Le syndrome des ovairesPolykystiques

Camille Sylvestre, MD, FRCSCCHU Ste-Justine

29 Septembre 2009

Plan

DéfinitionsPathophysiologiePrésentation cliniqueGénétiqueConséquences à long termeTraitementTendancesConclusion

Première Définition

1935 - Syndrome de Stein LeventhalAnovulationHirsutismeObésitéInfertilitéOvaires polykystiques volumineux

Seconde définition

1990- Définition du SOPK du NHI (É-U)

HyperandrogénismeAnovulation chronique

Exclusion des autres causes

Pasquali.PCOS.Ann NY Acad Sci 2006Setji T. PCOS:Dx & Rx. Am J Med 2007

Exclusion des autres causes de l’hyperandrogénisme / anovulation

Dysfonction thyroïdienneHyperprolactinémieTumeur ovarienne ou surrénalienneHyperplasie congénitale des surrénales

HyperthécoseSyndrome de CushingInsuffisance OvarienneAménorrhée hypothalamique

Lanham M. Contemporary Rx for PCOS. Int J Gyn Obs 2006

Troisième définition2003- Consensus de Rotterdam sur le

SOPK: 2 critères sur 3

Hyperandrogénisme Clinique/ BiochimiqueOligo/ anovulation

OPK à l’échographie

5-10% des femmes en âge de procréer sont affectées

Critères échographiques des OPKAdams 1986

Présents chez 20% de la population normale≥ 10 follicules, 2-8 mm périphériques ou dispersés dans un stroma ovarien dense échogèneVolume ovarien augmenté >9mlDoppler couleur et pulsé: vélocité du flux sanguin stromal augmentée

Mason et al. PCOS trilogy. Clin Endocrinol 2008

Échographie OPK

PathophysiologiePas très bien comprise3 hypothèses:

1. Dérèglement de l’axe H-H-O↑ GnRH & LH (↑sensibilité de l’hypophyse)↑ Androgènes

Pathophysiologie

2. Défaut Enzymatique de la stéroïdogénèse ovarienne ± gl. surrénalesDysfonction des cellules de la Thèque:

hyperandrogénismeDysfonction des cellules de la Granulosa:

Accumulation de petits follicules-anovulation↓ action de la FSH

Cercle Vicieux

↑ LH ↓FSH hyperactivité thécale↑androgènes dans tissu adipeux

Ceux-ci sont aromatisés en estrogènes qui incitent l’hypophyse à produire ↑ LH ↓FSH

Pathophysiologie3. Résistance à l’Insuline

Tissu adipeux↑ Insuline foie produit 50% moins de SHBGhyperinsulinémie cause hyperandrogénisme (cell. thèque)

Hyperinsulinémie

2 Hypothèses:

Résistance sélective de l’insuline àl’utilisation du glucose ( pancréas augmente l’insuline)

Dysfonction au niveau du récepteur de l’insuline

Hyperinsulinémie

↑ Insuline ↑ gain pondéralObésité ↑ insuline (75%)Présent aussi chez les femmes minces (30%)État pré-diabétique (glycémie à jeun N) mais intolérance au glucose (31% avant 40 ans)

Présentation cliniqueEndocrinopathie la plus fréquente4-7% des femmes en âge de procréer – 1.4M ♀ CANADAPhénotype variable (large spectre)Léger: (adolescentes)

acné et hirsutisme minime (visage & menton) attention…femmes minces avec cycles réguliers

Lujan et al. Dx criteria for PCOS. J obst gyn can 2008

Mason et al. PCOS trilogy. Clin Endocrin 2008

Présentation clinique

Sévère: (adultes – progressif)Obésité tronculaire (androïde)++hirsutisme et / ou alopécie, AcnéOligo/aménorrhéeapparition plus précoce chez les adolescentes obèses

Lujan et al. Dx criteria for PCOS. J Obst Gyn Can 2008

Signes and Symptômes

Irrégularités menstruellesInfertilité (jusqu’à 40%)Acné and hirsutisme Obésité: > 50%

circonférence taille > 88cmIMC >25

Acanthosis Nigricans Hypertension

Hoeger K.Obesity & Lifestyle Management in PCOS. Clin Obs Gyn2007

BiochimieLHFSH E2TestostéroneDHEAS17 OH prog*24 h cortisol et créatinine urinaire

ProlactineTSH, T3, T4βhCGHGOP 75g + insulinémieBilan lipidique

Génétique- Autosomal Dominant

↑ activité du cytochrome p450 C17 lyase↑androgènes (ovaire) & inhibe la transduction du signal de l’insuline a/n recepteurRésistance a l’insulineRosenfield 1995

Locus anormal sur le gène de l’insulineSusceptibilité locus CYP11a encodage cascade du chol (Franks, Gilling-Smith 1997)

Facteurs de risque Environnementaux

Prénatal:BB fille née de mère avec surplus de poids (SOPK) exposition androgènesBB fille née post-terme avec poids de naissance supérieur a la moyenne Mauvais contrôle hypothalamique de la LH

Postnatal:Anovulation chroniqueObésitéDiabète type 1

COMPLEXE!!Codner. Puberty & ov function. Horm Res 2009

Franks. PCOS in adolescents. Int J Obes 2008

Conséquences à long terme

InfertilitéFausse-couches 5-6x cancer endomètre “Fatty liver disease” non alcooliqueApnée du sommeil obstructiveDépression nerveuse

Setji T. PCOS:Dx & RX. Am J Med 2007

Hollinrake E. Increased depressive disorders in PCOS. Fertil Steril 2007

Conséquences à long terme

Morbidité et mortalité augmentée secondaire au Diabète type IIFacteurs de risque pour Maladie cardio-vasculaire :

Diabète Type 2 X 7HypertensionObésité IMC>30HDL bas TG élevées = dyslipidémie

Cho L. Cardiometabolic PCOS. Vasc Health Manag2007

Teede H. IR, the metabolic syndrome DM in PCOS. Endocrine 2006

Syndrome Métabolique

Associé avec SOPKRésistance à l’insuline avec 2 :

hypertensiondyslipidémieObésité centralemicroalbuminurie

glycémie à jeunA surveiller chez adolescentes obèses

Tfayli et al. Metabolic syndrome in adolscents. Ann N Y Acad Sci 2008

Buts du traitement

Diminuer les niveaux d’androgènesNormaliser le poids Protéger l’endomètreProtéger santé cardio-vasculairePrévenir progression en Diabète Type 2Fournir induction de l’ovulation

Habitudes de vieMaintenir IMC < 25Perte de poids 5-7% ↓ Diabète type II, Insuline, rétablit ovulation 75%ExerciceDiète hypocalorique chez obèsesCesser cigarette (>15 cig./j)↓ stress, café/thé >6/j

Norman R. Lifestyles choices & PCOS. Endocrine 2006Hoeger K.Obesity & Lifestyle in PCOS. Clin Ob Gyn 2007Thompson R. Hypocaloric diet & exercise in PCOS. j Clin Endoc Metab 2008

Traitement médicalPas de grossesse désirée

CO: contrôle du cycle,↓ androgènesProgestatifs: protègent l’endomètre q 4-12 semainesAnti-androgènes

acetate de cyprotérone drospirénonespironolactone 50-100mg BID ± CORx esthétique

Setji T. PCOS:Dx & RX. Am J Med 2007

Lanham M. Contemporary Rx for PCOS. Int J Gyn Obs 2006

Agents sensibilisants àl’insuline

Metformin (Biguanide) ↓ insuline, ↓ androgènes, ovulation

absorption périphérique & prévient la production hépatique de glucose

500 mg PO TID jusqu'à 850 mg PO TIDIndiqué pour oligoovulation, obésité, HGOP aN

Palomba S. First step anovulatory infertil. Gyn Endocrin 2007

Guzick D. Ovulation Induction PCOS. Clin Obs gyn 2007

Metformin

Débuter 3 mois avant pour régulariser cycle / avec induction de l’ovulationPrécautions

Cesser en grossesse, bénéfice pour FC? non prouvé

Effets secondairesGastro-intestinaux 20%. DÉBUT PROGRESSIF!

Nawaz FH. Continuous use of MTF in pregnancy. J Obst Gyn Res 2008

Mathur R. MTF in PCOS. AJOG 2008

Agentssensibilisants à l’insuline (Thiazolodinediones)

Rosiglitazone et Pioglitazone sont plus puissants mais non utilisées (Troglitazone est retiré)

? Statines – Efficaces in vitro

Lanham M. Comtemporary RX PCOS. Int J Gyn Obst 2006

Induction de l’ovulation

Citrate de ClomiphèneAction

Rx de 1ère ligne oligo/aménorrhéeAxe H-H-O doit être N (FSH, E2)Bloque récepteurs estrogènes dans hypophyse Augmente FSH + LH → follicule dominantFaible agoniste de l’estrogène

Citrate de ClomiphèneDose

50-150 mg/j PO x 5 j du J3-7 du cycle spontané ou provoquéAugmentation de 50 mg jusqu’à un cycle ovulatoirePas d’avantage à >150 mg/d3-6 cycles ovulatoires 75% gross dans les 3 premiers cycles

Dickey et al. Clomiphene dose & weight. Hum Reprod 1997

Gysler et al. Decade’s experience with CC. Fertil Steril 1982

Citrate de ClomiphèneSuivi

Échographie J3: Kystes ovariens, utérusJ 9-10, croissance folliculaire 2mm/jÉpaisseur de l’endomètrehCG quand follicule dominant 18 mmmultiples follicules >4 >14mmÉcho recommandée ASRM,ACOG,SOGC pour éviter les gross multiples et OHSS

Follicule Dominant

Thérapies adjuvantes

Citrate de clomiphèneRésultats

Retour ovulation 80%MAIS Taux de gross 6% (CC seul) CC est supérieur au placebo dans infertilité inexpliquée (2X)Effets anti-estrogéniques:

Dépression du mucus cervical 15%Suppression de l’endomètre <8mm

Hugues et al.CC for unexplained infertility. Cochrane Database 2000Gonen, Casper. Adverse effect of CC on endometrial growth, Hum Repro 1990

Induction de l’ovulation

Tamoxifen 40-60 mg PO J3-7mieux tolérémoins d’effet anti-estrogénique sur l’endomètre même protocole que CC

Induction de l’ovulationInhibiteur de l’aromatase: LETROZOLEAction

Rx alternatif à l’effet anti-estrogénique du CC – Pas d’effet sur l’endomètreInhibe conversion androsténédione /testostérone à estrone/estradiolAugmentation FSH + LH → follicule dominant

Mitwally, Casper. Use of aromatase inhibitor. Fertil Steril 2000

Letrozole

Dose

2,5 - 5 mg PO QD x 5 jours

Débuter J3-7

Demi-vie 45h

Induction de l’Ovulation

Injections de GonadotrophinesAction

Pour Hypo-Hypo / Échec RX PO

hMG (FSH+LH) ou r-FSH pour stimuler la croissance folliculaire : Superovulation

Injections de GonadotrophinesDose

Protocoles Multiples

Plus sécuritaire faible dose

Débuter 75 IU S/C QD (ou q 2 jours) J3

plupart des grossesses lors des 3 premiers Rx

Guzick et Al. Superovulation and IUI. N Engl J Med 1999

Injections de Gonadotrophines

RésultatsTaux de gross avec gonado seules: 8%Croissance folliculaire multiple: gross multiple (25%) + OHSS (1%)Annuler cycle si 4 follicules ou plus >14mm (Ares-Serono 1995)

Besoin de suivi échographique

Insémination Intrautérine (IUI)

Barrière cervicale évitée et sperme rapproché de l’ovuleIUI seule n’améliore pas l’infertilitéinexpliquée (TG 4%)IUI + CC fécondité 2-3XIUI + gonadotrophines fécondité 3-5X

Hugues .OI & IUI:meta analysis Hum Reprod 1997

Hugues. Effective treatment .Hum Reprod 2003

Plosker et Al. Optimizing success in IUI. Hum Reprod 1994

Insémination Intra Utérine (IUI)

Diathermie Ovarienne (Chi)

Mécanisme peu clair↓ androgènes chez les ptes SOPK résistantes au CC ↓ glucose & insuline lors d’hyperinsulinémie (Saleh 2001)

Tx Ovulation similaire au CC =80%TG cumulatif 70% @ 24 mois

Amer et al. RCT comparing lap ovarian diathermy & CC. Hum Reprod 2009

Diathermie Ovarienne

Technique:LaparoscopieAiguille Monopolaire 15 ponctions / ovairePas d’effets néfastes sur superovulation / FIV (Tozer 2001)

ES: ADHÉRENCESMoins offerte depuis METFORMIN

Diathermie Ovarienne

Grossesse & SOPK

Diabète GestationnelHTA induite par gross +/- critères sévéritéTravail prématuré? fausses-couches

Grossesse & SOPK

Besoin d’évaluation pré-conceptionPas de Rx pour prévention des FC Quand arrêter Metformin ?

Legro R. Pregnancy consid.PCOS. Clin Ob Gyn 2007

Vanky E. Metformin & early preg. Fertil Steril2006

Conclusion

Syndrome Fréquent, hétérogèneHyperandrogénismeAnovulationAnomalies MétaboliquesCombinaison de critères cliniques, hormonaux et échographiques pour Dx

Buts du Traitement

Diminuer niveaux d’androgènesPrévenir Diabète type 2Protéger endomètre et santé CV Induction de l’OvulationTendances en fertilité

agents sensibilisants à l’insulineMIV