SYNDROME DES ANTICORPS ANTI-PHOSPHOLIPIDES

LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

Module d’Immuno-Pathologie

DCEM 3 – module 8

Professeur Patrick JégoService de Médecine Interne

J C Piette et C FrancesAnn Dermatol Venereol 2002; 129 : 2S106-2S112

Examen National Classant.

Lupus érythémateux disséminéSyndrome des antiphospholipides

LE SYNDROME DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES

Plus de 100 ans d’histoire, …

1906 Wasserman

1941 Pangborn

1953 : Conley et Hartman

1963 : Bowie

1972 : Feinstein et Rapaport

Réaction de fixation du complément pour détecter les réagines (syphilis)

Antigène : acide phospholipidique extrait du muscle cardiaque

Allongement du TCA chez les patients lupiques

Anticoagulant de type lupique

Premiers accidents thrombotiques

1974 : Lechner

Incidence élevée des thromboses

Plus de 100 ans d’histoire, …

1987 Harris Br J Rheumatol 1987 ; 26 : 19 (abstract)

1989 Ashershon, Khamashta Medicine 1989 ; 68 : 366-374

Thromboses ou accidents gravidiques

Sérum : aCL ou LA

1999 Critères de Sapporo

Sydney 2005 IgG ou IgM anti-b2 GP1

au moins 12 semaines

Sapporo

1999

SYNDROME PRIMAIRE DES aPL

SAP associé au LUPUS

Lupus-Like syndrome

Les thromboses sont au premier rang des manifestations du SAP

Sur une paroi indemne de toute inflammation

Tous les vaisseaux peuvent être concernés

Risque de récidive, notamment dans le même territoire

Les thromboses veineuses :

Membres inférieurs +++Membres supérieursVeine cave inférieure ou supérieureVeines rénales, mésentériques, sus-hépatiques, porteVeines pulmonairesVeines rétiniennesSinus cérébrauxVeines superficielles…

potentialité emboligène

Les thromboses artérielles :

Atteintes neurologiques +++Membres supérieurs et inférieursArtères rénales, mésentériques, spléniquesArtères coronairesArtères rétiniennes…

Les thromboses artériolaires :

Diagnostic histologique

Rôle majeur dans le syndrome catastrophique du SAP

AVC, AIT, atteintes rétiniennes, thrombophlébite cérébrale, chorée, hémiballisme, épilepsie,syndrome extra-pyramidal, myélite transverse, migraine, démence

Infarctus, valvulopathies, embolie, insuffisance cardiaque, endocardite, thrombose intra-cardiaque, HTAP, thromboses veineuses ou artérielles

Thromboses artérielles et veineuse, MAT, HTAInsuffisance rénale, thrombose de fistule,

Arthritis & Rheumatism, Vol 52, N0 6, June 2005, pp 1785-1793.

Manifestation initiale : 17,5 %

3,5 à 7,5 %

Nécrosescutanées

Manifestations dermatologiques :

diverses et hétérogènes

de mineures à graves

souvent inaugurales

parfois isolées

intérêt de l’histologie

Le syndrome catastrophique

des antiphospholipides

ou

Syndrome d’Asherson (1992)

Critères diagnostiques du syndrome d’Asherson

Installation rapide d’un tableau conduisant à une défaillance multiviscéraleUne maladie occlusive des petits vaisseaux

Preuve histologique d’une microangiopathieDes nécroses tissulaires rapides

Une atteinte fréquente d’organes habituellement non atteints

Marqueurs biologiques de CIVD fréquemment rencontrés

Syndrome primaire des APL : 49,9 %

LED ou lupus-like syndrome : 45 %

Autres : 5 %

Polyarthrite rhumatoïdeSclérodermie systémiqueDermatopolymyositeMaladie de CrohnPolychondriteBehçet

LE SYNDROME D’ASHERSON PEUT ETRE INAUGURAL

Un facteur déclenchant est retrouvé dans 60 % des cas

Infection 22 %Traumatisme 13 %Arrêt de l’anticoagulation 7,2 %Néoplasie 6,8 %Evénements obstétricaux 4,2 %Poussées de lupus 3 %Médicaments Induction d’ovulationvaccination

Atteintes :

rein 70 %poumon 66 %cerveau 60 %cœur 52 %peau 47 %

Atteintes cardiaques et pulmonaires : mauvais pronosticAtteintes neurologiques : coma et AVC

Les manifestations obstétricales

+ + les critères biologiques

Principales circonstances associées à la présence d’aPL

SAPL primaire

SAPL associé aux maladies auto-immunes connectivites : LES, PR, …autres : PTI, SEP, DID, …

aux affections malignes tumeurs solideshémopathies

à une prise médicamenteuse b-bloquants, interféron

à une maladie infectieuse syphilis, Lyme, BK, CMVendocardite, VIH, …

Divers vascularitesarcoïdose…

Principales circonstances associées à la présence d’aPL

SAPL primaire

SAPL associé aux maladies auto-immunes connectivites : LES, PR, …autres : PTI, SEP, DID, …

aux affections malignes tumeurs solideshémopathies

à une prise médicamenteuse b-bloquants, interféron

à une maladie infectieuse syphilis, Lyme, BK, CMVendocardite, VIH, …

Divers vascularitesarcoïdose…

Risque thrombotique

Quels tests demander ?

Fausse sérologie syphilitique : VDRL + et TPPA -

Allongement spontané du TCA

Les tests ELISA : anticorps anti-cardiolipinesanticorps anti-b2 GP1

VERIFIER LA PERSISTANCE DES ANTICORPS

LES SAPL séro-négatifs

Anticorps anti-cardiolipine d’isotype IgM et IgAVDRLAutres cibles : sérine, éthanolamine, …Antimitochondries de type VAnti-annexine V…

INTERET DE L’HISTOLOGIE PLACENTAIRE

Prévalence des anticorps anti-cardiolipines et anti-b2GP1

aCL anti-b2 GP1

Sujets normaux 1 à 5 % 0 à 2 %Sd Primaire AP 70 à 90 % 54 à 84 %LED 15 à 39 % 10 à 17 %Infections 8 à 25 % 0 à 10 %

Caractéristiques des aCL

aCL et infections acl Lupus/SAPL

IgM IgGTaux faibles Taux élevésIndépendant de cofacteur b2-GP1Transitoire DurableSans manifestation clinique Avec

Quelques données physiopathologiques :

Tableau clinique très hétérogène

Peu de chevauchement artériel, veineux, placentaire

Récidives dans le même territoire

Récidives

Muray-Rodriguez (1999) : 86 % dans le même territoire

Thromboses veineuses artérielles

Rosove (1992) 84 % versus 16 % 100 % vs 0 %

Khamashta (1995) 66 % versus 34 % 93 % vs 7 %

1°) Les antigènes reconnus par les APL

2°) L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes

Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL

-> dirigés contre des complexes cofacteur-PL anioniques

PL anioniques

cardiolipinesphosphatidyl sérinephosphatidyl éthanolamine

Les cofacteurs

complexe prothrombinase (LA)b2 GP1prothrombineprotéine C et protéine Sthrombomodulineannexine V

-> protéines impliquées / coagulation

Les antigènes reconnus par les autoanticorps anti-PL

La bêta2-glycoprotéine Sans doute, le cofacteur principalRôle pathogène direct des Ac anti-b2GP1 ?

Ac anti-b2GP1 sont très hétérogènesDifficultés pour établir des corrélations / clinique(premier domaine -> thrombogène)

L’annexine V Pathologie placentaire ?

Hétérogénéité des Ac expliquerait l’hétérogénéité clinique

Problème de standardisation du dosages des Ac anti-PL

L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL

Objets de débats Interaction avec les protéines de la coagulationdérégule la balance de l’hémostase -> prothrombotique

Inhibition de la fibrinolyse

Activation des cellules endothéliales

Production de cytokines pro-inflammatoires

(initiation de la thrombose veineuse)

Activation des plaquettes

L’hétérogénéité des mécanismes pathogènes des Ac anti-PL

(pathologie obstétricale)

Fausses-couches précoces, FC tardives, pré-éclampsie

Transfert passif des Ac anti-PL chez des souris gestantes

J Salmon : activation du complément, inflammation

JL Pasquali : Ac anti-PL / annexine V : pas d’inflammation

TRAITEMENT

Supprimer les anticorps : dangereux, inconstant, transitoire

S’opposer à la thrombose : traitement anti-coagulant

Le traitement du SAPL n’est que partiellement codifié

Aucun traitement ne permet de faire disparaître durablement les aPL

Prévention primaire

Prévention secondaire

Prévention primaire

Découverte fortuite d’aPL asymptomatique chez un sujet sain chez un lupique

Prescription empirique d’aspirine (aucune étude)

Modèle mathématique

Bénéfice clinique chez des patients lupiquesSans anticorps anti-cardiolipinesAvec anticorps anti-cardiolipinesAvec un lupus anticoagulant

Indemne de tout antécédent thrombotique

Effet prophylactique de l’aspirine, d’une anticoagulation, d’aucun traitement

Données de la littérature, cohorte hypothétique, évaluation risque/bénéfice

Résultats :

Aspirine : meilleure stratégie

AVK : lupus – LA – faible risque hémorragique

Wahl D. Arch Intern Med 2000 : 160 : 2042-8

Prévention secondaire

Khamashta MA. The management of thrombosis in the anti-phospholipid syndrome.N Eng J Med 1995. 332 :993-997.

Etude rétrospective : 147 patients dont 124 femmesAntécédent de thromboses veineuses ou artérielles

Syndrome primaire : 62 patientsAssocié à un Lupus : 66 patientsLupus-like syndrome : 19 patients

101 patients (69 %) ont présenté 186 récidives thrombotiques

AVK avec INR > 3 +/- aspirine (75 mg par jour)

>

AVK avec INR < 3 +/- aspirine (75 mg par jour) ou aspirine seule

Taux de récidive par an 0,013 INR > 30,23 INR < 30,18 aspirine seule

Les récidives apparaissent dans les 6 premiers mois après arrêt AVK

Hémorragies totales 0,071 INR > 3 sévères 0,017

Crowther MA. N Eng J Med 2003. 349 : 1133-8

Etude prospective, randomisée, double aveugle

INR entre 3 et 4 pas plus efficace qu’un INR entre 2 et 3

Exclusion des patients qui avaient déjà thrombosés avec un INR > 2Co-prescription d’aspirine chez certains maladesNon prise en compte du traitement par hydroxychloroquineInclusion très mineure des thromboses artérielles (traitement plus difficile)Rareté des formes associant aCM etLAMédiocre respect des objectifs thérapeutiques

Levine SR. JAMA 2004. 291 : 576-84

Aucune différence entre aspirine 325 mg/j et AVK (INR entre 1,4 et 2,8)

Prévention secondaire après un AVC ischémique

Problèmes méthodologiques : seuils très bas, faible niveau INR

En pratique

Identification d’un sous-groupe artériel

Livedo AVC 68 % 70 %

Livedo valvulopathies 55 % 75 %

Sd Primaire Lupus

Livedo à mailles fines est associé à la présence d’aPL

INR proche de 2,5 dans les formes veineuses

INR entre 3 et 3,5 dans les formes artérielles

La durée ? Traitement prolongé

Garcia DA. Blood. 2007 ; 110 : 3122-3127

Risque de récidive / an :50 à 67 %

Traitement : durée infinie

Evaluation au cas par cas

Si récidive : introduction d’aspirine

Potentialisation des AVK par bolus de Méthylprednisolone

Place des statines ?

Activité anti-thrombotique de l’hydroxychloroquine

Prise en charge des autres facteurs de risque vasculaire

CONCLUSION

Savoir y penser devant un accident thrombotique

Connaître le bilan biologique à demander

Savoir discuter un allongement du TCA

Devant un SAPL complications thrombotiquesémergence d’un lupus

LE LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

Maladies et Syndromes Systémiques

Professeur Marcel Francis Kahn

230 pages

3500 références

Lupus : 15 à 50 cas pour 100000 par an

85 % des cas

Femme jeune

LA PRISE EN CHARGE DES MALADIES SYSTEMIQUES

LE CADRE NOSOLOGIQUE(ne pas conclure trop vite)

L’ETAT DES LIEUX(étape essentielle)

LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE(adaptation permanente)

(gestion de la maladie et du traitement)

LE CADRE NOSOLOGIQUE

ou donner un nom à la maladie

Parfois facile : tableau riche, complet, anticorps positifs, …Souvent : ambiance systémique mal étiquetée

Ne pas conclure trop vite : AAN : 10 à 13 % de la populationFR : prévalence augmente avec âge

Comment utiliser les critères diagnostiques ?

Critères de la maladie lupique :

Eruption malaire en aile de papillonEruption de lupus discoïdePhotosensibilitéUlcérations buccales ou nasopharyngéesPolyarthrite non érosivePleurésie ou péricarditeAtteinte rénale : protéinurie > 0,5g / 24 heuresAtteinte neurologiqueAtteinte hématologiqueDésordres immunologiquesPrésence d’un titre anormal d’AAN

4 critères : diagnostic de lupus chez 90 % des patients lupiquesexclusion de la PR dans 99 % des casexclusion des autres connectivites dans 98 % des cas

ETATS DES LIEUX

ETAPE ESSENTIELLE

Passer en revue les différents appareils

Peau, articulations, syndrome sec : doléances des patients

Rein, cœur, poumon, nerf : gravité potentielle

Signes généraux :

fièvre : 80 % des casAnorexie, asthénie, amaigrissement

cortico-sensibilité ++++

Atteintes articulaires :

Arthlragies aux arthritesNon destructrices, rythme inflammatoireMCP, IPP, poignets, genoux, chevillesKystes poplités, ténosynovites, rupture, …

Syndrome sec :

buccal : buvez-vous la nuit ?avez-vous modifier votre alimentation ?avez-vous le goût des aliments ?existe-il des caries du collet ?

oculaire : sensation de grains de sableanomalies quantitatives ou qualitatives des larmespaupières collées le matin au réveiltests objectifs : Schirmer, vert de Lissamine, BUT

Nasal, cutané, vaginal

Intérêt de la biopsie cutanée :

zone lésée > zone photo-exposée > zone cachée

Microscopie optique

Immunofluorescence : lupus band test (dépôts d’Ig et de fractions du C à la jonction dermo-épidermique)

Rein : pression artérielle, poidsprotéinurie des 24 heuresbandelette urinaireclairance de la créatininémie

intérêt de la biopsie rénale en cas d’atteinte rénale

Cœur : données cliniquesECGEchocardiographie

Poumon : données cliniquesradiographie pulmonaireépreuves fonctionnelles respiratoires+/- scanner thoracique

Nerf : central IRM cérébralepériphérique EMG-VCN

Anémie chez une patiente lupique

En rapport avec la maladie

Mécanismes non immunologiques

Inflammation chroniqueHypersplénismeCarence martialeInsuffisance rénaleMAT, SAMMédicaments…

Mécanismes immunologiques

Anémie hémolytiqueErythroblastopénie…

Sans rapport avec la maladie

LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

Avoir une certitude diagnostique

Connaître l’état des lieux

IL EST AISE DE CONSTRUIRE UNE MALADIE AUTO-IMMUNE

10 à 13 % de la population a des anticorps anti-nucléaires

NE PAS CONCLURE TROP VITE

LA CERTITUDE DIAGNOSTIQUE

IL SERA ADAPTE AUX ATTEINTES VISCERALES

IL NE FAUT PAS SOUS-TRAITER LE PATIENT

IL NE FAUT PAS SUR-TRAITER LE PATIENT

=> ADAPTATION PERMANENTE !

LE TRAITEMENT

« Petits moyens »AntalgiquesAnti-inflammatoiresPlaquenilColchicineCorticoïdesImmuno-suppresseurs : imurel, endoxan, cellcept, …Immunoglobulines Intra-VeineusesGreffe de moelle

Soutien psychologique +++

AU TOTAL :

PATHOLOGIE COMPLEXE, parfois GRAVE

LONGUE EVOLUTION

TRAGEDIE ou COMEDIE

SUIVI ATTENTIF, RIGOUREUX

DEUX PARAMETRES A GERER : LA MALADIE

LE TRAITEMENT

PRISE EN CHARGE MULTI-DISCIPLINAIRE