D OUZAN Surveillance du sujet antigène Hbs + non traité

• Connaître les critères d'abstention thérapeutique. • Savoir comment surveiller ces patients.

Surveillance du sujet AgHBs positif non traité

Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var

Qui dépister ?

• Obligatoire : – Donneurs de sang, d’organes, de tissus – Femmes enceintes

• Recommandé : – Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B – Sujets ayant une augmentation des transaminases – Sujets des ayant des facteurs de risque d’infection :

– Partenaires sexuels multiples – Toxicomanie – Migrant, zone d’endémie – Exposition nosocomiale – Incarcération 1ere journée nationale hépatites 21 janvier 2006 Les 10 raisons de se faire dépister (Hépatites B et C)

Ag + HBe anti-HBe UI/ml pg/ml

HBsAg

Tolérance

Seuil d’hybridisation

PCR

HBV DNA Log10 copies/ml

ALT (VSN)

3

4

5

6

7

8

9 ALAT

ADN-

Hépatite chronique

Porteur inactif

Mutant precore

Infection occulte

ADN du VHB : PCR quantitative

Digene Corp .

Roche Molecular Systems

Bayer Corp .

HBV Digene Hybrid - Capture I

HBV Digene Hybrid - Capture II

Ultra-Sensitive Digene Hybrid - Capture II

Amplicor HBV Monitor

Cobas Amplicor HBV Monitor

Versant HBV DNA 1.0 NA

Versant HBV DNA 3.0

Cobas Taqman 48 HBV

Artus Biotech Real Art HBV LC PCR

10 2 10 4 10 3 10 5 10 6 10 7 10 8 10 10 10 9 10 1 ADN du VHB UI/mL

Immunotolérance

Immunoélimination

Portage inactif

P.inactif ou guerison 1

10

102

103

104

105

106

107

108 Charges virales élevées

Charges virales faibles

Charges virales intermédiaires

Charges virales indétectables

Copies/ml

Immunotolérance : ALT et foie Nx Ag HBe+, ADN du VHB élevé

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Copies/ml

Yim et Lok . Hepatology, 2006,43,S175-81

Quand la PBH est peu ou pas utile : immunotolérance

• 47 patients antigène HBe +

• transaminases normales ou subnormales

• forte charge virale > 106 copies/ml

• 42/47 patients ≤ F1 ,

• En l’absence de cofacteurs (alcool, surpoids)

*Andreani et al. Francophones 2005

Schalm SW . Gut 2000 ; 46:562- 68.

13 6

19 17

30

43

0

20

40

60

80

100

Interféron Lamivudine

Séro

conv

ersi

on (%

)

ALT < 2 x ULN ALT 2-5 x ULN ALT > 5 x ULN

Séroconversion HBe en fonction des ALAT

Hépatite chronique AgHBe+ : Interféron/Lamivudine

Immunotolérance : évaluation tous les 3 à 6 mois:Ag HBe, ALT,ADN du VHB ( si rupture de tolérance : PBF)

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Copies/ml

Immuno élimination : hépatite chronique ALT élevées activité fibrose/cirrhose

Ag HBe Virus sauvage Anti-HBe Virus mutant Pré-C

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Copies/ml

Evaluation (biomarqueurs/PBH) Traitement

Yim et Lok .Hepatology 2006,43, S175-81

FIBROTEST® chez 209 patients ayant une Hépatite chronique B

Myers et al. J Hepatol 2003

0.00 0.10 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00

0 1 2 3 4

Stade Fibrose (Metavir)

Fibr

oTes

t

FIBROSCAN chez 170 patients ayant une Hépatite chronique B

Aires sous courbes : ROC IC 95% METAVIR F2 0.81 ( 0.74-0.86 ) F3 0.92 ( 0.86-0.95 ) F4 0.90 ( 0.81-0.96 ) Marcellin P et al AFEF 2005

Diagnostic non-invasif

Activité

ALT

Fibrose

2 tests non-invasifs concordants ? (Fibrotest et Fibroscan)

Oui : pas de PBH Non : PBH ?

Castéra L et al .Gastroenterogy 2005;128:343-50

971 patients (mai-juin 03)

Porteur I. Ag HBe(+) Ag HBe(-)

64,4%

12,2% 23,4%

Prévalence des infections par mutants pré-C

Zarski et al ,GCB 2004

Absence de mutation pré-C (n = 42; 14,8 %)

Deux types de mutations (n = 95; 33,6 %)

Mutation du promoteur (n = 99; 27,9 %)

Mutation codon stop (n = 55; 19.4 %)

Données non disponibles (n = 12; 4,2 %)

Etude LAMIVIR / Mutations Pré-Core 283 Patients : 119 AgHBe + et 164 AgHBe -

Poynard T et Zoulim F. Am J Gastroenterol 2005,100,1970-1980

Histoire naturelle de l’infection à Virus B mutant

Brunetto et al. J Hepatol 2002;36: 263-70

AgHBs + ADN VHB > 100 000 et transaminases élevées Ponction Biopsie Hépatique < A1 et F1 > A2 ou F2

Surveillance Traitement

Consensus 2002

EASL Consensus on Hépatitis B. J Hépatol 2003; 39

Portage inactif • Ag HBe -, anti HBe + • ALAT normales • et ADN du VHB bas (< 105 copies /ml)

ou indétectable 2 à 3 fois sur un an

1

10

102

103

104

105

106

107

108 Copies/ml

Yim et Lok .Hepatology 2006,43, S175-81

Portage inactif Caractérisation virologique

• ADN VHB médian = 1300 cp/ml (200-179 000)

• 16 % = ADN VHB indétectable • 65% = ADN VHB < 104 cp/ml • 98 % = ADN VHB < 105 cp /ml

• ADN VHB stable chez 97 % des patients

Martinot-Peignoux et al. J Hepatol. 2002; 36:543-6

N = 85 ; suivi moyen 3 ans (0,5-11)

Cobas Amplicor HBV Monitor (< 200 cp/ml)

Quand la PBH n’est pas utile : porteurs inactifs

• patients antigène HBe - / anti HBe +

• transaminases toujours normales

• faible charge virale < 105 copies/ml

• pas de co infection delta, C, HIV

• PBF : 65 / 85 patients : lesions minimes

Martinot-Peignoux et al. J Hepatol 2002

Histoire naturelle de 296 porteurs de l’ AgHBs avec un taux d’ALT normal ou presque normal

Fin du suivi AgHBs positif (n=296)

AgHBs negatifs (control) (n=157)

● Suivi moyen (années) ● Age moyen (ans) ● Décés liés au foie CHC Cirrhose alcoolique ● Décés non liés au foie

29.3 58

2 (0.6) 1 (0.3) 29 (10)

28.8 57

1 (0.6) –

13 (8)

Manno, Gastroenterology, September 2004

Survie actuarielle

p=0.4618

40 30 20 10 0

100

90

80

70

0

control

Patients AgHBs+

yrs

% Facteur prédictif de décés

RR 95% CI

• Age • GGT • Comorbidités

1.07 3.9 2.6

1.04- 1.11 1.81-8.7 1.2-5.4

Risk of Hépatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Sérum HBV DNA Level

Cumulative incidence of CHC by HBV DNA level N : 3685 patients ( follow up 11.4 yr) HBV DNA level <300 (undétectable) 1.3 300 - 9999 1.4 10 000 - 99 999 3.6 1000 000 - 999 999 12.1 >1 million 14.9

AgHBe -, ALT< 45 , sans cirrhose : 80% Chen CJ, JAMA,2006 , 295, 65-75.

Dépistage du CHC : échographie tous les 6 mois

• Asiatiques > 40 ans • Africains > 20 ans • Tous les malades cirrhotiques • Chez les malades non cirrhotiques , tous ceux qui ont une maladie très active et un taux d’ ADN du VHB élevé AASLD guideline Hépatology 2005

Réactivation

• 20 à 50 % après chimiothérapie ou immunosuppression ou antiTNFalpha • Mortalité : 30% • Le traitement par lamivudine est efficace chez 69% des patients • La prévention par lamivudine est efficace chez 95% des patients

YEO W et al .Hépatology , 2006, 43, 209-20 JANG JW et al .Hépatology , 2006 ,43, 233-40

Chez tout sujet AgHBs positif 1. Il est recommandé de dépister (anti HBc)

puis de vacciner contre l’hépatite B les membres de l’entourage familial .

2. Il est logique de contrôler l’efficacité de cette vaccination (titrage de l’anti HBs) chez les sujets contacts de plus de 25 ans.

Les 10 raisons de se faire dépister (hépatite B et C)

1. J’ai été transfusé avant 1992 2. J’ai essayé des drogues par sniff ou injections 3. J’ai eu une opération majeure 4. J’ai été hospitalisé il y a longtemps 5. Ma mère est porteuse du virus B ou C 6. Mon partenaire est porteur du virus B ou C 7. Un membre de ma famille est porteur du virus B 8. J’ai eu de l’ acupuncture 9. Je me suis fait un piercing ou un tatouage 10. J’ai été incarcéré à un moment de ma vie

1ere journée nationale hépatites 21 janvier 2006