Images en Dermatologie • Vol. III • n° 4 • octobre-novembre-décembre 2010122

Mise au point

Syndromes neuro-cardio-facio-cutanés et RASopathiesNeuro-cardio-facial-cutaneous syndromes and RASopathiesD. Bessis (Service de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, Montpellier)

s : Idiopathic facial aseptic granuloma • Infantile acne • Child-hood rosacea

Voie RAS/MAP kinases

La voie RAS/MAP (Mitogen Activated Protein) kinases constitue l’une des voies de signalisation cellulaire relayant des stimuli extracellulaires (facteurs de croissance, petites molécules) à l’intérieur de la cellule, par le biais de l’activation de récepteurs de surface cellulaire comme les récepteurs tyrosine kinase (RTK), les récepteurs cytokiniques, les récepteurs couplés aux protéines G et les récepteurs de la matrice extracellu-laire (figure 1). RAS est un membre de la superfamille des petites protéines GTPases monomériques ; il se compose de 4 protéines distinctes, HRAS, NRAS, KRAS4A et KRAS4B (les 2 dernières étant issues de l’épissage alternatif du dernier exon de KRAS). Une mutation somatique du gène RAS représente l’un des principaux mécanismes de cancérogenèse (dérégula-tion de la croissance cellulaire, apoptose, néo-angiogenèse), mise en évidence dans près de 20 à 30 % des tumeurs. RAS intervient également dans divers processus neuronaux comme l’apprentissage, la mémoire et la plasticité synaptique. Son acti-vation au sein de la voie RAS/MAP kinases débute par la fixation d’un ligand (un facteur de croissance, par exemple) sur un RTK composé de 2 monomères, aboutissant à sa dimérisation puis à son autophosphorylation et son activation, et permettant un recrutement de protéines intracellulaires comme SHC, SHP-2 et GRB2 qui se lient aux RTK par leurs domaines SH2. Ces molécules recrutent, au niveau de la membrane cellulaire, la protéine SOS1, à activité GEF (GTP Exchange Factors), activité favorisant l’échange de guanosine diphosphate (GDP) contre du guanosine triphosphate (GTP), permettant ainsi le passage d’une forme inactive de RAS (RAS-GDP) à sa forme active de RAS-GTP. Cette activation peut être inhibée par les protéines de la famille Sprouty, comme par exemple la protéine SPRED1. Le retour de RAS à l’état inactif est spontané, grâce à l’activité GTPasique intrinsèque de RAS. Cette activité est accélérée par des protéines GAP (protéines activatrices de GTPase), comme la neurofibromine ou la protéine p120GAP. RAS-GTP active direc-tement la voie de signalisation MAP kinases, se traduisant par une cascade des activités de phosphorylation sur 3 niveaux successifs : les MAP kinase kinase kinase (MAPKKK) compre-nant RAF1 (ou ARAF), BRAF et/ou CRAF ; les MAP kinase kinase (MAPKK) comprenant MEK1 et/ou MEK2 ; et les MAP kinase comprenant ERK1 et/ou ERK2. Ces dernières protéines sont les ultimes effecteurs à activité cytosolique ou nucléaire. Translo-quées dans le noyau cellulaire, elles phosphorylent les facteurs de transcription, permettant la transcription de l’ensemble des

Mots-clés : Syndrome neuro-cardio-facio-cutané • RASopa-thie • Syndrome de Noonan • Syndrome de Legius • Syndrome LEOPARD • Syndrome de Costello • Syndrome cardio-facio-cutané • Neurofibromatose de type 1 • Syndrome de Watson • Voie RAS

Keywords: Neuro-cardio-facial-cutaneous syndrome • RASopa-thie • Noonan syndrome • Legius syndrome. LEOPARD syndrome • Costello syndrome • Cardio-facial-cutaneous syndrome • Neu-rofibromatosis type 1 • Watson’s syndrome • RAS pathway

L e concept de syndrome neuro-cardio-facio-cutané (SNCFC) a été individualisé en 2006, afin de grouper

des affections héréditaires comportant de nombreux caractères phénotypiques communs, à des degrés variables : dysmorphie cranio-faciale ; retard de crois-sance ; retard mental ou troubles de l’apprentissage ; malformations cardiaques (le plus souvent sténose valvulaire pulmonaire et cardiomyopathie hypertro-phique) ; anomalies cutanées et, pour certaines d’entre elles, prédisposition à certaines hémopathies et tumeurs solides malignes, liées sur un plan physiopathologique à une dérégulation de la voie de signalisation cellulaire RAS-MAP kinases (1).

Les SNCFC regroupent la neurofibromatose de type 1, le syndrome de Legius, le syndrome LEOPARD, le syndrome de Noonan, le syndrome de Costello et le syndrome cardio-facio-cutané (SCFC). Ces dernières années, la découverte des mutations germinales de ces différentes affections a renforcé ce concept unificateur clinique et biochimique de SNCFC (2). Le concept de SNCFC a été récemment élargi à celui de RASopathies, sur le fondement du mécanisme patho-génique biochimique commun d’atteinte de la voie RAS/MAP kinases (3, 4). Ainsi, les RASopathies intègrent actuellement, outre les SNCFC, la fibromatose gingivale héréditaire de type 1 (gène SOS1), les malformations capillaires et artériovei-neuses (gène RASA1 codant pour la protéine p120-GAP), et le syndrome lymphoprolifératif avec auto-immunité (gène NRAS) [figure 1].

Images en Dermatologie • Vol. III • n° 4 • octobre-novembre-décembre 2010123

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gènes responsables de fonctions cellulaires vitales comme la réplication de l’ADN, la régulation du cycle cellulaire, la diffé-renciation et le contrôle de la croissance cellulaire.

Syndrome LEOPARD

Le syndrome LEOPARD (SL) ou syndrome des lentigines multiples est une affection génétique autosomique dominante à forte pénétrance et d’expressivité variable. Dans 95 % des cas, il est lié à des mutations du gène PTPN11 et plus rarement à des mutations des gènes BRAF et RAF. Le gène PTPN11 code pour la protéine SHP2, qui a une activité de type phosphatase sur

les résidus tyrosines phosphorylés. L’acronyme LEOPARD (5) regroupe les différentes anomalies observées : L pour multiple lentigines, E pour electrocardiographic conduction abnormali-ties, O pour ocular hypertelorism , P pour pulmonary stenosis, A pour abnormalities of genitalia, R pour retardation of growth, et D pour deafness (surdité) [tableau I, p. 124]. En l’absence de lentigines, la présence d’au moins 3 critères et une atteinte familiale du premier degré avec le syndrome défini ci-dessus est nécessaire pour poser le diagnostic.

Les lentigines, de couleur brune à noire, sont généralement de petite taille (moins de 5 mm), parfois plus grandes (jusqu’à 5 cm) ; elles sont décrites comme des taches “café noir” (figure 2).

P P

P

-

P

P

NOYAU

Fibromatosegingivale

héréditaire type 1

Malformationscapillairesmalformations

artérioveineuses

Syndromelymphoprolifératif

avec auto-immunité

Neurofibromatose type 1syndrome de Watson

syndrome NF1-Noonansyndrome NF1 avec microdélétion

Syndrome de Costello

Syndrome de Noonan

SyndromeLEOPARD

Syndrome de Legius

Syndrome cardio-facio-cutané

SHP2GRB2

SOS1RAS-GDP RAS-GTP

ProliférationDifférenciation

Survie

TranscriptionRégulation

CompartimentExtracellulaire

Intracellulaire

Facteurde croissance

Récepteurtyrosine

kinase

RAFMAPKKK

MEKMAPKK

ERKMAPK

RAF1

MEK1MEK2

KRAS

p120 GAPNeurofibromine

NRAS

SPRED 1

HRAS

ARAF

ERK1 ERK2

BRAF

Voie MAP kinases

Figure 1.Voie RAS/MAP kinases : son activation débute par la fixation d’un ligand (par exemple un facteur de croissance) sur un récepteur tyrosine kinase composé de 2 monomères, aboutissant à sa dimérisation puis à son autophosphorylation et son activation, et permettant un recrutement de protéines intracellulaires comme SHP-2 et GRB2 qui recrutent au niveau de la membrane cellulaire la protéine SOS1 favorisant l’échange de guanosine diphosphate (GDP) contre du guanosine triphosphate (GTP), et permettant ainsi le passage d’une forme inactive de RAS (RAS-GDP) à sa forme active RAS-GTP. Le retour de RAS à l’état inactif est spontané, grâce à l’activité GTPasique intrinsèque de RAS. Cette activité GTPasique est accélérée par des protéines GAP (protéines activatrices de GTPase), comme par exemple la neurofibromine ou la protéine p120GAP. RAS-GTP active directement la voie de signalisation MAP kinases se traduisant par une cascade des activités de phosphorylation sur 3 niveaux successifs : (1) les MAP kinase kinase kinase (MAPKKK) comprenant RAF1 (ou CRAF), BRAF et/ou ARAF, (2) les MAP kinase kinase (MAPKK) comprenant MEK1 et/ou MEK2, et (3) les MAP kinase (MAPK) comprenant ERK1 et/ou ERK2. Ces dernières protéines sont les ultimes effecteurs à activité cytosolique ou nucléaire. Transloquées dans le noyau cellulaire, elles phosphorylent les facteurs de transcription permettant la transcription de l’ensemble des gènes responsables de fonctions cellulaires vitales comme la réplication de l’ADN, la régulation du cycle cellulaire, la différenciation et le contrôle de la croissance cellulaire.

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Rarement congénitales, elles débutent au cours de l’enfance, en moyenne vers l’âge de 4-5 ans, augmentant en nombre avec l’âge jusqu’à la puberté. Leur localisation se fait constamment à l’extrémité céphalique et préférentiellement à la partie supé-rieure du tronc, du cou et des membres supérieurs (figure 3). Parmi les autres signes cutanés rapportés, les taches café au lait sont fréquentes (jusqu’à 75 % des cas) et précoces, se développant durant les premiers mois de vie.

Les anomalies cardiaques précèdent le plus souvent la survenue des lentigines. Elles sont de 3 types : cardiomyo-pathie hypertrophique (80 % des cas), constituant une cause majeure de morbidité, parfois de décès ; sténose valvulaire pulmonaire (40 % des cas) ; anomalies électrocardiogra-phiques (75 % des cas) par déviation gauche de l’axe (un tiers des cas) et anomalies de la conduction. Chez la majorité des patients, ces anomalies électrocardiographiques sont asymp-tomatiques, mais des cas de mort subite ont été observés. Le traitement cardiologique du SL est préventif et commun à l’ensemble des SNCFC : suivi cardiologique régulier annuel à

la recherche d’anomalies électrocardiographiques ou du déve-loppement d’une cardiomyopathie obstructive ; réduction des exercices physiques intensifs ; utilisation de béta-bloqueurs et d’inhibiteurs calciques, et amiodarone préconisé sympto-matiquement dans certains cas d’hypertrophie ventriculaire. Les sténoses valvulaires pulmonaires minimes sont de bon pronostic. Une dysplasie valvulaire sévère de la valve pulmo-naire peut conduire à une valvulotomie ou à une valvulectomie.

Le risque oncologique est inconnu, limité à de rares obser-vations de leucémie aiguë myéloïde ou lymphoblastique, de neuroblastome et de tumeur à cellules géantes.

Tableau I. Principales manifestations cliniques du syndrome LEOPARD.

Lentigines (près de 100 %)

Anomalies cardiaques (80-90 %)- Cardiomyopathie hypertrophique (80 %)- Sténose valvulaire pulmonaire (40 %)- Anomalies électrocardiographiques (75 %) :

• déviation de l’axe gauche (30 %)• troubles de la conduction ventriculaire• hypertrophie ventriculaire droite ou gauche

- Prolapsus valvulaire mitral, sténose aortique, arythmie, fibrose de l’endocarde, myxome de l’oreillette

Anomalies génito-urinaires (26 %)- Cryptorchidie bilatérale (50 %) - Autres : hypospadias, absence ou hypoplasie des ovaires, malforma-tions urétérales, agénésie rénale

Retard de croissance (30 %)- Difficultés minimes d’apprentissage- Retard mental rare

Retard psychomoteur (30 %)

Surdité neurosensorielle, baisse de l’audition (25 %)

Hypertélorisme (quasi constant)

Anomalies électro-encéphalographiques (15 %)

Autres anomalies - Musculo-squelettiques : pectus excavatum ou carinum, cyphosco-liose (10 %), hyperlaxité articulaire, syndactylie, anomalies costales - Endocriniennes : retard pubertaire, hypothyroïdie- Cranio-faciales : de type Noonan, prognatisme, ptôsis, dents surnuméraires- Cérébrales : malformation de Budd-Chiari, agénésie du corps calleux, nystagmus

Figure2.Lenti-gines et taches café au lait au cours du syndrome LEOPARD (mutation du gène PTPN11).

Figure 3.Lenti-gines multiples au cours du syndrome LEOPARD (muta-tion du gène PTPN11).

jours de liberté d’esprit

365-4*

361

*4 injections sc. par an, après 2 injections sc. aux semaines 0 et 4.

Médicament d’exception : prescription en conformité avec la Fiche d’Information Thérapeutique.

1ère thérapie ciblée Anti IL-12 et IL-23

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la cyclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie.

P s o r i a s i s e n P l a q u e s m o d é r é à s é v è r e

JA/1

0/10

/STE

/083

6 M

LR S

TEL

PFS

09.1

0A

sTelara® 45 mg solution injectable en seringue préremplie. ustekinumab. Formes eT ComPosiTion : Solution injectable en seringue préremplie, limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune clair. Stelara est fourni sous forme d’une solution stérile dans une seringue de 1 ml en verre de type I à usage unique avec une aiguille fixe en acier inoxydable et un protège aiguille en caoutchouc naturel (un dérivé du latex). La seringue est équipée d’un dispositif de protection de l’aiguille. STELARA est disponible dans une boîte contenant 1 seringue préremplie. Anticorps monoclonal IgG1 anti interleukine (IL)-12/23 entièrement humain. indiCaTions THeraPeuTiques : STELARA est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui n’a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique pharmacodynamie). PosoloGie eT mode d’adminisTraTion*: STELARA est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement du psoriasis. Posologie : La posologie recommandée de STELARA est d’une dose initiale de 45 mg administrée en sous-cutanée suivie d’une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement. Patients de poids > 100 kg : Pour les patients ayant un poids > 100 kg la dose initiale est de 90 mg administrée en sous-cutanée suivie d’une dose de 90 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Chez ces patients, l’efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité (voir rubrique pharmacodynamie). Sujets âgés (65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les sujets âgés. Enfants et adolescents (< 18 ans) : En l’absence de données sur la tolérance et l’efficacité, STELARA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins 18 ans. Insuffisance rénale et hépatique : STELARA n’a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite. Mode d’administration : Injection sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente du psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d’injection. ConTre-indiCaTions : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique composition). Infection évolutive sévère. mises en Garde sPeCiales eT PreCauTions d’emPloi* : Infections : L’ustekinumab peut potentiellement augmenter le risque d’infections et réactiver des infections latentes. Lors des études cliniques, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées chez des patients recevant STELARA. Des précautions doivent être prises avant l’utilisation de STELARA chez les patients présentant une infection chronique ou ayant des antécédents d’infections récurrentes. Avant d’initer le traitement par STELARA, les patients doivent être dépistés pour la tuberculose. STELARA ne doit pas être donné à des patients présentant une tuberculose active. Le traitement d’une tuberculose latente doit être initié avant l’administration de STELARA. Un traitement anti-tuberculeux doit également être envisagé avant l’initiation de STELARA chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d’un traitement adapté ne peut être confirmé. Les patients recevant STELARA doivent être étroitement surveillés pour dépister les signes et symptômes de tuberculose active pendant et après traitement. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d’une infection. Si un patient développe une infection grave, le patient devra être étroitement surveillé et STELARA ne devra pas être administré avant la guérison de l’infection. Tumeurs malignes : Les immunosuppresseurs comme l’ustekinumab sont susceptibles d’augmenter le risque de malignité. Certains patients qui ont reçu STELARA dans des études cliniques ont développé des tumeurs malignes cutanées et non-cutanées. Il n’existe pas d’étude chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez des patients qui ont continué leur traitement alors qu’ils avaient développé une tumeur maligne sous STELARA. En conséquence, des précautions doivent être prises lorsqu’on envisage un traitement de ces patients par STELARA. Réactions d’hypersensibilité : Des réactions allergiques graves ont été rapportées depuis la commercialisation, dans certains cas plusieurs jours après le traitement. Des anaphylaxies et angioedèmes sont survenus. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction allergique grave, l’administration de STELARA doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Vaccinations : Il est recommandé que les vaccins vivants viraux et bactériens (tel que Bacille de Calmette-Guérin (BCG)) ne soient pas administrés de manière concomitante à STELARA. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire d’infection par vaccins vivants chez les patients recevant STELARA.Le traitement par STELARA doit être arrêté au moins 15 semaines avant et peut être repris au moins 2 semaines après la vaccination. Traitement immunosuppresseur concomitant : La tolérance et l’efficacité de STELARA en association avec d’autres immunosuppresseurs y compris des traitements biologiques, ou de la photothérapie n’ont pas été évaluées. Des précautions doivent être prises avant l’utilisation concomitante d’autres immunosuppresseurs avec STELARA ou lors du relais après d’autres immunosuppresseurs biologiques. Immunothérapie : STELARA n’a pas été évalué chez des patients qui ont été désensibilisés pour leur allergie. On ne sait pas si STELARA peut interférer avec un traitement de désensibilisation pour allergie. inTeraCTions aveC d’auTres mediCamenTs eT auTres Formes d’inTeraCTions* : Les vaccins vivants ne doivent pas être donnés de manière concomitante avec STELARA. Grossesse eT allaiTemenT* : Grossesse : Il n’y a pas de donnée adaptée concernant l’utilisation de l’ustekinumab chez les femmes enceintes. Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser STELARA pendant la grossesse. Les femmes en age de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement. Allaitement : On ne sait pas si l’ustekinumab est excrété dans le lait maternel humain. A cause du risque potentiel d’effets délétères de l’ustekinumab chez les enfants allaités, l’arrêt de l’allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement ou l’arrêt du traitement par STELARA doivent être réévalués, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de celui du traitement par STELARA pour la femme. eFFeTs sur l’aPTiTude a Conduire des veHiCules eT a uTiliser des maCHines* : eFFeTs indesiraBles* : Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés : • Infections graves • Tumeurs malignes. Les effets indésirables les plus fréquents (> 10%) dans les phases controlées et non-controlées des études cliniques dans le psoriasis avec l’ustekinumab étaient la rhinopharyngite, et infections des voies respiratoires supérieures. La plupart étaient légers et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement à l’étude. Des effets indésirables ont été moins fréquemment rapportés (> 1/100) : cellulite, infection virale des voies respiratoires supérieures, dépression, vertiges, céphalée, douleur paryngolaryngée, congestion nasale, diarrhée, prurit, douleur du dos, myalgie, fatigue, érythème au site d’injection ; voire peu fréquemment rapportés : réactions au site d’injection. Réactions d’hypersensibilité : Dans les études cliniques de l’ustekinumab, des rash et des urticaires ont été observés chez < 2 % des patients. Immunogénicité : Environ 5 % des patients traités par l’ustekinumab ont développé des anticorps dirigés contre l’ustekinumab, en général à faible concentration. Aucune corrélation apparente n’a été observée entre le développement de ces anticorps et les réactions au site d’injection. surdosaGe* : PHarmaCodYnamie* : Inhibiteurs d’interleukine, code ATC : L04AC05. PHarmaCoCineTique* : donnees de seCuriTe PreClinique* : inComPaTiBiliTe* : PreCauTions ParTiCulieres de ConservaTion : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. PreCauTions ParTiCulieres d’eliminaTion eT maniPulaTion* : CondiTion de PresCriPTion eT de delivranCe : Liste I. Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne. amm (01/2009, révision 09/2010) EU/1/08/494/003 : 34009 374 848 9 3 : boîte de 1 seringue préremplie. CondiTion de Prise en CHarGe eT PriX : 3218,72 e - boite de 1 seringue préremplie. Prescription initiale et renouvellement réservés uniquement aux spécialistes en dermatologie. Remb Séc Soc à 65% selon la procédure des médicaments d’exception (prescription en conformité avec la fiche d’information thérapeutique), dans le traitement du psoriasis en plaques chronique grave de l’adulte en cas d’échec, de contre-indication ou d’intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine. Agréé collect. TiTulaire de l’auTorisaTion de mise sur le marCHé : JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV - Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse - Belgique. Représentant local en France : JANSSEN-CILAG, Société par Actions Simplifiée au capital social de 2.956.660 Euros, immatriculée au Registre du Commerce et des Sociétés de Nanterre sous le n° B 562 033 068, dont le siège social est au 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003, 92787 Issy-les-Moulineaux. Information médicale et pharmacovigilance : E-mail : medisource@its.jnj.com *Pour une information complète, se reporter au résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur demande auprès du laboratoire.

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Syndrome de Noonan

Le syndrome de Noonan (SN) est une affection autosomique dominante à pénétrance quasi complète et d’expressivité variable, d’origine familiale dans 20 % des cas. Il est lié à des mutations des gènes PTPN11 (environ 50 % des cas) ou SOS1 (environ 20 % des cas), plus rarement des gènes KRAS (moins de 2 % des cas), RAF1 (moins de 5 % des cas), MEK1 (moins de 4 % des cas) et MEK2 (6). La présentation clinique est typiquement marquée par une petite taille à début postnatal (50 à 60 % des cas), des anomalies thoraciques avec déformation en pectus (70 à 95 % des cas), un espacement augmenté des mamelons, et diverses anomalies morphologiques évocatrices au visage et au cou (7) : visage triangulaire ; anomalies des oreilles (44 à 90 % des cas) d’implantation basse et en rotation postérieure ; anomalies oculaires (95 % des cas) : hypertélorisme, ptôsis, fentes palpébrales orientées en bas et en dehors (antimongo-loïdes), épicanthus ; nez court avec racine déprimée et pointe nasale, ailes narinaires élargies, micrognathie (22 % des cas) ; philtrum profond (95 % des cas) ; et anomalies du cou (95 % des cas) court et souvent palmé (pterygium colli). Des retards du développement psychomoteur, généralement minimes, sont observés dans 15 à 35 % des cas.

Les anomalies cardiaques congénitales sont présentes dans 50 à 80 % des cas : sténose valvulaire pulmonaire (20 à 50 % des cas), cardiomyopathie hypertrophique (20 à 30 % des cas), plus rare-ment défauts de septum interauriculaire ou interventriculaire, anomalies à type de canal atrio-ventriculaire et tétralogie de Fallot.

Les signes dermatologiques du SN sont rares, hormis le lymphœdème (20 % des cas) secondaire à une hypoplasie ou à une dysplasie lymphatique congénitale et pouvant toucher les membres inférieurs ou le scrotum (7). Une kératose pilaire rouge atrophiante avec atteinte des sourcils (ulérythème ophryogène), classiquement considérée comme l’apanage du syndrome cardio-facio-cutané, peut également être observée au cours du SN.

Le risque oncologique est marqué par une possibilité de déve-loppement d’un syndrome myéloprolifératif à type de leucémie myélomonocytaire juvénile, de leucémie aiguë lymphoblastique et de leucémie aiguë myéloïde, plus rarement de rhabdomyo-sarcome, de neuroblastome et de tumeur à cellules géantes de la mâchoire (7).

Syndrome cardio-facio-cutané

Le SCFC est une affection exceptionnelle liée à des mutations des gènes BRAF (40 à 78 % des cas), MEK1 (5 à 10 % des cas) et MEK2 (5 à 10 % des cas) et KRAS (8). La plupart des cas sont sporadiques. Ses traits phénotypiques sont proches de ceux du SN (9). La distinction avec le SN repose sur la présence constante d’anomalies cutanées, en particulier pilaires : cheveux épars, bouclés ou frisés, fins et de croissance lente, avec alopécie

relative des zones temporales, mais également sourcils et cils épars, hyperkératose folliculaire des membres supérieurs et inférieurs et du visage, kératose pilaire rouge atrophiante avec atteinte des sourcils (ulérythème ophryogène) [figure 4], xérose, ichtyose, kératodermie palmoplantaire, taches café au lait, naevus multiples, acanthosis nigricans, pli cutané phalangien distal et hyperlaxité cutanée des mains et des pieds.

Les atteintes cardiaques sont observées dans 75 % des cas : sténose valvulaire pulmonaire (45 % des cas), défauts de septum interauriculaire (22 % des cas) et cardiomyopathie (40 % des cas), surtout hypertrophique. À la différence des autres SNCFC, le SCFC ne semble pas associé à un risque oncologique particulier.

Syndrome de Costello

Le syndrome de Costello (SC) est une affection sporadique exceptionnelle liée à des mutations du gène HRAS (85 à 90 % des cas) [9]. Il se caractérise par un retard de croissance post-natal, un retard mental de sévérité variable, des anomalies morphologiques de l’extrémité céphalique marquées par un visage aux traits grossiers, une macrocéphalie avec un front large, un épicanthus, un nez court avec une racine déprimée, une implantation basse des oreilles en rotation postérieure et aux lobes épais, des joues pleines, des lèvres charnues, un cou court et une hyperextensibilité des doigts (10).

Les manifestations cutanées constituent un apport diagnos-tique essentiel à la caractérisation de cette affection. Elles sont plus ou moins spécifiques et de fréquence variable : peau constamment laxe et redondante (cutis laxa) sur le dos des mains et des pieds, plis palmaires et plantaires profonds, cheveux bouclés et/ou frisés, hyperkératoses focales des extré-

Figure 4.Kératose pilaire rouge atrophiante des sourcils et cheveux frisés au cours d’un SCFC (mutation du gène BRAF).

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mités palmoplantaires, acanthosis nigricans, ongles “enfoncés” et hypoplasiques, pli cutané phalangien distal et papillomes de la région périnasale et périanale (environ 1 cas sur 2), parfois également présents autour des yeux, de la bouche, sur les aisselles, les genoux, les coudes et l’abdomen.

Les atteintes cardiaques sont analogues à celles du SN et sont présentes dans deux tiers des cas. Le SC est marqué par un risque accru de cancer (10 à 20 % des cas), dominé par le rhab-domyosarcome (10 à 30 % des cas), le carcinome de la vessie et le neuroblastome.

Neurofibromatose de type 1, syndrome de Watson, syndrome neurofibromatose-Noonan, syndrome NF1 avec microdélétion

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une affection auto-somique dominante fréquente, de pénétrance quasi complète à l’âge de 8 ans et d’expressivité variable ; son incidence est estimée à 1 sur 2 500 naissances. Elle est liée à diverses muta-tions du gène NF1, gène suppresseur de tumeur qui code pour la neurofibromine. La neurofibromine est une protéine cyto-plasmique appartenant à la famille des protéines GAP (à activité GTPasique), stimulant la conversion de la forme active de RAS (RAS-GTP) en forme inactive RAS-GDP, et constituant un régu-lateur négatif de la voie de RAS/MAP kinases (11). Les critères diagnostiques de la NF1 proposés d’après la conférence de consensus sur les neurofibromatoses (NIH – Bethesda, 1988) sont rappelés dans le tableau II.

La fréquence des malformations cardio-vasculaires au cours de la NF1 (en excluant le syndrome de Watson, le syndrome neuro-fibromatose-Noonan et le syndrome NF1 avec microdélétion) est faible, estimée à environ 2 % (12) et presque exclusivement à type de sténose valvulaire pulmonaire. La NF1 est marquée par le risque oncologique de développement de tumeur maligne des gaines nerveuses (8 à 13 % des cas), mais également de rhabdomyosarcome, de neuroblastome et de leucémie myélo-monocytaire juvénile.

Le syndrome de Watson a été décrit à partir de 12 enfants issus de 3 familles non apparentées, ségrégeant sur un mode autosomique dominant et associant de multiples taches café au lait et des lentigines axillaires, un retard mental, une petite taille et une sténose valvulaire pulmonaire (13). Le syndrome de Watson est actuellement considéré comme une forme allé-lique de NF1.

Le syndrome neurofibromatose-Noonan a été individualisé à partir d’une cohorte de patients atteints de NF1 et présen-tant un phénotype évocateur de SN : petite taille, dysmorphie faciale (hypertélorisme, ptôsis, oreilles bas implantées), cou court, anomalies thoraciques et anomalies cardiaques (en particulier sténose valvulaire pulmonaire). Longtemps discuté comme une possible entité distincte de la NF1, le syndrome

neurofibromatose-Noonan est en réalité une variante phéno-typique de NF1 (14).

Le syndrome NF1 avec microdélétion est lié à une large délétion contenant l’ensemble du gène NF1. Il se traduit par un phénotype particulier associant une dysmorphie faciale (traits épais, asymé-trie faciale, ptôse, front proéminent, hypertélorisme, pointe du nez proéminente et large), des mains et des pieds larges, un nombre augmenté de neurofibromes d’apparition précoce, des troubles de l’apprentissage et/ou un retard mental, et un risque plus marqué de développer une tumeur maligne des gaines nerveuses par rapport aux patients atteints de NF1 en général (15).

Syndrome de Legius

Le syndrome de Legius a été récemment identifié à partir de plusieurs familles atteintes d’un syndrome proche de la NF1 (NF1-like) et présentant constamment de multiples taches café au lait (souvent en nombre supérieur à 5) [figure 5], des lenti-gines uni- ou bilatérales axillaires et/ou inguinales (moins de

Tableau II. Critères diagnostiques de NF1.

Au moins 6 taches café au lait de plus de 5 mm dans leur plus grand diamètre chez les individus prépubertaires et de plus de 15 mm chez les individus pubères

Au moins 2 neurofibromes quel que soit le type, ou au moins 1 neurofibrome plexiforme

Lentigines axillaires ou inguinales

Gliome du nerf optique

Au moins 2 nodules de Lisch (hamartomes iriens)

Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde, amincissement du cortex des os longs, pseudarthrose)

Un apparenté du premier degré atteint de neurofibromatose de type 1 suivant les critères précédents

Le diagnostic de NF1 est posé si 2 ou plus des critères ci-dessus sont réunis

Figure 5.Taches café au lait au cours du syndrome de Legius (mutation du gène SPRED1).

Images en Dermatologie • Vol. III • n° 4 • octobre-novembre-décembre 2010128

Mise au point

1 cas sur 2), et, de façon inconstante, une macrocéphalie, des traits du visage évoquant un SN et des difficultés d’apprentissage (16). Malgré la présence de 2 critères cardinaux de la NF1 (plus de 5 taches café au lait et lentigines) théoriquement suffisante pour poser le diagnostic de NF1 (tableau II, p. 127), ces patients s’en distinguaient par l’absence d’autres critères diagnostiques majeurs comme les neurofibromes, les nodules de Lisch ou la présence d’une tumeur cérébrale (en particulier de gliome optique) [17]. Cette nouvelle entité, à transmission autosomique dominante, est liée à des mutations du gène SPRED1. Ce gène régule négativement la voie MAP kinases en inhibant la phos-phorylation de RAF. Le risque cardiaque est inconnu et le risque oncologique reste incertain. II

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6. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2001;29:465-8.7. Shaw AC, Kalidas K, Crosby AH et al. The natural history of Noonan syndrome: a long-term follow-up study. Arch Dis Child 2007;92:128-32.8. Roberts A, Allanson J, Jadico SK et al. The cardiofaciocutaneous syndrome. J Med Genet 2006;43:833-42.9. Rauen KA. HRAS and the Costello syndrome. Clin Genet 2007;71:101-8.10. Nguyen V, Buka RL, Roberts BJ, Eichenfield LF. Cutaneous manifesta-tions of Costello syndrome. Int J Dermatol 2007;46:72-6.11. Williams VC, Lucas J, Babcock MA et al. Neurofibromatosis type 1 revi-sited. Pediatrics 2009;123:124-33.12. Lin AE, Birch PH, Korf BR et al. Cardiovascular malformations and other cardiovascular abnormalities in neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 2000;95:108-17.13. Allanson JE, Upadhyaya M, Watson GH et al. Watson syndrome: is it a subtype of type 1 neurofibromatosis? J Med Genet 1991;28:752-6.14. De Luca A, Bottillo I, Sarkozy A et al. NF1 gene mutations represent the major molecular event underlying neurofibromatosis-Noonan syndrome. Am J Hum Genet 2005;77:1092-101.15. Leppig KA, Kaplan P, Viskochil D et al. Familial neurofibromatosis 1 microdeletions: cosegregation with distinct facial phenotype and early onset of cutaneous neurofibromata. Am J Med Genet 1997;73:197-204.16. Brems H, Chmara M, Sahbatou M et al. Germline loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neurofibromatosis 1-like phenotype. Nat Genet 2007;39:1120-6.17. Pasmant E, Sabbagh A, Hanna N et al. SPRED1 germline mutations caused a neurofibromatosis type 1 overlapping phenotype. J Med Genet 2009;46:425-30.

Nouvelle présentation de Stelara®

Le laboratoire Janssen annonce la mise à disposition en France le 12 octobre 2010 dans les officines de la nouvelle présenta-tion de Stelara® (ustékinumab) sous forme de seringue préremplie. Cette seringue est équipée d’un dispositif de protection de l’ai-guille automatique et irréversible pour éviter les piqûres accidentelles après injection.Premier médicament d’une nouvelle classe de biothérapie, Stelara® est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte, pour les patients qui n’ont pas répondu, qui présentent une contre-indication, ou qui sont intolérants aux autres traitements systémiques comme la ciclos-porine, le méthotrexate ou la puvathérapie.Déjà inscrit au remboursement et agréé aux collectivités sous forme de flacon, Stelara® se présente désormais sous la forme d’une solution injectable stérile en seringue

préremplie, à utilisation unique, conte-nant 45 mg d’ustékinumab. Cette nouvelle présentation, plus facile d’utilisation, favo-rise l’auto-injection par le patient. Après une formation appropriée à la technique d’in-jection sous-cutanée, les patients peuvent s’auto-injecter Stelara® si leur médecin l’estime approprié.Pour traiter le psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte, une dose initiale de 45 mg d’ustékinumab (Stelara®) peut être auto-injectée par le patient en sous-cutané à la semaine 0, suivie d’une dose de 45 mg à la semaine 4. Le patient peut s’auto-injecter ensuite 1 injection toutes les 12 semaines, soit 4 injections sous-cutanées par an, après les 2 premières injections aux semaines 0 et 4. Cependant, l’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.Il est à noter que la posologie est adaptée au poids du patient. Deux dosages sont recom-mandés : 45 mg pour les patients qui pèsent

moins de 100 kg et 90 mg pour les patients dont le poids est supérieur à 100 kg.Chez les patients de plus de 100 kg, l’effi-cacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a montré une meilleure efficacité.Stelara® 45 mg (ustékinumab), solution injectable, 0,5 ml, en seringue préremplie est une spécialité inscrite sur la liste I et remboursée à 65 % par la Sécurité sociale chez les patients adultes souffrant d’un psoriasis en plaques chronique grave, en échec à au moins deux traitements systé-miques (parmi la photothérapie, le méthot-rexate et la ciclosporine).La commercialisation de Stelara® par Janssen est accompagnée de documents répondant au plan de minimisation des risques, développés en accord avec les auto-rités européennes et françaises de santé, à destination des professionnels de santé et des patients.

CP

Communiqués des conférences de presse, symposiums, manifestations organisés par l’industrie pharmaceutique

N o u v e l l e s d e l ’ i n d u s t r i e p h a r m a c e u t i q u e