SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Dr I Raingeard Maladies Endocriniennes, Pr Bringer CHU Montpellier

SYNDROME DES OVAIRES

POLYKYSTIQUES

Dr I Raingeard

Maladies Endocriniennes, Pr BringerCHU Montpellier

Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)

Prévalence de 5 %

Ovaires

Kystes

Maladie métabolique

ObésitéDiabète de type 2 (et gestationnel)

Complications

Cancer du sein et de l’ovaire

Maladies cardiovasculaires

Oligoménorrhée chronique (anovulation)Hyperandrogénie (autres causes exclues)

Maladie endocrine

Génétique complexe

Cause d’infertilité

Résistance à l’insuline

Aspect échographiqueAspect échographique

GENETIQUEGENETIQUE

OBESITEOBESITEABDOMINALEABDOMINALE

PROFIL HORMONALPROFIL HORMONAL

CYCLESCYCLESREPRODUCTIONREPRODUCTION

ENVIRONNEMENTENVIRONNEMENT

30 à 50 %30 à 50 % > 50 %> 50 % Fœtal +EnfantAdulte

Androgènes SHBG Cortisol

LH Insuline IGF BP1 GH

DysrégulationDysrégulationintraintra

ovarienneovarienne

UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?OVARIEN ?

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESSYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUESET INSULINORESISTANCEET INSULINORESISTANCE

1° - Insulinorésistance fréquente…… mais tous les SOPK ne sont pas insulinorésistants

2° - Mécanismes de l'insulinorésistanceInteractions gènes/environnement

. Formes rares monogéniques (typeA, HAIRAN)

. Formes communes polygéniques

3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinismecontribuent au SOPK

4° - Conséquences à long terme et incidence sur laprise en charge






3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinismecontribue au SOPK


SOPK : % de surpoids/obésité Critères de SOPK

ROYAUME UNISurpoids : 38 %Surpoids : 38 % (IMC > 26)

PENSYLVANIESurpoids : 86 %Surpoids : 86 % (IMC > 26)

NEW YORKObésité : 60 %Obésité : 60 % (IMC > 30)

MONTPELLIERObésité : 43 %Obésité : 43 % (IMC > 30)

ÉchographieÉchographie

AnovulationAnovulationHyper androgénieHyper androgénie



OVAIRES MICROPOLYKYSTIQUESCHU Montpellier

Morphotype

GynoïdeT/H < 0.8

AndroïdeT/H > 0.8

10 %IMC > 25

90 %IMC > 25NombreNombre

Age (ans)Age (ans)

IMC (kg/m²)IMC (kg/m²)

T/HT/H

74

24 + 5

28.4 + 7.1

0.78 + 0.08

PCOS : INSULINEMIES PCOS : INSULINEMIES INFLUENCE DU POIDS ET DU MORPHOTYPE INFLUENCE DU POIDS ET DU MORPHOTYPE

PCOSPCOSPoids NormalPoids NormalGynoïdesGynoïdes

PCOSPCOSObèsesObèsesAndroïdesAndroïdes

1201201101101001009090808070706060

2020101000

99

2222

5757

124124

BASEBASE

REPONSE A L'HGPOREPONSE A L'HGPO

***

****

mcUI/mlmcUI/ml

A niveau pondéral comparable …A niveau pondéral comparable …

1° - Les SOPK de poids normal ont une 1° - Les SOPK de poids normal ont une adiposité adiposité androïde supérieure aux androïde supérieure aux femmes contrôlesfemmes contrôles

2° - Les SOPK "androïdes" (comparées aux SOPK 2° - Les SOPK "androïdes" (comparées aux SOPK gynoïdes) gynoïdes)

ont des taux supérieurs de :ont des taux supérieurs de :. Insulinémie. Insulinémie. Lipides athérogènes. Lipides athérogènes3° - La différence de masse grasse abdominale rend 3° - La différence de masse grasse abdominale rend compte de l'insulinorésistance plus élevée compte de l'insulinorésistance plus élevée

des des SPOK obèses par comparaison aux SPOK obèses par comparaison aux obèses-obèses- contrôles.contrôles. 1.1. Kirchengast S – Human Reprod 2001, 16: 1255Kirchengast S – Human Reprod 2001, 16: 1255

2.2. Norman RJ : Fertil Steril 1995, 63: 329Norman RJ : Fertil Steril 1995, 63: 3293.3. Holte J : J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2586Holte J : J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2586

La prévalence de l’insulinorésistance et de La prévalence de l’insulinorésistance et de l’intolérancel’intoléranceau glucose (RR : 2.6) est plus élevée.au glucose (RR : 2.6) est plus élevée.Toutes les femmes n’ont pas une Toutes les femmes n’ont pas une insulinorésistance.insulinorésistance.

PCOS ET INSULINORESISTANCE :PCOS ET INSULINORESISTANCE :

SIGNIFICATION CLINIQUESIGNIFICATION CLINIQUE

INSULINORESISTANCEINSULINORESISTANCE

HYPERINSULINÉMIEHYPERINSULINÉMIE

POIDSPOIDSNORMALNORMAL

50%50%SURPOIDSSURPOIDS OBESITEOBESITE

ANDROIDEANDROIDEACANTHOSISACANTHOSISNIGRICANSNIGRICANS

NUTRITIONNUTRITIONMETFORMINEMETFORMINETROGLITAZONETROGLITAZONE








Gènes candidats du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)

SOPK

Résistance àl’insuline

ComportementalimentaireGonadotrop

hinesLH / FSH

Ovairespolykystiques

Obésité

Syndromede Type A

HyperandrogénieAcanthosis Nigricans

CYP17, 11A, 21Récepteur des androgènes

SHBG

Récepteur de l’insulineInsuline (VNTR)IRS-1 et IRS-2

Calpaine 10

FSHRécepteur de FSH

Récepteur de dopamine (D2/3)Follistatine

Diabète de type 2

Justification de la nouvelle approche génétique

Génome humain

Gènes candidats

Gènemajeur

Gènes desusceptibilité

Syndromede Type A

AcanthosisAcanthosisnigricansnigricans

Syndrome SOPK

RécepteurDe l’insuline

SNP-ingdétection desmutations

INS11p15.5RI 19p13.3RIGF-115q25-26IRS-1 2q36IRS-2 13q34IRS-4Xq22.3CLP-102q37.3RETN 19p13.3






3° - Comment l'insulinorésistance/hyperinsulinismecontribuent au SOPK


SURPOIDS/OBESITEANDROIDE

Insulinorésistance

Hyper insulinémie

Androgènes élevés

Surrénales Ovaires

HypophyseFoie

Activité Cyt. P450 c17élevée

IGFBP1

SHBGLHIGF1

CHOLESTEROLCHOLESTEROL

PREGNENOLONEPREGNENOLONE

PROGESTERONE (P)PROGESTERONE (P)

17 a OH P17 a OH P

ANDROSTENEDIONE (A)ANDROSTENEDIONE (A)

TESTOSTERONE (T)TESTOSTERONE (T)

17 a OH lase17 a OH lase

17, 20 lyase17, 20 lyase

AA TT

AROMATASEAROMATASE

EE

THEQUETHEQUE

GRANULOSAGRANULOSA

INSULINEINSULINE

FSHFSH

LHLH

++

++

P 450P 450CC 17 a 17 a

++

IGF IIGF I IGFBPsIGFBPs

++

++

++

POIDSPOIDSNUTRITIONNUTRITION








Conséquences métaboliques Conséquences métaboliques

OBESITE(8 – 22 %)(8 – 22 %)

INSULINOINSULINORESISTANCERESISTANCE

(6 – 43 %)(6 – 43 %)

SOPK(3 – 7 %)

SYNDROMEMETABOLIQUE

SOPKSOPKPREVALENCE DE L ’INTOLERANCE AU GLUCOSEPREVALENCE DE L ’INTOLERANCE AU GLUCOSE

IMC (kg/m²)IMC (kg/m²)

< 25< 25

25 - 3525 - 35

nn

4141

4040

IntoléranceIntoléranceAu GlucoseAu Glucose

1 (2 %)1 (2 %)

17 (42 %)17 (42 %)

DiabèteDiabèteType 2Type 2

11

44 (10 %)

LEGRO R.S. – J. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 165LEGRO R.S. – J. Clin Endocrinol Metab, 1999, 84: 165

(1)(1)

(1) : Mt Sinaï(1) : Mt Sinaï

SOPK :SOPK :RISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERMERISQUES CARDIOVASCULAIRES A LONG TERME

IMC > 30

Diabète

CardiopathieIschémique

Ins. Vasc. Cérébrale

SOPKSOPK

75 (26 %)75 (26 %)

22 (7 %)22 (7 %)

15 (4.7 %)15 (4.7 %)

10 (3 %)10 (3 %)

TEMOINSTEMOINS

166 (18 %)166 (18 %)

32 (3 %)32 (3 %)

42 (4 %)42 (4 %)

13 (1 %)13 (1 %)

P

**

*

NS

*

WILD S. Clinical Endocrinology 2000, 52: 595

Hyper androgénie, fertilité et SOPKHyper androgénie, fertilité et SOPK

Prise en chargePrise en charge

EFFET DE LA DIETETIQUE SUR L’HYPERANDROGENIEEFFET DE LA DIETETIQUE SUR L’HYPERANDROGENIE

(28 femmes obèses avec SOPK)(28 femmes obèses avec SOPK)

Perte de poidsMasse grasse

Score d’HirsutismeCycles plus réguliersOvulation

Insulinémie basaleSHBGIndex androgène libre

Régime restrictif (1500 kcal)Résultats à 16 semaines

-7.7 kg- 14 %

Identique44 %12 %

- 35 %+ 11 %- 18 %

(- 7.5 %)

Moran LJ – J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 812Moran LJ – J Clin Endocrinol Metab 2003, 88, 812

EFFETS DE LA METFORMINEEFFETS DE LA METFORMINESUR LES SIGNES D’HYPERANDROGENIESUR LES SIGNES D’HYPERANDROGENIE

HIRSUTISME (Score Ferriman – Gallwey)- 6 essais cliniques- durée : 3 à 6 mois

3/6 amélioration discrète mais significative

ACNE- 1 seul essai clinique

amélioration significative du score(1.45 1.14 p < 0.001)

Harborne L. – Lancet 2003, 361, 1894Harborne L. – Lancet 2003, 361, 1894

METFORMINE ET TAUX D'OVULATIONMETFORMINE ET TAUX D'OVULATION

Taux d'ovulation (10 mois-patient)

Placebo Metformine

Nestler (1998)

Moghetti (2000)

Morin Papunen (2000)

Pasquali (2000)

Fleming (2002)

Moyennes

0.4

2.2

3.2

2.9

1.8

2.1(1/5 mois)

3.4

5.9

4.4

3.9

3.0

4.1(2/5 mois)

Différence

+ 3.0

+ 3.7

+ 1.2

+ 1.0

+ 1.2

+ 2(1/5 mois)

METFORMINE ET CLOMIPHENE (CC)METFORMINE ET CLOMIPHENE (CC)

ETUDESETUDES

RANDOMISEESOUVERTES

. Nestler (1998)

. El Biely (2001)

RANDOMISEESDOUBLE AVEUGLE

. Vandermolen (2001)

. Hun Yu Ng (2001)

. Kocak (2002)

. Sturrock (2002)

OVULATION %OVULATION %CC CC +

Metformine

886565

27275514142929

90908080

7575212177774242

(NS)

(NS)

GROSSESSE %GROSSESSE %CC CC + CC +

MetformineMetformine

--88

771010001414

--2929

55555511112525

(NS)(NS)(NS)

METFORMINE METFORMINE ET ET

STIMULATION DES SOPK PAR FSHSTIMULATION DES SOPK PAR FSH

DE LEO (1999)

YARAH (2002)

OVULATION %OVULATION %

FSH +Placebo

FSH + Metforminen

20

32

68.5(31 %)

73

100(0 %)

90

GROSSESSE %GROSSESSE %

FSH +Placebo

FSH + Metformine

10

6.7

16

30

ETUDES ETUDES

RANDOMISEERANDOMISEESS

METFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSHMETFORMINE ET STIMULATION DES SOPK PAR FSHLORS DE FIVLORS DE FIV

STADTMAUER(2001)

EMBRYONSEMBRYONS

FSH FSH + Metforminen

46(60 cycles)

4.8 10

GROSSESSE %GROSSESSE %

FSH FSH + Metformine

30 71

ETUDEETUDE

RETROSPECTIVRETROSPECTIVEE

METFORMINE ET SOPKMETFORMINE ET SOPK

Grossesses : Taux de fausses couchesGrossesses : Taux de fausses couches

RETROSPECTIVE. Glueck (2001). Jakubowicz (2002)

PROSPECTIVE. Heard (2002)

nn

19199696

4848

DuréeDurée

GrossesseGrossesseGrossesseGrossesse

Arrêt 12e sem.Arrêt 12e sem.

Fausses CouchesFausses Couches(%)(%)

10 vs 39 %10 vs 39 %8.8 vs 42 %8.8 vs 42 %

35 %35 %

METFORMINE ET SOPKMETFORMINE ET SOPKBENEFICES PROBABLESBENEFICES PROBABLES

. Perte de poids (abdominale) et androgènes. Perte de poids (abdominale) et androgènes- effets + mais limités- effets + mais limités

. Ovulations "spontanées" (0 à 35 %). Ovulations "spontanées" (0 à 35 %)- 1 ovulation/5 mois avant- 1 ovulation/5 mois avant- 2 ovulations/5 mois après- 2 ovulations/5 mois après

. Ovulations "induites" par Clomiphène. Ovulations "induites" par Clomiphène- taux d'ovulation- taux d'ovulation

. Stimulation par FSH (FIV). Stimulation par FSH (FIV)- - taux d'annulation (de 32% à 0%) taux d'annulation (de 32% à 0%)

/metformine/metformine

+ metformine+ metformine+ placebo+ placebo

supérieur de 64 à 82 %supérieur de 64 à 82 %

(( n° de foll. dominants, n° de foll. dominants, E E22))

METFORMINE ET SOPKMETFORMINE ET SOPK

INCERTITUDESINCERTITUDES

Doses optimales (selon le poids ?)

Marqueurs prédictifs ?

SOPK de poids normal ? (IMC moy > 27 dans toutes les études sauf 1)

Taux de grossesses ?

Avortements spontanés précoces ?

Devenir néonatal ?

METFORMINE ET SOPKMETFORMINE ET SOPKMARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLEMARQUEURS PREDICTIFS D'UNE REPONSE FAVORABLE

n. de cycles spontanés

IMC élevé

Hyperinsulinémie

Androstenedione

SHBG Testo. Libre

Moghetti(2000)

FlemmingFlemming(2002)(2002)

+

+

CRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENECRITERES DE RESISTANCE AU CITRATE DE CLOMIPHENE

SOPK

Cliniques Paracliniques

. Aménorrhée

. IMC élevé

. Hyperandrogénie

. SHBG basse

. Hyperinsulinisme

. Vol. ovarien

Présents

METFORMINE

TGZ 600

TGZ 300

32

53

44

76

67107

0 30 60 90 120

MeanMeanMedianMedian



De Leo et al – Endocrine Reviews, 2003

TZDs and time to ovulation

FEMMES OBESES INFERTILESFEMMES OBESES INFERTILES

AMAIGRISSEMENT(IMC - 10.2 kg/m²)

COUTS PAR ENFANT VIVANTCOUTS PAR ENFANT VIVANT

- Anovulation (n = 67)Anovulation (n = 67)- Avortements spontanés : 75 %Avortements spontanés : 75 %- Naissances : 2Naissances : 2

- Ovulations spontanées : 60/67- Grossesses : 52- Avortements spontanés : 18.6 %- Naissances : 45

4600 vs 275.000 A $

Human Reprod, 1998, 13: 1502

"FERTILITY FITNESS" "FERTILITY FITNESS" Programme de Remise en Forme pour être fertile"Programme de Remise en Forme pour être fertile"

Information sur le rôle du poids et de la composition corporelle.

Engagement à participer pendant 6 mois à . Entretiens (2h/semaine) : éducation et

encouragements. Exercice d'entretien/Marche, Step… (30

min./jour). Cours/séminaires interactifs 1h/semaine :

- diététique (composition)- tabac- aspects psychologiques

Autres approches thérapeutiques si échec à 6 mois.

Norman RJ – Trends in Endocrinol Metab 2002Norman RJ – Trends in Endocrinol Metab 2002

SOPK et CancersSOPK et Cancers

SOLOMON 2002

ANDERSON(1) 1997

SCHILDKRANT 1996

PIERPONT 1998

1.5 (0.7 – 2.5)1.0 (0.6 – 1.9)

1.5

0.91 (0.6 – 1.3)

SEIN OVAIRES MORTALITE

CANCERS (RR)

(1) Femmes ménopausées

CONCLUSIONSCONCLUSIONS

SOPKSOPK

Affection à double phénotypeAffection à double phénotype

Reproductif et MétaboliqueReproductif et Métabolique

OligogéniqueOligogéniqueTransmission plutôt dominanteTransmission plutôt dominante

MALADIE CARDIOVASCULAIRE ?MALADIE CARDIOVASCULAIRE ?

OBESITE ET INFERTILITE DU SOPKOBESITE ET INFERTILITE DU SOPKAPPROCHES THERAPEUTIQUES

. Comportement alimentaire

. Exercice

Poids Tour de taille

InsulinorésistanceInsulinorésistance

Insulinémie Insulinémie SHBGSHBG Leptine

E1 et androgènes

Metformine

Développement folliculaire / Ovulation

+

STIMULATION OVARIENNESTIMULATION OVARIENNE

SEUILSSEUILS

REPONSEREPONSE HYPERSTIMULATIONHYPERSTIMULATION

OVAIRESOVAIRESNORMAUXNORMAUX

OVAIRESOVAIRESMICROPOLYKYSTIQUESMICROPOLYKYSTIQUES

PERTE DE POIDSPERTE DE POIDSMETFORMINEMETFORMINE

DOSES DE L’INDUCTEURDOSES DE L’INDUCTEUR

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