SURINFECTION VIRALE AU COURS DES MICI

Seminaire de DES Gastro-entérologie Marine BESNARD

INTRODUCTION o  Utilisation croissante des immunomodulateurs

dans les MICI o  Nombreuses infections opportunistes décrites o  Problématique:

n  Quel dépistage? n  Quelles mesures préventives? n  Quelle approche diagnostique? n  Comment traiter? / Comment adapter le tmt?

RECOMMANDATIONS ECCO 2009

FACTEURS DE RISQUE D’INFECTION OPPORTUNISTE

o  Immunomodulateurs/immunosuppresseurs o  Combinaisons de traitement ++ o  Age>50 ans (RR=3) o  Malnutrition o  Zone d’endémie

4 TYPES DE SCENARIOS o  Altération du contrôle immunologique d’une

infection chronique: VHB, VHC, VIH o  Réactivation d’infections latentes: CMV,

VZV, HSV o  Développement de dysplasies ou néoplasies

associées aux virus: HPV, EBV o  Susceptibilité accrue aux infections aigues:

Grippe

HEPATITES B, C ET VIH

HEPATITE B o  Pas d’études prospectives o  Case reports:

n  Réactivation virale fréquente chez les HBsAg+ sous anti TNFα

n  Majoritairement en l’absence de chimioprophylaxie

n  CV ↑, Transaminases ↑, ictère, décompensation hépatique, décès

n  Rares cas de réactivation chez un HBsAg- et HBcAc+

HEPATITE B

o  Dépistage: recommandé au diagnostic o  Vaccination: recommandée avant tmt o  Chimioprophylaxie: analogues nucléosidiques

(-tidiques) avant, pendant et après tmt o  Hepatite B aigue sous anti TNFα: suspension

du tmt jusqu’à résolution

HEPATITE C o  Pas d’aggravation sous anti TNFα:

n  Etanercept + IFN-Riba = doublement de la clairance virale, pas d’effets indésirables

Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized,

double-blind, placebocontrolled study. J Hepatol 2005

o  Pas d’études sur les effets à long terme des anti TNFα

HEPATITE C

o  Dépistage: pas de consensus o  Hépatite C chronique: pas de CI aux

immunomodulateurs o  Hepatite C aigue:

n  tmt standard (CI relative à l’IFN) n  pas d’arrêt des immunomodulateurs recommandé

VIH o  Anti TNFα: pas d’aggravation démontrée

chez des patients sous trithérapie Safety of antitumour necrosis factor (anti-TNF) therapy in patients with

chronic viral infections: hepatitis C, hepatitis B, and HIV infection. Annals of the rheumatic diseases 2004

o  Dépistage: recommandé o  VIH connu: anti TNFα non nécessairement CI o  VIH acquis: trithérapie standard, suspension

des anti TNF si absence de réponse à la trithérapie

VIRUS DU GROUPE HERPES

HSV

o  Sous immunosuppresseurs: n  Fréquence augmentée des récurrences orales et

génitales n  Potentiel accru de dissémination

HSV o  Dépistage: non recommandé o  Immunosuppresseurs non CI o  Réactivation sévère: antiviral + suspension

des anti TNF o  Eliminer une colite à HSV (PCR et

immunohistochimie) en cas de non réponse à un immunosuppresseur

VZV o  Risque sous anti TNF:

n  Zona: 11/1000 par an (RR=2) n  Sévérité élevée (13% nécessitant hospitalisation)

Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti TNF alpha

agents. JAMA 2009

n  Cas de PI sévères sous anti TNF

VZV

o  Dépistage: par l’interrogatoire o  Vaccination: si pas d’antcd, 3 semaines

avant tmt o  Réactivation: tmt anti viral + suspension des

anti TNF dans les cas sévères jusqu’à disparition des vésicules

EBV

o  Risque accru de lymphome? n  RR= 4 sous AZA

Hepatosplenic T cell lymphoma in inflammatory bowel disease.Gut 2008

n  RR= 5,28 sous AZA, incidence= 0,09% L. Beaugerie, CESAME study group, Lancet 2009

EBV o  Dépistage: non o  Infection sévère: tmt antiviral + suspension

des anti TNF o  Lymphome lié à l’EBV: arrêt des

immunosuppresseurs, chimiothérapie en l’absence de regression spontanée

HPV, JC VIRUS ET GRIPPE

HPV o  Risque sous immunosuppresseurs:

n  Condylome anogénital floride (sévérité ↑) n  Dysplasie ou néoplasie à long terme?

o  Vaccination selon les reco nationales o  Anti TNF non CI o  Surveillance réguliere du col de l’utérus o  Atteinte sévère: discuter suspension des anti

TNF

JC VIRUS

o  Pas de risque démontré de LEMP sous anti TNF

o  Dépistage: non

GRIPPE

o  Pas de données sur le risque de grippe o  Vaccination annuelle recommandée

SURINFECTION A CMV

Source principale: Cytomegalovirus in Inflammatory Bowel Disease: pathogen or

innocent bystander? Garret Lawlor, MD and Alan C.Moss,MD

Inflammatory Bowel Disease 2010

IMMUNOBIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE

o  CMV= herpes virus HHV-5 o  Atteinte organique dans les MICI favorisée

par: n  Tropisme du CMV pour les tissus malades (inflammation) n  Défaut des lymphocytes NK n  Immunosuppression

INFECTION A CMV vs COLITE A CMV

o  Infection = sérologie positive, asymptomatique n  30-100% de la population mondiale

o  Colite à CMV = n  Immunodéprimé: fièvre, douleur abdo, diarrhée

sanglante → colite fulminante n  Présence de CMV dans biopsies coliques

INFECTION A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES

o  Sérologie n  IgM: 1ère semaine → 3-6 mois n  IgG

o  Antigénémie pp65 n  Se = 60-100% Sp = 83-100%

o  PCR dans le sang n  Se = 65-100% Sp = 40-92% n  Corrélée avec le risque de maladie

symptomatique Gerna, Herpes 2006

n  Seuil de positivité= 5000 copies/mL de serum Kandiel, Am J Gastroenterology 2006

COLITE A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES

o  Coloration hematoxyline et éosine (H&E) n  Se = 10-87% (aléa d’échantillonage) Sp = 92-100%

- larges cellules cytomégaliques

- grandes inclusions éosinophiles avec halo clair

- petites inclusions cytoplasmiques

COLITE A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES

o  Immunohistochimie (IHC) n  Se = 78-93%

COLITE A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES

o  PCR sur biopsies n  6/8 études ne retrouvent pas de corrélation avec

H&E et IHC n  Probable détection d’une réactivation de faible

niveau, non significative cliniquement

COLITE A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES

o  Culture virale n  Se = 45-78% Sp = 89-100% n  Délai: jusqu’à plusieurs semaines n  Pas de résultat quantitatif = non corrélé à

l’activité de la maladie colique

ENDOSCOPIE o  Micro érosions o  Ulcèrations profondes o  Lésions pseudo tumorales

REACTIVATION CMV : PREVALENCE

o  Seropositivité: 76% des patients vs 51% des témoins Virology Journal, Feb 2013

o  H&E et IHC positives:

n  32% des RCH corticodépendantes, 0% des formes inactives

Inflam. Bowel Dis. 2008 n  10% des RCH et 0% des Maladies de Crohn

Dig Dis Sci. 2010

FACTEURS DE RISQUE o  RCH > Maladie de Crohn o  Femme, âge > 65 ans o  Corticothérapie o  Cortico-résistance / formes sévères

o  World J Gastroenterol. 2013 January

o  Anti TNFα: pas de réactivation constatée o  Inflamm. Bowel Disease 2007: aucune PCR + sur 60

patients traités jusqu’à 14 semaines

SIGNIFICATION D’UNE REACTIVATION CMV

o  Plus fréquentes dans les formes sévères que dans les formes inactives

o  Réactivation CMV: cause ou conséquence de

la sévérité de la MICI?

o  Hypothèse: conséquence de l’inflammation et des immunosuppresseurs

SIGNIFICATION D’UNE REACTIVATION CMV

o  Argument 1: n  CMV+ ne modifie pas la sévérité/pronostic de la

maladie

American Journal of Gastroenterology 2007

SIGNIFICATION D’UNE REACTIVATION CMV

o  Argument 2: n  Disparition spontanée du CMV sans tmt antiviral

American Journal of Gastroenteroly 2007

RECOMMANDATIONS POUR TRAITER

o  Recommandations ECCO 2009: n  Dépistage non obligatoire avant tmt n  Infection latente ou subclinique: pas de CI aux

immunosuppresseurs n  MICI résistante: éliminer une colite à CMV par

Charge virale et rectosigmoidoscopie (IHC) n  Colite sévère, PCR sang + et/ou inclusions + : tmt

antiviral et suspension des immunosuppresseurs

RECOMMENDATIONS POUR TRAITER

o  Rémission sous antiviral: n  Patients en colite sévère n  67-100%

Kandiel A, Am J of Gastroenterology 2006

o  Traitement antiviral: n  Ganciclovir pendant 3 semaines n  IV initialement n  5 mg/kg / 12h n  Relai oral après 3-5j: 1g / 8h

CONCLUSION Colite sévère et cortico-résistante

Serologie CMV

IgG+ ou IgM+

IHC ou Charge virale

+ CMV-maladie

Ganciclovir IV Considerer l’arrêt des immunosuppresseurs en cas d’infection

sévère systémique