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SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES
Actualités
Anne Bachelot
Endocrinologie et Médecine de la Reproduction –IE3M
Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière Charles Foix
SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES
• 6 à 10 % chez les femmes en période d’activité génitale
• Syndrome hétérogène et complexe
• Poly-factoriel
• Hyperandrogénie associé à des troubles des règles, une anovulation et une
infertilité
• Caractérisé par un arrêt de la maturation folliculaire
Folliculogenèse
FSH
Croissance basale
Follicules primordiaux
Adapté de McGee and Hsueh, Endoc Rev 2000
Croissance dépendant de la FSH et LH
AMH
Inhibine B
Échographie
Compte des follicules antraux
PHYSIOPATHOLOGIE
• Poly-factorielle
• Anomalie ovarienne primitive
– Régulation anormale de la stéroïdogenèse et de laaut de la folliculogenèse
• Place des facteurs environnementaux
– Facteurs nutritionnels
– Sédentarité
Cellules de la
thèque
Cellules de la granulosa
Ovocyte
Antrum
PHYSIOPATHOLOGIE
Anomalies ovariennes primitives
– Anomalies de fonction des cellules thèques
• Anomalies stéroïdogenèse
• sécrétion androgènes en réponse LH et à l’insuline
PHYSIOPATHOLOGIE
Anomalies ovariennes primitive
– Excès de follicules en croissance (histo)
• atrésie
• prolifération cellules granulosa
• Défaut sélection follicule dominant
– Anomalies cellules granulosa
• AMH : impact folliculogenèse ?
FSH
Croissance basale
Follicules primordiaux
Croissance dépendant de la FSH et LH
AMH
INSULINO-RESISTANCE
• Souvent associée au SOPK
• Pas critère diagnostic SOPK
• Prévalence : 30-40% (minces) ou 60-70% (obèses)
– Fréquence du surpoids associé au SOPK, source d’IR
– Mais retrouvée chez des femmes de poids normal
• Limites des études
– Déf IR, pop contrôle
Dunaif A Endoc Rev 2012
Hyperinsulinisme : rôle dans le développement de l’hyperandrogénie
– Via son récepteur, R IGF, via R hybrides
• production androgènes
• Expression prématurée RLH : différenciation cellules granulosa, arrêt
croissance folliculaire?
– S’exprimerait en présence d’anomalies stéroïdogenèse
– Difficile à démontrer in vivo
• Études clamp euglycémiques: augmentation production androgènes
• Médicaments insulinosensibilisateurs : amélioration bilan hormonal et de la
fonction ovulatoire
INSULINO-RESISTANCE
Dumesic DA Endocrine Review 2015
ANOMALIES DU TISSU ADIPEUX
Adiposité abdominale chez 50-75 % des femmes avec SOPK, quelque
soit leur BMI
Randeva HS Endoc Rev 2012
Études du TA : hypertrophie adipocytaire, associée à une diminution de la
sensibilité à l’insuline, y compris dans des populations de sujets non
obèses
Inflammation chronique non démontrée
Mannerås-Holm L JCE&M 2011
• Facteurs génétiques
– Plus d’un gène contribue au syndrome
– Études jumelles : héritabilité SOPK 79%
– Gènes codant enzymes stéroïgenèse, LHR, membre famille TGFβ…
• Origine développementale ?
– Modèle du RCIU
PHYSIOPATHOLOGIE
Dunaif A Endoc Rev 2012
PHYSIOPATHOLOGIE ?
Thèque interne :
sécrétion d’androgènes
Inhibition
Sélection-dominance
Croissance folliculaire terminale
Génétique (variants)
Développement
Environnement
h
insulinémie
résistance
à l’insuline
oligo-anovulation hyperandrogénie
LH
Baisse SHBG
Critères de diagnostic d’un SOPK = consensus de Rotterdam
Une femme présente un SOPK si elle réunie 2 des 3 critères suivants :
- Anovulation ou dysovulation
- Hyperandrogénie clinique et/ou biologique
- Ovaires polykystiques à l’échographie : présence d’au moins 12
follicules de 2 à 9 mm au sein de chaque ovaire et/ou augmentation du volume
ovarien > 10 ml
Diagnostic d’exclusion
Absence de tumeur ovarienne ou surrénalienne, HCS et de tumeur
hypophysaire
2003 Rotterdam PCOS consensus. Fertil Steril 2004
CRITERES DIAGNOSTIQUES
SOPK CRITERES DIAGNOSTIQUES
Critères de diagnostic d’un SOPK = consensus évolue avec le temps
NIH 1990 Rotterdam 2003 AE-PCOS 2006
Troubles des
cycles + ± ±
Hyperandrogénie
clinique ou
biologique
+ ± +
Aspect SOPK à
l’échographie ± ± ±
Incidence 20%
SOPK CRITERES DIAGNOSTIQUES
4 phénotypes identifiés
Phénotype 1 : SOPK classique (3 critères)
Phénotype 2 : critères NIH (pas critères écho)
Phénotypes plus discutables…
Phénotype 3 : SOPK ovulatoire (hirsutisme idiopathique?)
Phénotype 4 : SOPK normoandrogénique (aménorrhée
hypothalamique fonctionnelle?)
Rosenfield R Endoc Rev 2016
Anovulation ou dysovulation
85-90% des cas
– Spanioménorrhée
– Aménorrhée
– Cycles réguliers dysovulatoires ou anovulatoires
mesure progestérone 2è partie de cycle (J20-24)
Conway G Eur J Endocrinol 2014
CRITERES DIAGNOSTIQUES
Hyperandrogénie biologique et/ou clinique
– Hirsutisme
Défini cliniquement par le score modifié de Ferriman-Gallwey > 8
• Subjectif/Semi-quantitatif/Problème chez les blondes ou patientes
épilées
• Défini dans une population blanche
– Acné
– Alopécie androgénique
Azziz R Fertil Steril 2009
CRITERES DIAGNOSTIQUES
Azziz R Fertil Steril 2009
CRITERES DIAGNOSTIQUES
Testostérone totale : Testostérone libre + Testostérone liée au protéines
SHBG
Androgènes
Insulinorésistance
Estrogènes
► Blocage de la sélection-dominance responsable de l’aspect échographique
multi folliculaire au cours du SOPK
CRITERES DIAGNOSTIQUES
Ovaires polykystiques à l’échographie
= au - 12 follicules de 2 à 9 mm et/ou volume ovarien > 10 ml
Fauser BC et al. Fertil Steril. 2012;97:28–38
Dewailly et al. Hum. Reprod. 2011;26:3123-3129
Plutôt > 19 avec
sondes actuelles
OBESITE
• Pas critère diagnostic SOPK
• Fréquence: 30-70% des patientes (?) aux USA
– Moins fréquent en Europe
• Grandes séries femmes SOPK aux USA : 24% surpoids
42% obèses
en Espagne: 30% surpoids
10% obèses
• Obésité abdominale ++
• Femmes européennes en surpoids ou obèses : 25% SOPK
Dunaif A Endoc Rev 2012
Adiposité abdominale chez 50-75 % des femmes avec SOPK, quelque
soit leur BMI
Randeva HS Endoc Rev 2012
EVENEMENTS CARDIOVASCULAIRES
Étude prospective suédoise : 32 PCOS vs 95 contrôles suivis 20 ans
• Pas de en terme d’événements (IDM, AVC, diabète, cancer, mortalité)
• BMI identiques Schmidt J JCE&M 2012
Étude rétrospective UK : 21 000 femmes avec PCOS
Morgan L JCE&M 2012
RECOMMANDATIONS
American College of
Obstetrics and
Gynecology
2002 Toutes les patientes avec un SOPK
doivent avoir une HGPO
ASRM ESHRE 2004 Toute femme obèse avec un SOPK doit
avoir une HGPO
Une HGPO peut être proposée si patiente
non obèse avec ATCD IR
American Association
of Clinical
Endocrinologists
2005 Toute femme avec un SOPK doit avoir une
mesure de la glycémie veineuse
Une HGPO peut être proposée si obésité
ou ATCD familiaux DB type 2
ADA 2007 Toute femme en surpoids avec un SOPK
doit avoir une mesure de la glycémie à
jeun
Prise en charge Les traitements anti-androgènes
La contraception estroprogestative est le traitement de première intention de
l’hirsutisme modéré et de l’acné de la femme non-ménopausée
Attention chez la femme obèse au risque TE +++ : <35 ans, pas d’autres FRCV
Bachelot A et al. Anti-androgen treatments. Ann Endocrinol (Paris). 2010
Fauser BC et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the
Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril.
2012;97:28–38
Legro RS et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society Clinical
Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013
CONTRACEPTION OESTROPROGESTATIVE
Pas d’étude sur le rôle de la dose d’EE
Pas de supériorité d’une COP par rapport aux autres
Pas de supériorité de la drospirénone
Gregoriou O GynecolEndocrinol 2008
Batukan C Fertil Steril 2008
Utilisation préférentielle d’un OP par rapport à un autre : bases
théoriques 3ème génération versus 2ème génération
Pas de différence entre les OP contenant de CPA, du lévonorgestrel, du
desogestrel ou de la drospirénone
Porcile A Fertil Steril, 1991
Breitkopf DM Contraception. 2003
Mastorakos G Fertil Steril, 2002
Creatsas G, Ann N Y Acad Sci, 2000
Le CPA à la dose de 50mg/j, 20 jours sur 28, associé à un estrogène est le
traitement de première intention de l’hirsutisme modéré à sévère de la
femme non-ménopausée (grade C)
Les traitements anti-androgènes
• La Spironolactone, sous couvert d’une contraception efficace, peut être
proposé en deuxième intention en cas d’effets secondaires ou de contre-
indication du CPA dans l’hirsutisme modéré à sévère (Grade C)
• Hors AMM
Les traitements anti-androgènes
recommandation N°3
Perte de poids
• Peu d’études à long terme Fields JAMA Pediatr 2016
• Faible nombre de patientes
• Réduction 5 à 10% BMI : Amélioration à court terme
– Hyperandrogénie
Crave JC JCE&M 2005
– Régularité et fonction menstruelle et taux grossesse
Crosignani PG Hum Reprod 2003
Clark AM Hum reprod 1995
Pasquali R Reprod Biomed Online 2004
Poids et Activité Physique
• Cohorte patientes obèses SOPK soumis RHD et activité physique : 1/3
fonction ovarienne normale, indépendamment poids
Pasquali R Eur j Endocrinol 2011
• Cohorte patientes SOPK soumis restriction calorique et activité physique
(adaptée à chaque patient, podomètre) :
Patientes récupérant fonction ovulatoires avaient perdu plus de
poids et de TA abdominal
Kushenbecker Hum Reprod 2011
Effet sur les grossesses ? Effets sur hirsutisme ?
Domecq JCE&M 2013
CHIRURGIE BARIATRIQUE
Escobar-Morreale JCE&M 2005
Cycles réguliers, ovulatoires
pour les patientes testées
24 femmes SOPK
Spanioménorrhée
Age 34 ± 9.7 ans
BMI 50±7.5kg/m²
Eid GM 2005 Surg Obes Relat Dis
Bypass gastrique
Suivi 27.5 ± 16 mois
Perte moyenne excès poids à 1 ans 56.7% +/- 21.2%
Cycles réguliers après 3.4 ±2.1 mois
Disparition hirsutisme chez 52%
5 grossesses spontanées
CHIRURGIE BARIATRIQUE
838 patients
81% femmes
Brancatisano Surg Obes Relat Dis 2008
Bypass gastrique
Perte moyenne excès poids à 36 mois 54% +/- 23%
Suivi 13 mois (6-36)
48% femmes amélioration fonction ovarienne
CHIRURGIE BARIATRIQUE
Lutter contre IR : METFORMINE
La metformine ne doit pas être utilisée en première ligne dans l’infertilité
La metformine n’est pas suffisamment efficace pour régulariser les cycles
• Niveau de preuve faible
• Efficacité dans environ 50% des cas, à la dose de 1500mg/jour
• Pas de données comparatives avec la perte de poids
• Efficacité < au traitement par progestatifs
La metformine n’est pas suffisamment efficace pour traiter l’hyperandrogenie
• Pas de données comparatives avec anti-androgènes ou pilule EP sur de
grands effectifs
• Effet <aux estroprogestatifs et aux anti-androgènes
Duranteau L Ann Endocrinol 2010
Consensus SFE
Conclusion
• Sd hétérogène associant trouble ovarien et des facteurs environnementaux
• Place du surpoids et de l’insulinorésistance dans son développement
• Lien : SOPK / IR / surpoids = anomalies TA (répartition /fonction)?
• Phénotype métabolique patientes BMI normal reste à déterminer
• Risque CV par le SOPK : Manque évaluation long terme longitudinale
Dépistage et prise en charge de l’ensemble des FRCV