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Research Collection
Doctoral Thesis
Synthèse de nouveaux dérivés hypnotiques des acidesdialcoylmaloniquesuréides, dialcoylaminoéthylamides et esters dedialcoylaminoéthanols
Author(s): Enézian, Garabed M.
Publication Date: 1952
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000095048
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
Synthèse de nouveaux dérivés hypnotiquesdes acides diaicoylmaloniques
(nréides, dialco) lamiiioôtliylamides et esters
de dialcoylaminoéthaQols)
THÈSE
PRÉSENTÉE
À L'ÉCOLE POLYTECHNIQUE FÉDÉRALE, ZURICH
POUR L'OBTENTION DU
GRADE DE DOCTEUR ES SCIENCES NATURELLES
PAR
Garabed M. Enézian
Pharmacien diplômé
de Téhéran (Iran)
Rapporteur : Prof. Dr J. Bùchi
Corapporteur : Prof. Dr H. E. Fierz-David
Zurich 1952 Imprimerie Leemann SA.
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À MON PÈRE
À LA MÉMOIRE DE MA MÈRE
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Monsieur le professeur
DR J. BÛCHI
Directeur de l'Institut Pharmaceutique de l'Ecole
Polytechnique Fédérale a bien voulu diriger ce travail.
Ses conseils éclairés et sa bienveillance m'ont été d'un
précieux et constant appui. Je le prie de trouver ici l'ex¬
pression de ma vive reconnaissance et de ma respec¬
tueuse affection.
Que Monsieur le Dr B. Lieberherr, assistant du Prof.
Bûchi pour la chimie synthétique, trouve également ici
mes remerciements très cordiaux pour l'aide qu'il m'a
apportée.
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Table des matières
Introduction 9
Historique 11
Aperçu général sur les hypnotiques 13
A. Action des substances hypnotiques 15
B. Classification et étude comparative des hypnotiques 20
Carbures aliphatiques (21), Carbures halogènes (22), Alcools (22),
Ethers-oxydes (26), Aldéhydes (26), Cétones (28), Acides (29),Ethers-sels (29), Hypnotiques sulfonés (29), Hypnotiques azotés (31),Uréthanes (32), Amides (34), Uréides aliphatiques (35), Barbitu¬
riques (38), Thiobarbituriques (47), Hydantoïnes (51), Hypnotiquesinclassifiables (54).
De la synthèse des hypnotiques 57
A. Plan de travail 57
B. Partie théorique 58
Acide malonique (58), Propriétés physiques des acides inaloniques(58), Propriétés chimiques (62), Estériflcation (63), Substitution en
position a de l'acide malonique (66), Acides monoalcoylnialoniques(70), Acides dialcoylmaloniques (70).
C. Partie expérimentale 71
I. Monouréides du diéthylmalonate monoéthylique 71
a) Préparation du monouréide du diéthylmalonate monoéthy¬
lique 71
Méthode A (71), Saponification partielle de l'ester (73), Pré¬
paration du chlorure du diéthylmalonate monoéthylique (73),Condensation avec l'urée (74).1. Action directe sans dissolvant (75);2. Action en présence de dissolvant (75) en présence de
pyridine (76), en présence d'acétone (78) ;
3. Action en présence d'iode comme catalyseur (80), Con¬
clusion (81).Méthode B (81), Préparation de l'acide diéthylmalonique
(82), Préparation du monouréide de l'acide diéthylmalonique(83), Essais d'estériflcation (83), Conclusion (85).
Méthode C (85), Préparation de la monoamide du diéthyl-malonate monoéthylique (86), Préparation du dérivé sodé
de l'amide (86), Action de l'uréthane sur le dérivé sodé (86),Conclusion (86).
b) Préparation du monométhyluréide du diéthylmalonate
monoéthylique 86
II. Dialcoylaminoéthylamido-dialcoylmalonate monoéthylique . . 87
a) Dérivés diéthylaminoéthylamidésdu diméthylmalonate monoéthylique 88
du diéthylmalonate monoéthylique 89
de Péthyl-propylmalonate monoéthylique 89
de l'éthyl-n-butylmalonate monoéthylique 90
de l'allyl-isopropylmalonate monoéthylique 91
b) Dérivé diméthylaminoéthylamidé du diéthylmalonate mono¬
éthylique 92
c) Dérivés bis-dialcoylaminoéthylamidés de l'acide diéthyl-malonique :
diméthylaminoéthylamidé 92
diéthylaminoéthylamide 93
III. Esters basiques de dialcoylammoethanols et d'acides dialcoyl-
maloniques 93
a) Monoesters basiques du diéthylmalonate monoéthyliquedu diméthylaminoéthanol 94
du diéthylaminoéthanol 94
du dibutylaminoéthanol 95
Ester diéthylaminoéthylique de l'éthyl-n-butylmalonatemonoéthylique 95
b) Diester à fonctions basiques:diester diéthylaminoéthylique de l'acide diéthylmalonique 96
D. Partie pharmacologique 96
Conclusions (100), Influence des substituants de l'acide malonique(100), des substituants de l'azote (100), des modifications de
structure (101).
Résumé 102
Liste des Tableaux 103
Introduction
Le système nerveux central participe directement ou indirecte¬
ment à toutes les fluctuations de nos fonctions organiques. C'est
lui qui règle et qui contrôle notre équilibre physique, physiologiqueet même moral. C'est sur lui que retentissent toutes les modifi¬
cations physiologiques normales ou pathologiques du métabolisme;c'est lui qui donne l'alarme en provoquant des malaises, des dou¬
leurs, des insomnies, symptômes précurseurs de la maladie.
Les médicaments destinés au système nerveux central seront
en général des produits qui aideront l'organisme à retrouver son
équilibre, sans être toutefois à même de guérir les causes du mal,
sauf dans le cas où cette cause réside justement dans le trouble
nerveux. Le traitement sera un traitement symptomatique destiné
à soulager le sujet et à parer à son épuisement.Les médicaments du système nerveux central sont des produits
précieux en chirurgie moderne; ils sont à la base des progrès réalisés
dans ce domaine durant ces cent dernières années. La nécessité de
suspendre plus ou moins le fonctionnement du système nerveux
central ou périphérique, c'est-à-dire l'état de conscience et la sensi¬
bilité à la douleur, ainsi que de stimuler les centres vitaux de la
circulation et de la respiration lors d'une dépression plus ou moins
prononcée, est essentielle en chirurgie.Ces médicaments se divisent en deux grandes classes selon le
sens de l'action qu'ils exercent. La première est celle des ,,dépres-seurs" (calmants), parmi lesquels on distingue, d'une part, ceux
qui provoquent une dépression fonctionnelle du système nerveux
central, suppriment les douleurs, calment l'hyperexcitation, pro¬
voquent le sommeil, à savoir
les sédatifs ou calmants,
les hypnotiques ou hypnogènes,les analgésiques ou anesthésiques locaux,
les narcotiques ou stupéfiants,
9
et, d'autre part, les anesthesiques locaux qui agissent sur le systèmenerveux périphérique.
La seconde classe, celle des stimulants, autrement dit des
excitants du système nerveux central, englobe les analeptiques du
système nerveux central (par exemple la caféine, la strychnine, etc.)et les aminés ,,réveillantes".
L'action des médicaments de ces deux classes n'est pas nettement
délimitée; il y a souvent transition dans l'effet, lequel dépend de la
posologie et des parentés physico-chimiques de ces substances. Les
excitations provoquées par les dépresseurs pris à faible dose sont
courantes. C'est le cas des barbituriques et même des alcaloïdes de
l'opium. De même, inversement, la strychnine bloque les centres
nerveux et le camphre provoque le sommeil, à dose élevée.
Cela provient en partie du fait que les régions commandant les
excitations ou les dépressions dans le système nerveux sont très
voisines, de sorte que ces médicaments agissent dans des domaines
très proches les uns des autres, ce qui explique aussi la phased'excitation plus ou moins accentuée qui précède l'effet calmant
d'un hypnotique.
10
Historique
La douleur physique ou morale étant une manifestation de la
vie, l'humanité a été poussée dès ses débuts à chercher les moyens
de rendre plus supportables les maux qui l'accablaient. L'originedes médicaments du système nerveux central se perd ainsi dans la
nuit des temps.L'homme primitif, tout démuni qu'il fût de connaissances phar-
macologiques ou purement physiques et chimiques, s'est vite rendu
compte, empiriquement, des effets de certains extraits de plantessur le système nerveux. Les drogues stimulantes qui contenaient la
caféine, la cocaïne, etc. et les drogues dépressives telles que l'opium,la mandragore, etc. prirent place très tôt dans l'arsenal ,,médical"
de nos ancêtres.
Pour ne pas sortir du cadre de notre travail, nous nous bornerons
à l'étude des dépresseurs hypnotiques, laissant de côté les autres
médicaments du système nerveux central. Des descriptions écrites
de ces drogues ne datent que d'une époque relativement récente.
La Bible nous parle des effets de l'alcool sous l'empire duquel Noé
s'endormit. Dans les vieilles civilisations de l'Asie, la ,,thériaque"
(extrait d'opium) était connue pour calmer les douleurs provoquées
par les morsures de serpent. Nous trouvons de même chez les Juifs
des exemples de boissons stupéfiantes telles que celle qui a été
offerte au Christ et repoussée par lui, ]ors de la crucifixion, composéede fiel et de myrrhe. Plus tard, l'emploi de la mandragore se géné¬ralise chez les guerriers pour aider les blessés à supporter leurs maux.
Hugo et Théodoric de Lticca, au XIIIe siècle, passent pour être
les premiers à avoir eu l'idée de l'anesthésie par inhalation. Leur
procédé ne pouvait toutefois être efficace, car les alcaloïdes utilisés
n'étaient pas volatils.
Pendant les guerres de Cent ans et de Trente ans, des ,,chirur¬
giens" militaires utilisaient l'anesthésie provoquée mécaniquement
par le choc de la tête du blessé contre le sol, après absorption de
11
fortes doses de boissons alcooliques. Ce procédé barbare, pratiqué
pendant deux siècles, était cependant moins dangereux que l'ab¬
sorption de mandragore, dont la dose anesthésique est proche de la
dose léthale.
C'est vers 1842 que le médecin américain Crowford Lang eut
recours à l'éther. En 1844, l'utilisation du protoxyde d'azote a été
introduite par le dentiste américain Horace Weels. En 1847, le
gynécologue écossais Simpson fait usage du chloroforme. Vers 1864,
on commence à utiliser les bromures (comme sédatifs plutôt que
comme hypnotiques). Vers 1869, le chloral apporté par Liebreich
puis, en 1888, le Sulfonal et enfin, grâce aux travaux de Fischer et
de Mehring, en 1903, le Véronal s'inscrivent sur la liste des hyp¬
notiques. De nos jours, ce sont les dérivés de la carbamide et cer¬
tains dérivés hydrogénés de la pyridine qui sont surtout l'objet des
recherches.
Nous voyons nettement, par ce bref aperçu historique, l'immense
effort fourni par les chercheurs dans le domaine des hypnotiques.Ce domaine particulier de la chimie pharmaceutique est l'un de
ceux qui a été le plus travaillé, de façon systématique, tendant vers
un but précis, et il est encore aujourd'hui aussi actuel que celui des
sulfamides et des hormones. D'innombrables produits de synthèseont été préparés, étudiés et discutés. Beaucoup d'entre eux n'ont
d'ailleurs présenté qu'un intérêt purement scientifique, utile pour
comprendre, bien que dans une mesure encore sommaire, les
rapports entre leur structure chimique et leur action physiologique.
12
Aperçu général sur les hypnotiques
Pour éviter toute confusion, faisons tout d'abord la distinction
entre les hypnotiques et les anesthésiques généraux. Ceux-ci sont
par définition des produits qui suppriment la perception de la
douleur et les mouvements réflexes, et qui provoquent la narcose
sans affecter les fonctions respiratoires ni l'activité des centres
vasomoteurs. Ils se divisent en deux groupes:
a) Les anesthésiques volatils qui sont inhalés (type chloroforme),à action totale et de courte durée, et qui cessent d'agir lorsque le
malade n'est plus soumis à leur influence. Le malade passe en
général par un stade d'excitation accompagnée de la perte de la
conscience du monde extérieur, après quoi les mouvements et les
réflexes cessent, l'insensibilité devient presque complète; en d'autres
termes, l'action de ces anesthésiques atteint d'abord les centres
moteurs et ensuite les autres centres du cerveau.
b) Les anesthésiques non volatils, administrés par voie sous-
cutanée, buccale ou rectale, parmi lesquels nous distinguons les
dérivés du type de la morphine et ceux du type de la scopolamine.La morphine atteint exclusivement les centres de la sensibilité et
son effet hypnotique n'apparaît que plus tard, à dose très élevée
seulement. On admet d'ailleurs que l'action hypnotique de la
morphine résulte de la suppression de la douleur, cause de l'insom¬
nie. La scopolamine et ses dérivés ont au contraire une action sur
les centres moteurs plutôt que sur la sensibilité et peuvent ainsi
s'employer en complément des hypnotiques et de la morphine.Les hypnotiques sont par contre des produits dont l'action est
limitée au premier stade de la narcose, c'est-à-dire à la perte des
sensations extérieures. Ils agissent sur les centres du sommeil, qui
se trouvent dans la région subthalamique. L'existence de ces
13
centres et leur influence antagoniste sur les centres corticaux ont
été démontrées par v. Economo1. Leur action sur la sensibilité ne se
manifeste qu'à des doses très élevées.
En réalité, l'hypnotique idéal administré à dose convenable doit
provoquer rapidement une légère dépression du système nerveux
central. Cette dépression doit être suffisante pour diminuer les per¬
ceptions stimulantes du monde extérieur et pour créer un état de
sommeil ,,naturel", différent du sommeil ,,artificiel" de la narcose
par le fait que le patient doit pouvoir être réveillé facilement et
être maître, une fois réveillé, de toutes ses facultés.
L'hypnotique idéal doit avoir en outre une action prolongées'étendant aux quelques heures nécessaires pour obtenir la régé¬
nération des forces physiques et spirituelles.Il doit enfin être dépourvu d'effets secondaires indésirables tels
qu'excitation, dépression, intoxication due à l'accumulation, sur¬
tout dépression des fonctions respiratoires et modification de la
pression sanguine.Un hypnotique qui répondrait à toutes ces conditions n'a pas
encore été préparé. Nous disposons pourtant d'une gamme de
produits dont les effets indésirables sont relativement insignifiants;la connaissance approfondie de l'action pharmacologique de cer¬
tains d'entre eux permet du reste de faire un choix convenable qui
peut compenser l'absence de l'hypnotique idéal.
Un hypnotique administré à faible dose doit jouer le rôle d'un
sédatif; c'est ainsi que le sommeil résulte souvent de la sédation
nerveuse plutôt que de l'effet hypnotique. D'autre part, l'hypno¬
tique doit pouvoir être utilisé à forte dose comme anesthésique
général, quoique l'impossibilité de donner des doses progressives
(comme lorsqu'il s'agit d'anesthésiques volatils) en limite l'emploidans ce domaine.
Les hypnotiques sont beaucoup employés pour des traitements
symptomatiques visant à combattre l'insomnie et pour provoquer le
relâchement musculaire avant une intervention chirurgicale. En cas
de douleurs, pourtant, leur utilisation est à éviter, car ils n'ont pas
d'action analgésique et leur administration peut provoquer le délire.
1v. Economo, Journal neur. psychiatrie, 437 (1928).
14
Â. Action des substances hypnotiques
Le problème biologique de l'hypnose provoquée par un produitde synthèse est l'un des plus complexes de la pharmacologie. Pour
qu'un composé chimique introduit dans l'organisme provoque le
sommeil, il doit posséder d'une part certaines propriétés physico¬
chimiques indispensables et, d'autre part, avoir dans sa molécule
des groupements actifs 2.
Les propriétés physico-chimiques des narcotiques sont assez bien
connues depuis les travaux de von Bibra et Harless3, qui ont fait
ressortir en 1847 qu'ils ,,solubilisent les lipoïdes" des cellules du
système nerveux et que la teneur en matière grasse diminuait dans
le cerveau des animaux narcotisés tandis qu'elle augmentait dans
le foie. En 1891, étudiant la fixation du chloroforme, Pohl^ s'aper¬
çoit que la teneur en chloroforme du plasma et des érythrocytesest nettement différente de celle des cellules cérébrales et il conclut
à l'existence d'une relation entre la narcose et la liposolubilité.Richet et Hcntdaille5 constatent deux ans plus tard que la toxicité
est en rapport inverse avec la solubilité des substances dans l'eau.
Enfin, vers 1900, Meyer* et Overton1 énoncent indépendammentl'un de l'autre la théorie de la narcose connue sous leurs noms et
qui se résume en trois points:I. Toute substance chimique indifférente, soluble dans les
lipoïdes, doit agir en tant que narcotique sur le protoplasme vivant
à condition de pouvoir se répandre.II. L'action d'un narcotique se manifeste en premier lieu et
avec la plus grande intensité sur les cellules dans la constitution
desquelles dominent les lipoïdes et où ceux-ci sont les principaux
agents fonctionnels.
III. La puissance de l'action narcotique doit dépendre, d'une
part, de l'affinité mécanique des substances qui la possèdent avec
2 Fourneau, Florence, Bull. Soc. chim. France 41, 1519 (1927).3von Bibra, Harless, Die Wirkung des Schwefelâthers in chemischer und
physiologischer Beziehung. Heyder, Erlangen (1847), p. 149.
4 Pohl, Arch. exp. Pathol. Pharm. 28, 239 (1891).5 Richet, HottdaiUe, C. B. Soc. biol. 54, 775 (1893).6 Meyer, Arch. exp. Pathol. Pharm. 42, 109 (1899); 46, 338 (1901).7 Overton, Studien uber die Narkose, Jena (1901).
15
les lipoïdes et, d'autre part, de leur affinité avec les autres consti¬
tuants de la cellule, en particulier avec l'eau. Elle dépend par
conséquent du coefficient de partage qui exprime la répartition de
la substance dans le mélange d'eau et de lipoïdes.Cette théorie est probablement la plus correcte dans le cas tant
des hypnotiques que des narcotiques. Les corps hypnotiques doivent
ainsi avoir une réaction neutre, afin de ne pas être précipités, fixés
ou détruits dans les divers milieux de l'organisme, et une certaine
solubilité dans la phase aqueuse pour pouvoir être véhiculés par ce
milieu jusqu'aux cellules nerveuses; ils doivent avoir enfin une plus
grande affinité physique pour les lipides que pour la phase aqueuse,
afin de quitter celle-ci pour pénétrer dans la cellule nerveuse.
Le coefficient de partage, soit le rapport entre la quantité de
produit soluble dans l'huile et la quantité soluble dans l'eau, a été
déterminé de différentes manières. Une méthode courante est de
prendre une solution aqueuse saturée de titre connu, par exempleà 2% d'hypnotique, de l'agiter et de la laisser en contact pendant
quelques heures avec un même volume d'huile d'olive traitée8. On
détermine la quantité d'hypnotique qui n'a pas été extraite par la
phase huileuse, c'est-à-dire que l'on filtre et évapore sous le vide
50 cm3 de la solution aqueuse; le résidu est pesé et le poids expriméen °/00. Cette méthode a pourtant été discutée. Dans beaucoup de cas,
les valeurs du coefficient de partage obtenues donnent les relations
directes entre liposolubilité et action physiologique, mais les excep¬
tions sont fréquentes, ce qui oblige à envisager encore d'autres fac¬
teurs qui entreraient en ligne de compte. Traube9 relève le facteur
introduit, dans l'hypnose, par les constituants cellulaires. Il met en
relief l'importance de l'affinité de fixation du produit non seulement
sur les lipides mais aussi sur les colloïdes protidiques de la cellule.
D'autre part, l'effet physiologique du produit ,,dépend moins de
sa liposolubilité que de son action sur la tension superficielle". Bien
que l'action d'un grand nombre d'hypnotiques confirme l'hypo¬thèse de Traube, cette façon d'envisager la question est loin d'être
entièrement satisfaisante. Velluz1® trouve que le coefficient de par-
8 Fourneau, Florence, Bull. Soc. chim. France 41, 1527 (1927).9 Traube, Arch. ges. Physiol. 153,276 (1913) ; 160,51 ( 1915) ; 161,530 (1915).
10 Velluz, C. R. 182, 1178 (1926).
16
tage dépend également de la nature chimique des lipides cellulaires
des tissus nerveux, différente de celle de l'huile d'olive utilisée, et
il explique ainsi les exceptions à la loi d'Overton. Pour lui, le coeffi¬
cient de partage est fonction de la teneur en acides gras à liaisons
éthyléniques qui existent dans les cellules sous forme de glycérides.A part la différence de la nature des lipides, les autres constituants
cellulaires jouent d'ailleurs un rôle de régulateur de la perméabilité.
Tiffeneau11 fait en outre ressortir que la valeur numérique des
coefficients de partage ne peut être considérée comme absolue et
qu'il est abusif de les comparer, si ce n'est pour les termes d'une
même série chimique.Mentionnons enfin l'hypothèse de Warburg rapportée par
Kindler12. Pour lui, la surface des parties solides des cellules ner¬
veuses est formée d'une mosaïque de fragments contenant ou ne
contenant pas de Fe. Les fragments qui contiennent du Fe sont
chargés de la respiration cellulaire et peuvent être déplacés par les
hypnotiques. Leur absence entraînerait le blocage de la respiration
et, de ce fait, une diminution des fonctions de la cellule, c'est-à-dire
une dépression.En réalité, le mécanisme réel de l'action des hypnotiques est
encore très mal connu. Un seul fait est certain: l'hypnose est pro¬
voquée par des substances dont la pénétration et la fixation dans
la cellule entraînent une rupture de l'équilibre normal entre les
sels minéraux, les glucides, les protides, l'eau et les lipides de la
cellule nerveuse. La liposolubilité, la tension superficielle et la
stabilité interviennent plus directement que les propriétés chi¬
miques que nous verrons par la suite. Il est probable que l'hyp¬
notique agit selon plusieurs mécanismes à la fois.
Aucune donnée d'ordre chimique ne peut nous guider pour
déterminer a priori si un corps aura une action hypnotique ou non.
Sans doute sait-on que certains groupes tels que = CHBr, -CONH-
ou -CONH2 ont des propriétés hypnogènes, mais ils ne sont pas
actifs à eux seuls. ,,Peut-être", écrivait Tiffeneau11, ,,y a-t-il des
propriétés hypnotiques fonctionnelles, mais elles ne se manifestent
11 Tiffeneau, C. R. Soc. biol. 84, 540 (1923)." Kindler, Sûddtsch. Apoth. Z. 82, 301 (1942).
17
que lorsque certaines conditions de solubilité sont réalisées, qui
dépendent de la chaîne carbonée et qui ont pour effet de permettreà la substance envisagée de pénétrer facilement et en quantitésuffisante jusqu'à la cellule nerveuse centrale".
Shonle définit un hypnotique par un reste d'hydrocarbure
lipophile combiné à un radical hydrophile, capable de donner une
molécule soluble dans l'eau. Quoique ce soit là une des conditions
nécessaires pour qu'une substance soit hypnotique, cela ne suffit
pas pour la classer d'emblée dans cette catégorie. Seule une com¬
paraison entre les structures de ces corps et leur action hypnotique
peut nous donner une idée du rapport qui existe entre elles.
Nous avons vu que la présence de certains groupes ne garantitnullement l'action physiologique du corps. Il est pourtant probable
qu'un changement de la structure entraîne des modifications de
l'intensité hypnotique dans l'un ou l'autre sens. Cette influence
s'exerce surtout sur les propriétés physiques. Ainsi l'introduction
d'un ou de plusieurs atomes d'oxygène dans la molécule augmente sa
solubilité dans l'eau et augmente dès lors aussi son effet hypnotique,relativement à celui des hydrocarbures correspondants, bien que le
coefficient de partage diminue.
Considérons la question de la solubilité dans l'eau. Les hydro¬carbures possédant un groupement hydroxylé, comme les alcools,
sont beaucoup plus apparentés à l'eau que les dérivés correspon¬
dants. Ils peuvent être considérés comme les dérivés monosubstitués
de l'eau. L'éther-sel (dérivé disubstitué de l'eau) est de même plussoluble que l'hydrocarbure correspondant et moins soluble que
l'alcool et l'acide dont il dérive. Cette solubilité dans l'eau ne doit
pas être exagérée au point d'entraîner de trop gros écarts du coeffi¬
cient de partage.La solubilité diminue en général du fait de la présence de longues
chaînes d'hydrocarbures. Cette relation explique la diminution de
l'activité thérapeutique à partir d'un certain nombre d'atomes de
carboneu, lorsque nous remplaçons le reste hydrocarbure par les
homologues supérieurs. Les tableaux 1, 2 et 3 ci-après nous donnent
les solubilités comparées de quelques dérivés.
13 Shorde, J. Pharm. Bxp. Ther. 49, 393 (1933).14 Fuhner, Bioch. Z. 115, 235—261 (1921).
18
Tableau 1. Solubilité des hydrocarbures aliphatiques selon Kindler
Substancemg solubles dans
1 litre d'eau
mol-grammessolubles dans
1 litre d'eau
Pentane
Hexane
HeptaneOctane
362
138
52
14
50,3
16,1
5,2
1,3
Tableau 2. Solubilité des substances RX (alcools, halogénures,éthers-sels et amides) en grammes par litre d'eau
R OH Cl Br I CH3COO nC3H,COO H2NCOO
—CH3 m m g 13,6 322,60 15,8 2230
—C2H5 m 5,7 9,6 3,9 84 6,2 920
—C,H,n m 2,3 2,3 0,9 19 1,6 83
—C4H9n 85,8 0,6 0,2 0,6
C6Hnn 26,8
—C„H13n 5,9
m = miscible en toutes proportions g = gazeux
Tableau 3. Solubilité des dérivés isomères de C3 et C4, en grammes
par litre d'eau
R COOCa j OH Cl Br CH3COO
-C3H7n 182 m 2,3 2,3 19,3
-CH(CH3)2 224 | m 3,4 2,9 31,9
—C4H9n 88 86 0,6
—CHjCH(CH3 )2 218 111 0,9
~CH^C2H5
338 ,
I220
-C(CH3)3 m , m
m = miscible en toutes proportions
19
La ramification des molécules augmente considérablement
l'hydrosolubilité. Cette augmentation est d'autant plus grande que
le point de ramification se trouve plus près du groupement fonc¬
tionnel. Les halogènes introduits dans les chaînes d'hydrocarbures
agissent dans le même sens.
Il semble que ce soit plutôt à la forme stéréoisomérique de la
molécule, c'est-à-dire aux angles formés par les divers éléments de
la chaîne entre eux, que nous devons attribuer cette influence sur
le coefficient de partage. C'est là que nous devons chercher la
caractéristique responsable des effets hypnotiques, et non dans les
fonctions chimiques des composés. Bien entendu, le corps doit être
assez stable pour ne pas avoir à craindre des oxydations, des hydro¬
lyses, etc. qui pourraient le détruire dans l'organisme.
Signalons enfin quelques données plus récentes. Pour Hess15 et
Hofmeister16, l'action hypnotique résulterait d'un déplacement
d'équilibre entre le sympathique et le parasympathique, en faveur
de celui-ci, comme le montrent d'une part l'action hypnotique de
l'ergotamine, qui bloque l'action de l'adrénaline dans l'organisme,et d'autre part l'abaissement du taux de calcium libre dans le sang
durant le sommeil. D'après Millier17, il peut au contraire y avoir
dans certains cas une augmentation du calcium ionisé dans le sang,
durant le sommeil. Il estime probable qu'un échange de ions entre
le sérum sanguin et les ganglions du système nerveux provoque
l'alternance de l'état de sommeil et de l'état de veille. De leur côté,
Issekutz et ses collaborateurs18 ont pu déterminer un abaissement
de la consommation d'oxygène chez les sujets narcotisés.
B. Classification et étude comparative des hypnotiques
On classe couramment les hypnotiques selon trois modes différents :
1. selon leur effet physiologique, ce qui ne présente qu'un intérêt
systématique;
15 Hess, C. R. Soc. Biol. 2 (1931).16 Hofmeister, Sch-weiz. Arch. Neur. Psych. 62, 96 (1949).17 Millier, Deutsoh. Med. Woch. 69, 336 (1943).18 Issekutz, Lichtneckert, Hétényl, Arch. int. pharm. 83, 33 (1949).
20
2. en prenant pour critère leurs propriétés physiques, ce qui donne
un tableau clair des valeurs thérapeutiques;3. d'après leur structure chimique, ce qui se traduit par une classi¬
fication moins nette que les deux précédentes, mais permet de
poursuivre plus fructueusement les recherches.
Comme les produits somnifères se rencontrent dans toutes les
classes de la chimie organique, nous sommes obligés de considérer
avec Fourneau19 chaque chapitre de la chimie séparément.
Carbures aliphatiques
Presque tous les carbures saturés de faible poids moléculaire
et dont le point d'ébullition se situe entre 26 et 50° ont des pro¬
priétés hypnotiques. Ces dérivés se placent entre le butane nor¬
mal et l'hexane ramifié, comme par exemple le triméthyl-méthane
(P. E. 49°).CH3x /CH3
XC
CH3/ ^H
Leur utilisation est pourtant limitée à cause de leur prix de revient.
Chez les hydrocarbures non saturés de la série éthylénique, nous
remarquons un renforcement du pouvoir hypnotique imputable à la
présence de doubles liaisons. C'est ainsi que l'éthylène CH2 =CH2est un puissant anesthésique et que le Pental, ou triméthyl-éthylène
(P.E. 36°)CH3. ,13.
CH/ \CH3
est un narcotique par inhalation. Il en est de même des dérivés
acétyléniques CHhCH, en particulier du Narcylène, très utilisé
comme anesthésique, qui est sans effet nocif sur la respiration mais
augmente la tension sanguine 20.
19 Fourneau, Préparation des médicaments organiques, p. 57—76,
Baillière, Paris (1921).20 KiUian, Arch. klin. Chir. 147, 503 (1927).
21
Carbures halogènes
Les carbures halogènes dont le P. E. se trouve entre 20 et 50°
sont tous actifs. La plupart sont utilisés comme anesthésiques
généraux par inhalation. Nous avons ainsi le:
Chlorure de méthyle GH3C1Dichlorométhane CH2C12 (Solaesthine
Chloroforme CHCI3Chlorure d'éthyle Cxi3CH2Cl (Kélène)Bromure d'éthyle CH3CH2Br
Dichloréthylène CHC1 = CHC1 (Dichlorène)
Trichloréthylène CHC1 = CC12
La présence des halogènes renforce l'activité du produit, mais cette
augmentation n'est pas en fonction directe de la nature, du nombre
ou de la position des halogènes; autrement dit, ce n'est pas la
présence de tel ou tel autre atome qui importe, ce sont les modi¬
fications de la solubilité provoquées par l'introduction des halogènesdans la molécule:
Tableau 4. Activité hypnotique des dérivés saturés halogènes2 atomes de carbone
Formule Activité
CHaCl—CH2C1 +
CH,--CH2C1 1 + +
CH,--CHC12 + + +
CH3^-CCI, + + + +
Alcool
Tous les alcools aliphatiques qui ont été examinés ont manifesté
des propriétés somnifères21. Sichardson22 les préconisait dès avant
1869 pour obtenir l'hypnose.
21 Butler, J. Pharm. Exp. Ther. 92, 49 (1948); 95, 360 (1949).22 Richardson, Med. Times and Gaz. 18, 703 (1869).
22
En ce qui concerne les alcools primaires, l'action hypnotique des
dérivés à C6—C8 est la plus forte. Au delà, l'action diminue et on
ne trouve plus vers C16 que des corps complètement inertes23.
Tableau 5. Quantité de mol-grammes d'alcool nécessaire pour
narcotiser les têtards
C2H6OH
C3H7OH
C4H9OH
C8H17OH
9
3
4
0,01
Les alcools ramifiés de même poids moléculaire, secondaires et
tertiaires, sont plus actifs que les primaires. D'autre part, la
présence de groupements éthyles dans une molécule accentue
l'action hypnotique:
Tableau 6. Valeur hypnotique de quelques alcools en fonction du
groupement éthyle
(CH3)3C—OH dose de 4 g provoque un court sommeil
C2HS\p OK dose de 2 g provoque un sommeil de 8—9 h
<C2Hs)3C~OH dose de 1 g provoque un sommeil de 10—12 h
De toute cette série, l'éthanol a été le premier dépresseur connu
du système nerveux. C'est un sédatif et un hypnotique lorsqu'ilest pris sans excitation préalable. L'utilisation en est toutefois
dangereuse, car il mène à l'alcoolisme chronique24.
L'hydrate d'amylène ou alcool amylique tertiaire est le diméthyl-
éthylcarbinol liquide, incolore, soluble dans 8 parties d'eau.
CLHr
0H3
\y
^OH
CHa
23 Jenkins, Hartung, The Chemistry of Organic Médicinal Products,
3rd Edition, John Wiley and Sons, New York, p. 69 (1949).24 Sollmann, A Manual of Pharmacology, Saunders, Philadelphia, p. 701
(1937).
23
Quant à son pouvoir hypnotique, il se place entre le chloral et le
paraldéhyde. Il provoque le sommeil à une dose de 2—4 g et sa
dose maximum est de 4—8 g. Son utilisation est limitée, car il
détermine chez certains individus des troubles secondaires. Il est en
général employé comme dissolvant d'autres hypnotiques.Parmi les alcools actifs de la même série, nous citerons encore le
triéthylcarbinol ou heptanol tertiaire, qui a une action physiologique
plus grande que le précédent.L'introduction d'atomes de brome ou de chlore augmente con¬
sidérablement l'action hypnotique des alcools. Le tribromoéihanol
CBr3CH2OH, connu sous le nom d'Avertine (qui est sa solution
dans l'alcool amylique) est un puissant anesthésique de base. Pré¬
paré par Willstâtter25 et introduit par Eichholtz26 en médecine, il
est administré par voie rectale à la dose anesthésique de 0,08—0,10 g
par kg de poids, selon Barlow et ses collaborateurs27. Sa valeur
réside dans l'absence d'excitation préalable et il provoque, com¬
plété par de l'éther, un excellent relâchement musculaire.
Le trichloroéthanol CCl3CH2OH a une action analogue à celle
des produits qui précèdent, mais moins prononcée, et on a noté dans
les expériences cliniques de fréquentes excitations28.
Le trichloroisopropanol, connu sous le nom d'Isopral29,
CH3s ,H
CCV ^OH
est un hypnotique deux fois plus actif que le chloral, mais son
utilisation clinique a révélé certains dangers.Le trichloroisobutanol, connu sous le nom de chlorbutol et de
Chlorétone aux Etats-Unis 30
c
25 Willstâtter, Ber. 56, 2283 (1923).28 EichhoUz, Deutsch. Med. Woch. 53, 710 (1927).27 Barlow, Arch. Surgery 29, 810 (1934).28 Belfrage, Lancet 235, 1290 (1938).29 Romanovitch, Thèse Genève (1905).30 Impens, Arch. int. Pharm. Ther. 8, 77 (1901).
24
a une action identique à celle du chloral et il est souvent employécomme hypnotique préopératoire. C'est un anesthésique de choix
pour les animaux de laboratoire, vu la durée prolongée de son
action. De plus, il est apprécié comme anesthésique local et comme
bactéricide dans les composés pharmaceutiques.
Tableau 7. Principaux hypnotiques Ri\r/0H-du groupe du trialcoylcarbinol r2/ \r
Ri Ra R3 NomDose
hypnotique
—CH3 —CH3 —C2HB hydrate d'amylène 2—4
—C2H5 —C2H5 —C2H6 triéthyl-carbinol
—CH3 —C2H5 —CH2OH amylglycol
—CC13 —H —CH3 Isopral 0,4—0,75
—CC13 -CH3 —CH3 Chlorétone 0,5—1,50
L'introduction d'une deuxième fonction alcoolique diminue
l'action hypnotique, à moins qu'il ne s'agisse de fonctions alco¬
oliques tertiaires ou liées à des chaînes ramifiées. Le glycol est ainsi
moins actif que l'éthanol, et le glycérol est complètement dépourvud'action hypnotique.
Tableau 8. Activité hypnotique des dialeools
Formule Nom Activité
CH2OH—CH2OH glycol +
CH3—CH2OH éthanol + 4-
^l[*xCOH—CH2OHUH3/
amylglycol + + +
C2H5 \ _ _/ C2H5
CH3/V >CH3OHOH
éthyl-méthyl-pinacone + + + +
C2H6 \ p/ C2H6
C2H5/Y Y^C2H5OH OH
diéthyl-pinacone + + + + +
Les trois derniers dérivés, très actifs, ne sont pas utilisés à cause
de leur prix de revient.
Ethers-oxydes
Les éthers-oxydes ont des caractères plus anesthésiques
qu'hypnotiques. D'une façon générale, la liaison éther-oxyde ren¬
force les propriétés physiologiques des alcools dont ils dérivent.
L'éther pour narcose C2H5OC2H5 (P. E. 35°) est un hypnoanesthé-
sique moins actif que le chloroforme.
Mentionnons encore l'éther vinylique ou Vinéthène (P. E. 28,3°)
GH2 =CH—O—CH =CH2 qui est un anesthésique plus actif mais
aussi plus toxique que l'éther. Il s'oxyde facilement à l'air.
Parmi les éthers-oxydes, les acétate (éthers-oxydes d'un dialcool
dont les deux fonctions alcooliques sont fixées sur le même atome
de carbone) R QC^c
h/ xOC2H5
sont presque tous d'excellents hypnotiques. Les orthoformiates
(éthers-oxydes d'un triol, dans lesquels les fonctions alcooliquessont fixées au même atome C) manifestent aussi des effets hyp¬
notiques, quoique assez faibles. L'orthoformiate d'éthyle
02H5OV
OC2H6
H' xOC2H5
est employé en France sous le nom d'Aethone comme calmant de
la toux et hypnotique léger.
Aldéhydes
Les aldéhydes sont des hypnotiques très actifs, mais les aldéhydes
aliphatiques ont à dose thérapeutique des propriétés secondaires
désagréables. Ils sont excitants, à faible dose, et asphyxiants à dose
élevée, provoquant des irritations de l'œsophage et des muqueuses.
Ils peuvent entraîner des troubles très graves. Si l'on y introduit
des atomes de chlore, leurs propriétés irritantes disparaissent et
leurs propriétés hypnotiques augmentent.
26
Les dérivés polyhalogénés des aldéhydes donnent des hydratessolubles dans l'eau, sans goût désagréable et faciles à administrer.
Le trichloroéthanal hydratéOH
CCI,—CH'OH
est un exemple typique de cette catégorie. Il a été préparé par
Liebig31 en 1832 et fut utilisé pour la première fois en 1869 par
Liebreich, qui pensait qu'il pourrait donner en raison de l'alca¬
linité du sang du chloroforme naissant, agent de l'hypnose. On a
reconnu plus tard que l'hydrate de chloral agissait par sa trans¬
formation en trichloréthanol CC13CH20H et qu'il était éliminé
sous forme d'acide urochloralique résultant de la combinaison de
sa forme réduite (alcool trichloréthylique) avec l'acide glucuro-nique32. Il fut l'hypnotique le plus couramment utilisé jusqu'à ces
dernières années, mais on y renonce de plus en plus à cause des
réactions secondaires que provoque son administration répétée:irritation gastrique, légère dépression respiratoire avec effets vaso-
moteurs et surtout paralysie due à l'augmentation de l'action
dépressive sur le muscle cardiaque. L'hydrate de chloral s'emploieen général en cas d'insomnies simples, où de faibles doses (0,5—2,0 g)endorment promptement pour une période assez longue. Il sert à
combattre la nervosité excessive dans les cas, par exemple, de
tétanos ou de convulsions consécutives à l'absorption de strychnine.De nombreux composés destinés à masquer le mauvais goût du
chloral ont été préparés et l'on trouve encore dans le commerce
le Dormiol (amylène-chloral), le Ghloralose (glucochloral), VHypnal
(chloral-antipyrine), tandis que des dérivés comme le Viféral, la
Chloralamide, la Chloralaldoxime ou le Ohloralméthane n'ont plusaucune utilisation thérapeutique.
Nous trouvons en outre parmi les aldéhydes halogènes, comme
hypnotiques, l'hydrate de trichlorobutanal CH3CHC1 CC12CH(0H)2,connu sous le nom de Butylchloral et la Trigémine,, combinaison du
précédent avec le Pyramidon.
31 Liebig, Ann. 1, 182 (1832).32 Goodman, Oilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics,
McMillan Comp., New Fork, p. 176 (1946).
27
Fait curieux, les travaux de Lehmann33 et de Butler 3i ont
montré que le dérivé brome correspondant au chloral, à savoir le
tribromoéthanal, était dépourvu de toute action hypnotique et
surtout qu'il provoquait, pris à une dose dix fois plus faible que la
dose hypnotique de l'hydrate de chloral, de l'excitation suivie
d'apathie et de relâchement musculaire.
Le paraldéhyde, trimère de l'acétaldéhyde, est un éther cyclique.Il est doué de propriétés hypnotiques et son action est comparableà celle de l'alcool. Il provoque très vite l'accoutumance. C'est un
liquide incolore dont la dose hypnotique est de 3—5 g. Moins
puissant et moins toxique que le chloral, il a aussi moins tendance à
déprimer le cœur et la respiration. En revanche, il présente l'incon¬
vénient d'irriter les muqueuses et surtout d'avoir l'odeur et le goût
persistants de l'alcool amylique. Il est beaucoup utilisé dans les
asiles d'aliénés.
Les travaux de Knoefel35 ont démontré que les autres aldéhydes
(formaldéhyde, propanaldéhyde, n-butylaldéhyde, isobutylaldé-hyde) polymérisés n'ont pas d'action hypnotique, tout en étant
relativement plus toxiques.
Cétones
Parmi les cétones, dérivés oxydés des alcools secondaires, nous
rencontrons à partir de l'éthyl-méthylcétone des actions hypno¬
tiques plus ou moins grandes. Dans les cétones aromatiques l'Hyp-none ou acétophénone, qui est la phényl-méthylcétone
est depuis longtemps employé en Italie sous forme de solution
glycérinée en capsules.Comme dérivés chlorés des cétones, signalons simplement
Yhydrate de la trichloracétone
CCU .OH
\/CH3/ XOH
33 Lehmann, Knoefel, J. Pharm. Exp. Ther. 63, 453 (1938).34 Butler, J. Pharm. Exp. Ther. 94, 401 (1948).35 Knoefel, J. Pharm. Exp. Ther. 48, 488 (1933).
28
Acides
Les acides ne comprennent aucun représentant hypnotique.Cela s'explique en partie par leur réactivité; ils peuvent donner
naissance à des sels dans les divers milieux de l'organisme. Les
esters et surtout les amides de ces acides forment pourtant les
classes les plus importantes des somnifères.
Ethers-sels
Parmi les esters des acides gras jusqu'à C6, les premiers à men¬
tionner sont ceux de l'acide valérianique, qui sont surtout de bons
sédatifs sans aucune action désagréable sur l'organisme. Certains
d'entre eux se trouvent à l'état naturel dans l'extrait de racine de
valériane. Voici leurs représentants synthétiques les plus employés:
Tableau 9. Doses hypnotiquesde quelques esters valérianiques
CH*
CH3
M
"CHjCOO—B
RDésignationde fantaisie
Dose
hypnotique
—C(CH3)2C2H6 (-hydrate d'amylène)
—C10H19 (-menthyle)
—CioH17 (-bornyle)
—C10H17(i) (-isobornyle)
Valamine 1
Validol )Bornyval
Gonyval
X—XV gtt.
V gtt.V—X gtt.
Citons comme autres dérivés le Néo-bornyval (ester bornyliquede l'acide isovalérianylacétique), VEubornyle ou Valisan (ester
bornylique de l'acide j8-bromo-isovalérianique), la Coryfine (ester
menthylique de l'acide éthylglycolique) et VAdamone (ester borny¬
lique de l'acide dibromo-dihydrocinnamique).
Hypnotiques sulfonés
Les disulfones forment un groupe qui pourrait être classé parmiles éthers-sels, bien que leur structure les rattache plutôt aux
cétones. Introduites en 1888 par Baumann et Kast36, elles ont été
jadis très en vogue mais leur utilisation a diminué au profit des
34 Baumann, Kast, Z. physiol. Chem. 14, 68 (1890).
29
barbituriques. Elles sont en général de faibles hypnotiques sans
action analgésique; très difficilement solubles dans l'eau, leur action
ne se manifeste que 2—3 heures après leur absorption. Leur élimi¬
nation est très lente, ce qui provoque de dangereuses intoxications
par accumulation. Elles présentent des effets post-dépressifs désagré¬
ables assez prononcés.
Tableau 10. Activité hypnotique des principales disulfones
i\ /S02Rsr
X R, R2 | Kj R4 Action
/ \502R4 !
— —H —H —alcoyle —alcoyle 0
— —H —alcoyle j —alcoyle —alcoyle 0
— ^CH3 -CH, -CH3 -CH, 0
— —CjHji —CH3 -CH3 —CH3 faible
Sulfonal -CH, -ch3 ; —C2H6 —C2H5 forte
Trional —CH3 -C2H5 1 —C2H5 —C2H5 plus forte
Tétronal -C2H5 ~C2H6 —C2H5 —C2H5 ) encore
J plus forteOxy-sulfonal ~-CH3 —CH2OH ~C2H5 —C2H5
Là encore, l'action et la toxicité augmentent avec le nombre
de C2H5. Le Tétronal est moins utilisé que le Sulfonal et le Trional.
De nombreux travaux ont été faits, de même, sur des corps
apparentés pour déterminer les rapports entre leur action et leurs
propriétés physico-chimiques. Les principales sources bibliogra¬
phiques et de précieux renseignements sur les disulfones se trouvent
dans la thèse de Bûchi37, qui a réalisé en outre la préparation
synthétique des disulfones aromatiques et hydroaromatiques repro¬
duites en partie dans le tableau 11 ci-après.Bilchi a encore préparé les dérivés correspondant à la formule
y(-'-LX2 G.LX2x /S02R3
CH/ x<7
CH2—'CH2'
^S02R3
où les R3 sont ceux du tableau.
37 Bûchi, Ûber Merkaptole und Disulfone hydroaromatischer und aro-
matischer Merkaptane. Diss. E.T.H. Zurich (1929).
30
Tableau 11. Disulfones aromatiqueset hydroaromatiques
Rj ySOjRg
r/ xso2r3
Ri
—CH3
—CH3
—C2H5
-< *>
-CHa
-TV., R,
-CH3
—C2H6
—C2HS
^_
CH3
C2H5
^
COOC,H5
\_J> cooca
—CH3
—C2H5
CH3
-C2H8\COOCaH5
—CH3—CEL
—CH3H
Du point de vue pharmacologique, aucune propriété hypnotiquen'a été observée chez ces dérivés.
Hypnotiques azotés
Les dérivés que nous venons de voir, à part les sulfones, étaient
composés principalement de C, de H et de 0, et dans certains cas
d'un ou de plusieurs atomes d'halogènes dont l'introduction se
traduit par un renforcement des propriétés hypnotiques. Quant à
ces propriétés, presque tous ces produits sont moins actifs que les
corps contenant en outre un ou plusieurs atomes d'azote. Ces nou¬
veaux dérivés peuvent être classés en
1. urêthanes
2. amides
R—O—CONH,
R\ /R
R/ HX)NH2
31
3. uréides a) à chaîne ouverte
Rx .R
R' M30—NH—CO—NH,
b) à chaîne fermée
Rx .CO—NHs R. /CO—NHxc co <y |
r^ ^co—ne/ r/ \nh—co
acides barbituriques hydantoïnes
Uréthanes
La possibilité de varier le radical ou de substituer les hydrogènesde la fonction amide permet d'obtenir une longue liste de produitsdont la plupart ont des propriétés thérapeutiques. L'action physio¬
logique de ces composés est due à la présence de la fonction amide
et au pont oxygène reliant le radical à la fonction. Les uréthanes
appartenant à la série grasse sont presque tous hypnotiques. Ils
comptent parmi les meilleurs et les plus inoffensifs. Les uréthanes
à fonctions mixtes ont des propriétés antipyrétiques. L'intro¬
duction d'un radical aromatique ayant un groupement diéthylaminorelié au radical éthyle donne des anesthésiques locaux38.
Tableau 12. Doses hypnotiquesdans le groupe des uréthanes
R,/ \o—CO—NH,
Ri x\2 R3
—H
—H
—H
—H
-CH3
—H
—H
—CH2C1
~CH3
-CH3
-CH3
~ca,
—CH2C1
—C3H7
NomDose
hypnotique
Uréthane
Voluntal
Aleudrine
Hédonal
Aponal
0,3—1 g
0,5—1 g
0,5-1 g
0,5—1 g
1 -2 g
38 Fromherz, Arch. exp. Path. Pharm. 76, 257 (1914).
32
L'uréthane ou carbamate d'éthyle39 est un hypnotique puissantet peu toxique pouvant servir contre l'insomnie et l'épilepsie. Il
provoque à dose narcotique une acidose plus prononcée que celle
des barbituriques40. Administré par voie buccale ou sous-cutanée, il
cause en outre une hyperglycémie et une glycosurie dont l'intensité
dépend du degré de l'anesthésie et de la baisse de la température41.L'uréthane est entré dans un certain nombre de spécialités: avec
le bromure de calcium, il donne le Calmonal*2, et d'autres dérivés
tels que ceux formés avec le pyramidon et l'aspirine ont des pro¬
priétés analgésiques. Franklin*3 a étudié sa combinaison avec le
chloral et n'a pas eu de bons résultats expérimentaux. Pohle et
Vogelu l'ont associé à la phénacétine et ont observé une augmen¬
tation de la toxicité.
Le Voluntal45 est un hypnotique léger et, associé à une molécule
de Pyramidon, il donne le Oompral.L'Aleudrine*6 ou dichlorisopropyluréthane est un sédatif hyp¬
notique cristallin.
L'Hédonal36 ou méthylpropylcarbinoluréthane dérive d'acides
secondaires, de sorte que son action est plus intense que celle des
autres uréthanes.
L'Aponal"17 ou carbamate d'amylène est un hypnotique légersuccédané de l'hydrate d'amylène, mais de goût plus agréable; il
peut déterminer l'ivresse à dose élevée48.
D'une façon générale, ces dernières années, l'utilisation des
uréthanes comme hypnotiques a diminué. Il semble que les chances
de trouver de nouveaux produits hypnotiques dans cette catégoriesoient minimes, car on ne peut guère modifier la structure sans
changer complètement les effets physiologiques.39 Bayer, DRP. 114396, 120863, 120864, 120865, 122096 (1900). —
Poulenc, BF. 532464 (1923).40 Rakieten, J. Pharm. Chim. 21, 471 (1935).41 Hirayama, Bull. Seieno. Pharm. 35, 623 (1928).42 Fleissig, J. Suisse Pharm. 53, 13 (1915).43 Franklin, J. Pharm. Exp. Ther. 42, 1 (1931).44 Pohle, Vogel, Arch. exp. Path. Pharm. 162, 706 (1931).45 Bayer, DRP. 358125 (1920).46 Maas, Biochem. Z. 43, 65 (1912).47 Bayer, DRP. 245491 (1910), 251805. — Merck, DRP. 254472 (1912).48 Huber, Union Pharm. 52, 179 et 565 (1911).
33
Amides
Ici encore, la possibilité de varier le reste d'acide ou de substituer
les hydrogènes de la fonction amide permet d'avoir un grand
nombre de composés. Leur action physiologique est due à la pré¬
sence de la fonction amide dans leur molécule. Suivant que cette
fonction est liée à une chaîne de la série grasse ou de la série aro¬
matique, l'effet dominant est hypnotique ou antipyrétique. Le
choix des substituants de l'atome de carbone de l'acide peut inten¬
sifier ou diminuer l'action du produit et donner des sédatifs ou des
hypnotiques49. Certaines d'entre elles sont aussi analgésiques50.
Tableau 13. Doses hypnotiques de quelquesamides d'un emploi thérapeutique fréquent
Ri\ /R3
R / \C0—NEL
Ri R2 R3 Nom PréparationDose
hypnotique
-C2H6 -C2H6 -CSH6 Novonal I.G.,
HP. 122356 (1926) 0,5-1 g
-C2H6 -C2H5 -Cl Déclonal Specia,EP. 209706 (1924) 0,5—1 g
-C2H6 -C2H5 -Br Neuronal Kalle,
DRP. 158220 (1903) 0,5—1,5g
-C2H6 -C3H7(i) -Br Néodorme Knoll,
DRP. 533313 (1931) 0,3—0,6 g
Le Déclonal et le Neuronal, qui sont les diacétamides chlorées et
bromées, sont d'excellents hypnotiques. Le premier provoque
mieux que le second un sommeil rapide et profond, suivi d'un
réveil agréable dépourvu des effets secondaires désagréables des
barbituriques. Leur toxicité est très faible. Ils s'éliminent très facile¬
ment et ne présentent aucun danger d'accumulation ni d'accoutu¬
mance. Produits de choix pour les personnes souffrant d'insomnie
49 Nelson, Lyster, GarUand, J. Am. Pharm. Ass. 30, 180 (1941).50 Volwiler, Tabern, J. Am. Chem. Soc. 58, 1352 (1936).
34
due au surmenage et d'états névropathiques légers, ils n'exercent
qu'une faible action dans les cas d'excitation nerveuse intense61,62.
Le Néodorme ou éthylisopropyl-a-bromacétamide est un bon
calmant. Son élimination se fait sous forme de dérivé brome après
décomposition dans l'organisme. Utilisé dans le traitement de
l'insomnie chronique, son pouvoir hypnotique est intermédiaire
entre ceux du bromadal et du Gardénal53.
Le Novonal est un hypnotique léger qui se détruit rapidementdans l'organisme54.
Parmi les autres produits de la même série, citons la Ghloral-
amide 65, qui est la formamide du chloral. Elle manifeste, outre ses
effets hypnotiques, des effets analgésiques. Sa dose active est de
1—4 g et sa dose maximum de 8 g par 24 heures.
Le Valyl ou Valimyl66 est la diéthylamide de l'acide valérianique.C'est un liquide livré en capsules, utilisé comme hypnotique à la
dose de 0,05—0,20 g et dont l'action rappelle celle de la valériane.
Il est apprécié contre l'hystérie, les insomnies, les cauchemars et les
troubles de la menstruation.
Mentionnons enfin les deux dérivés
O\c/C0NH* et O\/C0NH°h/ \STH(C2H6) h/ \N(C4H9)2
dont le premier est doué d'action antispasmodique tandis que le
deuxième est un sédatif67.
Uréides aliphatiques
L'urée est sans action, comme telle, sur le système nerveux cen¬
tral. Elle n'est pas toxique, mais peut, à très forte dose, diminuer la
respiration tissulaire et gêner la fermentation lactique. Elle est forte-
51 ChampouMon, Thèse Doct. Méd. Lyon (1923).52 Capdevielle, Thèse Doct. Méd. Montpellier (1925).63 Knoll, DRP. 533313, Apoth. Z. 44, 384 (1929).64 E.P. 253950, Pharm. Z. 73, 422 (1928).55 Schering, DRP. 50586 (1889).66 Liebrecht, DRP. 129967 (1901).57 Wilson, J. Am. Pharm. Ass. 38, 466 (1949).
35
ment diurétique. Les uréides, par contre, soit à chaîne ouverte (I),soit les dérivés d'hydantoïne (II), soit encore les barbituriques (III)
R .R" R CO—NH R .CO—NH
R'/ CONHCONH2 R'/ NH—CO R' CO—Nh/
(I) (II) (III)
sont doués de propriétés hypnotiques et même anesthésiques58. Le
passage de l'acétamide à l'acéturéide augmente l'activité hypno¬
tique 50'59,60. Certains dérivés de la série ont des effets comparablesà ceux du Véronal, parfois accompagnés d'un effet analgésique.L'introduction d'un radical tertiaire n'augmente pas l'intensité de
l'action mais diminue le taux de destruction dans l'organisme, ce
qui prolonge la durée de leur action. Fourneau et Florence 61 ont
pourtant reconnu que l'intensité hypnotique des uréides de l'acide
valérianique a-bromé s'accroît avec l'augmentation de la ramifi¬
cation. Ils ont pu confirmer sur ces dérivés le parallélisme signaléplus haut entre le coefficient de partage et le nombre de ramifi¬
cations; ils ont en outre établi une diminution de l'effet hypnotique
par suite du déplacement des atomes halogènes de la position a à la
position /?. Là encore, l'influence des substituants est grande sur
l'action du produit; c'est ainsi que l'introduction du groupement
allyle renforce l'effet physiologique.On a aussi étudié les effets des urées aliphatiques ou uréines;
celles-ci ont aussi manifesté des propriétés hypnotiques.Parmi les uréides à chaîne ouverte sans halogènes, seul le
Sédormid62, qui est l'allyl-isopropyl-acétylcarbamide, a trouvé
une utilisation thérapeutique. Son action sédative et hypnotiqueest plus faible que celle des dérivés de l'acide barbiturique, mais
elle se manifeste plus rapidement que celle des bromures et elle est
plus forte que celle des dérivés de la valériane. Elle dépend stricte¬
ment de la dose administrée; elle est sans effet sur le cœur et sur
58 Tiffeneau, Revue pharmacol., Paris Médical, p. 571 (VI, 1929),
p. 115 (VIII, 1935).56 Blicke, Centolella, J. Ain. Chem. Soc. 60, 2924 (1938).60 Nelson, Lyster, Oartland, ,7. Am. Chem. Soc. 30, 180 (1941).61 Fourneau, Florence, Bull. Soc. Chim. 43, 211 (1928).62 Hoffmann-La Boche, EP. 264804, Apoth. Z. 43, 1034 (1928).
36
la pression sanguine. Le Sédormid est préconisé contre les insom¬
nies, les névroses cardiaques et les troubles de la ménopause. Il se
détruit rapidement dans l'organisme. Sa dose hypnotique est de
0,50—1 g. Associé à la phénacétine et à la caféine, il donne le
Saridon.
On a préparé un grand nombre d'uréides qui sont tous doués
de faibles propriétés somnifères; l'étude pharmacologique de cer¬
tains d'entre eux a été faite par Nelson et ses collaborateurs49.
Tableau 14. Doses hypnotiquesdes principaux uréides
R1X
R,
/K«
-CO—NH—CO—NH(R4)
Rx R2 ï\3 R4 NomDose
hypnotique
-C»H6 ~C3H7(i) -H -H Sédormid66 0,5—1 g
-C2H5 ~C2H5 -Br -Hf Adaline 86
\ Carbromal0,5-1 g
-H -C3H7(i) -Br -H Bromural" 0,3—0,6 g
-H -C3H7(i) -I -H lodival" 0,3—0,4 g
-C2H5 -C2H5 -Br -COCH3 Abasine 68 0,2—0,4 g
-H -C3H7(i) -Br -COCH(C3H5)2 Dormène '9 0,2—0,4 g
Comme dérivés halogènes, nous avons la a-bromodiéthylacétyl-urée ou Adaline, hypnotique et sédatif. L'isomère de FAdaline, la
oc-bromocaproylurée, est par contre dépourvu d'action hypnotique.La a-bromoisovalérylurée, bien connue sous le nom de Bromural
(ou bromisoval), est un hypnotique et un calmant dont la puissance
narcotique quadruple quand on l'associe au Pyramidon63. \Jlodival
ou monoiodoisovalérylurée, qui s'emploie plutôt comme succédané
du iodure de potassium, est un bon sédatif. Citons encore le Dor-
63 Sture, Niborg, J. Pharm. Chim. 4, 476 (1926).64 Ann. Merck, éd. fr. 182 (1931).66 Hoffmann-La Roche, E.P. 264804 (1927).68 DRP. 185962, 225710; Fourneau, Médicaments org. 303 (1921).•' Knoll, DRP. 185962; J. Pharm. Chim. 15, 24 (1917).« Bayer, DRP. 286760; Arch. Pharm. 262, 70 (1924)."» Zvelzer, Med. Klin. 26, 20 (1930).
37
mène, qui est la diallylacétyl-bromoisovalérylurée, somnifère et
analgésique, utilisé dans les cas d'affections cardiaques et d'artério¬
sclérose. Il est aussi prescrit contre les sueurs nocturnes et divers
troubles fonctionnels de l'organisme64. L'Abasine enfin, qui est
l'acétadaline, est un hypnoanesthésique.
Barbituriques
Depuis la découverte de l'action hypnotique dvi Véronal, des
centaines de dérivés substitués de l'acide barbiturique ont été pré¬
parés. Le chapitre des véronalides (barbituriques) est sans doute
aujourd'hui l'un des plus travaillés de la chimie. Presque tous sont
hypnotiques, mais ils diffèrent par la rapidité, la durée et l'intensité
de leur action ainsi que par leur facilité d'élimination. Une étude
comparée de leurs effets nous oblige à étudier tout d'abord les
propriétés physiologiques du barbital ou Véronal.
Le barbital agit sur le centre thalamique du sommeil: à forte
dose, son action se propage à l'ensemble du cortex et peut entraîner
la mort par inhibition des centres nerveux et arrêt de la respiration.A dose élevée, le barbital peut diminuer l'intensité des échanges
respiratoires, déterminer un abaissement du métabolisme basai70
et, à dose narcotique, provoquer de l'acidose71. Il abaisse le tonus
et inhibe les mouvements péristaltiques des muscles lisses (intestins,
utérus)72,73. Administré avec l'insuline, il supprime les convulsions
et l'hypersécrétion gastrique74. Il renforce, à faible dose, l'action
vasoconstrictrice de l'adrénaline, mais à dose élevée il la diminue.
Son action sur les organes est identique à celle de l'atropine: il
freine le mécanisme de l'acétjdcholine sans tenir compte de l'effet
positif ou négatif de celui-ci.
L'accoutumance au barbital est rapide et la suppression de
l'hypnotique donne alors naissance à des symptômes d'excitation
nerveuse et même à des convulsions.
70 Anderson, Chen, Leake, J. Pharm. Exp. Ther. 40, 215 (1930).71 RaMeten, J. Pharm. Exp. Ther. 50, 328 (1934).72 Gruber, J. Pharm. Exp. Ther. 27, 248 (1926).73 de Biasio, Chimie et Industrie 34, 1139 (1935).74 La Barre, Vauters, Arch. int. Pharm. Ther. 44, 178 (1933).
38
Le barbital se répand d'une façon diffuse dans l'ensemble de
l'encéphale. On le trouve aussi dans tous les organes (foie,reins), tissus
(muscles), humeurs (sang, liquide céphalo-rachidien), graisse et
glandes endocrines 75~78. Il passe dans l'embryon à travers la mem¬
brane placentaire79,80.L'éhmination se fait pour 40—90% par les urines, sans se
décomposer, de façon intermittente; une partie est en généraldétruite dans le foie. L'action du barbital se prolonge pendant
plusieurs jours et il y a très vite accumulation81-85.
De nombreux cas d'antagonisme et de synergisme ont été
signalés entre le barbital et divers composés. Le chlorure de magné¬
sium, par exemple, hâte le début de la narcose et diminue sa durée,
tout en abaissant la toxicité86. Le barbital est antagoniste des
analeptiques excitants tels que le Cardiazol. Il y a par contre syner¬
gisme avec des analeptiques paralysants; c'est le cas pour le
camphre87,88. La toxicité de l'insuline est diminuée89, de même que
celle de l'éphédrine90, de la cocaïne91 et des anesthésiques locaux92,
mais l'action des antipyrétiques est augmentée, par exemple celle
du Pyramidon, de la phénacétine, de la quinine et de l'Aspirine93,94.
75 Tardieu, Lagarce, J. Pharm. Chim. 12, 331 (1930).76 Keeser, Areh. exp. Path. Pharm. 125, 251 (1927)." Fabre, J. Pharm. Chim. 20, 101 (1934).78 Dille, Linegar, Koppanyi, J. Pharm. Exp. Ther. 54, 46 et 62 (1935).79 Fabre, J. Pharm. Chim. 18, 417 (1933).80 Dille, J. Pharm. Exp. Ther. 52, 129 (1934).81 Sensi, Ami. Chim. appl. 16, 510 (1926).82 Reinert, Arch. exp. Path. Pharm. 130, 49 (1928).83 Eddy, J. Pharm. Exp. Ther. 37, 273 (1929).84 Fretwurst, Hàlberkann, Beiche, Miïnch. med. Woch. 77, 1401 (1930).85 Straub, Mihalovits, Ph. Zentralh. 75, 226 (1934).86 Barbour, Taylor, J. Pharm. Exp. Ther. 42, 321 (1931).87 Tartler, Arch. exp. Path. Pharm. 143, 65 (1929).88 Mehl, Arch. exp. Path. Pharm. 151, 41 (1930).88 Jackson, J. Pharm. Exp. Ther. 43, 277 (1931).90 Meek, Seevers, J. Pharm. Exp. Ther. 51, 287 (1934).81 Dowus, Eddy, J. Pharm. Exp. Ther. 43, 378 (1932).82 Maloney, J. Pharm. Exp. Ther. 52, 297 (1934).83 Pohle, Spieckermann, Arch. exp. Path. Pharm. 162, 685 (1931).94 Loewe, Kaer, Muischnek, Arch. exp. Path. Pharm. 120, 25 (1927).
39
L'effet toxique porte sur les cellules du système nerveux cen¬
tral95; à la longue il y a dégénération du cortex et des myélitesdiffuses des cordons de la moelle épinière.
L'empoisonnement chronique se manifeste par une diminution
de la durée du sommeil, avec apathie complète accompagnée
d'amaigrissement du sujet. L'intoxication aiguë au barbital peutlaisser la victime inerte pendant deux ou trois jours et la mort peuten résulter par pneumonie.
L'action du barbital se manifeste après une demi-heure et dure
plusieurs heures. En cas d'empoisonnement, une bonne saignée96et une forte diurèse hâte le rétablissement du sujet97. On a pré¬conisé comme antidote les dérivés suivants: strychnine98-101, Co-
ramine", cocaïne102, alcool99-102, Cardiazol103 et surtout picro-toxine104-107.
Le tableau des propriétés physiologiques des barbituriques peutêtre calqué sur ce que nous venons de voir du barbital. L'acide
barbiturique, cependant, n'est en soi ni actif ni toxique. Son acti¬
vité physiologique résulte de la substitution des deux atomes
d'hydrogène situés en position 5, par des chaînes aliphatiques ou
cycliques. Les dérivés monosubstitués sont eux aussi inertes. Cela
proviendrait de la présence de l'atome hydrogène électro-négatif,
qui inhiberait les effets hypnotiques.En supprimant cette fonction ,,acide" par une nouvelle substi¬
tution, on obtient des corps dont l'action est très variée et qui
96 Seever, Tatum, J. Pharm. Exp. Ther. 42, 217 (1931).96 Achard, Mouzon, Bloch, Bull. Ac. Med. 93, 732 (1925).97 Oower, VandeErve, J. Pharm. Exp. Ther. 48, 141 (1933).98 Bertrand, Fontaine, Olass, Harvier, Antonelli,
Bull. Biol. Pharm., p. 522 (1933).99 Carrière, Huvier, Villoquet, Soc. Biol. 116, 183 (1934).100 Chauchard, Soc. Biol. 115, 1584 (1934).101 Boyer, Dutheil, Progr. Méd. 2048 (1934).102 Allegri, Boll. Soc. ital. Sper. 10, 48 (1935).103 Walton, Arch. int. Pharm. Ther. 46, 97 (1933).104 Maloney, J. Pharm. Exp. Ther. 49, 133 (1933).105 Savi, Boll. Soc. ital. Biol. Speriment. 8, 1748 (1933).10S Boyer, Thèse Doet. Pharm., Nancy (1933).107 Tiffeneau, Revue de Pharmacologie; Paris Médical 33, 118 (1935).
40
peuvent être utilisés comme sédatifs, hypnotiques, antispasmo¬
diques, anesthésiques locaux et anesthésiques généraux. Bien que
dépourvus eux-mêmes de propriétés analgésiques, leur association
avec des corps tels que les salicylates, l'antipyrine et l'acétophéné-tidine accentue l'action analgésique de ceux-ci.
La comparaison des structures et des effets hypnotiques108 nous
montre qu'il y a augmentation de la durée de l'hypnose lorsque,d'une part, la somme des atomes de carbone des deux chaînes
substituantes est 7 ou 8 et que, d'autre part, il existe dans les
substituants des doubles liaisons ou des ramifications.
Tableau 15. Action hypnotique des principaux barbituriquesà substituants aliphatiques
Acide 5,5'-R1,R2-barbiturique
Rl R2Désignation Dose Durée de
de fantaisie hypnotique l'hypnose*
-C2H6 —C2H5 Véronal, barbital 0,12—0,25 longue
—C2H6 —C3H7(i) Ipral (Na) 0,12—0,25 longue
—C2HB —C4H9 Néonal, Sonéryl 0,05—0,1 longue
—C2H6 rro-/ C3H7 fPentothal,
(Nembutalanesthésique très courte
—C2H6 —C.Hii(i) Amytal 0,1 —0,3 moyenne
—C2H5 ~~'C«H13 Hébaral, Ortal 0,2 —0,4 moyenne
—C2H8 —CH2CH(CaH5) 2Narcosal 0,02—0,05 longue
—C3H, —C3H, Proponal 0,3 —0,5 longue
* „Longue" signifie de 6 à 12 heures, ..moyenne" de 3 à 6 heures et ..courte"
d'une demi-heure à 3 heures. Ces conventions sont aussi valables pour les
tableaux 16—19.
D'une façon générale, l'action est plus forte chez les disubstitués
asymétriques, surtout lorsque l'un des groupes est un éthyle et
l'autre une chaîne, ramifiée ou non.
108 Rjort, Dox, J. Pharm. Exp. Ther. 35, 155 (1929).
41
Lorsque l'un des substituants est un noyau cyclique, aromatiqueou non, il y a renforcement de l'action. Certains d'entre ces dérivés,
comme le phénobarbital, possèdent en outre un effet sélectif sur le
cortex moteur et sont de ce fait des agents remarquables pour
combattre l'épilepsie: les crises sont complètement supprimées tant
que le malade est sous l'influence du remède109.
Tableau 16. Action hypnotique des principaux barbituriquesà substituants cycliques
Ri
-CH3
R2Désignationde fantaisie
Dose
hypnotique
Durée de
l'hypnose
~% <?Rutonal 0,2 —0,6 moyenne
C2H5
- C2H5
[ Luminal,l Gardénal,
( phénobarbitalPenténal
0,01—0,03
0,1 —0,3
longue
très longue
—C2H5 < ~<( Phanodorme
\ Cyclobarbital 0,1 —0,2 moyenne
C\H5\ .
'
Médomine 0,1 —0,4 longue
- C2H5
-C2H6 -*.., Kldoral 0,25—0,5 longue
-CH(CH3)2Il
.
IlDormovit 0,1 —0,2 longue
Le groupement allyle intensifie considérablement l'action. L'effet
se fait sentir plus rapidement mais, d'autre part, vu la facilité de
décomposition dans l'organisme, sa durée est très courte relative¬
ment à celle des dérivés éthylés.
Berges, Thèse Doct. Méd. Paris (1921).
42
Tableau 17. Action hypnotique des principaux barbituriquesà substituants non saturés
» r>Désignation Dose Durée de
"1 de fantaisie hypnotique l'hypnose
—C2H5n/, CHC2H5 (Delvinal,
(Vinbarbital(Na)0,1 —0,2 moyenne
—C3H5 —C3H5(Dial, Curral,
\ Allobarbital 0,1 —0,3 longue
—C3H6 -CH(CH3)2( Allurate,Numal,
| Somnifène0,065-0,13 longue
—C3H5 —C2H3(CH3)2 Sandoptal 0,2 —0,4 moyenne
—C»HB nw/ C2H5
~CHCH3
Profundol 0,07—0,21 longue
—C3H6 nw/ C3H7Séconal 0,1 —0,2 courte
—C3H6\
,
Cyclopal 0,12—0,25 moyenne
—C3H5 ~\^J}(Dorlotine,
JEfrodal
Ici encore, l'introduction des halogènes dans les chaînes latérales
influence considérablement l'effet:
Tableau 18. Action hypnotique des principaux barbituriquesà substituants non saturés halogènes
Ri
-CH,-CBr = CH,
-CH,-CBr= CH9
R„
-CH(CH3)2
/C2HB
-CET
-CH
CH„
-C3H7
CHa
Désignationde fantaisie
Dose
hypnotique
Noctal,
Nostal
Pernocton,
Pernoston
Rectidon,
Sigmondal
0,05—0,1
0,05—0,1
0,1 —0,2
Durée de
l'hypnose
très courte
très courte
moyenne
43
L'introduction d'un groupe méthyle en position 1 ou 3 nous
donne une nouvelle série de dérivés, dits N-méthylés. Leur action
hypnotique est fortement augmentée. Elle est même si prononcéechez certains d'entre eux que le sujet s'endort avant l'administra¬
tion de la dose complète. La vitesse de décomposition de ces dérivés
dans l'organisme est si grande que le produit est parfois complète¬ment décomposé une ou deux heures après avoir été administré.
Ils ne présentent donc aucun danger d'accumulation, de même qu'il
n'y a presque jamais accoutumance. Les barbituriques, N-substi-
tués ou non, exercent sur les organes une action identique à celle
de l'atropine.
Tableau 19. Action hypnotique des
principaux barbituriques N-substitués
Ri\
,CO—NHv
U
R, M?0 N(
;co
^R.
R, Désignation Dosexv3 de fantaisie hypnotiques
CH3Narconu-
mal (Na)0,25—0,5
CH3Eunarcon
(Na)0,25—0,5
CH,Prominai,
Isonal0,1 —0,4
CH3 Evipan 0,25—0,3
CH2Br-CH(^ Diogénal 0,25—0,5
Tous les barbituriques ont des propriétés plus ou moins acides
dues à la présence des groupements -CONH-. Ils donnent naissance
à des sels avec les alcalis et les alcalino-terreux. On admet l'exis¬
tence de deux formes isomères des acides barbituriques:
R1X yCO Ns
)CO XC( ^C—OH
B,/s CO—NH-X
forme cétonique forme ènolique
Il est vraisemblable que la fixation de Na se fait sur le -OH de la
forme ènolique en position 2 plutôt que par substitution de l'hydro-
R1X yCO—NHX.c:
R» ^CO—NH^
44
gène de l'azote, à moins qu'elle ne se fasse par fixation sur le -CO-
en position 4 ou 6.
Les sels des barbituriques sont plus solubles mais moins stables
que leurs acides. Ils s'hydrolisent, en raison de leur réaction alcaline,
ce qui empêche la stérilisation des injectables aqueux et nous donne
une série de composés signalés pour la première fois en 1903 par
Van Niessen.
Shonle110, v. Dyke111, Maynert112 et leurs collaborateurs, par des
travaux plus récents, ont isolé des composés analogues résultant de
la dégradation des barbituriques dans l'organisme. Les différents
stades de la décomposition sont donnés dans le schéma suivant:
y-H,0
Rj CO—NHXC >CONa
+Hao
R„ ^CO WCO,-NaOH |
Y
Ri
B/
Ris
B2'
B1V
B/
CONHCONH8
^COONa
+H,0
-CO,
-NH,
.COOH
V
\COONa
-cos
\COONa
—>
R1X /CONHCONHaC
r/ xh
+ H.0
-C08
-NH,
B1S ^CONH,
Ab/ xh
CO» + H20 +NH3
Husa et Jatul113 ont étudié le rapport entre le pH et la décom¬
position. Les injections sous-cutanées des sels de sodium des barbi¬
turiques provoquent dans certains cas des troubles locaux dûs à la
110 Shonle, Keltch, Kempf, Swanson, J. Pharm. Bxp. Ther. 49, 393 (1933).111
v. Dyke, Scudi, Tabern, J. Pharm. Exp. Ther. 90, 364 (1947).112 Maynert, v. Dyke, J. Pharm. Exp. Ther. Pharmaoological reviews
1, 217 (1949).113 Husa, Jatul, J. Amer, pharm. Assoo. 33, 217 (1944).
45
réaction alcaline. Il est préférable d'éviter autant que possible leur
utilisation. L'administration intraveineuse agit comme préanesthé-
sique. Cette action est plus prononcée chez les barbituriquesN-substitués.
Comme nous l'avons vu pour le barbital, certains barbituriquesne sont pas décomposés dans l'organisme et sont éliminés par les
urines tels quels, à divers taux:
Tableau 20. Pourcentage d'élimination sans décomposition de
quelques acides 5,5'-barbituriques
Ri R2Désignationde fantaisie
% du produitéliminé sans
décomposition
Durée
d'élimi¬
nation
-C2H5 -C2HS Véronal 40—90 6—7 jours
-CH2CBr= CH2 -CH(CH3)C2H5 Pernocton 50—65 6—7„
~C3H5 -C3H5 Dial 25—30 4—6„
~C2H5 ~\=/Luminal 15—20 3—4
„
-C3H5 -CH(CH3)2 Numal 10—15 3—4„
-C2H5 -C4H9 Sonéryl 6—10 3—4„
-C2H5 -C6Hu(i) Amytal 4—6 1—2„
-C2H5 -<E> Phanodorme 2—3 1—2„
-CH2CBr= CH2 -CH(CH3)2 Noetal 2—3 1—2„
-C3H5 -C4H9 Sandoptal 1—2 8—9 heures
-CH, =N-CH3 -<E> Evipan 0 —
Les barbituriques diminuent les sécrétions buccale, gastrique,
pancréatique, bronchiale et autres114. A dose élevée, ils sont anti¬
spasmodiques. L'absorption de doses élevées de véronalides pro¬
voque souvent un premier stade d'excitation, des crampes toniqueset des raideurs musculaires aux extrémités. Ces symptômes peuventfaire croire au médecin qu'il a affaire à un toxique excitant et
l'engagent à prescrire des barbituriques, qui compléteront l'effet
fatal du produitU5.
114 Barlow, Amer. J. Physiol. 81, 182 (1927).115 Mœller, Pharmakologie, Benno Schwabe, Basel (1947), p. 215).
46
Vu le nombre immense des composés mis à sa disposition, il
semble à première vue presque impossible pour le médecin de faire
un choix convenable des barbituriques qui répondent aux exigencesparticulières de chaque cas. Pourtant, la situation est considérable¬
ment simplifiée par le fait que beaucoup de ces produits se ressem¬
blent par leur activité, leur toxicité et la durée de leur action. Il y a
de même une grande ressemblance dans leur utilisation thérapeu¬tique, en dépit de certaines prétentions. En général, le médecin est
familiarisé avec cinq à huit d'entre eux et les prescrit suivant la
nécessité.
Certains pays ont réglementé l'utilisation de ces produits pour
parer au danger de nouvelles toxicomanies, auxquelles incitent la
nervosité qu'entraînent les conditions de travail dans les grandesvilles. Beaucoup d'auteurs ont relevé un parallélisme entre la
morphinomanie, où le fonctionnement cellulaire exige la morphine,et la toxicomanie aux barbituriques. Ces deux genres d'accoutu¬
mance sont pourtant de nature différente, car c'est plutôt à un
phénomène psychique analogue à celui qui conduit à l'abus de
l'alcool qu'il faut attribuer l'usage excessif et même inopportundes barbituriques.
La substitution de thiourée à l'urée dans la réaction de l'acide
malonique mène aux thiobarbituriques. L'utilisation de ces dérivés
a été rejetée par Fischer et Mering, en 1903, à cause de leur grandetoxicité. Mais les travaux de Miller116, de Gruhzit117, de Gruber118,de Werner119 et de leurs collaborateurs, trente-trois ans plus tard,mirent en valeur leur action hypnotique très puissante. Ils sont
employés de nos jours avec succès comme anesthésiques généraux.Leur durée d'action est très brève (de 5 à 10 minutes), le produitétant très vite détruit dans l'organisme par suite, selon Tabern et
Volwiler120, de la présence de l'atome de soufre.
Les thiobarbituriques se comportent comme les dérivés barbi¬
turiques N-substitués. Il importe d'observer strictement les doses
116 Miller, Munch, Crossley, Harting, J. Amer. chem. Soc. 58, 1090 (1936).117 Gruhzit, Dox, Rowe, Dodd, J. Pharm. Exp. Ther. 60, 125 (1937).118 Gruber, Gruber fils, Colosi, J. Pharm. Exp. Ther. 60, 143 (1937).119 Werner, Pratt, Tatum, J. Pharm. Exp. Ther. 60, 189 (1937).120 Tabern, Volwiler, J. Amer. chem. Soc. 57, 1961 (1935); 58, 13S5 (1936).
47
prescrites. L'anesthésie survient après une minute et il faut recourir
à des doses supplémentaires lorsque l'opération dure plus de quinzeà vingt minutes121. Les principaux dérivés sont le 5-éthyl-5-isoamyl-thiobarbiturique, connu sous le nom de Thioethamyle (I), et le
5-éthyl-5-(l-méthyl-butyl)-thiobarbiturique ou Pentothal (II)
(I)
C2H5v xCO—NHXCH3X > >=S
S,CH—CH2—CH/ CO—NH^
CH/'
c2h5x /co—im^(II) C3H7x ,C C = Sv '
)CH xCO—NH/
ch/
Nous avons encore à signaler des travaux récents sur quelques
composés qui présentent une ressemblance avec les barbituriques.Les essais faits pour obtenir des véronalsulfones
R S02—NH-c co
n'ont donné que des résultats négatifs122. D'autres travaux, partantde la même idée et tendant à combiner dans une même molécule la
structure des sulfones et celle des barbituriques, ont conduit
Ghamraivi et Said123 aux sulfonylbarbituriques
R—S02 CO—NE
C )COR—SO/ CO—NH
qui ont montré que l'introduction des groupements -S02- affaiblit
l'action pharmacologique des barbituriques.Le tableau ci-dessous donne une idée de l'activité de six dérivés
dialcoylbarbituriques et de deux composés à groupements sulfo-
éthyles. Nous avons pris pour base de comparaison le Véronal.
121 Lundy, Tuohy, Adams, Proc. Staff Meet. Mayo Clin. Rochester
10, 536 (1935); 13, 177 (1938).122 Bodendorf, Singer, Ber. 72, 571 (1939).123 Qhamrawi, Said, J. Pharm. Pharmaool. 1, 757 (1949).
48
Tableau 21. Action hypnotique comparée des acides
5,5'-R1, Ra-barbituriques m-126
Ri R2Action hypnotique
(Véronal = 10)
—C2H6
—C2H5
—C2H5
C2H5
C3H5
—C3H6
—C2HB
"S02C2H5
—CH3
—C2H5
—C3H7
—C4H9
—C3H6
—C3Hr
—S02C2H6
^S02C2H5
5
10
20
30
40
50
8
1
Model126 a préparé les dérivés 5-alcoyl-5-j3-oxypropylbarbitu-riques et les a fait réagir sur le chloral pour obtenir les acides
5-alcoyl-5-,8-oxypropylchloral barbituriques.
R ,CO—NE
& ;cOCH3—CH—CH/ \C0—NH/
I0—CHOE-CCL
Aucune indication n'est donnée sur leur action.
Leuenberger127 enfin, a obtenu les acides N-méthyl-, N-propyl-N-butylpipéridine-4,5-spiro-barbituriques répondant à la formule
R—N'/CH2—CH2 /CO—NE
)C xco\co—nh/
124 Kindler, Sùddtsch. Apoth. Z. 82, 311 (1942).125 Lebeau, Courtois, Traité de Pharmacie chimique 3, 1964 (1946).126 Model, Ûber einige Kondensationsprodukte von Chloral mit Barbitur-
sâure bzw. neuen 5-Alkyl-5-(/S-oxyalkyl)-barbitursâuren. Diss. E.T.H.
Zurich (1946).127 Leuenberger, Versuche zur Herstellung neuer spirocyclischer Barbitur-
sàuren. Diss. E.T.H. Zurich (1951).
49
A titre documentaire, nous donnons ci-dessous les sources
bibliographiques des principaux auteurs ayant préparé de 1940 à
1950 de nouveaux dérivés barbituriques.
Kropp, Traub, U.S.P. 2206779, C. A. 34, 7543/9 (1940).
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Bywater, U.S.P. 2200538, C. A. 34, 6019/9 (1940).
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50
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Hydantoïnes
Lorsqu'à la place d'un diacide on fait agir un acide-alcool sur
l'urée pour obtenir des dérivés cycliques, on a des hydantoïnes ou
glycolurées.Les dérivés alcoylés de l'hydantoïne sont doués de propriétés
hypnotiques faibles, qui peuvent être considérablement accrues par
l'introduction d'un radical aromatique dans la molécule. Le nombre
des hydantoïnes est aussi grand que celui des véronalides. Beau-
R1X /NH—COTableau 22. Principaux dérivés XC '
hypnotiques des hydantoïnes R/ X30—N^
R3
Ri R2 R3Désignationde fantaisie
-C2H5
\ //
-H
-H
H
Nirvanol
( Dilantine,
1 Anti-sacer,
j Phénitoïne,
\ DidydanThiantoïne
-CO-CHBr-CH(CH3)2
-CO-CHI-CH(CH3)2
-CHBr-CHBr-<^>
-H
-H
-CH3
-H
-H
-H
Achibromine
Aohijodine
Anirrite
-C2H5
-C2H5
-CH3
-COCH3
-CH2CH2CH2CH-COOH
NH2
Mésantoïne
( Acétyl-
( Nirvanol
Citrullamone
51
coup d'auteurs s'en sont occupés, mais à part les 5-alcoyl-5-phényl-
hydantoïnes ces dérivés n'ont accusé aucune qualité qui pût les
faire retenir en tant qu'hypnotiques. Ceux qui présentent cepen¬
dant un intérêt thérapeutique sont donnés dans le tableau 22.
Le Nirvanol, préparé par Werneclce12S et par Read129, est un
hypnotique moins actif que le Véronal, administré par voie buccale
à dose moyenne de 0,25—] g. Il donne un sel sodique soluble dans
l'eau qui peut être employé par voie hypodermique: sa solution se
décompose rapidement sous l'action de l'acide carbonique de l'air
et libère le Nirvanol. Il a l'inconvénient de provoquer de l'érythème
et, à la longue, des troubles du système nerveux ainsi que de l'hyper-thermie. Sobotka et ses collaborateurs130 ont réussi à obtenir ses
isomères optiques par dédoublement à l'aide de la brucine. Ils ont
remarqué que leur activité et leur toxicité étaient semblables à
celles du produit racémique.
L'allylisopropyl- et le j3-bromoallylisopropylhydantoïne ont
accusé les mêmes inconvénients que le Nirvanol131. Il en est de
même des oxyalcoyl-méthylhydantoïnes étudiés par Bigler et
Heuze132. En 1937, Putnam et Merritt133 décelèrent l'action anti-
convulsivante du 5,5-diphénylhydantoïne, dit Dihydan, Dilantine
et Anti-sacer, qui a été préparé par BiUz13i en 1908. Son mode
d'action diffère de celui des hypnotiques et des anesthésiques, la
zone motrice du système nerveux central restant intacte135; il
diminue le tonus utérin et intestinal et a des effets spasmolytiques136,137 Baudouin et Hazard1 ont noté une action dépressive sur le
cœur. Il est utilisé à la dose de 0,2 à 0,6 g contre l'épilepsie, lorsque
128 Wernecke, Deutsoh. Med. Woch. 42, 1193 (1916).129 Bead, J. Amer. chem. Soc. 44, 1746 (1922).130 Sobotka, Holzman, Kahn, J. Amer. chem. Soc. 54, 4697 (1932).131 Slotta, Behnisch, Szyszka, Ber. 67, 1529 (1934).132 Rigler, Heuze, J. Amer. chem. Soc. 58, 474 (1936).133 Putnam, Merritt, Arch. Neurol. Psychiatry 39, 1003 (1938);
42, 1053 (1939).134 Biltz, Ber. 41, 1391 (1908).135 Qley, Soc. biol. 135, 307 (1941).138 Gruber, Haury, Drake, Arch. int. Pharm. Ther. 64, 308 (1940).137 Gandolfi, Biochim. Terap. speriment. 27, 349 (1940).138 Baudouin, Hazard, Bull. Ac. Méd. 125, 39 (1941).
52
le traitement aux barbituriques et aux bromures ne donne pas de
résultats, et il soulage environ 80% des cas rebelles aux autres
traitements. Il ne provoque pas de réactions secondaires, de som¬
nolence ni de troubles ataxiques. Contrairement au Gardénal, son
action n'est pas immédiate et ne se manifeste qu'après une certaine
accumulation dans l'organisme. A forte dose, l'Anti-sacer est assez
bien toléré. Les troubles qui apparaissent dans certains cas dis¬
paraissent quand on diminue la dose139.
La Thiantoïneli0 ou phényl-thiénylhydantoïne est encore en
cours d'étude.
L'Achibromine et VAchijodine sont sédatifs lorsqu'ils sont prisdeux à quatre fois par jour à la dose de 0,2 g, et hypnotiques à la
dose de 0,80 à 1 g prise en une fois.
L'Anirrite1*1 a une action comparable à celle du phénobarbital.Elle passe pour la meilleure des hydantoïnes. Ici encore, comme
pour les uréides, l'introduction d'halogènes dans la molécule
diminue la toxicité142. L'introduction de résidus tels que le méthyle,
l'éthyle, le butyle et le benzyle, fixés sur l'azote, diminue la toxi¬
cité143. Dans cette même catégorie se range la MésantoïneUi, quia des effets inhibiteurs sur les zones corticomotrices; elle est mieux
tolérée que les autres hydantoïnes et n'exerce pas les effets de
somnolence des barbituriques.Citons aussi l'Acétyl-Nirvanol préparé par Rabowli&, qui est
moins toxique que le Mrvanol et ne provoque pas d'érythème.La Gitrullamone se prépare par action de l'acide benzilique sur
l'acide a-amino-5-uréidovalérianique146.
Dupont de Nemours147 a préparé en 1939 le diméthyl-dithio-
hydantoïne
139 Cheymol, J. Pharm. Chim. (9) 2, 305 (1942).140 Hazard, Cheymol, J. Pharm. Pharmacol. 2, 1 (1950).141 H. P. 258756 et 250375 (1949); B. F. 2160—2170 (1949).142 Gordonoff, Kramer, Therap. Umschau 5, 163, 165 (1949).143 Sandoz, E. P. 430255, 430282, 430283 (1936).144 Boller, Schweiz. med. Wschr. 73, 699 (1943).145 Rabow, Chem. Z. 46, 157 (1922).148 Ârztl. Wochenschrift 39/40 (1948).14' Dupont de Nemours, A. P. 2143816 (1939).
53
s
qui contient des groupements thione =C = S à la place des car-
bonyles ( = C = 0). Ce composé a des propriétés antiépileptiques
comparables à celles du phénobarbital et de la Dilantine148; il est
dépourvu d'action hypnotique, n'a pas l'action cardio-vasculaire
de la Dilantine et il est bien toléré à dose thérapeutique.
Nouveaux hypnotiques inclassifiables
Notre revue systématique des hypnotiques exige encore une
mention sommaire de quelques types de dérivés récents auxquelsil est difficile d'assigner une place bien définie dans la classification
chimique. Leurs propriétés hypnotiques ne sont pas très prononcées,de sorte que leur intérêt thérapeutique est pour le moment du
moins limité, mais la connaissance de ces composés nous permet de
préciser nos notions sur le rapport de la structure chimique et de
l'activité.
Le groupement Ki /^O NH—
R2
se rencontre souvent. Son étude confirme les théories que nous
avons dégagées plus haut sur la variation de l'activité en fonction
des substituants. Nous avons ainsi, principalement:
1. les dérivés de la 2,4-dieéto-3,3-dialcoylpipéridine149
R1X /CO—NH ,R,
r/ xco—ch2/ h
2. les dérivés de la 2,4-dicéto-3,3-dialcoyltétrahydropyridine150
Rv /CO—NHX
>; >-r3R/ ^CO—CH^
148 Hazard, Ckeymol, Ohabrier, Swarzewska, Ann. pharm. fr. 7, 569 (1949).149 U.S.P. 2151047 (1939).150 U.S.P. 2090068, 2090237 (1937).
54
3. les dérivés de la 2,4-dicéto-3,3-dialcoylpyrrolidine151
R1X ,00—NH
c( !~&/ \C0—CHa
4. les dérivés de la 5,5-dialcoyl-2,4-oxazolidinedione162
R1X /CO—NH
T&/ ^O CO
5. les dérivés du 5,5-dialcoyl-2,4-thiazoldione183
Rlv ,C0—NH
v !Rg/ \3 CO
Deux corps154, la 3,3-diéthyl-2,4-dioxopipéridine, connue sous le
nom de Sédulon (I), et la 3,3-diéthyl-2,4-dioxo-tétrahydropyridineou Persédon (II) ont acquis une certaine importance depuis 1940.
C2H6X /CO—CH,, C2H5s /CO-CH.(I) X /CH* (H) X /CH
C2H/ \CO—NH/ C2H5/ XCO—NH/
Le Sédulon est un sédatif léger qui exerce une action spécifique sur
le centre de la toux, sans aucun effet secondaire sur le cœur ni sur
la respiration. Utilisé depuis 1943, le Persédon est un hypnogèneà action rapide et de courte durée, qui s'élimine presque entière¬
ment dans les vingt-quatre heures. Aucun danger d'accoutumance
ni de réactions secondaires n'a été remarqué. Grâce à un départ
d'hydrogène, le Sédulon se transforme progressivement au sein
même de l'organisme en Persédon.
Les dérivés N-substitués des 5 types de composés ci-dessus sont
plus ou moins actifs. Citons la Tridione, qui est la 3,5,5-triméthyl--2,4-oxazolidinedione155, prescrite à une dose de 1 à 2 g par jourcomme antispasmodique à faibles effets analgésiques. C'est surtout
contre le „petit mal" des épileptiques qu'elle est utilisée. En asso-
151 D.R.P. 695330 (1940).152 Stoughton, Baxter, J. Pharmacol. 73, 45 (1941).153 Doran, Shonle, J. org. Chemistry 3, 193 (1939).164 Hoffmann-La Boche, „Compendium Roche", Bâle 28, 81, 474 (1949).155 TJ.S.P. 500527, 500401, New and Nonofficial Remédies 445 (1949).
55
ciation avec la diphénylhydantoïne, elle remplace le composé formé
par le phénobarbital et la diphénylhydantoïne et elle peut être
utilisée contre les deux formes d'épilepsie.Les recherches pharmacologiques entreprises par Hill et
Degnan156 sur les dialcoylacétylbiurets et sur les dérivés du dialcoyl-
acétylthiobiuret ont fait ressortir pour ces composés une action
comparable à celle du diéthylbarbiturate sodique, qui augmenteavec la présence de chaînes ramifiées en position 5 sur le biuret.
Xb/ conh—conh—conh—r3
Le dialcoylacétylbiuret a une faible toxicité qui le situe en dessous
du diéthylbarbiturate de sodium, du Pentobarbital ou du Nir-
vanol157. L'effet du 5,5-pentaméthylènebiuret
NH2—CONH—COST T!H2
XCH2—CH2/
a certaines ressemblances avec celui du pentobarbital.Des travaux plus récents encore, tels ceux de SahliS en 1949,
ont montré que des quatre nouveaux biurets synthétiques que sont
le 1,5,5-triphényl-, le 1-phényl-5,5-pentaméthylène-, le 5,5-penta-
méthylène- et le 1,1,5,5-bispentaméthylènebiuret, seul le quatrième
possède une action pharmacologique précieuse.D'autre part, le noyau benzénique donne à la molécule du biuret
des propriétés toxiques, alors que le noyau pipéridique lui confère
une action hypnotique et antispasmodique, en diminuant toutefois
la toxicité.
166 Hill, Degna, J. Amer. chem. Soc. 62, 1595 (1940).167 Anderson, Ch'eng, P'an, Sah, Lu, Science 95, 254 (1942).158 Sah, Hamilton, Anderson, CK'eng, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas
68, 111 (1949).
56
De la synthèse des hypnotiques
A. Plan de travail
Le but général que nous nous sommes proposé était d'obtenir
des composés aliphatiques dont la molécule contînt à la fois l'atome
de carbone quaternaire de l'acide malonique disubstitué et une
fonction ester ainsi qu'une fonction amide. Les monoamides du
monoester des acides dialcoylmaloniques ayant déjà fait l'objetd'études approfondies par Bûchi et Hirt159, nos travaux furent
orientés tout d'abord du côté des monouréides des dialooylmalonates
monoéthyliquesR^ CONHCONH2
R./ ^COOCjHs
Certaines difficultés pratiques telles que l'instabilité et la non-
solubilité des produits de départ nous ont cependant obligé, au
cours de nos travaux, à choisir d'autres dérivés azotés à caractère
basique qui puissent être condensés avec le reste malonique. C'est
ainsi que notre choix s'est porté sur les dialcoylaminoéthylamidesdes dialooylmalonates monoéthyliques, de formule
Rlx /CONHCH2CH2N/X R*
R/ COOC2Hs
D'autre part, nous avons préparé certains dérivés dialcoylés de
l'ester du dialcoylaminoéthanol et du malonate monoéthylique
pour compléter la série des corps de cette catégorie obtenus par
McBay et ses collaborateurs 16° et qui peuvent être représentés par
la formule /R3Rlx COOCH2CH2N(
<7 \RSRa/ \C00C2H5
169 Biichi, Hirt, notes et communications personnelles.180 McBay, Jenkins, Data, J. Amer, pharm. Assoc. 39, 138 (1950).
57
B. Partie théorique
Acide malonique
L'acide malonique ou propane dioïque est un diacide /}-, autre¬
ment dit un diacide 1,3. Il a été découvert en 1858 par Dessaigneset a été préparé pour la première fois en 1864 par Kolbe et Millier.
Conrad, en 1880, donne une description détaillée de sa synthèseindustrielle. L'acide malonique se trouve à l'état naturel dans les
betteraves, et son sel calcique se dépose dans les appareils de con¬
centration du sucre. Il a été préparé par hydrolyse à l'acide
chlorhydrique concentré du nitrile malonique161 soit par hydra¬tation du sous-oxyde de carbone162, soit par hydrolyse succédant
au traitement d'un cyanure alcalin par le bromacétate d'éthyle163,soit encore par le monochloracétate d'éthyle ou l'acide mono-
chloracétique16*. Cette dernière méthode est la plus commode et la
plus économique. La formule de réaction est la suivante:
NaCN
ClCH2COOH + Na2C03 > ClCH2COONa >- CNCH2COONa
NaOH+HjO OaCl, HC1
—V CH2(COONa)2 > CH2(COO)2Ca > CH2(COOH)2
Pour les détails techniques de laboratoire, voir165 et 166.
Propriétés physiques de l'acide maloniqueet de ses dérivés
L'acide malonique se présente sous forme cristalline, trimorphe,en tables tricliniques stables à la température ordinaire. Il se trans¬
forme au-dessus de 94° en cristaux monocliniques, stables eux aussi.
Par refroidissement, ceux-ci prennent la forme triclinique instable,
pour revenir enfin à la forme triclinique stable du début167. Son
1,1 Henry, C. R. 102, 1396 (1886).162 Diels, Wolf, Ber. 39, 689 (1906).163 Franchimont, Ber. 7, 216 (1874).164 Conrad, Ann. 204, 126 (1880).1,6 Synthèse organique 2, 70 (1949).168 Gattermann, Manuel pratique de chimie organique, p. 254 (1946).187 Wallerant, C. R. 158, 1473 (1914).
58
point de fusion est de 135,6°, sa densité d|3 = 1,618. Il est soluble
dans l'eau et dans l'alcool, moins dans la pyridine et dans l'éther
et très peu dans le benzène. Grâce à son atome de carbone médian,il peut donner naissance à un grand nombre de dérivés mono- et
dialcoylmaloniques, au mécanisme de formation desquels nous
reviendrons après avoir exposé les propriétés physiques communes
aux acides maloniques substitués.
Van 't Hoff, en 1874, a obtenu toute une gamme d'homologuessupérieurs en traitant l'ester malonique par l'alcoolate de sodium
et par les halogénures d'alcoyle.La densité des diacides 1,3 diminue lorsque le poids moléculaire
augmente et, pour un même nombre d'atomes de carbone, à mesure
que la molécule se ramifie. Les points de fusion présentent des
phénomènes d'alternance signalés par Verkade et Coops168 dans le
cas des acides maloniques monosubstitués aliphatiques. Les pointsde fusion des séries paires et impaires commencent par s'abaisser
et s'élèvent ensuite régulièrement vers une limite située aux
environs de 130°.
Il existe peu de données sur le point d'ébullition des acides
maloniques vu qu'ils se décomposent à la température d'ébullition.
La solubilité dans l'eau des premiers termes de la série augmenteavec le poids moléculaire. On remarque des phénomènes d'alter¬
nance pour les dérivés monosubstitués.
Tableau 23. Solubilité des acides maloniques monosubstitués
normaux, d'après Verkade et Goops
R1X /COOH\c/
-&/ \cooh
Solubilité à 253
; nombre de
grammes par 100 cm3 de solvant
eau benzène
R1=:—H R,= H 75 0,001
-CH3 -H 123,8 0,003
—C2H6 i —H 1 170,9 0,015
—C3H, j ~H 202,2 0,052
—C^Hg,
—H I 106,7 0,044
— CsHn |—H
1213,4 0,765
188 Verkade, Goops, Ree. trav. chim. Pays-Bas 49, 568 (1930).
59
Les acides maloniques sont incolores, ainsi que leurs mono- et
diesters. Ils présentent dans l'ultra-violet une absorption plus ou
moins grande suivant la structure de la molécule169.
La solution aqueuse des acides maloniques à une dilution
moyenne de N/8 à N/200 subit la dissociation ionique suivant
l'équilibreRx COOH
W COOH
R
R
coo-
c +
COOH
H+
Entre les limites N/1000 et N/2000, nous observons une deuxième
dissociation:
Rx ,COO~ R /COO-XC ^
.& + H+
R' COOH>~
R' coo-
A ces deux équilibres correspondent deux constantes de dissociation
Kj et K2 définies par les équations
K1 =
Rx ,COO-
c
R/ vCOOH|H+]
COOHR\ ,
R/ xCOOH
et K,
Rx 7COO-xc
R/ xCOO-[H+]
Rv /COO-V
Rx xCOOH
Ces deux constantes caractérisent chacune la force des deux fonc¬
tions carboxyle. Leur valeur se mesure selon Wegscheider170, par
la conductibilité électrique en solution acide très diluée. Cette
mesure a pris une grande importance depuis la mise au point de
la théorie de Bjerumm qui donne en fonction de Kx et de K2 la
distance r en Angstrôms des deux carboxyles ionisés, soit
logK,
-0,6 =3J
10"
D'après Gane et Ingold172, cette relation serait applicable si les
deux coefficients sont mesurés par la même méthode, aussi ces
189 Lums, Legagneur, Bull. Soc. Chim. 47, 235 (1930).170 Wegscheider, Monatsh. Chem. 23, 599 et 625 (1902).171 Bjerum, Z. phys. Chem. 106, 219 (1923).172 Gane, Ingold, J. chem. Soc, 1594 (1928).
60
deux auteurs décrivent-ils un procédé fondé sur la mesure poten-
tiométrique faite pendant la neutralisation du diacide par une base
forte suivant la méthode de Auerbach et Smohzykm. De leur côté,Gane et Ingold m>m ont déterminé dans leurs travaux antérieurs
les constantes K^ et K2 d'une série de diacides, parmi lesquels se
trouvent des dérivés substitués de l'acide malonique.
Tableau 24. Constantes de dissociation K2 et K2des acides maloniques
Valeurs données par la
R1\/xCOOH méthode potentiométriquec
/ \ -
à une température de 25°MJOOH
kx ; K2
R! =—H R2 = —H 14,9 xlO-4 20,3 XlO"7
—H -CH3 8,92 i 17,5
^-H —CaH5 10,3 14,7
—H - CH2CH2CH3 10,1 14,3
—H ^CH(CH3)2 11,4 13,2
~CH3 -CH3 6,83 8,72
~CH3 —C2H5 13,8 3,86
—C2H5 —C2H5 61,5 0,51
—C2H5 —CH2CH2CH3 71,6 0,37
—CH2CIx2CH3 —CH2CH2CIï3 85,8 0,31
On peut déduire de ces chiffres que l'introduction d'un radical
aliphatique à petit nombre d'atomes de carbone dans la molécule
d'acide malonique diminue la constante K1; et que cette diminution
est inversement proportionnelle à la grosseur du radical introduit.
L'introduction d'un deuxième reste (exception faite pour l'acide
diméthylmalonique) augmente au contraire la constante Kx, celle-ci
croissant alors avec le poids moléculaire de l'acide maloniquedisubstitué. C'est ainsi que l'acide di-n-propylmalonique possèdeune constante environ cinq fois plus grande que celle de l'acide
173 Auerbach, Smolczyk, Z. phys. Chem. 110, 65 (1924).174 Gane, Ingold, J. chem. Soc, 1691 (1929).175 Gane, Ingold, J. chem. Soc, 2153 (1931) et 2167 (1931).
61
malonique lui-même. Par contre, la constante K2 diminue avec le
degré de substitution et l'augmentation du nombre d'atomes de
carbone.
Citons enfin les travaux de Lloyd et ses collaborateurs176, quiont étudié les constantes de dissociation de l'acide maloniquesubstitué dans l'alcool absolu, et celui de Ebert177, qui les a déter¬
minées dans le méthanol.
Gane et Ingold175 ont mesuré les distances r des deux fonctions
carboxyles des divers acides maloniques en apportant certains fac¬
teurs de correction à la formule de Bjerum. Ils ont remarqué qu'un
rapprochement sensible de ces deux fonctions se produit pour les
acides dont les substituants sont les homologues supérieurs du reste
éthyle :
Tableau 25. Distance des deux groupes carboxyle des diacides 1,3
R1 =—H R2— —H 3,431
—H -CH3 3,51
—H -C2H5 3,44
—H —CH2CH2CH3 3,42
—H —CH(CH3)2 3,38
—CH3 -CH3 3,48
-CH, C2H5 3,15
—C2H6 -C2H5 2,75
—C2H6 —CH^CHgCHg 2,70
—CH2CH2CH3 —-CH2CH2CIÏ3 2,67
Propriétés chimiques des diacides 1,3
Les diacides maloniques se décomposent en monoacides suivant
le schéma:^ œ0H R
\/ > CH—COOH + C02R2/ \COOH R2/
Cette décomposition a lieu en milieu anhydre à partir d'une tempé¬rature de 140°, tandis que d'après Bemoulli et Wege118 et Jakubo-
176 Lloyd, Wiesel, Jones, J. Amer. chem. Soc. 38, 121 (1916).177 Ebert, Ber. 58, 175 (1925).178 Bemoulli, Wege, Helv. Chim. Acta 2, 511 (1919).
62
wicz 179>180 elle commence en milieu aqueux à partir de 66° et qu'elleest presque totale entre 75 et 110°. La vitesse de décomposition en
milieu aqueux diminue lorsqu'on passe de l'acide malonique aux
dérivés monosubstitués saturés. Elle augmente par contre lorsqu'on
passe aux monosubstitués non saturés. L'introduction d'un deux¬
ième radical alcoyle identique ou non dans la molécule de l'acide
malonique monosubstitué diminue fortement, en général, la vitesse
de décomposition, même si ce radical n'est pas saturé. Marshall181,Norris et Jung182 ainsi que Jung et Tuckerm ont étudié la décom¬
position des acides maloniques à l'état sec. Ils ont déterminé la
température à laquelle commence le dégagement gazeux de C02 et
conclu que la stabilité à l'état sec des acides maloniques est en
général d'autant plus grande que leur point de fusion est plus élevé,
et que les acides maloniques monoaleoylés à l'état sec se décom¬
posent à des températures plus basses que l'acide maloniqueordinaire.
Estérification des acides maloniques
L'acide malonique peut donner naissance à des esters acides (I)et à des esters neutres (II) par combinaison avec un ou deux restes
alcooliques:
(I) /C( (II) XR/ \C00H R/ \COOC2H5
Les esters neutres sont plus stables envers l'humidité et la
chaleur que les diacides et les esters acides correspondants.L'obtention des esters neutres par estérification directe n'offre
en général aucune difficulté spéciale, mais il faut arrêter l'opérationà temps pour éviter la décomposition du produit final. La séparationde l'ester neutre, ou diester, du diacide et de l'ester acide est
facile; il suffit de l'extraire en milieu alcalin et de le distiller à
179 Jakubomcz, Z. anorg. Chem. 121, 113 (1922).180 Bemoulli, Jakubowicz, Helv. Chim. Aeta 4, 1018 (1921).181 Marshall, Rec. trav. chim. Pays-Bas 51, 233 (1932).182 Norrist Jung, J. Amer. chem. Soc. 52, 5066 (1930).183 Jung, Tucker, J. Amer. chem. Soc. 55, 4697 (1933).
63
pression réduite. Notons en particulier la méthode de préparationde Kailan18i, qui obtient l'ester neutre à chaud ou à froid par
simple contact du diacide avec l'alcool approprié en présenced'acide chlorhydrique sec. Les deux phases d'estérification se suc¬
cèdent alors à la même vitesse. D'autres méthodes avec l'acide
sulfurique, le bisulfate de potassium ou le sulfate d'aluminium
donnent aussi de bons résultats, surtout lorsqu'on désire obtenir
les esters des alcools supérieurs. On a préconisé dans certains cas
l'utilisation du benzène qui, n'étant pas miscible avec l'eau formée
lors de l'estérification, l'élimine du milieu de réaction185. La facilité
d'estérification diminue du fait de la présence d'un et surtout de
deux substituants dans la molécule de l'acide malonique. Le diester
de l'acide diéthylmalonique ne peut pas être obtenu par la méthode
directe consistant à faire réagir de l'éthanol en présence d'acide
minéral186. On suit alors la méthode indirecte, d'usage général, quifait agir deux molécules d'alcool sur le dichlorure d'acide, avec un
bon rendement. On peut enfin utiliser la propriété de double
décomposition d'un ester donné et d'un grand excès d'alcool pri¬maire agités pendant une heure en présence d'alcoolate de potassiumou de sodium, à froid, suivant la formule
RN ^OOR! R /COOR2xcr + 2 K2OH > XC +2 RjOH
R \cOOR2R COORi
La préparation des esters neutres mixtes se fait en deux étapes.On prépare d'abord l'ester acide du premier alcool, puis en estérifie
la fonction libre à l'aide du deuxième alcool.
La préparation des esters acides par estérification partielle du
diacide est très délicate. D'une part, en effet, ce sont des produitsintermédiaires et il est dès lors souvent difficile de connaître d'avance
les conditions optima de leur formation, et d'autre part ils sont
beaucoup moins stables que les esters neutres et ont une tendance
plus ou moins prononcée à se dédoubler en esters neutres et en dia-
184 Kailan, Z. phys. Chem. 85, 706 (1913); 89, 641 (1915).185 Gotelle, Wahl, Bull. Soc. Chim. 35, 304 (1924).186 Weger, Ber. 27, 1214 (1894).
64
cides. Ce phénomène se manifeste souvent lors de leur distillation à
la pression atmosphérique et même à la pression réduite de 18 mm.
Contzen-Crowet187 a pu obtenir selon la méthode azéotropique les
esters acides éthyliques ou propyliques des acides maloniques, avec
des rendements variables de 35 à 80%. Le principe de cette méthode
consiste à éliminer l'eau formée au cours de l'opération sous forme
de mélange binaire eau-alcool ou de mélange ternaire eau-alcool-
tétrachlorure de carbone (ou de benzène, ou encore de toluène). Onarrête l'opération juste au moment où le poids de l'eau recueillie
correspond à la quantité théoriquement calculée pour l'estéri-
fication partielle.En revanche, la préparation de l'ester acide par saponification
partielle à partir du diester neutre est plus facile 188>189. Il suffit de
prendre la quantité calculée ou un léger excès de lessive alcaline et
de chauffer en solution hydro-alcoolique. Lorsque le produit de
départ est un diester d'un diacide substitué symétriquement, la
saponification est plus délicate que si l'on a affaire aux mono-
substitués ou aux disubstitués asymétriques.Citons aussi un autre procédé donné par Fourneau et Sabetay 19°,
qui consiste à chauffer au bain d'huile un mélange équimoléculairede diester et de diacide libre. En absence de catalyseur, un équilibres'établit entre le diacide, l'ester acide formé et le diester; on peutfacilement isoler par distillation ces trois composés. Le rendement
en ester acide obtenu selon cette méthode n'a pas dépassé 33%.Les esters acides ont en général une densité plus élevée que les
esters neutres correspondants. La différence de densité va en
diminuant à mesure qu'on s'élève dans la série. Les esters acides
distillent à une température plus élevée que les esters neutres et le
point d'ébullition des uns comme des autres s'élève avec le poidsmoléculaire.
Quant à leur indice de réfraction, les esters acides sont plus
réfringents que les esters neutres. Us sont aussi plus visqueux, et
leur viscosité croît considérablement avec la grandeur de la molécule.
187 Contzen-Crowet, Bull. Soc. chim. Belgique 35, 165 (1926).188 Freund, Ber. 17, 780 (1884).189 Dumemil, Bull. Soc. chim. (4) 31, 320 (1922); C. R. 172, 1043 (1921).1,0 Fourneau, Sabetay, Bull. Soc. chim. 43, 859 (1928); 45, 834 (1929).
65
Substitution en position a de l'acide malonique
Les atomes d'hydrogène du carbone médian situé entre les deux
groupes carboxylés peuvent être substitués avec une grande facilité
par des atomes de sodium. Les dérivés sodés ainsi obtenus peuvent
conduire à la formation de dérivés substitués, par l'action d'un
monohalogénure organique. La méthode décrite pour la premièrefois par Conrad16* consiste à prendre un atome-gramme de sodium
métallique par molécule-gramme de malonate d'éthyle, à le dis¬
soudre dans l'alcool absolu et à ajouter par petites quantités le
malonate d'éthyle à la solution d'alcoolate. La formation du dérivé
sodé est immédiate. On introduit ensuite peu à peu le dérivé halogèneen quantité calculée et on chauffe jusqu'à achèvement de la réaction,
c'est-à-dire jusqu'à réaction neutre du contenu du ballon. La ré¬
action peut aussi se faire en solution éthérée ou benzénique, mais
l'alcool est préférable dans la plupart des cas. On peut remplacer le
sodium métallique par d'autres métaux tels que le magnésium en
copeaux; la réaction se fait à chaud en milieu alcoolique en pré¬
sence de tétrachlorure de carbone comme catalyseur. Le rendement
atteint alors 87 à 90%191-192. Le zinc193-194, également, a été
employé comme agent de condensation. Lorsque le dérivé halogène
réagit difficilement, il est nécessaire de chauffer en tube scellé
l'ester malonique substitué et d'isoler le produit final par distilla¬
tion dans le vide. En répétant la même opération, suivant l'une ou
l'autre des méthodes indiquées, en partant du dérivé monosub-
stitué, on peut obtenir le dérivé disubstitué. Lorsque les deux
substituants sont de nature différente, il convient de tenir comptede l'ordre dans lequel il faut fixer les radicaux sur la molécule
malonique195. Lorsque les substituants sont indentiques, on peut
faire les deux opérations en une seule fois sans isoler le produitintermédiaire. Il suffit pour cela d'employer des quantités doubles
de sodium et du dérivé halogène.
191 Lund, Ber. 67, 935 (1934).192 Meunier, C. R 137, 715 (1903).193 Furth, Monatsh. Chem. 9, 309 (1888).194 Perkin, Tttky, J. chem. Soc. 121, 1562 (1922).195 Dolique, Ann. 15, 439 (1931).
66
Parmi les dérivés halogènes utilisés, les bromures et les iodures
seront employés de préférence aux chlorures. Les composés de la
série aromatique, dans lesquels l'halogène est fixé directement sur le
noyau, ne réagiront pas avec le malonate sodé. Ainsi, pour obtenir
les acides phényl- ou toluylmaloniques, on est obligé d'utiliser la
méthode de Wislicenus196, qui consiste à condenser l'ester oxaliqueet l'ester phénylacétique en présence d'éthylate de sodium. L'ester
phényl-oxalacétique
C3H5COO—CO—CH
xCOOC2H5
se décompose lors de la distillation dans le vide par chauffageentre 160 et 190° et donne du phénylmalonate d'éthyle et de l'oxydede carbone. Cette même méthode a servi à préparer à l'état pur du
méthylmalonate d'éthyle. Les difficultés de séparation créées par le
fait que les points d'ébullition des trois dérivés (ester malonique,
méthylmalonique et diméthylmalonique) sont très voisins, em¬
pêchent d'appliquer la méthode de ConradUi. Avec certaines pré¬cautions, Gault et Klees197 l'ont pourtant obtenu par la méthode
générale, avec un rendement de 65%.Les dérivés bromonitrés ou chloronitrés du benzène déplacent
cependant le sodium du malonate sodé198-199 et conduisent aux
acides nitrophénylmaloniques correspondants. Les dérivés aroma¬
tiques à halogène extranucléaire tels que le chlorure de benzyle et
les dérivés halogènes cyclaniques réagissent facilement. Dans toutes
ces réactions, où l'on se propose de préparer des dérivés mono-
alcoylés, on isole en général une petite quantité des dérivés disubsti-
tués, même en employant des quantités calculées de réactifs.
D'après Meyer et Jacobson200, le composé dialcoylé se produirait
par la réaction du malonate monosubstitué sur le malonate sodé
qui n'a pas encore réagi, de sorte qu'il y a formation de malonate
198 Wislicenus, Ber. 27, 795, 1094 (1894).197 Gault, Klees, Bull. Soc. chim. 39, 1007 (1926).198 Rickter, Ber. 21, 2473 (1888).199 Borsehe, Ramtscheff, Ann. 379, 180 (1911).200 Meyer, Jacobson, Lehrbuch der organischen Chemie, 2e éd.
1 (2), 347 (1912).
67
H .COOCA Nas ,COOC2H6
C[ + C2H6ONaW M300C2H5 h/ xCOOC2H6
monosubstitué sodé intermédiaire. Dolique19i rejette cette hypo¬thèse et fait ressortir que même au cours de la monoalcoylation il
est possible d'éviter presque entièrement la formation du dérivé
disubstitué en augmentant la quantité d'ester malonique mise en
réaction, par rapport à celle d'éthylate de sodium et d'halogénure.En tout cas, par distillation dans le vide poussé, on arrive facilement
à séparer les produits finaux.
Du point de vue théorique il serait intéressant de connaître le
mécanisme exact de la substitution. Conrad1M, en 1880, représentaitla réaction, dans ses premiers mémoires sur la synthèse malonique,
par le schéma classique suivant:
+ C2H5OH
où l'atome de sodium est fixé sur l'atome médian de la molécule.
Dès 1888, Michael201 admet cependant pour l'ester malonique et
ses homologues la possibilité de réagir sous une forme énolique et
se demande si l'atome de sodium ne serait pas fixé plutôt sur un
atome d'oxygène de l'un des groupements carboxéthylés. C'est
ainsi que quelques années plus tard Nef202 et Lieberrnann203 ont
représenté la formation du composé sodé par le schéma
OC2H5 OCaH5 .OC2H6
Hv /(/ H. ,C-ONa ,C\/ \) ±^^V \{ XOC2H6 =2^\ H-(/ XONaH/ \C00C2H5 h/ \cOOC2H5 \C00C2H5
Les travaux de Haller et Mûller204 ont apporté un argument impor¬tant en faveur de cette hypothèse, en montrant que la réfraction
moléculaire du dérivé malonique sodé concorde mieux avec la
position énolique ou avec celle d'un sel de pseudoacide qu'avec la
structure classique. De plus, en admettant le schéma de Conrad164,
l'alcoylation ou l'acylation subséquente du dérivé sodé par un
halogénure d'alcoyle ou d'acyle (RX) doit correspondre au schéma
201 Michael, J. prakt. Chem. 37, 496 (1888).20* Nef, Ann. 286, 67 (1891); 270, 334 (1892); 308, 284 (1899).203 Idebermann, Ber. 27, 292 (1894).204 Haller, Mtiller, C R. 139, 1180 (1904); Ann. 15, 289 (1908).
68
\/ + RX > \/ + XNa
H/ MX)OC2H5 H/ xCOOC2H5
tandis que si l'on admet l'équation basée sur la forme enolique le
mécanisme serait conforme à la formule
,OC2H6 OC2Hs .OC2H5
H—cf ONa +RX -> \K XX ^ \i( \) + XNa
xCOOC2H6 W \COOC2H5 S/ xCOOC2H5
S'il en est bien ainsi, on doit donc pouvoir isoler un produit inter¬
médiaire, à la fois sodé et halogène. Pendant longtemps, l'existence
de tels dérivés n'a pas pu être démontrée expérimentalement, et
c'est pourquoi quelques auteurs, tout en attribuant aux dérivés
sodés une structure enolique, considéraient le processus d'alcoylationou d'acylation comme une réaction de double décomposition suivie
d'un déplacement d'affinité sur le carbone médian. En 1915,
toutefois, Jackson et Whitemore 20S ont pu apporter une présomptiontrès forte en faveur de la réaction sous forme enolique. En faisant
agir l'ester malonique sodé sur le bromo-triiodo-dinitrobenzène,ils ont réussi à séparer le composé d'addition. Ces mêmes auteurs206,
207 ont eu le mérite de montrer que l'action d'un halogénure sur les
dérivés maloniques sodés pouvait s'effectuer de deux façons diffé¬
rentes. Dans la plupart des cas, elle suit le processus normal, mais
lorsque l'halogénure est lié à un radical très fortement négatif, par
exemple au chlorure de l'acide benzènesulfonique, ou s'il est lui-
même moins négatif, comme dans le cas des bromures et iodures
de benzoyle, la réaction peut s'orienter dans le sens opposé et c'est
alors l'halogène qui se fixe dans la molécule malonique et le radical
R qui est éliminé, suivant le schéma
/OC2H5
H—cf XONa\COOC2H6
+ RX ->
/OC2H5Xs /C^ONa\r R
h/ \cooc2h5-> XXSo +RNa
205 Jackson, Whitemore, J. Amer. chem. Soc. 37, 1522 (1915).208 Jackson, Whitemore, J. Amer. chem. Soc. 37, 1915 (1915).207 Jackson, Bigelow, Amer. chem. J. 46, 549 (1911).
69
C'est ainsi que les deux types d'exemples cités plus haut donnent
naissance, le premier, à de l'ester éthanetétracarboxylique, quirésulte de l'action du chloromalonate d'éthyle sur l'excès du dérivé
sodé, et le second à de l'aldéhyde benzoïque. Karrer208, par contre,
estime plus vraisemblable que l'atome de sodium se fixe sur le
carbone plutôt que sur l'oxygène. En effet, si l'on traite, d'une
part, le dérivé sodé du malonate d'éthyle par l'iodure de méthyle
et, d'autre part, le dérivé sodé du malonate de méthyle par l'iodure
d'éthyle, on devrait obtenir dans les deux cas ROOCCH =
C(OCH3)OC2H5 qui donnerait par saponification, dans le premier
cas, du méthanol et dans le second de l'éthanol. Or, en réalité,
on n'a pu déceler dans aucun des deux cas la présence de l'alcoyleintroduit, ce qui oblige à rejeter la formation de la liaison oxygène-sodium postulée par la théorie énolique de Michael201.
Acides monoalcoylmaloniques
A part la méthode générale de préparation que nous venons de
voir, il existe des méthodes particulières basées sur l'action du
cyanure de potassium sur les esters a-bromés. Le nitrile obtenu est
hydrolyse par un agent de saponification approprié (acide minéral
ou lessive alcaline). C'est ainsi qu'ont été obtenus avec un
rendement de 50% l'acide méthylmalonique, à partir de l'ester
a-bromopropionique209, l'acide éthylmalonique, à partir de l'ester
«-bromobutyrique210 et l'acide pentylmalonique, à partir de l'ester
a-bromoheptanoïque m.
Acides dialcoylmaloniques
On obtient de préférence la plupart de ces acides selon la méthode
générale. Exceptionnellement, la préparation de l'acide diisopropyl-malonique, difficile à réaliser selon la méthode générale, a été
réussie par Marshall212 en tube scellé, à 250°, à partir du dérivé
208 Karrer, Traité d© chimie organique. Griffon, Neuchâtel 277 (1948).209 Pusch, Arch. Pharm. 232, 189 (1894).210 Wislicenus, Vrech, Ann. 165, 93 (1873).211 Hell, Schiile, Ber. 18, 626 (1885).212 Marshall, J. chem. Soc. 2336 (1931).
70
sodé de l'ester isopropylmalonique en présence d'un excès d'halo-
génure, ayec un rendement de 40%, mais il est préférable de faire
la synthèse à partir du cyanacétate d'éthyle monosubstitué, plutôtqu'à partir du dérivé malonique, en le faisant réagir avec l'halo-
génure en présence d'éthylate de sodium, après quoi on saponifiele produit obtenu.
C. Partie expérimentale
Les points de fusion sont déterminés au bloc de Kofler, sans
correction.
Les microanalyses ont été effectuées sous la direction de Mmes
Oriltter-Aebi et Kunz dans le „Mikrolaboratorium der chemisch-
technischen Abteilung der E.T.H.".
I. Monouréides du diéthylmalonate raonoéthylique
a) Préparation du monouréide du diéthylmalonate
monoéthylique
Nous avons procédé selon trois méthodes différentes:
A. par action de l'urée sur le chlorure du diéthylmalonate mono¬
éthylique;B. par formation du monouréide de l'acide diéthylmalonique et
estérification de la fonction acide;C. par formation intermédiaire du dérivé sodé de l'amide et double
décomposition en présence d'uréthane.
Chacun de ces trois procédés ne nous a permis d'obtenir le pro¬
duit désiré qu'en quantité minime, en raison surtout de la formation
d'acide diéthylbarbiturique, qui est plus stable que l'uréide à
chaîne ouverte. Voici le détail de nos observations:
Méthode A: Le produit de départ est l'ester diéthylmalonique.Les divers stades de la préparation sont donnés par le schéma
71
Schéma A CjH6 ^C00CsHB
C2H&/ \c00CjHj
KOH alcoolique
c2h5V /Cook
C2H8/ \C00C,H5HC1 + éther
5\ A
xr
C2H6/ Nx>OC2Hs
soci,
C2H5X yCOCl
CJ3,/ \cooaHs
C2H
0^, /COOKCr
CaH8/ \C00K
HC1 + éther
C2H6X /COOHc
c*h/ \C00H
1(voir méthode B, p. 82)
X!0- -O-
VC2HB/ ^COOCjHj C2H5OOc/ \?»H,
OC. /C2H6
NH.-CO-NH, NH,
C2H6X .CO—NH—CO—NH2 C2H6X /CO—NH2
C2H, X30—NH—CO—NH2 C2H5/
C2H6 CO—NH—CO—NH2 C2H6V
c2h/ \cooc2h5
.CO—NHV
A /coC,H/ \C0—NH/
C2H5. .CO—NH—CO—NH2
C2HB/ \H
72
Saponification partielle de l'ester diéthylmalonique
On dissout dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux 70 g
(1,25 mol) de potasse caustique dans un mélange de 150 cm3 d'eau
et de 150 cm3 d'alcool à 95%. On porte le mélange à l'ébullition et
on ajoute 216,2 g (1 mol) d'ester diéthylmalonique dilué dans
150 cm3 d'alcool à 95%. On chauffe deux heures au bain-marie
puis on évapore l'alcool à pression réduite et à 25°. On extrait à
l'éther, en présence de glace, l'ester qui n'a pas réagi, soit environ
6%. La solution aqueuse est acidifiée à l'acide chlorhydrique en
présence de glace jusqu'à réaction fortement acide (virage au bleu
du papier Congo). On extrait à plusieurs reprises à l'éther le mélangede mono- et de diacide libre. L'extrait éthéré est lavé avec quelquescentimètres cubes d'eau, séché sur du sulfate de sodium déshydraté.On filtre dans un ballon et on élimine le solvant par distillation
puis, après avoir transvasé dans un ballon Hickman, on enlève à
pression réduite les dernières traces du solvant. Le résidu huileux
est soumis à une distillation dans le vide poussé, dans un bain
d'huile à 140°. On sépare la fraction qui passe entre 83° et 85°
sous 0,1 mm (ou entre 92—94°/0,25 mm). Le rendement est de
82%. C'est un liquide incolore assez dense, qui correspond au
diéthylmalonate monoéthylique. Il est assez stable; à la longue,
pourtant, même dans un flacon brun muni d'un bouchon rodé, on y
voit apparaître des impuretés rosâtres et des quantités négligeablesde diacide et de diester formés au sein du monoacide.
Si l'on veille à ce que la température du bain d'huile ne dépasse
pas 140°, le diacide reste dans le ballon sous forme de magma et
cristallise par refroidissement.
On le recristallise dans le benzène. Le produit essoré est formé
de cristaux blancs dont le point de fusion est de 122°. Nous obte¬
nons ce produit secondaire avec un rendement de 5—15%, tandis
que Durnesnil213 l'obtenait avec un rendement inférieur, au profit
du monoacide.
Préparation du chlorure du diéthylmalonate monoéthylique
Dans un ballon rodé muni d'un réfrigérant à reflux surmonté
d'un tube de chlorure de calcium, on met 18,8 g (0,1 mol) de l'ester
213 Dumemil, Bull. (4) 31, 320, 687 (1922), C. R. 172, 1043 (1921).
73
acide obtenu dans la réaction précédente. On ajoute 14 g (0,116mol)de chlorure de thionyle. Le tout est légèrement chauffé au bain-
marie. La réaction s'amorce aux environs de 60° et se manifeste
par un fort dégagement gazeux. Elle dure de 3 à 5 heures, après
quoi on chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à élimination des
vapeurs acides. Le contenu du ballon est alors rectifié et le chlorure
du diéthylmalonate monoéthylique passe à 95°/18 mm (la littérature
indique 100°/20mm et 102°/24mm). On obtient 14,5 g, soit un
rendement de 70%. C'est un liquide incolore plus mobile que
l'ester acide initial, possédant l'odeur piquante caractéristique des
chlorures d'acides. Il se décompose à l'humidité. La réaction donne
en outre de l'anhydride bis-(diéthylmalonate d'éthyle) qui distille
entre 208 et 212°/18 mm (la littérature donne 210°/24 mm) avec
un rendement de 17%.La pureté du chlorure d'acide et son rendement dépendent de la
pureté du chlorure de thionyle.
Condensation du chlorure d'acide avec l'urée
Cette nouvelle phase de la réaction présente des difficultés
d'ordre physique, d'une part, du fait de l'existence de deux corps
non miscibles qui ne peuvent coexister dans le milieu de la réaction,
et d'autre part d'ordre chimique, à cause de l'instabilité de l'urée
à des températures élevées et de la réactivité du carboxyle estérifié.
Une vingtaine d'essais dans des conditions différentes nous ont
donné des résultats plutôt négatifs. Nous avons fait réagir l'urée
sur le chlorure d'acide
1. directement sans dissolvant,2. en présence de dissolvant,
3. en présence d'iode comme catalyseur.
La conclusion d'ensemble que nous pouvons en tirer est que
lorsque la réaction a heu il y a formation du noyau barbiturique,considérablement plus stable que l'uréide du diéthylmalonate
monoéthylique.
74
1. Action directe sans dissolvant
Trois prises contenant chacune un mélange de 10 g de chlorure
d'acide (1 mol) et de 20 g d'urée (2 mol) tout à fait sèche sont sou¬
mises, la première à une forte agitation pendant 48 heures à froid,la deuxième au bain-marie à 80—90° pendant 5 heures, et la
troisième au bain d'huile à 140° pendant une heure.
Dans le cas des prises 1 et 2, l'urée reste intacte et, après puri¬fication du produit final, le point de fusion des cristaux obtenus
est de 134°, qui est celui de l'urée. Nous en avons acquis la certitude
par l'épreuve du point de fusion mixte. Dans les cas 2 et 3, il y a
eu formation de faibles quantités d'acide diéthylacétique. Avec la
troisième prise, l'urée a fondu sans se mélanger au contenu du
ballon, et il s'est formé une grande quantité de biuret ayant un
point de fusion mixte de 191°.
L'immiscibilité de l'urée et du chlorure d'acide et l'absence de
réaction entre ces deux corps, nous ont obligé à faire la réaction en
présence d'un dissolvant. Remarquons pourtant que le D.R.P.
193447 (1907) traite ce dérivé, obtenu „par l'action d'une molé¬
cule de chlorure d'acide sur un minimum de deux molécules d'urée
et par séparation dans l'eau des produits de réaction", avec une
lessive alcaline et obtient le Véronal. Aucun autre détail n'est
donné sur cette réaction dans les publications que nous avons con¬
sultées, de 1890 à nos jours. Le titulaire du brevet semble avoir été
seul à pouvoir obtenir le dérivé en question. La préparation du
Véronal, dont le brevet parle surtout, peut néanmoins être réalisée
facilement à partir de maints dérivés autres que le monoester
monouréide. Nous croyons que le produit obtenu ne correspondait
pas au dit composé, à moins que les conditions opératoires n'aient
été différentes des nôtres.
2. Action en présence de dissolvant
Le choix du dissolvant devait être subordonné à deux facteurs
importants :
a) Il fallait trouver un dissolvant indifférent au chlorure d'acide.
Les alcools, les phénols, l'eau, etc. étaient donc à éliminer
75
d'emblée; de plus, nos produits de départ et nos dissolvants
devaient tous être traités spécialement pour être exemptsd'humidité,
b) Le dissolvant devait être commun à deux produits ayant des
affinités de solubilité opposées: le chlorure d'acide, qui est
hydrophobe, et l'urée, pratiquement insoluble dans les dissol¬
vants organiques. Afin de connaître la solubilité de l'urée, nous
avons déterminé sur des prises de 10 cm3 de solution saturée, à
20° C, la quantité de résidu sec après évaporation à 60°. Les
valeurs ci-après sont rapportées à 100 cm3 de dissolvant:
acétone absolu 0,545 g
benzol absolu 0,010 g
chloroforme 0,014 g
ester acétique 0,101 g
éther absolu 0,005 g
éthanol absolu 3,633 g
eau distillée 25,225 g
méthanol absolu 10,218 g
pyridine absolue 0,610 g
sulfure de carbone 0,006 g
toluol 0,006 g
xylol 0,019 g
ligroïne nulle
Nous avons choisi la pyridine, l'ester acétique et l'acétone, bien
que tous trois fussent loin d'être des dissolvants idéaux, vu leur
faible pouvoir solubilisant qui diminue aussi bien la vitesse de la
réaction que son rendement.
Par action de l'urée sur le chlorure d'acide en présence de pyridine,nous avons obtenu le monochlorhydrate du diuréide
C2HBX XÎO—NH—CO—NH2\/ • HC1
C2H/' \co—NH—CO—NH2
Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux rodé, 3 g de
chlorure d'acide sont dilués avec 50 cm3 de pyridine (apparitiond'une coloration rosâtre avec dégagement de chaleur). On ajoute
3,5 g d'urée et on porte à ébullition (85°) au bain-marie pendant4 heures. On élimine l'excès de pyridine par distillation et on obtient
76
un produit cristallin que l'on recristallise dans la pyridine. Le
point de fusion des cristaux est de 92—94°. L'analyse préliminairemontre la présence de chlore et d'azote; la microanalyse, après
séchage à froid au vide poussé en présence de pentoxyde de phos¬
phore, donne les résultats suivants:
4,086 mg de substance ont donné 5,779 mg COa et 2,118 mg H20
C8H1604N4-HC1: calculé C 38,51% H 5,74%trouvé C 38,60% H 5,80%
Au premier abord, le résultat de cette réaction étonne: nous
devions obtenir en réalité le monouréide, car la fonction acide se
trouvait bloquée sous forme d'ester. Nous pensons que le méca¬
nisme de la réaction peut cependant s'expliquer. La pyridine a
évidemment réagi avec le chlorure d'acide, formant un produit de
formule hypothétique
CoH.
C2H5
,00—N;
COOC2H5
+
Cl¬
ou la Maison de la base pyridine et du radical acide est plutôt de
nature ionique. Ce produit intermédiaire donnerait naissance, en
présence d'urée, à un corps plus stable qui serait le monouréide.
Mais, parallèlement, nous croyons qu'à la température de la réaction
la basicité de la pyridine en excès saponifie la fonction ester et donne
le dérivé
II
C2H5. /CO-sc
"K yC2H/ \co--NH,
CO
NH/ J
+
ci-
qui, en présence d'une nouvelle molécule d'urée, conduit à la for¬
mation du diuréide. Einhorn21i signale un dérivé analogue obtenu
par l'action du dichlorure de l'acide diéthylmalonique sur l'urée en
présence de pyridine. Il estime que le produit I provoque à chaud
la formation de barbital et à froid, en présence d'eau, la formation
214 Einhorn, Ann. 359, 145 (1908).
77
du monouréide de l'acide diéthylmalonique. Quant à nous, notre
résultat nous suggère que la fixation d'une deuxième molécule
d'urée au lieu de la formation du cycle barbiturique est imputableà la position stéréoisomérique de l'urée et de la pyridine sur la
molécule. D'ailleurs, sous l'effet de la chaleur, la molécule du
diuréide se cyclise et donne l'acide diéthylbarbiturique, forme stable.
Nous sommes d'autre part certain d'avoir travaillé avec le mono-
chlorure d'acide, avec lequel nous avons pu préparer la monoamide
du diéthylmalonate monoéthylique, d'autant plus que nous avons
utilisé sans aucun délai le produit fraîchement préparé et distillé
entre 95°—96°, ce qui exclut la décomposition décrite par Mar-
guery215, laquelle ne peut s'accomplir qu'après quelques jours sui¬
vant la formule
Rx /COC1 R xCOCI Rx .COOCssHs2 )(/ > Nc' + c(R/ \C00C2H5 Ry xCOCl R-7 COOC2H5
Par action de l'urée sur le chlorure d'acide en présence d'acétone.
Pour obtenir de l'acétone absolue exempte de polyacétone, nous
avons fait bouillir suivant Wedekind216 un mélange composé de
4 g KMn04 + 6 g Na2C03 + 90 cm3 H20 par litre d'acétone, pen¬
dant deux heures. Nous avons distillé l'acétone et l'avons laissée en
contact avec du Sikkon durant 24 heures, puis décantée et redistillée.
Pour éviter les réactions secondaires dues à la présence d'acide
chlorhydrique, nous avons pris, pour chaque molécule de chlorure
d'acide, une quantité double d'urée ou une demi-molécule de car¬
bonate de sodium anhydre; quoique celui-ci ne passe pas en solution,il peut toutefois neutraliser l'acide chlorhydrique au fur et à mesure
de sa formation. Voici le détail de nos essais :
a) A froid, pas de réaction. Dans un ballon à trois cols muni
d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux avec un tube
de chlorure de calcium, on introduit 10 g de chlorure d'acide,150 cm3 d'acétone et 6 g d'urée. On agite le tout à la températureordinaire pendant 24 heures, puis on évapore l'acétone, on essore
les cristaux et on les recristallise dans l'éthanol. Le produit ainsi
216 Marguery, Bull. Soc. Chim. (3) 33, 541 (1905).218 Wedekind, Ber. 49, 946 (1916).
78
séparé s'est révélé être de l'urée de point de fusion 134°. Le filtrat
contient un mélange d'acides gras.
b) A chaud, nous avons obtenu la diéthylacétylurée
C2H5X ,CO—NH—CO—NH2V
C2H/ H
Les conditions de la réaction sont les mêmes que les précédentes,sauf que la réaction se fait au bain-marie pendant trois heures. Un
fort dégagement gazeux indique la décarboxylation, et le produitfinal a un point de fusion de 207°.
c) En présence de carbonate de sodium, nous avons obtenu une
très faible quantité du monouréide du diéthylmalonate mono-
éthylique
C2H6N /CO—NH—CO—NHS
XC2H/ xCOOC2H5
Dans un ballon bien sec muni d'un réfrigérant à reflux et d'un
tube de chlorure de calcium, on introduit 8,75 g de chlorure d'acide,
100 cm3 d'acétone et 2,15 g de carbonate de sodium calciné. On
ajoute 2,55 g d'urée, on porte à l'ébullition au bain-marie pendant
une heure, on élimine complètement le dissolvant à la pompe à
vide et on épuise le résidu à l'éther. La solution éthérée est séchée,
puis évaporée. On obtient des cristaux blancs qui, après recristalli¬
sation dans l'éthanol, ont un point de fusion de 78°, sont très
solubles dans l'alcool, peu solubles dans l'éther et insolubles dans
l'eau froide. Le rendement est de 5%.
10,78 mg de substance ont donné 20,60 mg C02 et 7,86 mg H20
Cl0H18O4N2: calculé C 52,16% H 7,89%trouvé C 52,15% H 8,16%
A part ce dérivé, on obtient de l'acide diéthylbarbiturique et
d'autres produits de décomposition.
d) En présence de carbonate de sodium et en chauffant à 62° pen¬
dant deux heures, nous avons obtenu après distillation le mono-
amide du diéthylmalonate monoéthylique
79
C2HBX /CONH,
X<7CaH5/ \cOOC2H5
On prend 6 g d'urée séchée à 60°, on mélange avec 5 g de car¬
bonate de sodium, on ajoute à un mélange de 20 g de chlorure
d'acide et de 500 cm3 d'acétone, on agite et on maintient à la
température de 62° pendant deux heures. Il se produit un fort
dégagement gazeux formé de gaz carbonique et d'ammoniac, dus
à la décomposition de l'urée. On laisse reposer 14 heures et on
évapore au bain-marie dans le vide la totalité de l'acétone. La
masse amorphe est neutralisée avec du bicarbonate de sodium et
extraite à l'éther en milieu alcalin. Après évaporation de l'éther, on
reprend à l'alcool, on traite au charbon animal et on rectifie dans
le vide poussé. La distillation donne deux fractions principales, le
point d'ébullition de la première étant situé entre 100 et 112°/0,3 mmet celui de la deuxième entre 128 et 132°/0,2 mm.
Nous avons redistillé la première fraction et obtenu un liquidedistillant entre 104 et 105°/0,06 mm. Après trois semaines de repos,
ce liquide avait déposé de gros cristaux octaédriques ayant un
point de fusion de 74° qui, après avoir été recristallisés dans l'étha-
nol, ont donné à l'analyse le résultat suivant, qui correspond au
monoamide du diéthylmalonate monoéthylique:
20,20 mg de substance ont donné 42,77 mg COa et 16,04 mg HaO
C9H1703N: calculé C 57,74% H 9,15%trouvé C 57,78% H 9,33%
La deuxième fraction laisse déposer des cristaux ayant un pointde fusion de 187°, identifiés comme étant de l'acide diéthylbarbi-
turique.
3. Action en 'présence, d'iode, comme catalyseur
L'iode et ses dérivés alcalins ont été préconisés comme cataly¬seurs par Magidson et Menschikow217 pour la condensation du
chlorure d'acide avec de l'urée. Ces auteurs ont préparé l'acide
817 Magidson et MenscMkow, Brevet U.R.S.S. 10432 (1929).
80
diéthylbarbiturique à la température ordinaire avec un rendement
de 80%, en faisant agir sur le dichlorure de l'acide diéthylmalonique2,2 molécules d'urée en présence de 3% d'iodure de sodium. Ils
ont de même obtenu le bromural en 15 minutes à froid par l'action
de bromure de l'acide œ-bromoisovalérianique sur 2,25 molécules
d'urée avec 3,5% d'iodure de potassium. Ils ont enfin pu obtenir
la chloracétylurée en faisant réagir le chlorure de l'acide mono-
chloracétique sur de l'urée en présence de 2% d'iode cristallin. Sur
ces données, nous avons procédé de la façon suivante:
On prend 10 g de chlorure d'acide, on ajoute 2,5 g d'urée et
quelques cristaux d'iode. On chauffe légèrement et les deux couches
non miscibles de la réaction décrite sous chiffre 1 (p. 75) se mélan¬
gent. On neutralise, après deux heures de repos, avec du bicarbonate
de sodium. On sépare le liquide qui contient l'iode de la masse
cristalline; celle-ci, traitée à l'ester acétique, nous a donné des
cristaux en aiguilles dont le point de fusion est de 112°. Nous
avons aussi pu extraire à l'éthanol chaud des cristaux ayant un
point de fusion de 120°. Ces cristaux sont hygroscopiques; ils sont
solubles dans l'ester acétique et insolubles dans l'éther ordinaire.
La nature de ces deux sortes de cristaux nous est restée inconnue.
Conclusion de la méthode A
La mauvaise solubilité de l'urée dans le milieu de réaction n'a
pas permis d'obtenir un rendement raisonnable en monouréide du
diéthylmalonate monoéthylique. L'urée ne réagit pas directement;elle se solubilise en présence de pyridine, mais il y a alors saponi¬fication de la fonction ester, ce qui donne le diuréide de l'acide
diéthylmalonique. En présence d'acétone, nous avons pu obtenir
en très petite quantité du monouréide du diéthylmalonate mono¬
éthylique et, en plus grande proportion, de la diéthylacétylurée et
de la monoamide du diéthylmalonate monoéthylique. Dans tous les
cas, nous avons obtenu en outre de l'acide diéthylbarbiturique, qui
paraît être le dérivé le plus stable.
Méthode B: Le produit de départ est l'acide diéthylmaloniqueet le schéma des réactions se présente comme suit:
81
Schéma B
CjH,./ \COOH
NH.-CO-NH, +so.
C2H5X /COOH
cm/ \co—nh—co—nh.c.
C,H5/ \}0—NH—CO—NH2
Réaction 1. SO^CjH,^
Réaction 3. C2HsOH + HC1 gazeux
Réactions S0C12 + C2H6OH
C2Hev /CO—NHN— X
C2H/ ^CO—NH/
,CO
Préparation de l'acide diéthylmalonique
Agiter vigoureusement à froid jusqu'à obtention d'une émulsion
un mélange d'un mol d'ester diéthylmalonique dans la moitié de
son poids d'alcool et de 2,5 mol de potasse caustique en solution à
50%. Chauffer au bain-marie pendant une heure dans un ballon
muni d'un réfrigérant à reflux. Laisser refroidir et éliminer entière¬
ment l'alcool à basse température dans le vide. On obtient le sel
dipotassique de l'acide diéthylmalonique. Pour obtenir le diacide
libre, on peut soit passer par le sel calcique, soit l'extraire directe¬
ment en milieu acide.
Dans le premier cas, ajouter à la moitié du produit une solution
aqueuse de chlorure de calcium en quantité équivalente avec un
léger excès. Les sels calciques du mono- et du diacide précipitentsous forme gélatineuse. Essorer sous vide, laver le précipité et
transvaser dans un erlenmeyer. Mettre en suspension dans de l'eau
et acidifier en présence de glace, avec de l'acide chlorhydrique.Extraire à l'éther comme dans le cas du monoacide, distiller sous
82
pression réduite et reprendre à chaud les cristaux du magma avec
du benzène. Le point de fusion du produit recristallisé est de 122°.
Le rendement est de 75% après séchage à l'étuve à 50°.
Dans le deuxième cas, prendre l'autre moitié du produit, diluer
avec 200 cm3 d'eau, extraire à l'éther ce qui n'a pas réagi, acidifier
et répéter les opérations décrite pour le monoacide. Le produitfinal a un point de fusion de 121—123°; il est moins pur que celui
obtenu par la méthode précédente. Le rendement est de 88%.
Préparation du monouréide de l'acide diéthylmalonique
Mélanger dans un mortier 10 g de l'acide diéthylmalonique et
5 g d'urée. Sécher le mélange pendant trois heures à l'étuve à
60°. Après refroidissement, l'introduire par petites fractions dans
un ballon de bromuration contenant 10 cm3 d'oléum à 60% de
S03, refroidi à —18°. Veiller à ne pas introduire trop de substance
à la fois afin d'éviter une réaction brusque avec échauffement
spontané, qui provoquerait la carbonisation du produit. On obtient
une pâte épaisse qui se fluidifie lorsqu'on sort le ballon du mélangeréfrigérant. Prendre soin que la température reste toujours voisine
de 0°. Agiter de temps en temps jusqu'à ce qu'il n'y ait plusd'élévation spontanée de la température, puis chauffer au bain-
marie pendant 10 minutes à une température de 60—70°. Il y a un
fort dégagement de C02. Refroidir et ajouter 120 cm3 d'eau; une
masse blanche cristalline précipite. Essorer les cristaux, composésdu monouréide des acides diéthylmalonique et diéthylacétique, et
séparer ces deux produits en dissolvant le dérivé malonique dans
l'eau, sous forme de son sel sodique. Recristalliser en acidifiant le
filtrat. On obtient de minces paillettes incolores. Le point de fusion
est de 160°. La littérature indique un point de fusion de 162°.
Estérification du monouréide de l'acide diéthylmalonique
Nous avons essayé par quatre méthodes différentes d'estérifier
la fonction d'acide libre:
1. Avec du sulfate d'éthyle. Prendre 5 g. du monouréide, ajouter
0,8 g de soude caustique et 10 cm3 d'eau. Amener le pH de la solu-
83
tion entre 7 et 8 par addition d'acide sulfurique dilué, ajouter 7,7 g
de sulfate d'éthyle et agiter pendant une heure. Il y a tout d'abord
formation d'une émulsion, puis d'un dépôt de cristaux prismatiquescontre la paroi. Décomposer l'excès du sulfate d'éthyle en chauffant
au bain-marie pendant 10 minutes, extraire à l'éther et évaporercelui-ci. On obtient des cristaux ayant un point de fusion de 192°;
il s'agit donc de barbital.
Traiter directement une deuxième prise du monouréide avec du
sulfate d'éthyle. Après avoir agité pendant 15 minutes, on obtient
le même acide avec un point de fusion de 187°.
2. Avec du iodure d'éthyle. Suspendre dans 30 cm3 d'acétone ab¬
solue 3,2 g du sel sodique anhydre du monouréide; ajouter 5 g
d'iodure d'éthyle, chauffer pendant deux heures à 60° et, aprèsavoir évaporé l'acétone, reprendre à l'eau et extraire à l'éther. On
obtient des cristaux ayant un point de fusion de 184°.
La même réaction faite avec de l'acide libre donne, après une
heure d'agitation à froid, des cristaux ayant le même point de
fusion.
3. Avec de l'acide chlorhydrique gazeux. Dissoudre 3 g du monou¬
réide dans 30 cm3 d'alcool absolu. Faire barboter pendant trois
heures de l'acide chlorhydrique gazeux sec, évaporer l'alcool en
totalité, neutraliser la solution avec du bicarbonate de sodium et
extraire à l'éther. On obtient de jolis cristaux dont le point de
fusion est de 190°.
4. Avec du chlorure de thionyle. Suspendre 3 g du monouréide
dans du benzène absolu, ajouter 1,7 g de chlorure de thionyle et
chauffer au bain-marie. Continuer la réaction jusqu'à ce que le
dégagement gazeux ait cessé et éliminer l'excès de benzène. On
obtient de gros cristaux sous forme d'aiguilles prismatiques. Ajou¬ter de l'éthanol absolu, chauffer au bain-marie à reflux, éliminer
l'alcool, reprendre avec de l'eau et extraire la bouillie blanche à
l'éther. Par évaporation de l'éther, on obtient des cristaux blancs
qui, recristallisés, ont un point de fusion de 184°. L'analyse montre
qu'il s'agit encore de barbital:
21,02 mg de substance ont donné 40,33 mg C02 et 12,71 mg H20
C8H1203N2: calculé C 52,14% H 6,57%trouvé C 52,36% H 6,76%
84
Conclusion de la méthode, B
Les quatre procédés d'estérification ont toujours abouti à l'acide
diéthylbarbiturique. Le mécanisme de cette cyclisation peut être
interprété de la façon suivante: les deux hydrogènes de l'atome
d'azote terminal se trouvent stéréoisomériquement en face du
groupement —COOH. Sous l'effet d'un agent électronégatif ou
d'un déshydratant, il y a fermeture du cycle.Même en l'absence de l'agent ou du déshydratant, nous obtenons
une très petite quantité de l'acide diéthylbarbiturique, par le seul
effet du chauffage du monouréide de l'acide diéthylmalonique. Pour
obtenir l'ouverture de l'anneau du barbital, nous avons procédéd'autre part à un essai en tube scellé contenant 10 g de barbital et
100 cm3 d'alcool absolu, que nous avons chauffé à 140° pendant72 heures; le produit de la réaction étant le barbital de départ,nous arrivons à la conclusion que la forme cyclique est beaucoup
plus stable que l'uréide à chaîne ouverte.
Il convient de remarquer que le barbital existe sous trois formes
cristallines distinctes: trigonale, monoclinique et triclinique, ce
qui explique les différents points de fusion de ce produit, entre
184 et 192°. Les substances que nous avons obtenues confirment
les observations de Fischer et Kofler21* à ce propos.
Méthode C : Le produit de départ est le chlorure de l'ester mono-
éthylique de l'acide diéthylmalonique. Le schéma de la réaction
est le suivant:
C,H6X /COC1 C2H5X ,CONH21
\„/ NH, gazeux sec2
6\_,/ NaNH,C > c v
C2H/ \COOC2H5 C2IL/ xCOOC2H6
CA\c/C°-NHNa C,H.OCONHv CA^/CONHCONH,C2H// ^COOCaHs oja/ XCOOC2H5
218 Fischer et Kofler, Arch. Pharm. u. Ber. dtsch. pharm. Ges. 270, 207
(1932).
85
Préparation de la monoamide du diéthylmalonate monoéthylique
Dissoudre 44 g de chlorure d'acide dans 200 cm3 de benzène
absolu et faire barboter pendant une demi-heure de l'ammoniac
séché sur de la soude caustique en pastilles. Il y a formation d'un
précipité blanc. Filtrer et épuiser au benzène chaud. Par évaporation
du dissolvant, on obtient la monoamide, dont le point de fusion
est de 73—74°, avec un rendement de 43 g, soit de 96%.
Préparation du dérivé sodé de l'amide précédente
Ajouter à 10 g de la monoamide 60 g de benzène absolu et 1,5 g
d'amidure de sodium. Laisser reposer pendant deux heures à la
température ambiante, jusqu'à la fin du dégagement de NH3.
Action de l'uréthane sur le dérivé sodé
Ajouter 3,5 g d'uréthane à la solution précédente. Il y a for¬
mation d'un précipité floconneux. Porter à ébullition au bain-marie
pendant deux heures. Filtrer après refroidissement et évaporer le
benzène. On obtient de fines aiguilles dont le point de fusion est
de 78°. Le produit recristallisé donne à l'analyse:
13,161 mg de substance ont donné 26,71 mg COa et 10,26 mg H20trouvé C 55,38% H 8,72%
Conclusion de la méthode C
La substance obtenue ne correspond ni à l'uréide ni à l'amide
du diéthylmalonate monoéthylique ; elle ne correspond pas non plusà l'acide diéthylbarbiturique. La nature de ce produit nous reste
inconnue.
b) Préparation du monométhyluréide du diéthyl¬malonate monoéthylique
C2H6X /CO—NH-CO~NHCH3X
C2H/ xCOOC2H5
Chauffer au bain-marie pendant deux heures 24,7 g du chlorure
d'acide et 10,2 g de monométhylurée dans 50 cm3 d'acétone absolue
86
fraîchement distillée. Après une nuit de repos, séparer par filtration
les cristaux formés. Le filtrat, après évaporation de l'acétone, est
soumis à la distillation dans le vide. Nous avons obtenu deux frac¬
tions, l'une entre 80-85°/0,3 mm et l'autre entre 110-120°/0,05mm.La deuxième fraction, dont le rendement est de 10%, a été redis¬
tillée et l'analyse de l'échantillon passant à 112°/0,05 mm donne:
21,19 mg de substance ont donné 41,86 mg C02 et 15,77 mg H20CnH20O4N2: calculé C 54,07% H 8,25%
trouvé C 53,91% H 8,33%
Les cristaux que nous avons séparés lors de la filtration ne sont
pas solubles dans l'eau, l'éther, l'acétone et le benzène, peu solubles
dans l'éthanol à 95% ainsi que dans le méthanol et solubles dans
l'alcool absolu. Après recristallisation dans le méthanol, leur pointde fusion est de 260°.
18,48 mg de substance ont donné 39,50 mg C02 et 15,44 mg H20trouvé C 58,33% H 9,35%
Nous n'avons pas pu déterminer la nature de ce produit, qui ne
correspond pas à l'acide N-méthyl-diéthylbarbiturique (C 54,28%,H 7,13%).
II. Dialcoylaminoéthylamido-dialcoylmalonate monoéthylique
Les difficultés pratiques que nous avons signalées dans la pre¬
mière partie de notre travail nous ont conduit à la préparation de
dérivés de l'éthylène-diamine. Cette substance basique contient
comme l'urée deux groupements aminés, mais deux atomes de car¬
bone les séparent au lieu d'un seul, de sorte que les difficultés
stéréoisomériques rencontrées avec l'urée disparaissent. D'autre
part, les dialcoylaminoéthylamines ont l'avantage d'être liquideset miscibles en toutes proportions avec les solvants utilisés, ce quinous a évité les ennuis imputables à l'insolubilité de l'urée et le
risque de décomposition aux températures élevées nécessaires pour
obtenir sa fusion. La préparation des dialcoylaminoéthylamines est
donnée par StUnzi219.
219 Stûnzi, Darstellung von p-Amino-m-alkoxybenzoesâure-Derivaten mit
lokalanâsthetischer Wirkung. Diss. E.T.H. Zurich (1950).
87
a) Dérivés de la diéthylaminoéthylamine
Préparation de la diéthylaminoéthylamide du diméthylmalonate
monoéthylique
CH3X /CONHCH2CH2N(C2H5)2
CH/ "COOC2H5
1. Préparation de l'ester diméthylmalonique: D'aprèsla méthode de Conrad16i (v. p. 66), dissoudre 1,4 g de sodium métal¬
lique dans 250 cm3 d'alcool absolu; ajouter 100 cm3 d'ester malo-
nique, puis 9 g d'iodure de méthyle. Le mélange obtenu est addi¬
tionné d'une nouvelle quantité d'alcoolate de sodium et une seconde
fois de 9 g d'iodure de méthyle; évaporer l'alcool. On obtient par
distillation du produit extrait à l'éther 86 g de diméthylmalonate
d'éthyle. Le rendement est de 75% et le point d'ébullition de 196°
à la pression normale.
2. Préparation de l'ester acide du dérivé précédent:Traiter 25 g de l'ester neutre par 7,4 g de potasse caustique, dans
les mêmes conditions que pour obtenir le monoester de l'acide
diéthylmalonique. On obtient 18,5 g de produit, soit un rendement
de 87%. Le point d'ébullition est de 93—95°/0,5 mm.
3. Préparation du chlorure d'acide: Ajouter 16g de
chlorure de thionyle à 18,5 g du monoester; après distillation, on
obtient 20 g de chlorure de diméthylmalonate monoéthylique, ce
qui correspond à un rendement de 96%. Le point d'ébullition est
de 66°/16 mm.4. Préparation de l'amide: Diluer 20g (0,1 mol) du chlorure
d'acide dans 50 cm3 de benzène absolu, ajouter 6,5 g (0,05 mol) de
carbonate de sodium calciné et introduire avec précaution 13 g
de diéthylaminoéthylamine. Il y a formation de vapeurs blanches
et un fort dégagement de chaleur. Après refroidissement, chauffer
pendant deux heures au bain-marie jusqu'à cessation du dégage¬ment de C02, laisser au repos pendant 12 heures, filtrer le NaCl
formé et distiller le filtrat. On obtient 20 g d'un liquide épais
ayant un point d'ébullition de 108°/0,35 mm. Le rendement est
de 80%.
88
16,76 mg de substance ont donné 37,21 mg C02 et 15,23 mg H20
C13H2603N2: calculé C 60,43% H 10,14%trouvé C 60,57% H 10,16%
5. Préparation du chlorhydrate: Dissoudre dans un
erlenmeyer 10 g de la base précédente dans 50 cm3 d'éther absolu
et introduire de l'acide chlorhydrique gazeux séché sur de l'acide
sulfurique concentré. Il y a précipitation du chlorhydrate. Filtrer,
puis dissoudre le précipité dans 10 cm3 d'alcool absolu à chaud.
Evaporer l'alcool avec précaution et reprécipiter le chlorhydrate
par adjonction de 250 cm3 d'éther absolu. Le point de fusion est
de 76—77°.
Préparation de la diéthylaminoéthylamide du diéthylmalonate
monoéihylique
C2H6 /CO—NH—CH2—CH2—N(C2H5)2X
C2H/ \COOC2H5
Prendre 15 g de chlorure de diéthylmalonate monoéthylique,50 cm3 d'acétone absolue et 3,7 g de carbonate de sodium, et ajouter
8,2 g de diéthylaminoéthylamine. La réaction est moins vive que
pour le dérivé diméthylé. On obtient 16 g de produit, soit un rende¬
ment de 80%. Le point d'ébullition est de 119°/0,5 mm.
10,49 mg de substance ont donné 24,19 mg C02 et 9,82 mg H20
C15H30O3]Sr2 : calculé C 62,90% H 10,56%trouvé C 62,93% H 10,48%
Préparation du chlorhydrate: Introduire de l'acide chlor¬
hydrique gazeux sec dans une solution d'éther absolu contenant
12 g de la base obtenue, filtrer le chlorhydrate qui s'est formé et
recristalliser après avoir dissous dans un peu d'alcool absolu. Le
point de fusion est de 104—105° et le rendement de 75%.
Préparation de la diéthylaminoéthylamidede l'éthyl-propylmalonate monoéthylique
CH3CH2CH2X /CO—NE—CH8—CH2—N(C2H5)2C
CHsCH/7 \C00C2H6
89
1. Préparation de l'ester éthyl-propylmalonique:Introduire 50 g d'ester monopropylmalonique dans 100 cm3 d'al-
coolate de sodium contenant 5,6 g de sodium métallique. Ajouter39 g d'iodure d'éthyle. En suivant la technique décrite plus haut,
on obtient 50 g de produit, dont le point d'ébulUtion est de 69°/
0,7 mm. Le rendement est de 88%.2. Préparation de l'ester acide du dérivé précédent:
Traiter 50 g de l'ester neutre avec 13,2 g de KOH. Après extraction
et distillation, on obtient 32 g d'éthyl-propylmalonate mono-
éthylique. Rendement 72%. Le point d'ébulUtion est de 118°/
0,15 mm.
3. Préparation du chlorure d'acide: Traiter 15g de
l'ester acide avec 10,2 g de chlorure de tbionyle. On obtient 15 g
de chlorure d'acide éthyl-propylmalonate monoéthyUque distillant
à 107°/15 mm. Rendement 93%.4. Préparation de l'amide: Introduire 15g du chlorure
d'acide dans 50 cm3 de benzène, ajouter 3,6 g de carbonate de
sodium, puis 8 g de diéthylaminoéthylamine. La réaction dure plus
longtemps que la précédente. On obtient 17 g de Uquide à goût très
amer, avec un point d'ébulUtion de 124°/0,6 mm. Le rendement
est de 94%.
8,930 mg de substance ont donné 20,79 mg C02 et 8,48 mg H20
C18H3203N2: calculé C 63,96% H 10,74%trouvé C 63,53% H 10,63%
5. Le chlorhydrate se prépare de la même façon que les
précédents; son point de fusion est de 39°.
13,589 mg de substance ont donné 28,42 mg C02 et 11,82 mg HaO
C16Hïs03Na.HCl: calculé C 57,04% H 9,87%trouvé C 57,03% H 9,73%
Préparation de la diéthylaminoéthylamidede Vèthyl-n-butylmalonate monoéthylique
CH3CH2CH2CH2V .CO—NH—CH2—CH2—N(C,H5)8
CHSCH/ \cOOCaH5
90
1. Préparation de l'ester éthyl-butylmalonique: Iden¬
tique à celle de l'ester éthyl-propylmalonique. On introduit 53,2 gd'ester monobutylmalonique dans 100 cm3 d'alcoolate de sodium
de même concentration que pour la préparation précédente. Le
rendement est de 85%. Le point d'ébullition est de 75°/0,7 mm.2. Préparation de l'ester acide: La réaction se fait dans
les mêmes conditions que pour les homologues inférieurs. On obtient
un rendement de 96%. Le point d'ébulliton est de 130°/2 mm.3. Préparation du chlorure d'acide: 22g de l'ester
neutre avec 13,6 g de chlorure de thionyle donnent 20 g de chlo¬
rure d'acide distillant à 123°/20 mm. Le rendement est de 86%.4. Préparation de l'amide: Dissoudre 10g de chlorure
d'acide dans 50 cm3 de benzène absolu, puis ajouter 2,3 g de car¬
bonate de sodium et 5 g de diéthylaminoéthylamine. On obtient
8,5 g de base distillant à 130°/0,6 mm ou à 118°/0,3 mm. Le rende¬
ment est de 70%.
10,894 mg de substance ont donné 25,98 mg C02 et 10,78 mg HaO
C17H3403N2: calculé C 64,93% H 10,90%trouvé C 65,08% H 11,07%
5. Préparation du chlorhydrate: Le chlorhydrate a été
préparé comme les précédents. Le produit étant très hygroscopique,nous n'avons pas pu en déterminer le point de fusion.
Préparation de la diéthylaminoéihylamidede Vallyl-isopropylmalonate monoéthylique
(CH3)2CHX ,CO—NH-CH2—CH2—N(C2H6)2
CH2 =CH—CH/ \C00C2H6
1. Préparation de l'ester acide: La saponification par¬
tielle de 24,2 g d'ester neutre avec 6,2 g du KOH a donné 8g d'ester
acide, dont le point d'ébullition est de 107°/0,45mm. Rendement
de 42%.2. Préparation du chlorure d'acide: 7,2g de l'ester
acide donnent avec 44 g de chlorure de thionyle 5,5 g de chlorure
d'acide ayant un point d'ébullition de 112°/16mm. Rendement
de 70%.
91
3. Préparation de l'amide: Ajouter 2,55 g de diéthylamino-
éthylamine à une solution de 5,1 g de chlorure d'acide dans 50 cm3
de benzène absolu en présence de 1,15 g de carbonate de sodium.
On obtient 5,2 g de produit distillant à 134°/0,5 mm, avec un rende¬
ment de 77%.
8,672 mg de substance ont donné 20,68 mg COa et 7,71 mg H20
0„H32O3N2: calculé C 65,35% H 10,32%trouvé C 65,08% H 9,95%
4. Il n'a pas été possible d'en obtenir un chlorhydrate cristallisé.
b) Dérivé de la diméthylaminoéthylamine
Préparation de la diméthylaminoéthylamide du diéthylmalonate
monoéthylique
C2H5X ,00—NH—CH2—CH2—N(CH8)2y
c2h/ XCOOC2H5
Dissoudre 9 g de chlorure de diéthylmalonate monoéthyliquedans 50 cm3 d'acétone, ajouter 2,3 g de carbonate de sodium et
faire réagir avec 3,8 g de diméthylaminoéthylamine. Il importe de
refroidir le ballon, surtout au début, car la réaction est très vive.
On obtient 4,5 g de base distillant entre 102—103°/0,3 mm. Le
rendement est de 40%.
9,354 mg de substance ont donné 20,77 mg 0O2 et 8,59 mg H20
Ci3H2603N2: calculé C 60,43% H 10,14%trouvé C 60,60% H 10,28%
Le chlorhydrate est préparé selon la technique décrite plus haut.
Son point de fusion est de 105,5°.
c) Dérivés bis-dialcoylaminoéthylamidés
Préparation de la bis-(diméthylaminoéthylamide) de l'acide
diéthylmalonique
C3H6X ,00—NH—CH2—CH2—N(CH3)2
CjH/7 \:0—NH—CH2—CH2—N(CH3)21. Préparation du dichlorure d'acide: Prendre 18g de
l'acide diéthylmalonique (voir p. 82) et ajouter 32,5 g de chlorure
92
de thionyle. La réaction se fait dans les mêmes conditions que pour
les monochlorures d'acides. On obtient 15 g du dichlorure d'acide,
soit un rendement de 70%. Le point d'ébullition est de 86°/20 mm.
2. Préparation de l'amide: Dissoudre 8,8 g du dichlorure
d'acide dans 50 cm3 de benzène absolu, ajouter 4,7 g de carbonate
de sodium et introduire 6,1 g de diméthylaminoéthylamine. Le
produit, qui distille à 159°/0,2 mm, cristallise à l'état pur par
refroidissement. Son point de fusion est de 32e. Le rendement est
de 6,5 g, ce qui correspond à 48%.
11,283 mg de substance ont donné 24, 91 mg C02 et 10,82 mg H20
C15H3202N4: calculé C 59,96% H 10,74%trouvé C 60,25% H 10,73%
Le chlorhydrate a un point de fusion de 154°; il est très hygrosco-
pique.
Préparation de la bis-(diéthylaminoéthylamide) de l'acide
diéthylmalonique
C2H5V CO—NH—CH2^CH2—N(C2H5)3
C2H5' X
CO—NH-CH2—CH2—N(C2HB)2
La réaction se fait dans les conditions précédentes : 7 g du
dichlorure d'acide en présence de 3,74 g de carbonate de sodium
donnent avec 8,25 g de diéthylaminoéthylamine 11g de base
distillant à 174°/0,7 mm. Le rendement est de 88%.
9,781 mg de substance ont donné 23,01 mg COa et 9,88 mg H20
C19H40O2N4: calculé C 64,00% H 11,31%trouvé C 64,20% H 11,30%
La base cristallise à 47°, tandis que le chlorhydrate a un point de
fusion de 155°.
III. Esters basiques de dialcoylaminoéthanols et d'acides
dialcoylmaloniques
Ces dérivés peuvent être préparés de deux manières:
1. en faisant réagir le chlorure de dialcoylaminoéthanol sur les
dérivés maloniques;
93
2. en faisant réagir le dialcoylaminoéthanol sur les chlorures des
acides maloniques.Les deux méthodes donnent le même rendement et le choix de
l'une ou de l'autre dépend simplement des produits de départ que
l'on a sous la main. La préparation des dialcoylaminoéthanols se
fait en tube scellé suivant le schéma
ClCH2CH2OH + RjBjNH -> R^NCHaCHaOH + HC1
a) Monoesters basiques
Préparation de Vester diméthylaminoéthyliquedu diéthylmalonate monoéthylique
C2H5X /COOCH,—CH2—N(CH3)2
c2h/ \cooc2h6
1. Dissoudre dans 50 cm3 de benzène 10,3 g de chlorure de
diéthylmalonate monoéthylique. Ajouter 2,17 g de carbonate de
sodium et 4,46 g de diméthylaminoéthanol fraîchement distillé;
chauffer le tout au bain-marie pendant 4—5 heures. La réaction
demande beaucoup plus de temps qu'avec les diamines. On obtient
après distillation 6,3 g d'ester basique distillant entre 112—114°/
0,2 mm. Rendement de 49%.2. Préparation du chlorhydrate: Le produit, dissous dans
l'éther absolu, donne par passage d'acide chlorhydrique sec le
chlorhydrate qui, recristallisé, a un point de fusion de 90,5°.
15,157 mg de substance ont donné 29,17 mg C02 et 12,19 mg H20
Ox3H2604N-HCl: calculé C 52,78% H 8,86%trouvé C 52,52% H 9,00%
Préparation de l'ester diéthylaminoéthyliquedu diéthylmalonate monoéthylique
C2H5. /COO—CH2—CH,—N(C2H6)2V
C2H5/ \C00C2H5
La réaction se fait dans des conditions identiques aux précé¬dentes. Prendre 17 g de chlorure d'acide et 4,4 g de carbonate de
94
sodium, puis ajouter 9,8 g de diéthylaminoéthanol fraîchement
distillé. On obtient 18,3 g de base distillant à 113,5°/0,7 mm.
Rendement de 78—80%.
11,382 mg de substance ont donné 26,01 mg C02 et 10,14 mg HaO
C1BH2,04N: calculé C 62,68% H 10,17%trouvé C 62,36% H 9,97%
La base donne, dans les mêmes conditions que pour le dérivé pré¬
cédent, un chlorhydrate ayant un point de fusion de 105°.
15,372 mg de substance ont donné 31,38 mg C02 et 12,89 mg H20
CX6H2904N.HC1: calculé C 55,80% H 9,37%trouvé C 55,71% H 9,38%
Préparation de Vester dibutylaminoéthyliquedu diéthylmalonate monoéthylique
C2H8X /COOCH,—CH2—N(C4H9)2
C2H/ XCOOC2H6
Faire réagir dans les conditions précédentes 6,06 g de dibutyl-aminoéthanol sur 7,2 g de chlorure d'acide, en présence de 1,90 g
de carbonate de sodium; on obtient 9,8 g d'ester basique distillant
à 130°/0,4 mm. Rendement de 83%.
8,381 mg de substance ont donné 20,50 mg C02 et 8,33 mg H20
C19H3704N: calculé C 66,42% H 10,86%trouvé C 66,75% H 11,12%
Le produit se décompose très facilement. Nous n'avons pas pu
obtenir de chlorhydrate cristallin.
Préparation de l'ester diéthylaminoéthyliquede réthyl-n-butylmalonate monoéthylique
ch3ch2ch2ch2x /coocha—ch2—n(c2h5)2
c2h/ \cooc2h5
En procédant comme pour les substances précédentes, nous
obtenons à partir de 10 g de chlorure d'éthyl-butylmalonate mono-
95
éthylique, en présence de 2,26 g de carbonate de sodium et de
4,6 g de diéthylaminoéthanol, 7,4 g de base distillant à 120°/0,45 mm.
14,455 mg de substance ont donné 34,16 mg C02 et 13,81 mg H20
C17H3304N: calculé C 64,72% H 10,55%trouvé C 64,49% H 10,69%
Le point de fusion du chlorhydrate est de 93°.
b) Diester à fonctions basiques
Préparation du diester dièthylaminoéfhylique de l'acide
diéthylmalonique
C„H6 COO -CH2—CH2~N(C2H5)2
CjH/ COO—CH2—CH2—N(C2H5)2
Solubiliser dans 50 cm3 de benzène absolu 8,8 g de dichlorure
de l'acide diéthylmalonique, ajouter 4,7 g de carbonate de sodium
et 10,4 g de diéthylaminoéthanol. Dans les mêmes conditions
qu'auparavant, on obtient 6,3 g de diester ayant un point d'ébulli-
tion de 142°/0,3 mm. Rendement de 55%.
13,989 mg de substance ont donné 32,49 mg C02 et 13,48 mg H20
C19H3804N2: calculé C 63,65% H 10,68%trouvé C 63,38% H 10,78%
Le dichlorhydrate a un point de fusion de 162°.
D. Partie pharmacologique
Les propriétés pharmacologiques de nos dérivés ont été déter¬
minées à titre préliminaire sous la direction de Dr Eichenbergerdans les laboratoires de l'Institut pharmacologique de la maison
Dr A. Wander S. A. à Berne *.
* Nous tenons à remercier la maison Wander de nous avoir autorisé
à publier les résultats de ses essais.
96
Le tableau 26 résume les résultats obtenus:
a) La toxicité a été déterminée sur un lot de souris ayant reçu
le produit par voie buccale et dont 50% ont péri. D'une façongénérale, les produits obtenus sont moins toxiques que le Pyra-midon, sauf les III, IV et V dont la toxicité est la même que celle
de celui-ci.
b) L'action analgésique de chaque substance a été déterminée
sur 5 à 10 souris placées individuellement dans des béchers de
250 cm3. Le bêcher est enfoncé de 0,5 cm dans un bain-marie à
60° C. Après avoir administré par voie buccale, on mesure le tempsau bout duquel les souris réagissent contre la température du fond.
Les valeurs obtenues ont été comparées à l'action de 100 mg de
Pyramidon par kg, représentée par + +. Presque tous les dérivés
accusent une action analgésique, en particulier le VII et le XIII
dont l'action est identique à celle du Pyramidon, mais avec une
marge de sécurité beaucoup plus grande.c) L'action hypnotique a été déterminée par la profondeur et la
durée du sommeil de souris placées dans des verres cylindriques et
ayant reçu par voie buccale 1[i de la dose létale (D.L. 50). Aucun
de nos dérivés n'a montré une action hypnotique, à part les II,
III, IV et V dont l'action reste limitée à une sédation qualifiée de
légère, qui correspond au premier stade où l'animal conserve
encore la faculté de corriger sa position.
d) L'action spasmolytique a été donnée par les valeurs du loga¬rithme négatif exprimant, en mol/1, la concentration minimum du
produit, susceptible d'inhiber sur l'intestin grêle du cobaye les
spasmes provoqués par:
1. l'acétylcholine à la concentration de 10~7'4,2. l'histamine à la concentration de 10^7,4,
3. le chlorure de baryum à la concentration de 10-"4.
Nous remarquons que presque tous nos produits montrent une
action spasmolytique inférieure à celle du Bénadryle et de la
Trasentine.
97
4M
4+
800
env.
CH3
HC1
•\CONHCH2CH2Nx
C2H/
/CH3
A/COOC2H5
C2H5X
VI
5,2
5,2
4,6
)+
(+
400
env.
^2Il5HC1
•^CONHCH2CH2Nx
C3H7^
^C2H5
/\/COOC2H5
C3H5X
V
4,6
4,6
4,6
)+
(+
400
env.
C2H5HC1
•\CONHCH2CH2Nv
C4H9
,<,
.C2H5
/\/COO
C2H5
CaH5
XIV
44,6
4,6
+i
i_
1
400
env.
HC1
\CONHCH2CH2<
C3H7
(/)
/COOC2H5
CaHsx
III
4,6
*4
++
1200
env.
C2H55-
HCl
2
CONHCH2CH2N(
XC2H5/
hc
;c'/COOC2H5
C2H5X
II
44
4+
)+
(2500
env.
XC2H5
23
HC1
xCONHCH2CH,N
CH/
,c2h5
A.COOC2H5
CH.
I
4,6
5,8-5,2
6,4
Trasentine
4,6
8,2
6,4
Bénadryle
.„
-+
+400
2BaCl2
mine
hista-
choline
acétyl-
buccale
voie
50
D.L.
1:4
mg/kg
500
mg/kg
100
mg/kg
j
buccale
spasmolytique
Action
sédative
Action
analgésique
Action
50
D.L.
1toxique
Dose
1
Pyramidon
Formule
dialcoylmaloniques
acides
des
basiques
esters
des
et
amides
des
phar
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Action
26.
Tableau
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XX X X X
Conclusions
1. Influence des substituants de l'acide malonique
A. Série des diéthylaminoéihylamides
La toxicité a) augmente avec le nombre des atomes de carbone,
voir I, II, III, IV et V; b) double chez les homologues à substituants
symétriques, voir I et II; c) est presque identique chez les homologues
asymétriques, voir III et IV: d) triple lorsqu'on passe de l'homologueà substituants symétriques à l'homologue à substituants asymé¬
triques, voir II, III et II, IV.
faction analgésique est très légèrement modifiée par les modi¬
fications des substituants, voir I, II, IV et V.
faction sédative accuse des variations aussi marquées que dans
le cas des hypnotiques déjà connus mentionnés dans la partie géné¬rale; le diméthyle (1) est sans action, tandis que le diéthyle (II)
et l'éthylpropyle (III) montrent une action nette.
faction spasmolytique augmente avec le nombre des atomes de
carbone des substituants maloniques, voir I, II, III, IV et V.
B. Série des esters basiques des dialcoylaminoéihanols
La toxicité augmente comme dans la série précédente, lettre a),voir X et XI.
Inaction analgésique d'une dose de 100 mg/kg augmente sensible¬
ment avec le nombre des atomes de carbone des substituants malo¬
niques ; le X est inactif tandis que le XI est actif.
h'action sédative est nulle, ce qui confirme que d'une façon géné¬rale les produits à action analgésique n'ont pas d'action sédative.
h'action spasmolytique augmente aussi avec le nombre des
atomes ce carbone des substituants maloniques, voir X et XI.
2. Influence des substituants de l'azote
A. Série des dialcoylaminoéthylamides
La toxicité diminue par passage de -N(CH3)2 à ~N(C2H5)2, voir
II et VI.
100
'L'action analgésique n'est presque pas modifiée par les modifi¬
cations des substituants de l'atome d'azote, voir II et VI.
lu'action sédative disparaît lorsqu'on remplace le -N(C2H5)2 du
II par -N(CH3)2 dans VI.
L'action spasmolytique n'est presque pas modifiée, voir II et VI.
B. Série des esters basiques
En augmentant le nombre des atomes de carbone des substitu¬
ants, la toxicité n'est pas modifiée, voir IX, X et XII.
L'action analgésique augmente nettement, voir IX, X et XII.
L'action spasmolytique augmente de même, voir X et XI.
L'action sédative est nulle.
3. Influence des modifications de structure
A. Dérivés ayant une seule fonction basique
En remplaçant -0- par -NH-, on constate :
La toxicité marque une augmentation nette: comparer les II,
IV et VI avec les X, XI et IX.
L'action analgésique est diminuée, voir VI, VIII, IX et XIII.
L'action sédative est augmentée, voir II et X.
L'action spasmolytique accuse une diminution.
B. Dérivés à double jonction basique
La toxicité a) diminue considérablement chez les amides lorsqu'on
remplace le -COOC2H5 par une deuxième fonction basique, voir II,
VI, VII et VIII; b) elle augmente par contre chez les esters basiques,voir X et XIII; c) elfe augmente aussi lorsqu'on remplace le -NH~
par -0- dans les dérivés symétriques, voir VIII et XIII.
L'action analgésique augmente quand on remplace -COOC2H6
par une deuxième fonction basique, voir II, VI, VII, VIII, IX
et XIII.
L'action sédative disparaît lorsque la structure devient symé¬
trique, voir VII et II. Ce fait confirme aussi l'hypothèse que l'asy¬métrie de la molécule est une condition de l'action hypnotique.
L'action spasmolytique est augmentée par la création d'une
symétrie de structure.
101
Résumé
La première partie de notre travail est une étude bibliographiquegénérale des hypnotiques de synthèse. Après avoir examiné les
différentes hypothèses proposées, quant au mécanisme de l'hypnose
provoquée par des dépresseurs du système nerveux central, nous
avons étudié, sur la base d'une classification systématique des
hypnotiques, le rapport entre leur structure chimique et leur action
pharmacologique.Dans une deuxième partie, nous avons étudié les propriétés
physiques et chimiques des acides maloniques et fait la synthèse de
nouveaux dérivés à fonctions basiques.Nous avons essayé, selon trois méthodes différentes, de préparer
des uréides à chaîne ouverte du diéthylmalonate monoéthylique,mais n'avons réussi à obtenir qu'avec de très mauvais rendements
les trois dérivés:
monouréide du diéthylmalonate monoéthylique PF = 78°
monométhyluréide du diéthylmalonate monoéthylique PE = 112°/0,05
monochlorhydrate du diuréide de l'acide diéthylmalonique PF = 92-94°.
Ce faisant, nous avons mis au point quatre procédés que nous
croyons n'avoir pas encore été signalés pour obtenir l'acide diéthyl-barbiturique.
Nous avons enfin préparé huit nouveaux dérivés à fonction
amide:
C13H2603N2-HC1 PF = 76-—77° CX7H3203N2 base PE = 134o/0,5C16H30O3N2.HCl PF = 104—105° Ci3H2603N2 • HC1 PF = 105,5°
016H32O3N2.HCl PF = 39° C15H3202N4.2HC1 PF = 154°
C17H3403N2 base PE = 118°/0,3 CJ9H40O2N4.2HCl PF = 155°
ainsi que cinq esters à fonction basique:
C„Hl501N • HC1 PF = 90,5° C19H3704N base PE = 13070,4C16H2904N HC1 PF = 105° C19H3804N2-2HC1 PF = 162°
C17H3304N • HC1 PF = 93°
Dans un dernier chapitre, nous avons donné les résultats phar-
macologiques concernant la toxicité, l'action analgésique, sédative
et spasmolytique de nos 13 dérivés, avec les conclusions quant aux
rapports entre leur structure et leur action.
102
Liste des Tableaux
1. Solubilité des hydrocarbures aliphatiques selon Kindler (p. 19).2. Solubilité des substances RX (alcools, halogénures, éthers-sels et amides)
en grammes par litre d'eau (p. 19).3. Solubilité des dérivés isomères de C3 et C4, en grammes par litre d'eau
(p. 19).4. Activité hypnotique des dérivés saturés halogènes à 2 atomes de carbone
(p. 22).5. Quantité de mol-grammes d'alcool nécessaire pour narcotiser les têtards
(p. 23).6. Valeur hypnotique de quelques alcools en fonction du groupement
éthyle (p. 23).
7. Principaux hypnotiques du groupe du trialcoylcarbinol (p. 25).
8. Activité hypnotique des dialcools (p. 25).
9. Doses hypnotiques de quelques esters valérianiques (p. 29).
10. Activité hypnotique des principales disulfones (p. 30).
11. Disulfones aromatiques et hydroaromatiques (p. 31).12. Doses hypnotiques dans le groupe des uréthanes (p. 32).
13. Doses hypnotiques de quelques amides d'un emploi thérapeutique
fréquent (p. 34).14. Doses hypnotiques des principaux uréides (p. 37).
15. Action hypnotique des principaux barbituriques à substituants alipha¬
tiques (p. 41).
16. Action hypnotique des principaux barbituriques à substituants cycliques
(p. 42).
17. Action hypnotique des principaux barbituriques à substituants non
saturés (p. 43).18. Action hypnotique des principaux barbituriques à substituants non
saturés et halogènes (p. 43).
19. Action hypnotique des principaux barbituriques N-substitués (p. 44).20. Pourcentage d'élimination sans décomposition de quelques acides 5,5'-
barbituriques (p. 46).
21. Action hypnotique comparée des acides 5,5'-R!,R2-barbituriques (p. 49).
22. Principaux dérivés hypnotiques des hydantoïnes (p. 51).23. Solubilité des acides maloniques monosubstitués normaux, d'après
Verkade et Coops (p. 59).
24. Constantes de dissociation Kx et K2 des acides maloniques (p. 61).
25. Distance des deux groupes carboxyle des diacides 1,3 (p. 62).
26. Action pharmacologique des amides et des esters basiques des acides
dialcoylmaloniques (p. 88—89).
103
Curriculmn vitae
Fils de Madame Manichag Enézian, pharmacienne et bactério-
logue diplômée do l'Université de Lausanne, et de Monsieur Mikael
Enézian, chimiste et pharmacien diplômé de l'Université de Con-
stantinople, je suis né à Tauris (Iran) le 26 septembre 1926. J'ai
commencé mes études primaires à Marseille (France) en 1931. Aprèsavoir terminé mes études primaires et secondaires en langueiranienne à Tauris, de 19154 à 1939, et à Téhéran de 1939 à 1944,
j'ai passé mon baccalauréat persan en 1944. De 1944 à 1946, j'ai
préparé et passé à Beyrouth (Liban) la première partie du bacca¬
lauréat français et, admis par voie de concours à l'Université de
Beyrouth, fait une année de stage pharmaceutique.De 1946 à 1949, j'ai suivi le programme de l'Ecole de Pharmacie
de l'Université de Lausanne. J'ai été admis en 1948 aux examens
de sciences naturelles pour pharmaciens. La même année, j'aiobtenu de l'Académie de Grenoble le titre de bachelier, série
Mathématiques. En mars 1949, une étude sur ,,La Viscosité, théorie,
mesure et applications en pharmacie" m'a valu un prix de concours
universitaire. En octobre de la même année, j'ai passé les examens
finaux de licence es sciences pharmaceutiques. D'octobre 1949 à
mars 1951, j'ai travaillé à ma thèse de doctorat dans les laboratoires
de l'Institut pharmaceutique de l'Ecole polytechnique fédérale,
à Zurich, sous la direction du Professeur Dr J. Bûchi. C'est en
automne 1950 que j'ai perdu avec ma mère un incomparablesoutien et un guide précieux dans mon activité scientifique.
Je tiens enfin à remercier très spécialement tous mes professeurset tous ceux qui ont contribué à ma formation.