Syndrome des ovaires Syndrome des ovaires polykystiquespolykystiques

(SOPK)(SOPK)

Syndrome des ovaires Syndrome des ovaires polykystiquespolykystiques

(SOPK)(SOPK)

Anne LefébureAnne Lefébure

Prise en charge en PMAPrise en charge en PMA

Fréquence ?Fréquence ?

• Maladie endocrinienne de la femme jeune la plus fréquente– 5% en âge de procréer selon Adams et al. Br. Med J 1986

• Cause majeure d’infertilité par anovulation

• Maladie endocrinienne de la femme jeune la plus fréquente– 5% en âge de procréer selon Adams et al. Br. Med J 1986

• Cause majeure d’infertilité par anovulation

Comment définir un SOPKComment définir un SOPK

• Association d’au moins deux des critères suivants:– Oligoanovulation ou anovulation (oligo- aménorrhée)– Hyperandrogénémie ou hyperandrogénisme– Ovaire polykystique à l’échographie

• Association d’au moins deux des critères suivants:– Oligoanovulation ou anovulation (oligo- aménorrhée)– Hyperandrogénémie ou hyperandrogénisme– Ovaire polykystique à l’échographie

Définition très largement discutéeDéfinition très largement discutée

Et exclusion de l’hyperplasie congénitale des surrénales, tumeurs secrétant des androgènes, et syndrome de Cushing

Critères cliniquesCritères cliniques

• Perturbations du cycle menstruel dans 70% des cas (oligo ou aménorrhée)

– Moins de 8 règles par an

• Hyperandrogénie– Hirsutisme– Acné– Alopécie androgénique

• Hyperinsulinisme– Acanthosis nigricans

• Obésité (androïde= tour de taille > 88 cm)– Au moins 30% des femmes pris en charge pour SOPK– Mais taux variable en fonction donnée géographique (75% USA)– Définition: BMI > 30 kg/m²– Association fréquente à l’hyperandrogénie, hyperinsulinisme

• Perturbations du cycle menstruel dans 70% des cas (oligo ou aménorrhée)

– Moins de 8 règles par an

• Hyperandrogénie– Hirsutisme– Acné– Alopécie androgénique

• Hyperinsulinisme– Acanthosis nigricans

• Obésité (androïde= tour de taille > 88 cm)– Au moins 30% des femmes pris en charge pour SOPK– Mais taux variable en fonction donnée géographique (75% USA)– Définition: BMI > 30 kg/m²– Association fréquente à l’hyperandrogénie, hyperinsulinisme

SOPK et critères échographiquesSOPK et critères échographiques

Entre J3 et J5• Au moins un ovaire

polykystique échographique:• > 12 follicules de 2 à 9 mm

par ovaire et/ou volume ovarien > 10 ml

Entre J3 et J5• Au moins un ovaire

polykystique échographique:• > 12 follicules de 2 à 9 mm

par ovaire et/ou volume ovarien > 10 ml

SOPK SOPK

Ovaire multifolliculaire

Ovaire multifolliculaire

Critères biologiquesCritères biologiques

Ehrmann DA NEJM 2005

• Taux élevé de LH ou de LH/FSH n’est plus nécessaire au diagnostic

•Variation cyclique de la LH

Ehrmann DA NEJM 2005

• Taux élevé de LH ou de LH/FSH n’est plus nécessaire au diagnostic

•Variation cyclique de la LH

Vérifier la glycémie à jeun

Manifestations cliniques associées:Manifestations cliniques associées:• Méta-analyse 2006 n=720

• DG OR 2,94 [1,7-5,08]• HTA OR 3,67 [1,98-6,8]• PE OR 3,87 [1,95-6,17]• Préma OR 1,75 [1,16-2,6]Boosma et al. Hum Reprod 2006

• Sévérité non corrélée avec le BMI• Facteur 30

•Rôle de l’insulinorésistance

Vgontzas J et al. Clin Endocrinol Metab 2001

•Arrêt de maturation folliculaire•20 à 74%Hull MG et al. Gynecol Endocrinol 2004

• Fréquence augmentée par rapport à la population générale

•Hyper-oestrogénie relative•128 CE = 8,5% SOPK•CE < 50 ans: 62,5 % SOPK p<0,005

Hardiman et al. Lancet 2003 / Pillay e Human Rep 2006

GENETIQUEGENETIQUE

OBESITEOBESITE

ABDOMINALEABDOMINALE

•PROFIL HORMONALPROFIL HORMONAL•PROFIL HORMONALPROFIL HORMONAL

•CYCLESCYCLES•REPRODUCTIONREPRODUCTION

ENVIRONNEMENTENVIRONNEMENT

•30 à 50 %30 à 50 % • > 50 %> 50 % •Fœtal +•Enfant•Adulte

Androgènes SHBG Cortisol

LH Insuline IGF BP1 GH

DysrégulationDysrégulation

intraintra

ovarienneovarienne

UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?UN DESORDRE SYSTEMIQUE OU INTRA OVARIEN ?

Physiopathologie de l’hyperandrogénémiePhysiopathologie de

l’hyperandrogénémie

Obésité, génétique

Physiopathologie de la dysovulationPhysiopathologie de la dysovulation

Hyper-insulinisme

Inhibition de la synthèse de SHBG

Augmentation LH/FSHAugmentation LH/FSH

Diminution de la progestéronémie

Anovulation

Pas de follicule dominant•Augmentation des récepteurs à la LH

Prise en charge de l’infertilité liée au SOPK

Prise en charge de l’infertilité liée au SOPK

Prise en chargePrise en charge

Envisager une perte pondérale BMI < 25Envisager une perte pondérale BMI < 25

Résultats après perte pondérale

Caractéristiques

•Objectifs:•Evaluation après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques

•Objectifs:•Evaluation après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques

Prise en chargePrise en charge

Citrate de clomifène (CC)Citrate de clomifène (CC)

Traitement de première intention de l’infertilité par oligoanovulation

• C’est un modulateur spécifique du récepteur à l’estradiol de première génération

• Inhibition de la fixation des œstrogènes sur leur récepteur hypothalamohypophysaire

• Dose croissante à débuter par 50 mg/jour pendant 5 jours en début de cycle

• Dose maximale de 250 mg/j• 6 cycles de stimulation• Monitorage échographique et biologique vers J10

Traitement de première intention de l’infertilité par oligoanovulation

• C’est un modulateur spécifique du récepteur à l’estradiol de première génération

• Inhibition de la fixation des œstrogènes sur leur récepteur hypothalamohypophysaire

• Dose croissante à débuter par 50 mg/jour pendant 5 jours en début de cycle

• Dose maximale de 250 mg/j• 6 cycles de stimulation• Monitorage échographique et biologique vers J10

Efficacité: Efficacité:

RésultatsRésultats Analyse multivariée facteurs prédictifs de non réponse

Analyse multivariée facteurs prédictifs de non réponse

Sous CC, 80% d’ovulation après 3 cycles 35 à 40% des patientes obtiennent une

grossesse

Sous CC, 80% d’ovulation après 3 cycles 35 à 40% des patientes obtiennent une

grossesse •Imani Fertil Steril 2002; Imani J Clin endocrinol Metab 1998

Facteurs prédictifs de résistance ?

Facteurs prédictifs de résistance ?

Prise en chargePrise en charge

Metformine (Glucophage®)Metformine (Glucophage®)

• Augmente l’utilisation périphérique du glucose• Diminution de la production hépatique de glucose• Dosage de 850 mg X 2 ou 500 mg X 3 par jour• Augmentation progressive pour éviter les effets

secondaires digestifs• Contre indication: Insuffisance rénale et hépatique• Effets secondaires : acidose lactique• Pas AMM en dehors du diabète de type II.

• Augmente l’utilisation périphérique du glucose• Diminution de la production hépatique de glucose• Dosage de 850 mg X 2 ou 500 mg X 3 par jour• Augmentation progressive pour éviter les effets

secondaires digestifs• Contre indication: Insuffisance rénale et hépatique• Effets secondaires : acidose lactique• Pas AMM en dehors du diabète de type II.

• Utilisation :•En première intention ?•En association au CC ?•En association aux gonadotrophines ?

Metformine seule en première intentionMetformine seule en première intention

• Essai randomisé prospectif

•38 patientes •Evaluation du nombre de cycle ovulatoire•Amélioration par rapport au placebo•Mais pas de différence entre les 3 autres groupes

Metformine versus placebo et modification du style de vie pendant 6 mois

Metformine versus placebo et modification du style de vie pendant 6 mois

• N= 143 femmes obèses• Met 69; Placebo 74• Pas de différence entre les deux

groupes sur le nombre de cycle• La perte de poids est donc le facteur

essentiel pour la fréquence des cycles ovulatoires

Tang et al. Human Reprod 2006

• N= 143 femmes obèses• Met 69; Placebo 74• Pas de différence entre les deux

groupes sur le nombre de cycle• La perte de poids est donc le facteur

essentiel pour la fréquence des cycles ovulatoires

Tang et al. Human Reprod 2006

Pas de Metformine en première intention

Pas de Metformine en première intention

• Conclusion:•Gain significatif sur le nombre de cycles ovulatoires de l’adjonction Metformine au CC en cas de résistance initiale au CC.

• Conclusion:•Gain significatif sur le nombre de cycles ovulatoires de l’adjonction Metformine au CC en cas de résistance initiale au CC.

Metformine et CC en première intention ?Metformine et CC en première intention ?

• Essai randomisé multicentrique en double aveugle de large effectif (n=228)

• Traitement de première intention•50% de patientes non obèses•2 groupes : CC + placebo / CC + Met• Met arret dans 16 % pour effets

secondaires• Conclusion

•Pas d’association en première intention

• Conclusion•Pas d’association en première intention

Metformine et Gonadotrophines (stim et FIV) ?Metformine et Gonadotrophines (stim et FIV) ?

• 8 essais randomisés inclus•Pas de différence significative pour la FIV et la stimulation concernant les grossesses et les naissances

Inhibiteurs de l’aromatase Inhibiteurs de l’aromatase

• Pas effet antioestrogénique du CC (utérus et col)• Stimulation de l’ovulation• Augmentation du nombre de grossesse par

rétablissement de l’ovulation

Mitwally et al. Fertil Steril 2001

Contre indication car effet malformatif

• Pas effet antioestrogénique du CC (utérus et col)• Stimulation de l’ovulation• Augmentation du nombre de grossesse par

rétablissement de l’ovulation

Mitwally et al. Fertil Steril 2001

Contre indication car effet malformatif

Drilling ovarienDrilling ovarien

• PRINCIPE• Traitement chirurgical : coagulation ovarienne

diathermique ou au laser • 4 à 10 points à la surface de chaque ovaire• Profondeur 4 à 10 mm• MECANISME• Obscur: déstruction du stroma ovarien produisant des

androgènesGomel et al. Reprod Biomed Online 2004

• PRINCIPE• Traitement chirurgical : coagulation ovarienne

diathermique ou au laser • 4 à 10 points à la surface de chaque ovaire• Profondeur 4 à 10 mm• MECANISME• Obscur: déstruction du stroma ovarien produisant des

androgènesGomel et al. Reprod Biomed Online 2004

Drilling ovarien : résultatsDrilling ovarien : résultats

• Efficacité élevée en terme de grossesse– Gjonnaess et al. : 66% de grossesses sur 219 patientes– Naether et al. : 70% de grossesses sur 206 patientes

• Meta analyse Cochrane publiée en 2005 comparant LOD vs gonadotrophines

– 6 études incluses– Pas de différence significative en terme d’enfant vivant.– Fréquence moindre de grossesses multiples avec LOD– Moins coûteux

• LOD vs. Metformine– Supériorité de la metformine en terme de nombre de cycles ovulatoires– Mais population de patientes obèses

Rai et al. Hum Reprod 2000

Alternative thérapeutique de choix chez les patientes résistantes au CC, non obèses ?

• Efficacité élevée en terme de grossesse– Gjonnaess et al. : 66% de grossesses sur 219 patientes– Naether et al. : 70% de grossesses sur 206 patientes

• Meta analyse Cochrane publiée en 2005 comparant LOD vs gonadotrophines

– 6 études incluses– Pas de différence significative en terme d’enfant vivant.– Fréquence moindre de grossesses multiples avec LOD– Moins coûteux

• LOD vs. Metformine– Supériorité de la metformine en terme de nombre de cycles ovulatoires– Mais population de patientes obèses

Rai et al. Hum Reprod 2000

Alternative thérapeutique de choix chez les patientes résistantes au CC, non obèses ?

GonadotrophinesGonadotrophines

• En cas d’échec des autres stratégies thérapeutiques• Ou indication de FIV • Risque hyperstimulation ovarienne (HSO) compte

tenu de l’hypersensibilité au FSH.• Types de protocoles:

– Step-up (SU)• Augmentation progressive des doses de FSH• Bon résultats en terme de conception• Mais risque élevé d’HSO, de grossesses multiples et d’annulation de stimulation• Grossesses multiples (34%) et HSO (4,6%) pour Hamilton et al.

– Chronic Low dose• Dose stable et faible de FSH• Augmentation des ovulations monofolliculaires (75%) et moins de HSO.• Plus de grossesses (33%)• Hedon et al. hum reprod 1998

• En cas d’échec des autres stratégies thérapeutiques• Ou indication de FIV • Risque hyperstimulation ovarienne (HSO) compte

tenu de l’hypersensibilité au FSH.• Types de protocoles:

– Step-up (SU)• Augmentation progressive des doses de FSH• Bon résultats en terme de conception• Mais risque élevé d’HSO, de grossesses multiples et d’annulation de stimulation• Grossesses multiples (34%) et HSO (4,6%) pour Hamilton et al.

– Chronic Low dose• Dose stable et faible de FSH• Augmentation des ovulations monofolliculaires (75%) et moins de HSO.• Plus de grossesses (33%)• Hedon et al. hum reprod 1998

ConclusionConclusion

• Penser perte de poids en premier +++

• TT de première intention: CC• Metformine pas mieux que la perte

de poids• Metformine si résistance au CC• En cas d’échec:

– Drilling ovarien, gonadotrophines

• Penser perte de poids en premier +++

• TT de première intention: CC• Metformine pas mieux que la perte

de poids• Metformine si résistance au CC• En cas d’échec:

– Drilling ovarien, gonadotrophines

Options thérapeutiqueOptions thérapeutique