Nephrologie & Therapeutique 10 (2014) 471–474

Cas clinique

Syndrome de Fanconi chez un patient de 22 ans d’origine africaine

Fanconi syndrome in a 22-year-old African patient

Morgane Wetzstein a,*, Maıte Jaureguy a, Jean-Philippe Lanoix b, Coralie Poulain a,Claire Berrou a, Marianne Renou a, Carole Cordonnier c, Gabriel Choukroun a,d

a Service de nephrologie-medecine interne-dialyse-transplantation-reanimation, CHU d’Amiens, avenue Rene-Laennec, 80054 Amiens cedex 01, Franceb Service des maladies infectieuses, CHU d’Amiens, avenue Rene-Laennec, 80054 Amiens cedex 01, Francec Service d’anatomopathologie, CHU d’Amiens, avenue Rene-Laennec, 80054 Amiens cedex 01, Franced Inserm UMR 1088, CHU d’Amiens, avenue Rene-Laennec, 80054 Amiens cedex 01, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 20 janvier 2014

Accepte le 6 juin 2014

Mots cles :

Insuffisance renale aigue

Nephrite tubulo-interstitielle

Syndrome de Fanconi

Keywords:

Acute renal failure

Fanconi syndrome

Tubulo-interstitial nephritis

R E S U M E

Un syndrome de Fanconi acquis peut survenir chez les patients presentant une gammapathie

monoclonale ou apres exposition a certains metaux lourds ou agents medicamenteux comme

l’ifosfamide et certains antiretroviraux. Il est caracterise par un dysfonctionnement tubulaire proximal

responsable, dans sa forme complete, d’une polyurie, d’une hypokaliemie, d’une glycosurie, d’un diabete

phosphate et d’une proteinurie de faible poids moleculaire. Nous rapportons ici le cas d’un patient age de

22 ans, presentant une insuffisance renale aigue secondaire a une nephrite tubulo-interstitielle associee

a un syndrome de Fanconi complet, survenue dans un contexte d’alteration de l’etat general febrile. La

demarche diagnostique est decrite et les hypotheses detaillees.

� 2014 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

Acquired Fanconi syndrome can occur in patients with monoclonal gammopathy or after exposure to

heavy metals or drug agents such as ifosfamide, and some antiretroviral therapies. Fanconi syndrome is

characterized by a dysfunctional of the proximal tubular responsible in its complete form for polyuria,

hypokalemia, glycosuria, hypophosphatemia and low molecular weight proteinuria. We report the case

of a 22-year-old patient hospitalized with an acute renal failure secondary to a tubulo-interstitial

nephritis associated with a complete Fanconi syndrome in a context of a poor general condition and

fever. We described and analyzed the process leading to the diagnosis.

� 2014 Association Societe de nephrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

1. Introduction

Le syndrome de Fanconi est une affection d’origine genetiqueou acquise secondaire a un dysfonctionnement complet ouincomplet des fonctions tubulaires proximales. Le tableau clin-ico-biologique associe une polyurie, une acidose tubulaire pardefaut de reabsorption des ions bicarbonates filtres, une glycosuriesans hyperglycemie, un diabete phosphate, une hypokaliemie, uneamino-acidurie et une proteinurie constituee de proteines de faiblepoids moleculaire [1]. L’affection a ete decrite il y a 80 ans environ

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : morganewetzstein@yahoo.fr (M. Wetzstein).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.06.004

1769-7255/� 2014 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS

par De Toni, Debre et Fanconi, qui a laisse son nom a ce desordre. Lacystinose, le syndrome de Lowe et le syndrome de Dent sont lestrois affections hereditaires le plus frequemment en cause, mais lesformes acquises sont maintenant les plus frequentes, d’originetoxique (metaux lourds ou medicamenteuses) ou expression d’unemaladie generale (myelome ou syndrome de Sjogren notamment)[2,3]. L’alteration des fonctions du tubule proximal est en grandepartie liee au defaut de gradient electrochimique du sodium entreles poles baso-lateraux et apicaux de la cellule, gradient necessaireau bon fonctionnement des co-transports proximaux sodium-dependants [4]. Nous rapportons un cas de nephrite tubulo-interstitielle aigue avec syndrome de Fanconi complet chez unpatient age de 22 ans, d’origine africaine.

. Tous droits reserves.

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2. Observation

Le patient, originaire de Kinshasa, age de 22 ans, est hospitalisedans le service de nephrologie pour une alteration de l’etat generalassociant une perte de poids d’environ 20 kg en 6 mois, une fievreet un syndrome polyuro-polydipsique evoluant depuis quelquessemaines. Il n’a pas d’antecedent medical hormis une hospitalisa-tion trois mois auparavant pour une pneumopathie basale droite,dont l’evolution a ete rapidement favorable sous amoxicilline, il neprenait aucun traitement. Sa fonction renale etait alors normale(debit de filtration glomerulaire estime [DFGe] 105 mL/min/1,73 m2), les parametres biochimiques plasmatiques l’etaientegalement. Son dernier sejour en Republique democratique duCongo remonte a 2009.

2.1. Clinique

L’examen clinique retrouve un patient fatigue, nauseeux,amaigri (52 kg pour 1,76 m ; indice de masse corporelle [IMC]16,8 kg/m2), presentant manifestement une deshydratationextracellulaire.

Sa pression arterielle est a 115/65 mmHg, et sa temperature a38,5 8C. Aucune anomalie n’est notee a l’examen cardiovasculaireet l’auscultation pulmonaire est normale.

L’abdomen est souple, sans hepato-splenomegalie. Il existe desadenopathies supra-centimetriques latero-cervicale gauche, axil-laire gauche et sous-mandibulaires.

2.2. Biologie et diagnostic

Sur le plan biologique, il existe un syndrome inflammatoire(proteine C reactive [CRP] 83 mg/L), une anemie microcytaire,aregenerative (hemoglobine [Hb] 9,2 g/dL, volume globulairemoyen [VGM] 76 m3) et une insuffisance renale caracterisee parune creatinine plasmatique a 297 mmol/L, une uree a 13,8 mmol/L(DFGe 24 mL/min/1,73 m2) associee a une hypokaliemie(2,8 mmol/L), une hypophosphatemie profonde (0,41 mmol/L),une hypocalcemie (2,02 mmol/L, protidemie 70 g/L) liee au moinsen partie a une carence en vitamine D (1,25(OH)2 Vit D 5 ng/mL),une chloremie a 111 mmol/L et une diminution du taux debicarbonates plasmatiques a 18,0 mmol/L. L’uricemie qui, classi-quement, est diminuee dans le Fanconi, est normale, peut-etre dufait de la deshydratation et de l’insuffisance renale aigue. Lanatremie, les bilans hepatique et thyroıdien, la cortisolemie et laglycemie sont dans les limites de la normale.

L’analyse des urines sur une diurese de plus de 7000 mL lespremieres 24 heures retrouve une proteinurie tubulaire de3018 mg/24 h (425 mg/L ; 32 % d’albumine), avec une kaliurese(99 mmol/24 h) et une phosphaturie (17,1 mmol/24 h) inadapteesa l’hypokaliemie et a l’hypophosphaturie. La calciurie est a1,23 mmol/24 h, la natriurese a 355 mmol/24 h, et la glycosuriea 13 mmol/24 h. Le taux de reabsorption des phosphates calcule esta 23 %. Cependant, l’interpretation de certains de ces resultats restedelicate en raison de l’insuffisance renale aigue. La chromato-graphie des acides amines urinaires retrouve une augmentation del’acide aspartique, l’aspargine, la citrulline, l’isoleucine et laphenylalanine. Il n’y a ni leucocyturie, ni hematurie, ni cetonurie,ni infection urinaire.

Ce patient presente donc une insuffisance renale aigue associeea un syndrome de Fanconi, dans un contexte d’alteration de l’etatgeneral febrile.

2.3. Examens complementaires

Les explorations complementaires suivantes ont ete realisees ala recherche d’une etiologie :

� anticorps anti-nucleaires : faiblement positifs (1/160) ;� fractions C3 et C4 du complement : moderement augmentees ;� electrophorese et immuno-electrophorese des proteines

seriques : normales ;� recherche d’anticorps anti-cytoplasme des polynucleaires

(ANCA) et cryoglobuline : negatives ;� serologies VIH 1 et 2, VHC, VHB : negatives ;� serologies CMV et EBV temoignant d’une infection ancienne,

hemocultures incluant la recherche de mycobacteries et dechampignons : negatives.

La radiographie de thorax retrouve de multiples imagesmicronodulaires lobaires superieures droites et inferieuresgauches, et le scanner thoraco-abdomino-pelvien revele plusieursopacites thoraciques apicales dont certaines excavees. La tomo-graphie par emission de positons retrouve de nombreux foyershyper-metaboliques ganglionnaires, de l’apex droit et peri-intestinaux. Une fibroscopie bronchique avec lavage broncho-alveolaire est realisee, et la recherche de bacilles acido-alcoolo-resistants (BAAR) au direct est negative. L’analyse cytologiqueretrouve 520 elements/mm3 dont 80 % de macrophages, 15 % delymphocytes et 5 % de polynucleaires, des cellules geantesmultinucleees et des cellules epithelioıdes. L’intradermo-reactiona la tuberculine est fortement positive. L’examen direct descrachats a la recherche de BAAR ne peut etre realise. Le testQuantiFERON1-TB Gold (Cellestis, Paris, France) revient positif.

Une biopsie renale est effectuee. L’etude porte sur 9 glomerules,tous sont normaux. L’interstitium est abondant, fibreux etœdemateux. Il existe un infiltrat inflammatoire polymorphe etl’analyse immuno-histochimique montre qu’il est compose demacrophages (CD 68), ainsi que de lymphocytes a predominance T(CD3 et CD5) et plus rarement B (CD20). Une cellule geante avecmicrocalcifications en son centre est observee. Les tubules sontsouvent dilates et l’epithelium tubulaire altere, desquamantparfois dans la lumiere, certains tubes ont un revetement micro-vacuolise avec augmentation des mitoses (Fig. 1). Il n’est pasobserve de granulome. Il n’y a aucun depot en immunofluores-cence. La coloration par le rouge Congo est negative et la colorationde Ziehl n’est pas realisee. Cependant, dans notre experience etdans la litterature, celle-ci ne permet que tres rarement la mise enevidence d’une mycobacterie au sein du parenchyme renal. Enfin,la biopsie d’un ganglion axillaire est realisee. L’analyse histo-pathologique met en evidence une lymphadenite avec granulomenecrotique, sans necrose caseeuse.

Une tuberculeuse pulmonaire, ganglionnaire et renale, respon-sable d’une nephrite interstitielle aigue et d’un syndrome deFanconi, est suspectee.

2.4. Therapeutique et evolution

A la suite des resultats de la biopsie ganglionnaire, untraitement antituberculeux associant rifampicine, isoniazide,pyrazinamide et ethambutol est debute, parallelement a unecorticotherapie orale a la dose de 0,5 mg/kg/j prescrite pendant30 jours. Finalement, apres 22 jours d’incubation, 15 colonies deBAAR sont mises en evidence dans le lavage broncho-alveolaire et100 colonies dans la biopsie axillaire. L’hybridation moleculaire etla PCR permettent ensuite d’identifier le Mycobacterium tubercu-

losis (Mtb) multi-sensible sur ces 2 prelevements.Six jours apres le debut du traitement, une amelioration franche

de la fonction renale est observee et la diurese est 4 fois moinsimportante. Un mois apres, le patient est moins asthenique, et arepris 3 kg. Le syndrome inflammatoire a partiellement regresse, lacreatinine plasmatique est a 125 mmol/L et le DFGe a 66 mL/min/1,73 m2, le bilan ionique est presque normalise (natremie a

Fig. 1. Examen histologique d’un ganglion et du parenchyme renal. A. L’histologie ganglionnaire met en evidence une lymphadenite granulomateuse necrosante. Au sein du

granulome epithelioıde, des cellules geantes sont observees au pourtour des plages de necroses (�100 et �200, coloration HES). B. Le parenchyme renal est le siege d’une

nephrite interstitielle aigue sans reaction granulomateuse. Les glomerules sont normaux. Le tissu interstitiel est abondant, un peu fibreux et œdemateux. On observe un

infiltrat inflammatoire polymorphe compose de macrophages et de lymphocytes a predominance T. Les tubules sont dilates et l’epithelium altere, desquamant parfois dans la

lumiere. Une cellule geante avec microcalcification en son centre a ete observee (�100 et �400, coloration au trichrome de Masson).

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138 mmol/L, kaliemie a 3,8 mmol/L, chloremie a 108 mmol/L,bicarbonates a 28 mmol/L, calcemie a 2,16 mmol/L, phosphoremiea 0,6 mmol/L, natriurese a 45 mmol/L, kaliurese a 13 mmol/L,phosphaturie a 2,2 mmol/L). Malheureusement, le patient ne serend pas aux consultations ulterieures et est perdu de vu au 3e moisde traitement.

3. Discussion

Le syndrome de Fanconi est un desordre rare du tubuleproximal. A l’age adulte, l’affection est le plus souvent secondaire aune maladie generale, a la prise de medicaments nephrotoxiquesou en rapport avec l’exposition a certains metaux lourds [5]. Lesmedicaments le plus frequemment incrimines sont les agentsanticancereux, en particulier l’ifosfamide, certains antibiotiques etles antiretroviraux, surtout l’adefovir, le cidofovir et le tenofovir[6]. Ce desordre a egalement ete decrit chez des patientspresentant une glomerulonephrite extramembraneuse avec antic-orps antimembrane basale tubulaire [7,8]. Enfin, un syndrome deFanconi incomplet ou complet peut survenir au cours de certainesnephropathies tubulo-interstitielles aigues ou chroniques. Cepen-dant, il n’a jamais ete decrit au cours de la tuberculose.

3.1. La tuberculose

La tuberculose est l’une des infections les plus meurtrieres justeapres le VIH. Selon les donnees de l’Organisation mondiale de lasante (OMS), en 2011, 8,7 millions de personnes ont ete infectees et1,4 million en sont mortes [9]. Chez les sujets bacilliferes, le risquede developper la maladie au cours de l’existence est de 10 %. Lespopulations immunodeprimees telles que les patients infectes parle VIH ou transplantes et les diabetiques sont plus a risque dedevelopper la maladie. Le nombre de personnes developpant latuberculose chaque annee en France est cependant en diminutionet le taux de mortalite a chute de 41 % entre 1990 et 2010 [9].

Les poumons, le systeme lymphatique et les reins sont lesprincipales localisations de la maladie. Une tuberculose renalen’entraıne que rarement une insuffisance renale. Lorsqu’uneatteinte pulmonaire s’accompagne d’une alteration de la fonctionrenale, les diagnostics a evoquer sont avant tout une nephriteimmuno-allergique medicamenteuse (rifampicine) si le traitementa deja ete instaure, une nephrite tubulo-interstitielle tuberculeuseou une amylose AA consecutive au syndrome inflammatoire [10–12]. La tuberculose extra-pulmonaire survient dans 20 % des cas detuberculose averee [13]. L’atteinte genito-urinaire represente 15 a30 % de tous les cas de tuberculose extra-pulmonaire [14]. L’insuf-fisance renale terminale est exceptionnelle.

La tuberculose renale et urinaire peut etre causee par lesMycobacterium tuberculosis, bovis, ou avium chez les patientsinfectes par le VIH, ou par les instillations de bacille de Calmette etGuerin (BCG) pour le traitement des cancers de la vessie. L’atteinterenale de la tuberculose est consecutive a une colonisation par lesbacilles de l’arbre urinaire chez la femme et du systeme urogenitalchez l’homme (colonisation par voie retrograde), avec la possibilited’infection de la prostate, des vesicules seminales, du canaldeferent et de l’epididyme. L’atteinte renale est bilaterale etsouvent asymptomatique. Parfois, les patients se plaignent debrulures mictionnelles et l’analyse des urines peut retrouver unepyurie sterile (avec ou sans hematurie). On peut exceptionnelle-ment observer des stenoses granulomateuses ureterales a l’origined’une insuffisance renale obstructive [14].

La croissance du bacille depend de la teneur en oxygene du tissuou il se trouve. Le rein est un organe richement vascularise, il estdonc particulierement propice a son developpement. Initialement,la dissemination se limite au cortex renal, formant des granulomescontenant des cellules epithelioıdes et gigantocellulaires. Larecherche du bacille dans les urines est alors negative. Cesgranulomes confluent et aboutissent a la formation de necrosecaseeuse, ils peuvent ensuite fistuliser dans les voies excretrices, leMtb peut donc etre trouve dans les urines. En reponse a cetteagression, il existe une importante reaction inflammatoire se

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manifestant par une nephrite interstitielle severe [13]. Chez notrepatient, le diagnostic de tuberculose renale a ete etabli devantl’association d’une nephrite interstitielle aigue avec cellulesgeantes mais sans granulome, et une tuberculose pulmonaire etganglionnaire prouvee sur le plan bacteriologique.

3.2. Diagnostic microbiologique

Le diagnostic microbiologique est base sur l’isolement debacilles tuberculeux soit dans les urines, soit sur la biopsie renale.L’histologie de la biopsie peut suggerer le diagnostic en revelant engeneral une nephrite tubulo-interstitielle avec des granulomes et,souvent, de la necrose caseeuse [13]. La mise en evidence de BAARdans les urines est l’examen cle du diagnostic, sa specificite est de100 %, mais sa sensibilite varie de 30 a 90 % selon le nombred’echantillons testes [13,14]. L’incubation peut prendre 6 a8 semaines.

Le traitement de la tuberculose renale, selon les recommanda-tions de l’OMS [9], comporte une quadritherapie pendant 2 moisassociant rifampicine (10 mg/kg), isoniazide (4 a 5 mg/kg),pyrazinamide (20 a 30 mg/kg) et ethambutol (15 a 20 mg/kg),suivi d’un traitement d’entretien de 4 mois par rifampicine (10 mg/kg) et isoniazide (4 a 5 mg/kg) [15]. Chez le patient insuffisant renalavec un DFG < 30 mL/min, il est recommande de reduire laposologie d’ethambutol (7–10 mg/kg), du pyrazinamide (15 mg/kg) et de l’isoniazide (3–4 mg/kg). Chez le patient dialyse, il estrecommande d’administrer le traitement 3 fois par semaine, apreschaque seance de dialyse. L’ethambutol ne sera utilise que chez lessujets bacilliferes a la posologie de 10 mg/kg apres chaque seancede dialyse. La posologie de rifampicine et de pyrazinamide estinchangee, la posologie d’isoniazide est de 3–4 mg/kg. Il estrecommande de realiser des dosages seriques pour ajuster laposologie des medicaments. Une corticotherapie, associee autraitement antituberculeux, est recommandee pour diminuer lareaction inflammatoire locale en cas de pericardite (recommanda-tion de grade A), meningite (avis d’experts), miliaire hypoxemiante(avis d’experts) et de tuberculome cerebral (avis d’experts). Ellen’est pas recommandee dans les autres cas [16]. Pour latuberculose renale, aucun consensus n’est etabli pour l’utilisationde corticoıdes, mais les resultats des premieres etudes sontencourageants [12,14], comme en temoigne l’amelioration rapidede la fonction renale et du desordre tubulaire chez notre patient,quelques jours seulement apres le debut du traitement. Cetteamelioration aura pu egalement s’observer en cas de nephriteinterstitielle aigue d’origine medicamenteuse, ou secondaire a unesarcoıdose, mais ce diagnostic ne peut etre retenu du fait de laconcomitance de la tuberculose pulmonaire et ganglionnaire.

4. Conclusion

Le syndrome de Fanconi est un desordre rare dont les causessont multiples. En dehors des formes hereditaires, cette affection

est le plus souvent d’origine toxique ou induite par la reabsorptionde fortes quantites de chaınes legeres par le tubule proximal aucours des gammapathies monoclonales. Il s’agit ici du premier cas,a notre connaissance, de syndrome de Fanconi survenant au coursd’une tuberculose renale. L’atteinte renale au cours de latuberculose est cependant probablement encore sous-diagnosti-quee. La place de la corticotherapie dans le traitement de cetteatteinte reste a definir. Chez notre patient, elle a manifestement eteefficace.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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