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Synthèse des acides gras

Cours Biochimie métabolique

Pr. Sanae Bouhsain

1ière année Pharmacie, 2014-2015

Plan

• Introduction

1- Rappel

2- Biosynthèse des acides gras

3- Bilan énergétique

4- Régulation

5- Devenir des acides gras

6- Principales anomalies

• Conclusion

Introduction

• Triple rôle des acides gras (AG):

– Structural

– Fonctionnel

– Energétique

• Majorité des acides gras sont exogènes

• Biosynthèse endogène : précurseur Acétyl-CoA

– Sites de la biosynthèse : foie , tissu adipeux

– Niveau de synthèse bas sauf dans circonstances

• Régime hyperglucidique

• Régime hyperprotéique

1- Rappels

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Classification des AG • Nombre de carbone de l'acide gras (n :4 à 36) numérotés

à partir de l’atome de carbone carboxylique

• Présence de double liaisons (Δ), leurs positions et leurs

configurations (cis ou trans)

• On distingue:

– Les AG saturés (sans double liaison)

– Les AG insaturés (avec une ou plusieurs doubles liaisons). La

majorité sont en configuration cis (même côté de la chaine

hydrocarbonée)

Quelques AG importants

• AG saturés les plus répandus:

– acide palmitique

– Acide stéarique

• AG insaturé le plus répandu:

– Acide oléique:

• Acide linoléique et linolénique:

indispensables chez l’Homme, doivent

être apportés par l’alimentation

2- Biosynthèse des AG

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• Lieu: cytoplasme

• La biosynthèse des acides gras nécessite :

– de l’énergie apportée par l’ATP

– du pouvoir réducteur: NADPH,H+

• voie des pentoses phosphates++++

• Décarboxylation oxydative du malate en pyruvate+++

– L'acétyl-CoA provient de :

• ß-oxydation des acides gras (mitochondrie)

• oxydation du pyruvate par PDH complexe (mitochondrie)

• dégradation oxydative cytosoliques des acides aminés dits cétogènes

( faible quantité)

• Acétyl-CoA: doit être transporté de la matrice mitochondriale

dans le cytosol:+++

– Navette citrate: citrate synthase et citrate lyase

– Retour OAA vers mitochondrie: cycle du malate- pyruvate

A- La synthèse cytosolique: voie de Wakil

• De l’acétyl CoA au palmitate

• Voie Endergonique et réductrice

• Trois phases:

– Activation sous l’action de l’acétyl CoA carboxylase: malonyl CoA

– Élongation sous l’action de l’AG synthase

– Terminaison sous l’action d’une thiolase

Phase 1: Activation Acetyl CoA carboxylase

Réaction irreversible et Limitante +++

CH3-C-S-CoA

=

O

HCO3-

-OOC-CH2-C-S-CoA

=

O

Acetyl-CoA

Malonyl-CoA

Acetyl CoA carboxylase Coenzyme: biotine ATP

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Phase 2: Élongation

AG synthase

• Complexe multienzymatique, structure

dimèrique:

– 7 activités enzymatiques: AT, MT, CE,

KR, DH, ER, TE

– Acyl Carrier Protein ACP (protéine

transporteuse de groupements acyles)

• 2 groupements – SH:

– Un groupement périphérique: cystéine de

la β-cétoacyl synthase (KS)

– Un groupement central: du groupement

prosthétique de l’ACP (bras flexible

présentant les intermédiaires aux

différentes enzymes)

• Toutes les réactions qui suivent ont lieu au

sein de l’acide gras synthase

– Réaction 1: acétyl transacylase (acétyl

transférase).

– Réaction 2: malonyl transacylase (ou malonyl

transférase)

– Réaction 3: β-cétoacyl synthase

– Réaction 4: β-cétoacyl réductase

– Réaction 5: β-hydroxyacyl déshydratase

– Réaction 6: énoyl réductase

• Réaction 1: Acétyl Transacylase (AT)

• Le groupe acétyl est transféré sur le SH de la β-cétoacyl synthase

• Réaction qui n’intervient qu’une seule fois

• Réaction 2: Malonyl Transacylase (MT)

• Le malonyl est transféré sur le SH de l’ACP

• Réaction3:β-cétoacyl synthase

– Irréversible

– Condensation du groupe acétyle et

malonyle en groupement

acétoacétyle (β-cétoacyl)lié au SH

de l’ACP

– Élimination de CO2

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Réaction 4: β cétoacyl réductase

• Réduction du groupe carbonyle du b-cetoacyl

• Formation du groupe β-hydroxyacyl

• Consomme NADPH, H+

Réaction 5: β-hydroxyacyl déshydratase

• Déshydratation du β-hydroxyacyl en trans ∆2 énoyl

Réaction 6: Enoyl Réductase

• Réduction de la double liaison du trans ∆2 énoyl

• Formation de l’acyle

• Consomme une molécule de NADPH,H+

Fin du premier tour

• Formation d’un acyle à 4 atomes de carbone (butyryl) lié au –

SH de l’ACP

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Les tours suivants • Réaction 2: transfert du groupe malonyl

• Récurrence: condensation- réduction- déshydratation- réduction

• On atteint 16 carbones (palmitoyl)

Phase 3: Terminaison

Enzyme: Palmityl Thioestérase (TE)

• Libération de l’acide palmitique

Récapitulatif de la synthèse du palmitate B- Modifications post synthèse des AG

• Activation du palmitate en palmitoyl-CoA

• Élongation: former des AG plus longs

• Désaturation: Conversion en AG monoinsaturés ou

polyinsaturés

• Estérification :

– Dans les triglycérides

– Dans les acyls glycérol phosphates

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Élongations des AG

• Élongation mitochondriale

– Le palmitoyl- CoA passe dans la matrice

mitochondriale grâce la navette de la carnitine (voir

catabolisme AG)

– Le donneur d’unités dicarbonées: acétyl-CoA

– Poursuite de l’élongation par simple réversion de

la β-oxydation (voir catabolisme AG) à une

exception: le NADP remplace le FAD

• Élongation au niveau du réticulum

endoplasmique lisse

– Catalysées par des élongases

– Donneur d’unités dicarbonées: malonyl-CoA

Désaturation des AG

• Réactions au niveau du réticulum endoplasmique lisse

• Catalysée par des acyl-Co désaturases • Intervention cytochrome b5

• 2 substrats sont simultanément oxydés:

– L’acide gras lui même (désaturase)

– Le NADH,H+ (cytochrome b5 réductase)

• La première double liaison introduite est en position 9

• Le palmitoyl-CoA (C16:0): désaturé en palmitoléoyl-CoA (C16:19 )

• Le stéaroyl-CoA (C18:0): désaturé en oléoyl-CoA (C18:19 )

Desaturase

Cyt b5

reductase

Cyt

b5

C18-stearoly-CoA

+ O2 + 2H+

C18 9-oleyl-CoA

+ 2H2O

2 cyt b5 Fe2+ 2 cyt b5 Fe2+

2H+ + cyt b5 reductase

FAD

cyt b5 reductase

FADH2

NADH + H+ NAD+

Système de désaturation du stéaroyl-CoA

Desaturase

Désaturation des AG: AG polyinsaturés

• Chez l’Homme: doubles liaisons supplémentaires ne

peuvent être introduites qu’entre la 9 et l’atome de

carbone carboxylique (à droite de 9)

– 4 acyl-Co désaturases désignés: 9 , 6, 5 et 4

• Linoleate 18:29,12 et α- linolenate 18:39,12,15

– ne peuvent être synthétisés par les mammifères

– Acides gras indispensables

– Précurseurs d’eicosanoïdes

– Besoin couvert par l’alimentation végétale

• AG polyinsaturés des séries ω-6 et ω-3

– À partir du Linoleate et α- linolenate

– Succession réaction de désaturation et d’élongation

– Formation : acide arachidonique, précurseurs des eicosanoides

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Désaturation des AG: AG polyinsaturés

3- le bilan énergétique

4- REGULATION DE LA BIOSYNTHESE

DES ACIDES GRAS

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• Objectif:

– Stockage énergétique dans les tissus adipeux une fois les besoins

énergétiques sous forme glucidique satisfaits

• Moyens:

– Disponibilité en substrats d’origine glucidique:

• Acétyl-CoA: pyruvate ( glycolyse)

• ATP: oxydation de l’Acétyl-CoA d’origoine glucidique (cycle de

Krebs)

• NADPH,H+: voie des pentoses phosphate

– Activité acétyl-CoA Carboxylase: catalyse réaction limitante

Régulation de l’acétyl CoA carboxylase (ACC)

1 - Régulation covalente, par phosphorylation/

déphosphorylation: forme déphosphorylée active - Insuline active l’ACC:

- Grâce à l’activation de la protéine phosphatase 2A

- Glucagon et Adrénaline inactivent l’ACC

- Grâce à l’activation d’une protéine kinase AMPc Dépendante

2- Régulation allostérique, non covalente: – Citrate : activateur

• témoin d’excès en acétyl Co-A d’origine glucidique

– Acyl CoA, Palmitoyl CoA : inhibiteurs

• Témoins d’une lipolyse ou d’une estérification insuffisante en

triglycérides

5- Devenir des Acides Gras - Formation de triglycérides (à partir de l’acide phosphatidique ):

énergie métabolique

- Formation de phospholipides (à partir de l’acide phosphatidique ) :

composants phospholipidiques des membranes

- Production des Eicosanoïdes à partir de l’acide arachidonique

Formation de l’acide phosphatidique (précurseur des glycérolipides)

• Les groupes acyles sont

d'abord activés par la

formation de molécules

d'acyl-CoA

– Enzyme: acyl-CoA synthetase

– ATP

• Puis transférés grâce à

une liaison ester avec le

L-glycérol-3-phosphate

– Enzyme: acyl transferase

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Conversion Acide phosphatidique en triglycérides ou en

phospholipides Biosynthèse des Eicosanoïdes • Précursseur l’acide arachidonique:

– Réactions: oxygénations et cyclisations

– Formation des Eicosanoïdes

• Exemple d’Eicosanoïdes: hormones

locaux

– Prostaglandines (PGE): favorisent

l’inflammation

– Thromboxanes (TXB)

– Leucotriènes ….

• Exemple de facteurs de déclenchement

de synthèse des Eicosanoïdes: lésion ou

inflammation tissulaire

6- Anomalies de la synthèse des AG

• Si apports excessifs en glucides, alcool,

protides:

– Stimulation synthèse AG

– Stockage sous forme de triglycérides

– Pancréatite, Stéatose hépatique

• Déficit primaire en acétyl-CoA carboxylase

est très rare et très grave

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Résumé de la synthèse des AG

• La biosynthèse des AG est cytoplasmique

• Nécessite la formation du malonyl-CoA

• Le NADPH Cytosolique est essentiellement générée par l'enzyme malique et par la voie des pentoses phosphates.

• Les réactions de synthèse sont assemblées en une répétition

d’une séquence de 4 étapes catalysées par une enzyme

multifonctionnele: AG synthase

• La biosynthèse des AG est régulée par l’activité de l’acetyl-CoA carboxylase

• Les AG synthétisés sont soit stockés sous forme de TG ou transformés en lipides membranaire