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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES Actualités Anne Bachelot Endocrinologie et Médecine de la Reproduction IE3M Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière Charles Foix

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES …obesite-paris.com/docs/opk_prBachelot.pdf · Endocrinologie et Médecine de la Reproduction ... hypothalamique fonctionnelle?) ... ue 15 ans

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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES

Actualités

Anne Bachelot

Endocrinologie et Médecine de la Reproduction –IE3M

Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière Charles Foix

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES

• 6 à 10 % chez les femmes en période d’activité génitale

• Syndrome hétérogène et complexe

• Poly-factoriel

• Hyperandrogénie associé à des troubles des règles, une anovulation et une

infertilité

• Caractérisé par un arrêt de la maturation folliculaire

Folliculogenèse

FSH

Croissance basale

Follicules primordiaux

Adapté de McGee and Hsueh, Endoc Rev 2000

Croissance dépendant de la FSH et LH

AMH

Inhibine B

Échographie

Compte des follicules antraux

PHYSIOPATHOLOGIE

• Poly-factorielle

• Anomalie ovarienne primitive

– Régulation anormale de la stéroïdogenèse et de laaut de la folliculogenèse

• Place des facteurs environnementaux

– Facteurs nutritionnels

– Sédentarité

Cellules de la

thèque

Cellules de la granulosa

Ovocyte

Antrum

PHYSIOPATHOLOGIE

Anomalies ovariennes primitives

– Anomalies de fonction des cellules thèques

• Anomalies stéroïdogenèse

• sécrétion androgènes en réponse LH et à l’insuline

PHYSIOPATHOLOGIE

Anomalies ovariennes primitive

– Excès de follicules en croissance (histo)

• atrésie

• prolifération cellules granulosa

• Défaut sélection follicule dominant

– Anomalies cellules granulosa

• AMH : impact folliculogenèse ?

FSH

Croissance basale

Follicules primordiaux

Croissance dépendant de la FSH et LH

AMH

INSULINO-RESISTANCE

• Souvent associée au SOPK

• Pas critère diagnostic SOPK

• Prévalence : 30-40% (minces) ou 60-70% (obèses)

– Fréquence du surpoids associé au SOPK, source d’IR

– Mais retrouvée chez des femmes de poids normal

• Limites des études

– Déf IR, pop contrôle

Dunaif A Endoc Rev 2012

Hyperinsulinisme : rôle dans le développement de l’hyperandrogénie

– Via son récepteur, R IGF, via R hybrides

• production androgènes

• Expression prématurée RLH : différenciation cellules granulosa, arrêt

croissance folliculaire?

– S’exprimerait en présence d’anomalies stéroïdogenèse

– Difficile à démontrer in vivo

• Études clamp euglycémiques: augmentation production androgènes

• Médicaments insulinosensibilisateurs : amélioration bilan hormonal et de la

fonction ovulatoire

INSULINO-RESISTANCE

Dumesic DA Endocrine Review 2015

ANOMALIES DU TISSU ADIPEUX

Adiposité abdominale chez 50-75 % des femmes avec SOPK, quelque

soit leur BMI

Randeva HS Endoc Rev 2012

Études du TA : hypertrophie adipocytaire, associée à une diminution de la

sensibilité à l’insuline, y compris dans des populations de sujets non

obèses

Inflammation chronique non démontrée

Mannerås-Holm L JCE&M 2011

• Facteurs génétiques

– Plus d’un gène contribue au syndrome

– Études jumelles : héritabilité SOPK 79%

– Gènes codant enzymes stéroïgenèse, LHR, membre famille TGFβ…

• Origine développementale ?

– Modèle du RCIU

PHYSIOPATHOLOGIE

Dunaif A Endoc Rev 2012

PHYSIOPATHOLOGIE ?

Thèque interne :

sécrétion d’androgènes

Inhibition

Sélection-dominance

Croissance folliculaire terminale

Génétique (variants)

Développement

Environnement

h

insulinémie

résistance

à l’insuline

oligo-anovulation hyperandrogénie

LH

Baisse SHBG

Critères de diagnostic d’un SOPK = consensus de Rotterdam

Une femme présente un SOPK si elle réunie 2 des 3 critères suivants :

- Anovulation ou dysovulation

- Hyperandrogénie clinique et/ou biologique

- Ovaires polykystiques à l’échographie : présence d’au moins 12

follicules de 2 à 9 mm au sein de chaque ovaire et/ou augmentation du volume

ovarien > 10 ml

Diagnostic d’exclusion

Absence de tumeur ovarienne ou surrénalienne, HCS et de tumeur

hypophysaire

2003 Rotterdam PCOS consensus. Fertil Steril 2004

CRITERES DIAGNOSTIQUES

SOPK CRITERES DIAGNOSTIQUES

Critères de diagnostic d’un SOPK = consensus évolue avec le temps

NIH 1990 Rotterdam 2003 AE-PCOS 2006

Troubles des

cycles + ± ±

Hyperandrogénie

clinique ou

biologique

+ ± +

Aspect SOPK à

l’échographie ± ± ±

Incidence 20%

SOPK CRITERES DIAGNOSTIQUES

4 phénotypes identifiés

Phénotype 1 : SOPK classique (3 critères)

Phénotype 2 : critères NIH (pas critères écho)

Phénotypes plus discutables…

Phénotype 3 : SOPK ovulatoire (hirsutisme idiopathique?)

Phénotype 4 : SOPK normoandrogénique (aménorrhée

hypothalamique fonctionnelle?)

Rosenfield R Endoc Rev 2016

Anovulation ou dysovulation

85-90% des cas

– Spanioménorrhée

– Aménorrhée

– Cycles réguliers dysovulatoires ou anovulatoires

mesure progestérone 2è partie de cycle (J20-24)

Conway G Eur J Endocrinol 2014

CRITERES DIAGNOSTIQUES

Hyperandrogénie biologique et/ou clinique

– Hirsutisme

Défini cliniquement par le score modifié de Ferriman-Gallwey > 8

• Subjectif/Semi-quantitatif/Problème chez les blondes ou patientes

épilées

• Défini dans une population blanche

– Acné

– Alopécie androgénique

Azziz R Fertil Steril 2009

CRITERES DIAGNOSTIQUES

Azziz R Fertil Steril 2009

CRITERES DIAGNOSTIQUES

Testostérone totale : Testostérone libre + Testostérone liée au protéines

SHBG

Androgènes

Insulinorésistance

Estrogènes

► Blocage de la sélection-dominance responsable de l’aspect échographique

multi folliculaire au cours du SOPK

CRITERES DIAGNOSTIQUES

Ovaires polykystiques à l’échographie

= au - 12 follicules de 2 à 9 mm et/ou volume ovarien > 10 ml

Fauser BC et al. Fertil Steril. 2012;97:28–38

Dewailly et al. Hum. Reprod. 2011;26:3123-3129

Plutôt > 19 avec

sondes actuelles

OBESITE

• Pas critère diagnostic SOPK

• Fréquence: 30-70% des patientes (?) aux USA

– Moins fréquent en Europe

• Grandes séries femmes SOPK aux USA : 24% surpoids

42% obèses

en Espagne: 30% surpoids

10% obèses

• Obésité abdominale ++

• Femmes européennes en surpoids ou obèses : 25% SOPK

Dunaif A Endoc Rev 2012

Adiposité abdominale chez 50-75 % des femmes avec SOPK, quelque

soit leur BMI

Randeva HS Endoc Rev 2012

EVENEMENTS CARDIOVASCULAIRES

Étude prospective suédoise : 32 PCOS vs 95 contrôles suivis 20 ans

• Pas de en terme d’événements (IDM, AVC, diabète, cancer, mortalité)

• BMI identiques Schmidt J JCE&M 2012

Étude rétrospective UK : 21 000 femmes avec PCOS

Morgan L JCE&M 2012

RECOMMANDATIONS

American College of

Obstetrics and

Gynecology

2002 Toutes les patientes avec un SOPK

doivent avoir une HGPO

ASRM ESHRE 2004 Toute femme obèse avec un SOPK doit

avoir une HGPO

Une HGPO peut être proposée si patiente

non obèse avec ATCD IR

American Association

of Clinical

Endocrinologists

2005 Toute femme avec un SOPK doit avoir une

mesure de la glycémie veineuse

Une HGPO peut être proposée si obésité

ou ATCD familiaux DB type 2

ADA 2007 Toute femme en surpoids avec un SOPK

doit avoir une mesure de la glycémie à

jeun

Prise en charge Les traitements anti-androgènes

La contraception estroprogestative est le traitement de première intention de

l’hirsutisme modéré et de l’acné de la femme non-ménopausée

Attention chez la femme obèse au risque TE +++ : <35 ans, pas d’autres FRCV

Bachelot A et al. Anti-androgen treatments. Ann Endocrinol (Paris). 2010

Fauser BC et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the

Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril.

2012;97:28–38

Legro RS et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society Clinical

Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013

CONTRACEPTION OESTROPROGESTATIVE

Pas d’étude sur le rôle de la dose d’EE

Pas de supériorité d’une COP par rapport aux autres

Pas de supériorité de la drospirénone

Gregoriou O GynecolEndocrinol 2008

Batukan C Fertil Steril 2008

Utilisation préférentielle d’un OP par rapport à un autre : bases

théoriques 3ème génération versus 2ème génération

Pas de différence entre les OP contenant de CPA, du lévonorgestrel, du

desogestrel ou de la drospirénone

Porcile A Fertil Steril, 1991

Breitkopf DM Contraception. 2003

Mastorakos G Fertil Steril, 2002

Creatsas G, Ann N Y Acad Sci, 2000

Le CPA à la dose de 50mg/j, 20 jours sur 28, associé à un estrogène est le

traitement de première intention de l’hirsutisme modéré à sévère de la

femme non-ménopausée (grade C)

Les traitements anti-androgènes

• La Spironolactone, sous couvert d’une contraception efficace, peut être

proposé en deuxième intention en cas d’effets secondaires ou de contre-

indication du CPA dans l’hirsutisme modéré à sévère (Grade C)

• Hors AMM

Les traitements anti-androgènes

recommandation N°3

Perte de poids

• Peu d’études à long terme Fields JAMA Pediatr 2016

• Faible nombre de patientes

• Réduction 5 à 10% BMI : Amélioration à court terme

– Hyperandrogénie

Crave JC JCE&M 2005

– Régularité et fonction menstruelle et taux grossesse

Crosignani PG Hum Reprod 2003

Clark AM Hum reprod 1995

Pasquali R Reprod Biomed Online 2004

Poids et Activité Physique

• Cohorte patientes obèses SOPK soumis RHD et activité physique : 1/3

fonction ovarienne normale, indépendamment poids

Pasquali R Eur j Endocrinol 2011

• Cohorte patientes SOPK soumis restriction calorique et activité physique

(adaptée à chaque patient, podomètre) :

Patientes récupérant fonction ovulatoires avaient perdu plus de

poids et de TA abdominal

Kushenbecker Hum Reprod 2011

Effet sur les grossesses ? Effets sur hirsutisme ?

Domecq JCE&M 2013

CHIRURGIE BARIATRIQUE

Escobar-Morreale JCE&M 2005

Cycles réguliers, ovulatoires

pour les patientes testées

24 femmes SOPK

Spanioménorrhée

Age 34 ± 9.7 ans

BMI 50±7.5kg/m²

Eid GM 2005 Surg Obes Relat Dis

Bypass gastrique

Suivi 27.5 ± 16 mois

Perte moyenne excès poids à 1 ans 56.7% +/- 21.2%

Cycles réguliers après 3.4 ±2.1 mois

Disparition hirsutisme chez 52%

5 grossesses spontanées

CHIRURGIE BARIATRIQUE

838 patients

81% femmes

Brancatisano Surg Obes Relat Dis 2008

Bypass gastrique

Perte moyenne excès poids à 36 mois 54% +/- 23%

Suivi 13 mois (6-36)

48% femmes amélioration fonction ovarienne

CHIRURGIE BARIATRIQUE

Lutter contre IR : METFORMINE

La metformine ne doit pas être utilisée en première ligne dans l’infertilité

La metformine n’est pas suffisamment efficace pour régulariser les cycles

• Niveau de preuve faible

• Efficacité dans environ 50% des cas, à la dose de 1500mg/jour

• Pas de données comparatives avec la perte de poids

• Efficacité < au traitement par progestatifs

La metformine n’est pas suffisamment efficace pour traiter l’hyperandrogenie

• Pas de données comparatives avec anti-androgènes ou pilule EP sur de

grands effectifs

• Effet <aux estroprogestatifs et aux anti-androgènes

Duranteau L Ann Endocrinol 2010

Consensus SFE

Conclusion

• Sd hétérogène associant trouble ovarien et des facteurs environnementaux

• Place du surpoids et de l’insulinorésistance dans son développement

• Lien : SOPK / IR / surpoids = anomalies TA (répartition /fonction)?

• Phénotype métabolique patientes BMI normal reste à déterminer

• Risque CV par le SOPK : Manque évaluation long terme longitudinale

Dépistage et prise en charge de l’ensemble des FRCV

Conclusion

Hyperandrogénie, dysovulation

Sd métabolique

15 ans 25-30 ans 45 ans 55 ans

Hyperandrogénie Infertilité Diabète ?

Evénement cardiovasculaire ?