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Doctoral Thesis

Synthèse de nouveaux dérivés hypnotiques des acidesdialcoylmaloniquesuréides, dialcoylaminoéthylamides et esters dedialcoylaminoéthanols

Author(s): Enézian, Garabed M.

Publication Date: 1952

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000095048

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Synthèse de nouveaux dérivés hypnotiquesdes acides diaicoylmaloniques

(nréides, dialco) lamiiioôtliylamides et esters

de dialcoylaminoéthaQols)

THÈSE

PRÉSENTÉE

À L'ÉCOLE POLYTECHNIQUE FÉDÉRALE, ZURICH

POUR L'OBTENTION DU

GRADE DE DOCTEUR ES SCIENCES NATURELLES

PAR

Garabed M. Enézian

Pharmacien diplômé

de Téhéran (Iran)

Rapporteur : Prof. Dr J. Bùchi

Corapporteur : Prof. Dr H. E. Fierz-David

Zurich 1952 Imprimerie Leemann SA.

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À MON PÈRE

À LA MÉMOIRE DE MA MÈRE

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Monsieur le professeur

DR J. BÛCHI

Directeur de l'Institut Pharmaceutique de l'Ecole

Polytechnique Fédérale a bien voulu diriger ce travail.

Ses conseils éclairés et sa bienveillance m'ont été d'un

précieux et constant appui. Je le prie de trouver ici l'ex¬

pression de ma vive reconnaissance et de ma respec¬

tueuse affection.

Que Monsieur le Dr B. Lieberherr, assistant du Prof.

Bûchi pour la chimie synthétique, trouve également ici

mes remerciements très cordiaux pour l'aide qu'il m'a

apportée.

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Table des matières

Introduction 9

Historique 11

Aperçu général sur les hypnotiques 13

A. Action des substances hypnotiques 15

B. Classification et étude comparative des hypnotiques 20

Carbures aliphatiques (21), Carbures halogènes (22), Alcools (22),

Ethers-oxydes (26), Aldéhydes (26), Cétones (28), Acides (29),Ethers-sels (29), Hypnotiques sulfonés (29), Hypnotiques azotés (31),Uréthanes (32), Amides (34), Uréides aliphatiques (35), Barbitu¬

riques (38), Thiobarbituriques (47), Hydantoïnes (51), Hypnotiquesinclassifiables (54).

De la synthèse des hypnotiques 57

A. Plan de travail 57

B. Partie théorique 58

Acide malonique (58), Propriétés physiques des acides inaloniques(58), Propriétés chimiques (62), Estériflcation (63), Substitution en

position a de l'acide malonique (66), Acides monoalcoylnialoniques(70), Acides dialcoylmaloniques (70).

C. Partie expérimentale 71

I. Monouréides du diéthylmalonate monoéthylique 71

a) Préparation du monouréide du diéthylmalonate monoéthy¬

lique 71

Méthode A (71), Saponification partielle de l'ester (73), Pré¬

paration du chlorure du diéthylmalonate monoéthylique (73),Condensation avec l'urée (74).1. Action directe sans dissolvant (75);2. Action en présence de dissolvant (75) en présence de

pyridine (76), en présence d'acétone (78) ;

3. Action en présence d'iode comme catalyseur (80), Con¬

clusion (81).Méthode B (81), Préparation de l'acide diéthylmalonique

(82), Préparation du monouréide de l'acide diéthylmalonique(83), Essais d'estériflcation (83), Conclusion (85).

Méthode C (85), Préparation de la monoamide du diéthyl-malonate monoéthylique (86), Préparation du dérivé sodé

de l'amide (86), Action de l'uréthane sur le dérivé sodé (86),Conclusion (86).

b) Préparation du monométhyluréide du diéthylmalonate

monoéthylique 86

II. Dialcoylaminoéthylamido-dialcoylmalonate monoéthylique . . 87

a) Dérivés diéthylaminoéthylamidésdu diméthylmalonate monoéthylique 88

du diéthylmalonate monoéthylique 89

de Péthyl-propylmalonate monoéthylique 89

de l'éthyl-n-butylmalonate monoéthylique 90

de l'allyl-isopropylmalonate monoéthylique 91

b) Dérivé diméthylaminoéthylamidé du diéthylmalonate mono¬

éthylique 92

c) Dérivés bis-dialcoylaminoéthylamidés de l'acide diéthyl-malonique :

diméthylaminoéthylamidé 92

diéthylaminoéthylamide 93

III. Esters basiques de dialcoylammoethanols et d'acides dialcoyl-

maloniques 93

a) Monoesters basiques du diéthylmalonate monoéthyliquedu diméthylaminoéthanol 94

du diéthylaminoéthanol 94

du dibutylaminoéthanol 95

Ester diéthylaminoéthylique de l'éthyl-n-butylmalonatemonoéthylique 95

b) Diester à fonctions basiques:diester diéthylaminoéthylique de l'acide diéthylmalonique 96

D. Partie pharmacologique 96

Conclusions (100), Influence des substituants de l'acide malonique(100), des substituants de l'azote (100), des modifications de

structure (101).

Résumé 102

Liste des Tableaux 103

Introduction

Le système nerveux central participe directement ou indirecte¬

ment à toutes les fluctuations de nos fonctions organiques. C'est

lui qui règle et qui contrôle notre équilibre physique, physiologiqueet même moral. C'est sur lui que retentissent toutes les modifi¬

cations physiologiques normales ou pathologiques du métabolisme;c'est lui qui donne l'alarme en provoquant des malaises, des dou¬

leurs, des insomnies, symptômes précurseurs de la maladie.

Les médicaments destinés au système nerveux central seront

en général des produits qui aideront l'organisme à retrouver son

équilibre, sans être toutefois à même de guérir les causes du mal,

sauf dans le cas où cette cause réside justement dans le trouble

nerveux. Le traitement sera un traitement symptomatique destiné

à soulager le sujet et à parer à son épuisement.Les médicaments du système nerveux central sont des produits

précieux en chirurgie moderne; ils sont à la base des progrès réalisés

dans ce domaine durant ces cent dernières années. La nécessité de

suspendre plus ou moins le fonctionnement du système nerveux

central ou périphérique, c'est-à-dire l'état de conscience et la sensi¬

bilité à la douleur, ainsi que de stimuler les centres vitaux de la

circulation et de la respiration lors d'une dépression plus ou moins

prononcée, est essentielle en chirurgie.Ces médicaments se divisent en deux grandes classes selon le

sens de l'action qu'ils exercent. La première est celle des ,,dépres-seurs" (calmants), parmi lesquels on distingue, d'une part, ceux

qui provoquent une dépression fonctionnelle du système nerveux

central, suppriment les douleurs, calment l'hyperexcitation, pro¬

voquent le sommeil, à savoir

les sédatifs ou calmants,

les hypnotiques ou hypnogènes,les analgésiques ou anesthésiques locaux,

les narcotiques ou stupéfiants,

9

et, d'autre part, les anesthesiques locaux qui agissent sur le systèmenerveux périphérique.

La seconde classe, celle des stimulants, autrement dit des

excitants du système nerveux central, englobe les analeptiques du

système nerveux central (par exemple la caféine, la strychnine, etc.)et les aminés ,,réveillantes".

L'action des médicaments de ces deux classes n'est pas nettement

délimitée; il y a souvent transition dans l'effet, lequel dépend de la

posologie et des parentés physico-chimiques de ces substances. Les

excitations provoquées par les dépresseurs pris à faible dose sont

courantes. C'est le cas des barbituriques et même des alcaloïdes de

l'opium. De même, inversement, la strychnine bloque les centres

nerveux et le camphre provoque le sommeil, à dose élevée.

Cela provient en partie du fait que les régions commandant les

excitations ou les dépressions dans le système nerveux sont très

voisines, de sorte que ces médicaments agissent dans des domaines

très proches les uns des autres, ce qui explique aussi la phased'excitation plus ou moins accentuée qui précède l'effet calmant

d'un hypnotique.

10

Historique

La douleur physique ou morale étant une manifestation de la

vie, l'humanité a été poussée dès ses débuts à chercher les moyens

de rendre plus supportables les maux qui l'accablaient. L'originedes médicaments du système nerveux central se perd ainsi dans la

nuit des temps.L'homme primitif, tout démuni qu'il fût de connaissances phar-

macologiques ou purement physiques et chimiques, s'est vite rendu

compte, empiriquement, des effets de certains extraits de plantessur le système nerveux. Les drogues stimulantes qui contenaient la

caféine, la cocaïne, etc. et les drogues dépressives telles que l'opium,la mandragore, etc. prirent place très tôt dans l'arsenal ,,médical"

de nos ancêtres.

Pour ne pas sortir du cadre de notre travail, nous nous bornerons

à l'étude des dépresseurs hypnotiques, laissant de côté les autres

médicaments du système nerveux central. Des descriptions écrites

de ces drogues ne datent que d'une époque relativement récente.

La Bible nous parle des effets de l'alcool sous l'empire duquel Noé

s'endormit. Dans les vieilles civilisations de l'Asie, la ,,thériaque"

(extrait d'opium) était connue pour calmer les douleurs provoquées

par les morsures de serpent. Nous trouvons de même chez les Juifs

des exemples de boissons stupéfiantes telles que celle qui a été

offerte au Christ et repoussée par lui, ]ors de la crucifixion, composéede fiel et de myrrhe. Plus tard, l'emploi de la mandragore se géné¬ralise chez les guerriers pour aider les blessés à supporter leurs maux.

Hugo et Théodoric de Lticca, au XIIIe siècle, passent pour être

les premiers à avoir eu l'idée de l'anesthésie par inhalation. Leur

procédé ne pouvait toutefois être efficace, car les alcaloïdes utilisés

n'étaient pas volatils.

Pendant les guerres de Cent ans et de Trente ans, des ,,chirur¬

giens" militaires utilisaient l'anesthésie provoquée mécaniquement

par le choc de la tête du blessé contre le sol, après absorption de

11

fortes doses de boissons alcooliques. Ce procédé barbare, pratiqué

pendant deux siècles, était cependant moins dangereux que l'ab¬

sorption de mandragore, dont la dose anesthésique est proche de la

dose léthale.

C'est vers 1842 que le médecin américain Crowford Lang eut

recours à l'éther. En 1844, l'utilisation du protoxyde d'azote a été

introduite par le dentiste américain Horace Weels. En 1847, le

gynécologue écossais Simpson fait usage du chloroforme. Vers 1864,

on commence à utiliser les bromures (comme sédatifs plutôt que

comme hypnotiques). Vers 1869, le chloral apporté par Liebreich

puis, en 1888, le Sulfonal et enfin, grâce aux travaux de Fischer et

de Mehring, en 1903, le Véronal s'inscrivent sur la liste des hyp¬

notiques. De nos jours, ce sont les dérivés de la carbamide et cer¬

tains dérivés hydrogénés de la pyridine qui sont surtout l'objet des

recherches.

Nous voyons nettement, par ce bref aperçu historique, l'immense

effort fourni par les chercheurs dans le domaine des hypnotiques.Ce domaine particulier de la chimie pharmaceutique est l'un de

ceux qui a été le plus travaillé, de façon systématique, tendant vers

un but précis, et il est encore aujourd'hui aussi actuel que celui des

sulfamides et des hormones. D'innombrables produits de synthèseont été préparés, étudiés et discutés. Beaucoup d'entre eux n'ont

d'ailleurs présenté qu'un intérêt purement scientifique, utile pour

comprendre, bien que dans une mesure encore sommaire, les

rapports entre leur structure chimique et leur action physiologique.

12

Aperçu général sur les hypnotiques

Pour éviter toute confusion, faisons tout d'abord la distinction

entre les hypnotiques et les anesthésiques généraux. Ceux-ci sont

par définition des produits qui suppriment la perception de la

douleur et les mouvements réflexes, et qui provoquent la narcose

sans affecter les fonctions respiratoires ni l'activité des centres

vasomoteurs. Ils se divisent en deux groupes:

a) Les anesthésiques volatils qui sont inhalés (type chloroforme),à action totale et de courte durée, et qui cessent d'agir lorsque le

malade n'est plus soumis à leur influence. Le malade passe en

général par un stade d'excitation accompagnée de la perte de la

conscience du monde extérieur, après quoi les mouvements et les

réflexes cessent, l'insensibilité devient presque complète; en d'autres

termes, l'action de ces anesthésiques atteint d'abord les centres

moteurs et ensuite les autres centres du cerveau.

b) Les anesthésiques non volatils, administrés par voie sous-

cutanée, buccale ou rectale, parmi lesquels nous distinguons les

dérivés du type de la morphine et ceux du type de la scopolamine.La morphine atteint exclusivement les centres de la sensibilité et

son effet hypnotique n'apparaît que plus tard, à dose très élevée

seulement. On admet d'ailleurs que l'action hypnotique de la

morphine résulte de la suppression de la douleur, cause de l'insom¬

nie. La scopolamine et ses dérivés ont au contraire une action sur

les centres moteurs plutôt que sur la sensibilité et peuvent ainsi

s'employer en complément des hypnotiques et de la morphine.Les hypnotiques sont par contre des produits dont l'action est

limitée au premier stade de la narcose, c'est-à-dire à la perte des

sensations extérieures. Ils agissent sur les centres du sommeil, qui

se trouvent dans la région subthalamique. L'existence de ces

13

centres et leur influence antagoniste sur les centres corticaux ont

été démontrées par v. Economo1. Leur action sur la sensibilité ne se

manifeste qu'à des doses très élevées.

En réalité, l'hypnotique idéal administré à dose convenable doit

provoquer rapidement une légère dépression du système nerveux

central. Cette dépression doit être suffisante pour diminuer les per¬

ceptions stimulantes du monde extérieur et pour créer un état de

sommeil ,,naturel", différent du sommeil ,,artificiel" de la narcose

par le fait que le patient doit pouvoir être réveillé facilement et

être maître, une fois réveillé, de toutes ses facultés.

L'hypnotique idéal doit avoir en outre une action prolongées'étendant aux quelques heures nécessaires pour obtenir la régé¬

nération des forces physiques et spirituelles.Il doit enfin être dépourvu d'effets secondaires indésirables tels

qu'excitation, dépression, intoxication due à l'accumulation, sur¬

tout dépression des fonctions respiratoires et modification de la

pression sanguine.Un hypnotique qui répondrait à toutes ces conditions n'a pas

encore été préparé. Nous disposons pourtant d'une gamme de

produits dont les effets indésirables sont relativement insignifiants;la connaissance approfondie de l'action pharmacologique de cer¬

tains d'entre eux permet du reste de faire un choix convenable qui

peut compenser l'absence de l'hypnotique idéal.

Un hypnotique administré à faible dose doit jouer le rôle d'un

sédatif; c'est ainsi que le sommeil résulte souvent de la sédation

nerveuse plutôt que de l'effet hypnotique. D'autre part, l'hypno¬

tique doit pouvoir être utilisé à forte dose comme anesthésique

général, quoique l'impossibilité de donner des doses progressives

(comme lorsqu'il s'agit d'anesthésiques volatils) en limite l'emploidans ce domaine.

Les hypnotiques sont beaucoup employés pour des traitements

symptomatiques visant à combattre l'insomnie et pour provoquer le

relâchement musculaire avant une intervention chirurgicale. En cas

de douleurs, pourtant, leur utilisation est à éviter, car ils n'ont pas

d'action analgésique et leur administration peut provoquer le délire.

1v. Economo, Journal neur. psychiatrie, 437 (1928).

14

Â. Action des substances hypnotiques

Le problème biologique de l'hypnose provoquée par un produitde synthèse est l'un des plus complexes de la pharmacologie. Pour

qu'un composé chimique introduit dans l'organisme provoque le

sommeil, il doit posséder d'une part certaines propriétés physico¬

chimiques indispensables et, d'autre part, avoir dans sa molécule

des groupements actifs 2.

Les propriétés physico-chimiques des narcotiques sont assez bien

connues depuis les travaux de von Bibra et Harless3, qui ont fait

ressortir en 1847 qu'ils ,,solubilisent les lipoïdes" des cellules du

système nerveux et que la teneur en matière grasse diminuait dans

le cerveau des animaux narcotisés tandis qu'elle augmentait dans

le foie. En 1891, étudiant la fixation du chloroforme, Pohl^ s'aper¬

çoit que la teneur en chloroforme du plasma et des érythrocytesest nettement différente de celle des cellules cérébrales et il conclut

à l'existence d'une relation entre la narcose et la liposolubilité.Richet et Hcntdaille5 constatent deux ans plus tard que la toxicité

est en rapport inverse avec la solubilité des substances dans l'eau.

Enfin, vers 1900, Meyer* et Overton1 énoncent indépendammentl'un de l'autre la théorie de la narcose connue sous leurs noms et

qui se résume en trois points:I. Toute substance chimique indifférente, soluble dans les

lipoïdes, doit agir en tant que narcotique sur le protoplasme vivant

à condition de pouvoir se répandre.II. L'action d'un narcotique se manifeste en premier lieu et

avec la plus grande intensité sur les cellules dans la constitution

desquelles dominent les lipoïdes et où ceux-ci sont les principaux

agents fonctionnels.

III. La puissance de l'action narcotique doit dépendre, d'une

part, de l'affinité mécanique des substances qui la possèdent avec

2 Fourneau, Florence, Bull. Soc. chim. France 41, 1519 (1927).3von Bibra, Harless, Die Wirkung des Schwefelâthers in chemischer und

physiologischer Beziehung. Heyder, Erlangen (1847), p. 149.

4 Pohl, Arch. exp. Pathol. Pharm. 28, 239 (1891).5 Richet, HottdaiUe, C. B. Soc. biol. 54, 775 (1893).6 Meyer, Arch. exp. Pathol. Pharm. 42, 109 (1899); 46, 338 (1901).7 Overton, Studien uber die Narkose, Jena (1901).

15

les lipoïdes et, d'autre part, de leur affinité avec les autres consti¬

tuants de la cellule, en particulier avec l'eau. Elle dépend par

conséquent du coefficient de partage qui exprime la répartition de

la substance dans le mélange d'eau et de lipoïdes.Cette théorie est probablement la plus correcte dans le cas tant

des hypnotiques que des narcotiques. Les corps hypnotiques doivent

ainsi avoir une réaction neutre, afin de ne pas être précipités, fixés

ou détruits dans les divers milieux de l'organisme, et une certaine

solubilité dans la phase aqueuse pour pouvoir être véhiculés par ce

milieu jusqu'aux cellules nerveuses; ils doivent avoir enfin une plus

grande affinité physique pour les lipides que pour la phase aqueuse,

afin de quitter celle-ci pour pénétrer dans la cellule nerveuse.

Le coefficient de partage, soit le rapport entre la quantité de

produit soluble dans l'huile et la quantité soluble dans l'eau, a été

déterminé de différentes manières. Une méthode courante est de

prendre une solution aqueuse saturée de titre connu, par exempleà 2% d'hypnotique, de l'agiter et de la laisser en contact pendant

quelques heures avec un même volume d'huile d'olive traitée8. On

détermine la quantité d'hypnotique qui n'a pas été extraite par la

phase huileuse, c'est-à-dire que l'on filtre et évapore sous le vide

50 cm3 de la solution aqueuse; le résidu est pesé et le poids expriméen °/00. Cette méthode a pourtant été discutée. Dans beaucoup de cas,

les valeurs du coefficient de partage obtenues donnent les relations

directes entre liposolubilité et action physiologique, mais les excep¬

tions sont fréquentes, ce qui oblige à envisager encore d'autres fac¬

teurs qui entreraient en ligne de compte. Traube9 relève le facteur

introduit, dans l'hypnose, par les constituants cellulaires. Il met en

relief l'importance de l'affinité de fixation du produit non seulement

sur les lipides mais aussi sur les colloïdes protidiques de la cellule.

D'autre part, l'effet physiologique du produit ,,dépend moins de

sa liposolubilité que de son action sur la tension superficielle". Bien

que l'action d'un grand nombre d'hypnotiques confirme l'hypo¬thèse de Traube, cette façon d'envisager la question est loin d'être

entièrement satisfaisante. Velluz1® trouve que le coefficient de par-

8 Fourneau, Florence, Bull. Soc. chim. France 41, 1527 (1927).9 Traube, Arch. ges. Physiol. 153,276 (1913) ; 160,51 ( 1915) ; 161,530 (1915).

10 Velluz, C. R. 182, 1178 (1926).

16

tage dépend également de la nature chimique des lipides cellulaires

des tissus nerveux, différente de celle de l'huile d'olive utilisée, et

il explique ainsi les exceptions à la loi d'Overton. Pour lui, le coeffi¬

cient de partage est fonction de la teneur en acides gras à liaisons

éthyléniques qui existent dans les cellules sous forme de glycérides.A part la différence de la nature des lipides, les autres constituants

cellulaires jouent d'ailleurs un rôle de régulateur de la perméabilité.

Tiffeneau11 fait en outre ressortir que la valeur numérique des

coefficients de partage ne peut être considérée comme absolue et

qu'il est abusif de les comparer, si ce n'est pour les termes d'une

même série chimique.Mentionnons enfin l'hypothèse de Warburg rapportée par

Kindler12. Pour lui, la surface des parties solides des cellules ner¬

veuses est formée d'une mosaïque de fragments contenant ou ne

contenant pas de Fe. Les fragments qui contiennent du Fe sont

chargés de la respiration cellulaire et peuvent être déplacés par les

hypnotiques. Leur absence entraînerait le blocage de la respiration

et, de ce fait, une diminution des fonctions de la cellule, c'est-à-dire

une dépression.En réalité, le mécanisme réel de l'action des hypnotiques est

encore très mal connu. Un seul fait est certain: l'hypnose est pro¬

voquée par des substances dont la pénétration et la fixation dans

la cellule entraînent une rupture de l'équilibre normal entre les

sels minéraux, les glucides, les protides, l'eau et les lipides de la

cellule nerveuse. La liposolubilité, la tension superficielle et la

stabilité interviennent plus directement que les propriétés chi¬

miques que nous verrons par la suite. Il est probable que l'hyp¬

notique agit selon plusieurs mécanismes à la fois.

Aucune donnée d'ordre chimique ne peut nous guider pour

déterminer a priori si un corps aura une action hypnotique ou non.

Sans doute sait-on que certains groupes tels que = CHBr, -CONH-

ou -CONH2 ont des propriétés hypnogènes, mais ils ne sont pas

actifs à eux seuls. ,,Peut-être", écrivait Tiffeneau11, ,,y a-t-il des

propriétés hypnotiques fonctionnelles, mais elles ne se manifestent

11 Tiffeneau, C. R. Soc. biol. 84, 540 (1923)." Kindler, Sûddtsch. Apoth. Z. 82, 301 (1942).

17

que lorsque certaines conditions de solubilité sont réalisées, qui

dépendent de la chaîne carbonée et qui ont pour effet de permettreà la substance envisagée de pénétrer facilement et en quantitésuffisante jusqu'à la cellule nerveuse centrale".

Shonle définit un hypnotique par un reste d'hydrocarbure

lipophile combiné à un radical hydrophile, capable de donner une

molécule soluble dans l'eau. Quoique ce soit là une des conditions

nécessaires pour qu'une substance soit hypnotique, cela ne suffit

pas pour la classer d'emblée dans cette catégorie. Seule une com¬

paraison entre les structures de ces corps et leur action hypnotique

peut nous donner une idée du rapport qui existe entre elles.

Nous avons vu que la présence de certains groupes ne garantitnullement l'action physiologique du corps. Il est pourtant probable

qu'un changement de la structure entraîne des modifications de

l'intensité hypnotique dans l'un ou l'autre sens. Cette influence

s'exerce surtout sur les propriétés physiques. Ainsi l'introduction

d'un ou de plusieurs atomes d'oxygène dans la molécule augmente sa

solubilité dans l'eau et augmente dès lors aussi son effet hypnotique,relativement à celui des hydrocarbures correspondants, bien que le

coefficient de partage diminue.

Considérons la question de la solubilité dans l'eau. Les hydro¬carbures possédant un groupement hydroxylé, comme les alcools,

sont beaucoup plus apparentés à l'eau que les dérivés correspon¬

dants. Ils peuvent être considérés comme les dérivés monosubstitués

de l'eau. L'éther-sel (dérivé disubstitué de l'eau) est de même plussoluble que l'hydrocarbure correspondant et moins soluble que

l'alcool et l'acide dont il dérive. Cette solubilité dans l'eau ne doit

pas être exagérée au point d'entraîner de trop gros écarts du coeffi¬

cient de partage.La solubilité diminue en général du fait de la présence de longues

chaînes d'hydrocarbures. Cette relation explique la diminution de

l'activité thérapeutique à partir d'un certain nombre d'atomes de

carboneu, lorsque nous remplaçons le reste hydrocarbure par les

homologues supérieurs. Les tableaux 1, 2 et 3 ci-après nous donnent

les solubilités comparées de quelques dérivés.

13 Shorde, J. Pharm. Bxp. Ther. 49, 393 (1933).14 Fuhner, Bioch. Z. 115, 235—261 (1921).

18

Tableau 1. Solubilité des hydrocarbures aliphatiques selon Kindler

Substancemg solubles dans

1 litre d'eau

mol-grammessolubles dans

1 litre d'eau

Pentane

Hexane

HeptaneOctane

362

138

52

14

50,3

16,1

5,2

1,3

Tableau 2. Solubilité des substances RX (alcools, halogénures,éthers-sels et amides) en grammes par litre d'eau

R OH Cl Br I CH3COO nC3H,COO H2NCOO

—CH3 m m g 13,6 322,60 15,8 2230

—C2H5 m 5,7 9,6 3,9 84 6,2 920

—C,H,n m 2,3 2,3 0,9 19 1,6 83

—C4H9n 85,8 0,6 0,2 0,6

C6Hnn 26,8

—C„H13n 5,9

m = miscible en toutes proportions g = gazeux

Tableau 3. Solubilité des dérivés isomères de C3 et C4, en grammes

par litre d'eau

R COOCa j OH Cl Br CH3COO

-C3H7n 182 m 2,3 2,3 19,3

-CH(CH3)2 224 | m 3,4 2,9 31,9

—C4H9n 88 86 0,6

—CHjCH(CH3 )2 218 111 0,9

~CH^C2H5

338 ,

I220

-C(CH3)3 m , m

m = miscible en toutes proportions

19

La ramification des molécules augmente considérablement

l'hydrosolubilité. Cette augmentation est d'autant plus grande que

le point de ramification se trouve plus près du groupement fonc¬

tionnel. Les halogènes introduits dans les chaînes d'hydrocarbures

agissent dans le même sens.

Il semble que ce soit plutôt à la forme stéréoisomérique de la

molécule, c'est-à-dire aux angles formés par les divers éléments de

la chaîne entre eux, que nous devons attribuer cette influence sur

le coefficient de partage. C'est là que nous devons chercher la

caractéristique responsable des effets hypnotiques, et non dans les

fonctions chimiques des composés. Bien entendu, le corps doit être

assez stable pour ne pas avoir à craindre des oxydations, des hydro¬

lyses, etc. qui pourraient le détruire dans l'organisme.

Signalons enfin quelques données plus récentes. Pour Hess15 et

Hofmeister16, l'action hypnotique résulterait d'un déplacement

d'équilibre entre le sympathique et le parasympathique, en faveur

de celui-ci, comme le montrent d'une part l'action hypnotique de

l'ergotamine, qui bloque l'action de l'adrénaline dans l'organisme,et d'autre part l'abaissement du taux de calcium libre dans le sang

durant le sommeil. D'après Millier17, il peut au contraire y avoir

dans certains cas une augmentation du calcium ionisé dans le sang,

durant le sommeil. Il estime probable qu'un échange de ions entre

le sérum sanguin et les ganglions du système nerveux provoque

l'alternance de l'état de sommeil et de l'état de veille. De leur côté,

Issekutz et ses collaborateurs18 ont pu déterminer un abaissement

de la consommation d'oxygène chez les sujets narcotisés.

B. Classification et étude comparative des hypnotiques

On classe couramment les hypnotiques selon trois modes différents :

1. selon leur effet physiologique, ce qui ne présente qu'un intérêt

systématique;

15 Hess, C. R. Soc. Biol. 2 (1931).16 Hofmeister, Sch-weiz. Arch. Neur. Psych. 62, 96 (1949).17 Millier, Deutsoh. Med. Woch. 69, 336 (1943).18 Issekutz, Lichtneckert, Hétényl, Arch. int. pharm. 83, 33 (1949).

20

2. en prenant pour critère leurs propriétés physiques, ce qui donne

un tableau clair des valeurs thérapeutiques;3. d'après leur structure chimique, ce qui se traduit par une classi¬

fication moins nette que les deux précédentes, mais permet de

poursuivre plus fructueusement les recherches.

Comme les produits somnifères se rencontrent dans toutes les

classes de la chimie organique, nous sommes obligés de considérer

avec Fourneau19 chaque chapitre de la chimie séparément.

Carbures aliphatiques

Presque tous les carbures saturés de faible poids moléculaire

et dont le point d'ébullition se situe entre 26 et 50° ont des pro¬

priétés hypnotiques. Ces dérivés se placent entre le butane nor¬

mal et l'hexane ramifié, comme par exemple le triméthyl-méthane

(P. E. 49°).CH3x /CH3

XC

CH3/ ^H

Leur utilisation est pourtant limitée à cause de leur prix de revient.

Chez les hydrocarbures non saturés de la série éthylénique, nous

remarquons un renforcement du pouvoir hypnotique imputable à la

présence de doubles liaisons. C'est ainsi que l'éthylène CH2 =CH2est un puissant anesthésique et que le Pental, ou triméthyl-éthylène

(P.E. 36°)CH3. ,13.

CH/ \CH3

est un narcotique par inhalation. Il en est de même des dérivés

acétyléniques CHhCH, en particulier du Narcylène, très utilisé

comme anesthésique, qui est sans effet nocif sur la respiration mais

augmente la tension sanguine 20.

19 Fourneau, Préparation des médicaments organiques, p. 57—76,

Baillière, Paris (1921).20 KiUian, Arch. klin. Chir. 147, 503 (1927).

21

Carbures halogènes

Les carbures halogènes dont le P. E. se trouve entre 20 et 50°

sont tous actifs. La plupart sont utilisés comme anesthésiques

généraux par inhalation. Nous avons ainsi le:

Chlorure de méthyle GH3C1Dichlorométhane CH2C12 (Solaesthine

Chloroforme CHCI3Chlorure d'éthyle Cxi3CH2Cl (Kélène)Bromure d'éthyle CH3CH2Br

Dichloréthylène CHC1 = CHC1 (Dichlorène)

Trichloréthylène CHC1 = CC12

La présence des halogènes renforce l'activité du produit, mais cette

augmentation n'est pas en fonction directe de la nature, du nombre

ou de la position des halogènes; autrement dit, ce n'est pas la

présence de tel ou tel autre atome qui importe, ce sont les modi¬

fications de la solubilité provoquées par l'introduction des halogènesdans la molécule:

Tableau 4. Activité hypnotique des dérivés saturés halogènes2 atomes de carbone

Formule Activité

CHaCl—CH2C1 +

CH,--CH2C1 1 + +

CH,--CHC12 + + +

CH3^-CCI, + + + +

Alcool

Tous les alcools aliphatiques qui ont été examinés ont manifesté

des propriétés somnifères21. Sichardson22 les préconisait dès avant

1869 pour obtenir l'hypnose.

21 Butler, J. Pharm. Exp. Ther. 92, 49 (1948); 95, 360 (1949).22 Richardson, Med. Times and Gaz. 18, 703 (1869).

22

En ce qui concerne les alcools primaires, l'action hypnotique des

dérivés à C6—C8 est la plus forte. Au delà, l'action diminue et on

ne trouve plus vers C16 que des corps complètement inertes23.

Tableau 5. Quantité de mol-grammes d'alcool nécessaire pour

narcotiser les têtards

C2H6OH

C3H7OH

C4H9OH

C8H17OH

9

3

4

0,01

Les alcools ramifiés de même poids moléculaire, secondaires et

tertiaires, sont plus actifs que les primaires. D'autre part, la

présence de groupements éthyles dans une molécule accentue

l'action hypnotique:

Tableau 6. Valeur hypnotique de quelques alcools en fonction du

groupement éthyle

(CH3)3C—OH dose de 4 g provoque un court sommeil

C2HS\p OK dose de 2 g provoque un sommeil de 8—9 h

<C2Hs)3C~OH dose de 1 g provoque un sommeil de 10—12 h

De toute cette série, l'éthanol a été le premier dépresseur connu

du système nerveux. C'est un sédatif et un hypnotique lorsqu'ilest pris sans excitation préalable. L'utilisation en est toutefois

dangereuse, car il mène à l'alcoolisme chronique24.

L'hydrate d'amylène ou alcool amylique tertiaire est le diméthyl-

éthylcarbinol liquide, incolore, soluble dans 8 parties d'eau.

CLHr

0H3

\y

^OH

CHa

23 Jenkins, Hartung, The Chemistry of Organic Médicinal Products,

3rd Edition, John Wiley and Sons, New York, p. 69 (1949).24 Sollmann, A Manual of Pharmacology, Saunders, Philadelphia, p. 701

(1937).

23

Quant à son pouvoir hypnotique, il se place entre le chloral et le

paraldéhyde. Il provoque le sommeil à une dose de 2—4 g et sa

dose maximum est de 4—8 g. Son utilisation est limitée, car il

détermine chez certains individus des troubles secondaires. Il est en

général employé comme dissolvant d'autres hypnotiques.Parmi les alcools actifs de la même série, nous citerons encore le

triéthylcarbinol ou heptanol tertiaire, qui a une action physiologique

plus grande que le précédent.L'introduction d'atomes de brome ou de chlore augmente con¬

sidérablement l'action hypnotique des alcools. Le tribromoéihanol

CBr3CH2OH, connu sous le nom d'Avertine (qui est sa solution

dans l'alcool amylique) est un puissant anesthésique de base. Pré¬

paré par Willstâtter25 et introduit par Eichholtz26 en médecine, il

est administré par voie rectale à la dose anesthésique de 0,08—0,10 g

par kg de poids, selon Barlow et ses collaborateurs27. Sa valeur

réside dans l'absence d'excitation préalable et il provoque, com¬

plété par de l'éther, un excellent relâchement musculaire.

Le trichloroéthanol CCl3CH2OH a une action analogue à celle

des produits qui précèdent, mais moins prononcée, et on a noté dans

les expériences cliniques de fréquentes excitations28.

Le trichloroisopropanol, connu sous le nom d'Isopral29,

CH3s ,H

CCV ^OH

est un hypnotique deux fois plus actif que le chloral, mais son

utilisation clinique a révélé certains dangers.Le trichloroisobutanol, connu sous le nom de chlorbutol et de

Chlorétone aux Etats-Unis 30

c

25 Willstâtter, Ber. 56, 2283 (1923).28 EichhoUz, Deutsch. Med. Woch. 53, 710 (1927).27 Barlow, Arch. Surgery 29, 810 (1934).28 Belfrage, Lancet 235, 1290 (1938).29 Romanovitch, Thèse Genève (1905).30 Impens, Arch. int. Pharm. Ther. 8, 77 (1901).

24

a une action identique à celle du chloral et il est souvent employécomme hypnotique préopératoire. C'est un anesthésique de choix

pour les animaux de laboratoire, vu la durée prolongée de son

action. De plus, il est apprécié comme anesthésique local et comme

bactéricide dans les composés pharmaceutiques.

Tableau 7. Principaux hypnotiques Ri\r/0H-du groupe du trialcoylcarbinol r2/ \r

Ri Ra R3 NomDose

hypnotique

—CH3 —CH3 —C2HB hydrate d'amylène 2—4

—C2H5 —C2H5 —C2H6 triéthyl-carbinol

—CH3 —C2H5 —CH2OH amylglycol

—CC13 —H —CH3 Isopral 0,4—0,75

—CC13 -CH3 —CH3 Chlorétone 0,5—1,50

L'introduction d'une deuxième fonction alcoolique diminue

l'action hypnotique, à moins qu'il ne s'agisse de fonctions alco¬

oliques tertiaires ou liées à des chaînes ramifiées. Le glycol est ainsi

moins actif que l'éthanol, et le glycérol est complètement dépourvud'action hypnotique.

Tableau 8. Activité hypnotique des dialeools

Formule Nom Activité

CH2OH—CH2OH glycol +

CH3—CH2OH éthanol + 4-

^l[*xCOH—CH2OHUH3/

amylglycol + + +

C2H5 \ _ _/ C2H5

CH3/V >CH3OHOH

éthyl-méthyl-pinacone + + + +

C2H6 \ p/ C2H6

C2H5/Y Y^C2H5OH OH

diéthyl-pinacone + + + + +

Les trois derniers dérivés, très actifs, ne sont pas utilisés à cause

de leur prix de revient.

Ethers-oxydes

Les éthers-oxydes ont des caractères plus anesthésiques

qu'hypnotiques. D'une façon générale, la liaison éther-oxyde ren¬

force les propriétés physiologiques des alcools dont ils dérivent.

L'éther pour narcose C2H5OC2H5 (P. E. 35°) est un hypnoanesthé-

sique moins actif que le chloroforme.

Mentionnons encore l'éther vinylique ou Vinéthène (P. E. 28,3°)

GH2 =CH—O—CH =CH2 qui est un anesthésique plus actif mais

aussi plus toxique que l'éther. Il s'oxyde facilement à l'air.

Parmi les éthers-oxydes, les acétate (éthers-oxydes d'un dialcool

dont les deux fonctions alcooliques sont fixées sur le même atome

de carbone) R QC^c

h/ xOC2H5

sont presque tous d'excellents hypnotiques. Les orthoformiates

(éthers-oxydes d'un triol, dans lesquels les fonctions alcooliquessont fixées au même atome C) manifestent aussi des effets hyp¬

notiques, quoique assez faibles. L'orthoformiate d'éthyle

02H5OV

OC2H6

H' xOC2H5

est employé en France sous le nom d'Aethone comme calmant de

la toux et hypnotique léger.

Aldéhydes

Les aldéhydes sont des hypnotiques très actifs, mais les aldéhydes

aliphatiques ont à dose thérapeutique des propriétés secondaires

désagréables. Ils sont excitants, à faible dose, et asphyxiants à dose

élevée, provoquant des irritations de l'œsophage et des muqueuses.

Ils peuvent entraîner des troubles très graves. Si l'on y introduit

des atomes de chlore, leurs propriétés irritantes disparaissent et

leurs propriétés hypnotiques augmentent.

26

Les dérivés polyhalogénés des aldéhydes donnent des hydratessolubles dans l'eau, sans goût désagréable et faciles à administrer.

Le trichloroéthanal hydratéOH

CCI,—CH'OH

est un exemple typique de cette catégorie. Il a été préparé par

Liebig31 en 1832 et fut utilisé pour la première fois en 1869 par

Liebreich, qui pensait qu'il pourrait donner en raison de l'alca¬

linité du sang du chloroforme naissant, agent de l'hypnose. On a

reconnu plus tard que l'hydrate de chloral agissait par sa trans¬

formation en trichloréthanol CC13CH20H et qu'il était éliminé

sous forme d'acide urochloralique résultant de la combinaison de

sa forme réduite (alcool trichloréthylique) avec l'acide glucuro-nique32. Il fut l'hypnotique le plus couramment utilisé jusqu'à ces

dernières années, mais on y renonce de plus en plus à cause des

réactions secondaires que provoque son administration répétée:irritation gastrique, légère dépression respiratoire avec effets vaso-

moteurs et surtout paralysie due à l'augmentation de l'action

dépressive sur le muscle cardiaque. L'hydrate de chloral s'emploieen général en cas d'insomnies simples, où de faibles doses (0,5—2,0 g)endorment promptement pour une période assez longue. Il sert à

combattre la nervosité excessive dans les cas, par exemple, de

tétanos ou de convulsions consécutives à l'absorption de strychnine.De nombreux composés destinés à masquer le mauvais goût du

chloral ont été préparés et l'on trouve encore dans le commerce

le Dormiol (amylène-chloral), le Ghloralose (glucochloral), VHypnal

(chloral-antipyrine), tandis que des dérivés comme le Viféral, la

Chloralamide, la Chloralaldoxime ou le Ohloralméthane n'ont plusaucune utilisation thérapeutique.

Nous trouvons en outre parmi les aldéhydes halogènes, comme

hypnotiques, l'hydrate de trichlorobutanal CH3CHC1 CC12CH(0H)2,connu sous le nom de Butylchloral et la Trigémine,, combinaison du

précédent avec le Pyramidon.

31 Liebig, Ann. 1, 182 (1832).32 Goodman, Oilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics,

McMillan Comp., New Fork, p. 176 (1946).

27

Fait curieux, les travaux de Lehmann33 et de Butler 3i ont

montré que le dérivé brome correspondant au chloral, à savoir le

tribromoéthanal, était dépourvu de toute action hypnotique et

surtout qu'il provoquait, pris à une dose dix fois plus faible que la

dose hypnotique de l'hydrate de chloral, de l'excitation suivie

d'apathie et de relâchement musculaire.

Le paraldéhyde, trimère de l'acétaldéhyde, est un éther cyclique.Il est doué de propriétés hypnotiques et son action est comparableà celle de l'alcool. Il provoque très vite l'accoutumance. C'est un

liquide incolore dont la dose hypnotique est de 3—5 g. Moins

puissant et moins toxique que le chloral, il a aussi moins tendance à

déprimer le cœur et la respiration. En revanche, il présente l'incon¬

vénient d'irriter les muqueuses et surtout d'avoir l'odeur et le goût

persistants de l'alcool amylique. Il est beaucoup utilisé dans les

asiles d'aliénés.

Les travaux de Knoefel35 ont démontré que les autres aldéhydes

(formaldéhyde, propanaldéhyde, n-butylaldéhyde, isobutylaldé-hyde) polymérisés n'ont pas d'action hypnotique, tout en étant

relativement plus toxiques.

Cétones

Parmi les cétones, dérivés oxydés des alcools secondaires, nous

rencontrons à partir de l'éthyl-méthylcétone des actions hypno¬

tiques plus ou moins grandes. Dans les cétones aromatiques l'Hyp-none ou acétophénone, qui est la phényl-méthylcétone

est depuis longtemps employé en Italie sous forme de solution

glycérinée en capsules.Comme dérivés chlorés des cétones, signalons simplement

Yhydrate de la trichloracétone

CCU .OH

\/CH3/ XOH

33 Lehmann, Knoefel, J. Pharm. Exp. Ther. 63, 453 (1938).34 Butler, J. Pharm. Exp. Ther. 94, 401 (1948).35 Knoefel, J. Pharm. Exp. Ther. 48, 488 (1933).

28

Acides

Les acides ne comprennent aucun représentant hypnotique.Cela s'explique en partie par leur réactivité; ils peuvent donner

naissance à des sels dans les divers milieux de l'organisme. Les

esters et surtout les amides de ces acides forment pourtant les

classes les plus importantes des somnifères.

Ethers-sels

Parmi les esters des acides gras jusqu'à C6, les premiers à men¬

tionner sont ceux de l'acide valérianique, qui sont surtout de bons

sédatifs sans aucune action désagréable sur l'organisme. Certains

d'entre eux se trouvent à l'état naturel dans l'extrait de racine de

valériane. Voici leurs représentants synthétiques les plus employés:

Tableau 9. Doses hypnotiquesde quelques esters valérianiques

CH*

CH3

M

"CHjCOO—B

RDésignationde fantaisie

Dose

hypnotique

—C(CH3)2C2H6 (-hydrate d'amylène)

—C10H19 (-menthyle)

—CioH17 (-bornyle)

—C10H17(i) (-isobornyle)

Valamine 1

Validol )Bornyval

Gonyval

X—XV gtt.

V gtt.V—X gtt.

Citons comme autres dérivés le Néo-bornyval (ester bornyliquede l'acide isovalérianylacétique), VEubornyle ou Valisan (ester

bornylique de l'acide j8-bromo-isovalérianique), la Coryfine (ester

menthylique de l'acide éthylglycolique) et VAdamone (ester borny¬

lique de l'acide dibromo-dihydrocinnamique).

Hypnotiques sulfonés

Les disulfones forment un groupe qui pourrait être classé parmiles éthers-sels, bien que leur structure les rattache plutôt aux

cétones. Introduites en 1888 par Baumann et Kast36, elles ont été

jadis très en vogue mais leur utilisation a diminué au profit des

34 Baumann, Kast, Z. physiol. Chem. 14, 68 (1890).

29

barbituriques. Elles sont en général de faibles hypnotiques sans

action analgésique; très difficilement solubles dans l'eau, leur action

ne se manifeste que 2—3 heures après leur absorption. Leur élimi¬

nation est très lente, ce qui provoque de dangereuses intoxications

par accumulation. Elles présentent des effets post-dépressifs désagré¬

ables assez prononcés.

Tableau 10. Activité hypnotique des principales disulfones

i\ /S02Rsr

X R, R2 | Kj R4 Action

/ \502R4 !

— —H —H —alcoyle —alcoyle 0

— —H —alcoyle j —alcoyle —alcoyle 0

— ^CH3 -CH, -CH3 -CH, 0

— —CjHji —CH3 -CH3 —CH3 faible

Sulfonal -CH, -ch3 ; —C2H6 —C2H5 forte

Trional —CH3 -C2H5 1 —C2H5 —C2H5 plus forte

Tétronal -C2H5 ~C2H6 —C2H5 —C2H5 ) encore

J plus forteOxy-sulfonal ~-CH3 —CH2OH ~C2H5 —C2H5

Là encore, l'action et la toxicité augmentent avec le nombre

de C2H5. Le Tétronal est moins utilisé que le Sulfonal et le Trional.

De nombreux travaux ont été faits, de même, sur des corps

apparentés pour déterminer les rapports entre leur action et leurs

propriétés physico-chimiques. Les principales sources bibliogra¬

phiques et de précieux renseignements sur les disulfones se trouvent

dans la thèse de Bûchi37, qui a réalisé en outre la préparation

synthétique des disulfones aromatiques et hydroaromatiques repro¬

duites en partie dans le tableau 11 ci-après.Bilchi a encore préparé les dérivés correspondant à la formule

y(-'-LX2 G.LX2x /S02R3

CH/ x<7

CH2—'CH2'

^S02R3

où les R3 sont ceux du tableau.

37 Bûchi, Ûber Merkaptole und Disulfone hydroaromatischer und aro-

matischer Merkaptane. Diss. E.T.H. Zurich (1929).

30

Tableau 11. Disulfones aromatiqueset hydroaromatiques

Rj ySOjRg

r/ xso2r3

Ri

—CH3

—CH3

—C2H5

-< *>

-CHa

-TV., R,

-CH3

—C2H6

—C2HS

^_

CH3

C2H5

^

COOC,H5

\_J> cooca

—CH3

—C2H5

CH3

-C2H8\COOCaH5

—CH3—CEL

—CH3H

Du point de vue pharmacologique, aucune propriété hypnotiquen'a été observée chez ces dérivés.

Hypnotiques azotés

Les dérivés que nous venons de voir, à part les sulfones, étaient

composés principalement de C, de H et de 0, et dans certains cas

d'un ou de plusieurs atomes d'halogènes dont l'introduction se

traduit par un renforcement des propriétés hypnotiques. Quant à

ces propriétés, presque tous ces produits sont moins actifs que les

corps contenant en outre un ou plusieurs atomes d'azote. Ces nou¬

veaux dérivés peuvent être classés en

1. urêthanes

2. amides

R—O—CONH,

R\ /R

R/ HX)NH2

31

3. uréides a) à chaîne ouverte

Rx .R

R' M30—NH—CO—NH,

b) à chaîne fermée

Rx .CO—NHs R. /CO—NHxc co <y |

r^ ^co—ne/ r/ \nh—co

acides barbituriques hydantoïnes

Uréthanes

La possibilité de varier le radical ou de substituer les hydrogènesde la fonction amide permet d'obtenir une longue liste de produitsdont la plupart ont des propriétés thérapeutiques. L'action physio¬

logique de ces composés est due à la présence de la fonction amide

et au pont oxygène reliant le radical à la fonction. Les uréthanes

appartenant à la série grasse sont presque tous hypnotiques. Ils

comptent parmi les meilleurs et les plus inoffensifs. Les uréthanes

à fonctions mixtes ont des propriétés antipyrétiques. L'intro¬

duction d'un radical aromatique ayant un groupement diéthylaminorelié au radical éthyle donne des anesthésiques locaux38.

Tableau 12. Doses hypnotiquesdans le groupe des uréthanes

R,/ \o—CO—NH,

Ri x\2 R3

—H

—H

—H

—H

-CH3

—H

—H

—CH2C1

~CH3

-CH3

-CH3

~ca,

—CH2C1

—C3H7

NomDose

hypnotique

Uréthane

Voluntal

Aleudrine

Hédonal

Aponal

0,3—1 g

0,5—1 g

0,5-1 g

0,5—1 g

1 -2 g

38 Fromherz, Arch. exp. Path. Pharm. 76, 257 (1914).

32

L'uréthane ou carbamate d'éthyle39 est un hypnotique puissantet peu toxique pouvant servir contre l'insomnie et l'épilepsie. Il

provoque à dose narcotique une acidose plus prononcée que celle

des barbituriques40. Administré par voie buccale ou sous-cutanée, il

cause en outre une hyperglycémie et une glycosurie dont l'intensité

dépend du degré de l'anesthésie et de la baisse de la température41.L'uréthane est entré dans un certain nombre de spécialités: avec

le bromure de calcium, il donne le Calmonal*2, et d'autres dérivés

tels que ceux formés avec le pyramidon et l'aspirine ont des pro¬

priétés analgésiques. Franklin*3 a étudié sa combinaison avec le

chloral et n'a pas eu de bons résultats expérimentaux. Pohle et

Vogelu l'ont associé à la phénacétine et ont observé une augmen¬

tation de la toxicité.

Le Voluntal45 est un hypnotique léger et, associé à une molécule

de Pyramidon, il donne le Oompral.L'Aleudrine*6 ou dichlorisopropyluréthane est un sédatif hyp¬

notique cristallin.

L'Hédonal36 ou méthylpropylcarbinoluréthane dérive d'acides

secondaires, de sorte que son action est plus intense que celle des

autres uréthanes.

L'Aponal"17 ou carbamate d'amylène est un hypnotique légersuccédané de l'hydrate d'amylène, mais de goût plus agréable; il

peut déterminer l'ivresse à dose élevée48.

D'une façon générale, ces dernières années, l'utilisation des

uréthanes comme hypnotiques a diminué. Il semble que les chances

de trouver de nouveaux produits hypnotiques dans cette catégoriesoient minimes, car on ne peut guère modifier la structure sans

changer complètement les effets physiologiques.39 Bayer, DRP. 114396, 120863, 120864, 120865, 122096 (1900). —

Poulenc, BF. 532464 (1923).40 Rakieten, J. Pharm. Chim. 21, 471 (1935).41 Hirayama, Bull. Seieno. Pharm. 35, 623 (1928).42 Fleissig, J. Suisse Pharm. 53, 13 (1915).43 Franklin, J. Pharm. Exp. Ther. 42, 1 (1931).44 Pohle, Vogel, Arch. exp. Path. Pharm. 162, 706 (1931).45 Bayer, DRP. 358125 (1920).46 Maas, Biochem. Z. 43, 65 (1912).47 Bayer, DRP. 245491 (1910), 251805. — Merck, DRP. 254472 (1912).48 Huber, Union Pharm. 52, 179 et 565 (1911).

33

Amides

Ici encore, la possibilité de varier le reste d'acide ou de substituer

les hydrogènes de la fonction amide permet d'avoir un grand

nombre de composés. Leur action physiologique est due à la pré¬

sence de la fonction amide dans leur molécule. Suivant que cette

fonction est liée à une chaîne de la série grasse ou de la série aro¬

matique, l'effet dominant est hypnotique ou antipyrétique. Le

choix des substituants de l'atome de carbone de l'acide peut inten¬

sifier ou diminuer l'action du produit et donner des sédatifs ou des

hypnotiques49. Certaines d'entre elles sont aussi analgésiques50.

Tableau 13. Doses hypnotiques de quelquesamides d'un emploi thérapeutique fréquent

Ri\ /R3

R / \C0—NEL

Ri R2 R3 Nom PréparationDose

hypnotique

-C2H6 -C2H6 -CSH6 Novonal I.G.,

HP. 122356 (1926) 0,5-1 g

-C2H6 -C2H5 -Cl Déclonal Specia,EP. 209706 (1924) 0,5—1 g

-C2H6 -C2H5 -Br Neuronal Kalle,

DRP. 158220 (1903) 0,5—1,5g

-C2H6 -C3H7(i) -Br Néodorme Knoll,

DRP. 533313 (1931) 0,3—0,6 g

Le Déclonal et le Neuronal, qui sont les diacétamides chlorées et

bromées, sont d'excellents hypnotiques. Le premier provoque

mieux que le second un sommeil rapide et profond, suivi d'un

réveil agréable dépourvu des effets secondaires désagréables des

barbituriques. Leur toxicité est très faible. Ils s'éliminent très facile¬

ment et ne présentent aucun danger d'accumulation ni d'accoutu¬

mance. Produits de choix pour les personnes souffrant d'insomnie

49 Nelson, Lyster, GarUand, J. Am. Pharm. Ass. 30, 180 (1941).50 Volwiler, Tabern, J. Am. Chem. Soc. 58, 1352 (1936).

34

due au surmenage et d'états névropathiques légers, ils n'exercent

qu'une faible action dans les cas d'excitation nerveuse intense61,62.

Le Néodorme ou éthylisopropyl-a-bromacétamide est un bon

calmant. Son élimination se fait sous forme de dérivé brome après

décomposition dans l'organisme. Utilisé dans le traitement de

l'insomnie chronique, son pouvoir hypnotique est intermédiaire

entre ceux du bromadal et du Gardénal53.

Le Novonal est un hypnotique léger qui se détruit rapidementdans l'organisme54.

Parmi les autres produits de la même série, citons la Ghloral-

amide 65, qui est la formamide du chloral. Elle manifeste, outre ses

effets hypnotiques, des effets analgésiques. Sa dose active est de

1—4 g et sa dose maximum de 8 g par 24 heures.

Le Valyl ou Valimyl66 est la diéthylamide de l'acide valérianique.C'est un liquide livré en capsules, utilisé comme hypnotique à la

dose de 0,05—0,20 g et dont l'action rappelle celle de la valériane.

Il est apprécié contre l'hystérie, les insomnies, les cauchemars et les

troubles de la menstruation.

Mentionnons enfin les deux dérivés

O\c/C0NH* et O\/C0NH°h/ \STH(C2H6) h/ \N(C4H9)2

dont le premier est doué d'action antispasmodique tandis que le

deuxième est un sédatif67.

Uréides aliphatiques

L'urée est sans action, comme telle, sur le système nerveux cen¬

tral. Elle n'est pas toxique, mais peut, à très forte dose, diminuer la

respiration tissulaire et gêner la fermentation lactique. Elle est forte-

51 ChampouMon, Thèse Doct. Méd. Lyon (1923).52 Capdevielle, Thèse Doct. Méd. Montpellier (1925).63 Knoll, DRP. 533313, Apoth. Z. 44, 384 (1929).64 E.P. 253950, Pharm. Z. 73, 422 (1928).55 Schering, DRP. 50586 (1889).66 Liebrecht, DRP. 129967 (1901).57 Wilson, J. Am. Pharm. Ass. 38, 466 (1949).

35

ment diurétique. Les uréides, par contre, soit à chaîne ouverte (I),soit les dérivés d'hydantoïne (II), soit encore les barbituriques (III)

R .R" R CO—NH R .CO—NH

R'/ CONHCONH2 R'/ NH—CO R' CO—Nh/

(I) (II) (III)

sont doués de propriétés hypnotiques et même anesthésiques58. Le

passage de l'acétamide à l'acéturéide augmente l'activité hypno¬

tique 50'59,60. Certains dérivés de la série ont des effets comparablesà ceux du Véronal, parfois accompagnés d'un effet analgésique.L'introduction d'un radical tertiaire n'augmente pas l'intensité de

l'action mais diminue le taux de destruction dans l'organisme, ce

qui prolonge la durée de leur action. Fourneau et Florence 61 ont

pourtant reconnu que l'intensité hypnotique des uréides de l'acide

valérianique a-bromé s'accroît avec l'augmentation de la ramifi¬

cation. Ils ont pu confirmer sur ces dérivés le parallélisme signaléplus haut entre le coefficient de partage et le nombre de ramifi¬

cations; ils ont en outre établi une diminution de l'effet hypnotique

par suite du déplacement des atomes halogènes de la position a à la

position /?. Là encore, l'influence des substituants est grande sur

l'action du produit; c'est ainsi que l'introduction du groupement

allyle renforce l'effet physiologique.On a aussi étudié les effets des urées aliphatiques ou uréines;

celles-ci ont aussi manifesté des propriétés hypnotiques.Parmi les uréides à chaîne ouverte sans halogènes, seul le

Sédormid62, qui est l'allyl-isopropyl-acétylcarbamide, a trouvé

une utilisation thérapeutique. Son action sédative et hypnotiqueest plus faible que celle des dérivés de l'acide barbiturique, mais

elle se manifeste plus rapidement que celle des bromures et elle est

plus forte que celle des dérivés de la valériane. Elle dépend stricte¬

ment de la dose administrée; elle est sans effet sur le cœur et sur

58 Tiffeneau, Revue pharmacol., Paris Médical, p. 571 (VI, 1929),

p. 115 (VIII, 1935).56 Blicke, Centolella, J. Ain. Chem. Soc. 60, 2924 (1938).60 Nelson, Lyster, Oartland, ,7. Am. Chem. Soc. 30, 180 (1941).61 Fourneau, Florence, Bull. Soc. Chim. 43, 211 (1928).62 Hoffmann-La Boche, EP. 264804, Apoth. Z. 43, 1034 (1928).

36

la pression sanguine. Le Sédormid est préconisé contre les insom¬

nies, les névroses cardiaques et les troubles de la ménopause. Il se

détruit rapidement dans l'organisme. Sa dose hypnotique est de

0,50—1 g. Associé à la phénacétine et à la caféine, il donne le

Saridon.

On a préparé un grand nombre d'uréides qui sont tous doués

de faibles propriétés somnifères; l'étude pharmacologique de cer¬

tains d'entre eux a été faite par Nelson et ses collaborateurs49.

Tableau 14. Doses hypnotiquesdes principaux uréides

R1X

R,

/K«

-CO—NH—CO—NH(R4)

Rx R2 ï\3 R4 NomDose

hypnotique

-C»H6 ~C3H7(i) -H -H Sédormid66 0,5—1 g

-C2H5 ~C2H5 -Br -Hf Adaline 86

\ Carbromal0,5-1 g

-H -C3H7(i) -Br -H Bromural" 0,3—0,6 g

-H -C3H7(i) -I -H lodival" 0,3—0,4 g

-C2H5 -C2H5 -Br -COCH3 Abasine 68 0,2—0,4 g

-H -C3H7(i) -Br -COCH(C3H5)2 Dormène '9 0,2—0,4 g

Comme dérivés halogènes, nous avons la a-bromodiéthylacétyl-urée ou Adaline, hypnotique et sédatif. L'isomère de FAdaline, la

oc-bromocaproylurée, est par contre dépourvu d'action hypnotique.La a-bromoisovalérylurée, bien connue sous le nom de Bromural

(ou bromisoval), est un hypnotique et un calmant dont la puissance

narcotique quadruple quand on l'associe au Pyramidon63. \Jlodival

ou monoiodoisovalérylurée, qui s'emploie plutôt comme succédané

du iodure de potassium, est un bon sédatif. Citons encore le Dor-

63 Sture, Niborg, J. Pharm. Chim. 4, 476 (1926).64 Ann. Merck, éd. fr. 182 (1931).66 Hoffmann-La Roche, E.P. 264804 (1927).68 DRP. 185962, 225710; Fourneau, Médicaments org. 303 (1921).•' Knoll, DRP. 185962; J. Pharm. Chim. 15, 24 (1917).« Bayer, DRP. 286760; Arch. Pharm. 262, 70 (1924)."» Zvelzer, Med. Klin. 26, 20 (1930).

37

mène, qui est la diallylacétyl-bromoisovalérylurée, somnifère et

analgésique, utilisé dans les cas d'affections cardiaques et d'artério¬

sclérose. Il est aussi prescrit contre les sueurs nocturnes et divers

troubles fonctionnels de l'organisme64. L'Abasine enfin, qui est

l'acétadaline, est un hypnoanesthésique.

Barbituriques

Depuis la découverte de l'action hypnotique dvi Véronal, des

centaines de dérivés substitués de l'acide barbiturique ont été pré¬

parés. Le chapitre des véronalides (barbituriques) est sans doute

aujourd'hui l'un des plus travaillés de la chimie. Presque tous sont

hypnotiques, mais ils diffèrent par la rapidité, la durée et l'intensité

de leur action ainsi que par leur facilité d'élimination. Une étude

comparée de leurs effets nous oblige à étudier tout d'abord les

propriétés physiologiques du barbital ou Véronal.

Le barbital agit sur le centre thalamique du sommeil: à forte

dose, son action se propage à l'ensemble du cortex et peut entraîner

la mort par inhibition des centres nerveux et arrêt de la respiration.A dose élevée, le barbital peut diminuer l'intensité des échanges

respiratoires, déterminer un abaissement du métabolisme basai70

et, à dose narcotique, provoquer de l'acidose71. Il abaisse le tonus

et inhibe les mouvements péristaltiques des muscles lisses (intestins,

utérus)72,73. Administré avec l'insuline, il supprime les convulsions

et l'hypersécrétion gastrique74. Il renforce, à faible dose, l'action

vasoconstrictrice de l'adrénaline, mais à dose élevée il la diminue.

Son action sur les organes est identique à celle de l'atropine: il

freine le mécanisme de l'acétjdcholine sans tenir compte de l'effet

positif ou négatif de celui-ci.

L'accoutumance au barbital est rapide et la suppression de

l'hypnotique donne alors naissance à des symptômes d'excitation

nerveuse et même à des convulsions.

70 Anderson, Chen, Leake, J. Pharm. Exp. Ther. 40, 215 (1930).71 RaMeten, J. Pharm. Exp. Ther. 50, 328 (1934).72 Gruber, J. Pharm. Exp. Ther. 27, 248 (1926).73 de Biasio, Chimie et Industrie 34, 1139 (1935).74 La Barre, Vauters, Arch. int. Pharm. Ther. 44, 178 (1933).

38

Le barbital se répand d'une façon diffuse dans l'ensemble de

l'encéphale. On le trouve aussi dans tous les organes (foie,reins), tissus

(muscles), humeurs (sang, liquide céphalo-rachidien), graisse et

glandes endocrines 75~78. Il passe dans l'embryon à travers la mem¬

brane placentaire79,80.L'éhmination se fait pour 40—90% par les urines, sans se

décomposer, de façon intermittente; une partie est en généraldétruite dans le foie. L'action du barbital se prolonge pendant

plusieurs jours et il y a très vite accumulation81-85.

De nombreux cas d'antagonisme et de synergisme ont été

signalés entre le barbital et divers composés. Le chlorure de magné¬

sium, par exemple, hâte le début de la narcose et diminue sa durée,

tout en abaissant la toxicité86. Le barbital est antagoniste des

analeptiques excitants tels que le Cardiazol. Il y a par contre syner¬

gisme avec des analeptiques paralysants; c'est le cas pour le

camphre87,88. La toxicité de l'insuline est diminuée89, de même que

celle de l'éphédrine90, de la cocaïne91 et des anesthésiques locaux92,

mais l'action des antipyrétiques est augmentée, par exemple celle

du Pyramidon, de la phénacétine, de la quinine et de l'Aspirine93,94.

75 Tardieu, Lagarce, J. Pharm. Chim. 12, 331 (1930).76 Keeser, Areh. exp. Path. Pharm. 125, 251 (1927)." Fabre, J. Pharm. Chim. 20, 101 (1934).78 Dille, Linegar, Koppanyi, J. Pharm. Exp. Ther. 54, 46 et 62 (1935).79 Fabre, J. Pharm. Chim. 18, 417 (1933).80 Dille, J. Pharm. Exp. Ther. 52, 129 (1934).81 Sensi, Ami. Chim. appl. 16, 510 (1926).82 Reinert, Arch. exp. Path. Pharm. 130, 49 (1928).83 Eddy, J. Pharm. Exp. Ther. 37, 273 (1929).84 Fretwurst, Hàlberkann, Beiche, Miïnch. med. Woch. 77, 1401 (1930).85 Straub, Mihalovits, Ph. Zentralh. 75, 226 (1934).86 Barbour, Taylor, J. Pharm. Exp. Ther. 42, 321 (1931).87 Tartler, Arch. exp. Path. Pharm. 143, 65 (1929).88 Mehl, Arch. exp. Path. Pharm. 151, 41 (1930).88 Jackson, J. Pharm. Exp. Ther. 43, 277 (1931).90 Meek, Seevers, J. Pharm. Exp. Ther. 51, 287 (1934).81 Dowus, Eddy, J. Pharm. Exp. Ther. 43, 378 (1932).82 Maloney, J. Pharm. Exp. Ther. 52, 297 (1934).83 Pohle, Spieckermann, Arch. exp. Path. Pharm. 162, 685 (1931).94 Loewe, Kaer, Muischnek, Arch. exp. Path. Pharm. 120, 25 (1927).

39

L'effet toxique porte sur les cellules du système nerveux cen¬

tral95; à la longue il y a dégénération du cortex et des myélitesdiffuses des cordons de la moelle épinière.

L'empoisonnement chronique se manifeste par une diminution

de la durée du sommeil, avec apathie complète accompagnée

d'amaigrissement du sujet. L'intoxication aiguë au barbital peutlaisser la victime inerte pendant deux ou trois jours et la mort peuten résulter par pneumonie.

L'action du barbital se manifeste après une demi-heure et dure

plusieurs heures. En cas d'empoisonnement, une bonne saignée96et une forte diurèse hâte le rétablissement du sujet97. On a pré¬conisé comme antidote les dérivés suivants: strychnine98-101, Co-

ramine", cocaïne102, alcool99-102, Cardiazol103 et surtout picro-toxine104-107.

Le tableau des propriétés physiologiques des barbituriques peutêtre calqué sur ce que nous venons de voir du barbital. L'acide

barbiturique, cependant, n'est en soi ni actif ni toxique. Son acti¬

vité physiologique résulte de la substitution des deux atomes

d'hydrogène situés en position 5, par des chaînes aliphatiques ou

cycliques. Les dérivés monosubstitués sont eux aussi inertes. Cela

proviendrait de la présence de l'atome hydrogène électro-négatif,

qui inhiberait les effets hypnotiques.En supprimant cette fonction ,,acide" par une nouvelle substi¬

tution, on obtient des corps dont l'action est très variée et qui

96 Seever, Tatum, J. Pharm. Exp. Ther. 42, 217 (1931).96 Achard, Mouzon, Bloch, Bull. Ac. Med. 93, 732 (1925).97 Oower, VandeErve, J. Pharm. Exp. Ther. 48, 141 (1933).98 Bertrand, Fontaine, Olass, Harvier, Antonelli,

Bull. Biol. Pharm., p. 522 (1933).99 Carrière, Huvier, Villoquet, Soc. Biol. 116, 183 (1934).100 Chauchard, Soc. Biol. 115, 1584 (1934).101 Boyer, Dutheil, Progr. Méd. 2048 (1934).102 Allegri, Boll. Soc. ital. Sper. 10, 48 (1935).103 Walton, Arch. int. Pharm. Ther. 46, 97 (1933).104 Maloney, J. Pharm. Exp. Ther. 49, 133 (1933).105 Savi, Boll. Soc. ital. Biol. Speriment. 8, 1748 (1933).10S Boyer, Thèse Doet. Pharm., Nancy (1933).107 Tiffeneau, Revue de Pharmacologie; Paris Médical 33, 118 (1935).

40

peuvent être utilisés comme sédatifs, hypnotiques, antispasmo¬

diques, anesthésiques locaux et anesthésiques généraux. Bien que

dépourvus eux-mêmes de propriétés analgésiques, leur association

avec des corps tels que les salicylates, l'antipyrine et l'acétophéné-tidine accentue l'action analgésique de ceux-ci.

La comparaison des structures et des effets hypnotiques108 nous

montre qu'il y a augmentation de la durée de l'hypnose lorsque,d'une part, la somme des atomes de carbone des deux chaînes

substituantes est 7 ou 8 et que, d'autre part, il existe dans les

substituants des doubles liaisons ou des ramifications.

Tableau 15. Action hypnotique des principaux barbituriquesà substituants aliphatiques

Acide 5,5'-R1,R2-barbiturique

Rl R2Désignation Dose Durée de

de fantaisie hypnotique l'hypnose*

-C2H6 —C2H5 Véronal, barbital 0,12—0,25 longue

—C2H6 —C3H7(i) Ipral (Na) 0,12—0,25 longue

—C2HB —C4H9 Néonal, Sonéryl 0,05—0,1 longue

—C2H6 rro-/ C3H7 fPentothal,

(Nembutalanesthésique très courte

—C2H6 —C.Hii(i) Amytal 0,1 —0,3 moyenne

—C2H5 ~~'C«H13 Hébaral, Ortal 0,2 —0,4 moyenne

—C2H8 —CH2CH(CaH5) 2Narcosal 0,02—0,05 longue

—C3H, —C3H, Proponal 0,3 —0,5 longue

* „Longue" signifie de 6 à 12 heures, ..moyenne" de 3 à 6 heures et ..courte"

d'une demi-heure à 3 heures. Ces conventions sont aussi valables pour les

tableaux 16—19.

D'une façon générale, l'action est plus forte chez les disubstitués

asymétriques, surtout lorsque l'un des groupes est un éthyle et

l'autre une chaîne, ramifiée ou non.

108 Rjort, Dox, J. Pharm. Exp. Ther. 35, 155 (1929).

41

Lorsque l'un des substituants est un noyau cyclique, aromatiqueou non, il y a renforcement de l'action. Certains d'entre ces dérivés,

comme le phénobarbital, possèdent en outre un effet sélectif sur le

cortex moteur et sont de ce fait des agents remarquables pour

combattre l'épilepsie: les crises sont complètement supprimées tant

que le malade est sous l'influence du remède109.

Tableau 16. Action hypnotique des principaux barbituriquesà substituants cycliques

Ri

-CH3

R2Désignationde fantaisie

Dose

hypnotique

Durée de

l'hypnose

~% <?Rutonal 0,2 —0,6 moyenne

C2H5

- C2H5

[ Luminal,l Gardénal,

( phénobarbitalPenténal

0,01—0,03

0,1 —0,3

longue

très longue

—C2H5 < ~<( Phanodorme

\ Cyclobarbital 0,1 —0,2 moyenne

C\H5\ .

'

Médomine 0,1 —0,4 longue

- C2H5

-C2H6 -*.., Kldoral 0,25—0,5 longue

-CH(CH3)2Il

.

IlDormovit 0,1 —0,2 longue

Le groupement allyle intensifie considérablement l'action. L'effet

se fait sentir plus rapidement mais, d'autre part, vu la facilité de

décomposition dans l'organisme, sa durée est très courte relative¬

ment à celle des dérivés éthylés.

Berges, Thèse Doct. Méd. Paris (1921).

42

Tableau 17. Action hypnotique des principaux barbituriquesà substituants non saturés

» r>Désignation Dose Durée de

"1 de fantaisie hypnotique l'hypnose

—C2H5n/, CHC2H5 (Delvinal,

(Vinbarbital(Na)0,1 —0,2 moyenne

—C3H5 —C3H5(Dial, Curral,

\ Allobarbital 0,1 —0,3 longue

—C3H6 -CH(CH3)2( Allurate,Numal,

| Somnifène0,065-0,13 longue

—C3H5 —C2H3(CH3)2 Sandoptal 0,2 —0,4 moyenne

—C»HB nw/ C2H5

~CHCH3

Profundol 0,07—0,21 longue

—C3H6 nw/ C3H7Séconal 0,1 —0,2 courte

—C3H6\

,

Cyclopal 0,12—0,25 moyenne

—C3H5 ~\^J}(Dorlotine,

JEfrodal

Ici encore, l'introduction des halogènes dans les chaînes latérales

influence considérablement l'effet:

Tableau 18. Action hypnotique des principaux barbituriquesà substituants non saturés halogènes

Ri

-CH,-CBr = CH,

-CH,-CBr= CH9

R„

-CH(CH3)2

/C2HB

-CET

-CH

CH„

-C3H7

CHa

Désignationde fantaisie

Dose

hypnotique

Noctal,

Nostal

Pernocton,

Pernoston

Rectidon,

Sigmondal

0,05—0,1

0,05—0,1

0,1 —0,2

Durée de

l'hypnose

très courte

très courte

moyenne

43

L'introduction d'un groupe méthyle en position 1 ou 3 nous

donne une nouvelle série de dérivés, dits N-méthylés. Leur action

hypnotique est fortement augmentée. Elle est même si prononcéechez certains d'entre eux que le sujet s'endort avant l'administra¬

tion de la dose complète. La vitesse de décomposition de ces dérivés

dans l'organisme est si grande que le produit est parfois complète¬ment décomposé une ou deux heures après avoir été administré.

Ils ne présentent donc aucun danger d'accumulation, de même qu'il

n'y a presque jamais accoutumance. Les barbituriques, N-substi-

tués ou non, exercent sur les organes une action identique à celle

de l'atropine.

Tableau 19. Action hypnotique des

principaux barbituriques N-substitués

Ri\

,CO—NHv

U

R, M?0 N(

;co

^R.

R, Désignation Dosexv3 de fantaisie hypnotiques

CH3Narconu-

mal (Na)0,25—0,5

CH3Eunarcon

(Na)0,25—0,5

CH,Prominai,

Isonal0,1 —0,4

CH3 Evipan 0,25—0,3

CH2Br-CH(^ Diogénal 0,25—0,5

Tous les barbituriques ont des propriétés plus ou moins acides

dues à la présence des groupements -CONH-. Ils donnent naissance

à des sels avec les alcalis et les alcalino-terreux. On admet l'exis¬

tence de deux formes isomères des acides barbituriques:

R1X yCO Ns

)CO XC( ^C—OH

B,/s CO—NH-X

forme cétonique forme ènolique

Il est vraisemblable que la fixation de Na se fait sur le -OH de la

forme ènolique en position 2 plutôt que par substitution de l'hydro-

R1X yCO—NHX.c:

R» ^CO—NH^

44

gène de l'azote, à moins qu'elle ne se fasse par fixation sur le -CO-

en position 4 ou 6.

Les sels des barbituriques sont plus solubles mais moins stables

que leurs acides. Ils s'hydrolisent, en raison de leur réaction alcaline,

ce qui empêche la stérilisation des injectables aqueux et nous donne

une série de composés signalés pour la première fois en 1903 par

Van Niessen.

Shonle110, v. Dyke111, Maynert112 et leurs collaborateurs, par des

travaux plus récents, ont isolé des composés analogues résultant de

la dégradation des barbituriques dans l'organisme. Les différents

stades de la décomposition sont donnés dans le schéma suivant:

y-H,0

Rj CO—NHXC >CONa

+Hao

R„ ^CO WCO,-NaOH |

Y

Ri

B/

Ris

B2'

B1V

B/

CONHCONH8

^COONa

+H,0

-CO,

-NH,

.COOH

V

\COONa

-cos

\COONa

—>

R1X /CONHCONHaC

r/ xh

+ H.0

-C08

-NH,

B1S ^CONH,

Ab/ xh

CO» + H20 +NH3

Husa et Jatul113 ont étudié le rapport entre le pH et la décom¬

position. Les injections sous-cutanées des sels de sodium des barbi¬

turiques provoquent dans certains cas des troubles locaux dûs à la

110 Shonle, Keltch, Kempf, Swanson, J. Pharm. Bxp. Ther. 49, 393 (1933).111

v. Dyke, Scudi, Tabern, J. Pharm. Exp. Ther. 90, 364 (1947).112 Maynert, v. Dyke, J. Pharm. Exp. Ther. Pharmaoological reviews

1, 217 (1949).113 Husa, Jatul, J. Amer, pharm. Assoo. 33, 217 (1944).

45

réaction alcaline. Il est préférable d'éviter autant que possible leur

utilisation. L'administration intraveineuse agit comme préanesthé-

sique. Cette action est plus prononcée chez les barbituriquesN-substitués.

Comme nous l'avons vu pour le barbital, certains barbituriquesne sont pas décomposés dans l'organisme et sont éliminés par les

urines tels quels, à divers taux:

Tableau 20. Pourcentage d'élimination sans décomposition de

quelques acides 5,5'-barbituriques

Ri R2Désignationde fantaisie

% du produitéliminé sans

décomposition

Durée

d'élimi¬

nation

-C2H5 -C2HS Véronal 40—90 6—7 jours

-CH2CBr= CH2 -CH(CH3)C2H5 Pernocton 50—65 6—7„

~C3H5 -C3H5 Dial 25—30 4—6„

~C2H5 ~\=/Luminal 15—20 3—4

„

-C3H5 -CH(CH3)2 Numal 10—15 3—4„

-C2H5 -C4H9 Sonéryl 6—10 3—4„

-C2H5 -C6Hu(i) Amytal 4—6 1—2„

-C2H5 -<E> Phanodorme 2—3 1—2„

-CH2CBr= CH2 -CH(CH3)2 Noetal 2—3 1—2„

-C3H5 -C4H9 Sandoptal 1—2 8—9 heures

-CH, =N-CH3 -<E> Evipan 0 —

Les barbituriques diminuent les sécrétions buccale, gastrique,

pancréatique, bronchiale et autres114. A dose élevée, ils sont anti¬

spasmodiques. L'absorption de doses élevées de véronalides pro¬

voque souvent un premier stade d'excitation, des crampes toniqueset des raideurs musculaires aux extrémités. Ces symptômes peuventfaire croire au médecin qu'il a affaire à un toxique excitant et

l'engagent à prescrire des barbituriques, qui compléteront l'effet

fatal du produitU5.

114 Barlow, Amer. J. Physiol. 81, 182 (1927).115 Mœller, Pharmakologie, Benno Schwabe, Basel (1947), p. 215).

46

Vu le nombre immense des composés mis à sa disposition, il

semble à première vue presque impossible pour le médecin de faire

un choix convenable des barbituriques qui répondent aux exigencesparticulières de chaque cas. Pourtant, la situation est considérable¬

ment simplifiée par le fait que beaucoup de ces produits se ressem¬

blent par leur activité, leur toxicité et la durée de leur action. Il y a

de même une grande ressemblance dans leur utilisation thérapeu¬tique, en dépit de certaines prétentions. En général, le médecin est

familiarisé avec cinq à huit d'entre eux et les prescrit suivant la

nécessité.

Certains pays ont réglementé l'utilisation de ces produits pour

parer au danger de nouvelles toxicomanies, auxquelles incitent la

nervosité qu'entraînent les conditions de travail dans les grandesvilles. Beaucoup d'auteurs ont relevé un parallélisme entre la

morphinomanie, où le fonctionnement cellulaire exige la morphine,et la toxicomanie aux barbituriques. Ces deux genres d'accoutu¬

mance sont pourtant de nature différente, car c'est plutôt à un

phénomène psychique analogue à celui qui conduit à l'abus de

l'alcool qu'il faut attribuer l'usage excessif et même inopportundes barbituriques.

La substitution de thiourée à l'urée dans la réaction de l'acide

malonique mène aux thiobarbituriques. L'utilisation de ces dérivés

a été rejetée par Fischer et Mering, en 1903, à cause de leur grandetoxicité. Mais les travaux de Miller116, de Gruhzit117, de Gruber118,de Werner119 et de leurs collaborateurs, trente-trois ans plus tard,mirent en valeur leur action hypnotique très puissante. Ils sont

employés de nos jours avec succès comme anesthésiques généraux.Leur durée d'action est très brève (de 5 à 10 minutes), le produitétant très vite détruit dans l'organisme par suite, selon Tabern et

Volwiler120, de la présence de l'atome de soufre.

Les thiobarbituriques se comportent comme les dérivés barbi¬

turiques N-substitués. Il importe d'observer strictement les doses

116 Miller, Munch, Crossley, Harting, J. Amer. chem. Soc. 58, 1090 (1936).117 Gruhzit, Dox, Rowe, Dodd, J. Pharm. Exp. Ther. 60, 125 (1937).118 Gruber, Gruber fils, Colosi, J. Pharm. Exp. Ther. 60, 143 (1937).119 Werner, Pratt, Tatum, J. Pharm. Exp. Ther. 60, 189 (1937).120 Tabern, Volwiler, J. Amer. chem. Soc. 57, 1961 (1935); 58, 13S5 (1936).

47

prescrites. L'anesthésie survient après une minute et il faut recourir

à des doses supplémentaires lorsque l'opération dure plus de quinzeà vingt minutes121. Les principaux dérivés sont le 5-éthyl-5-isoamyl-thiobarbiturique, connu sous le nom de Thioethamyle (I), et le

5-éthyl-5-(l-méthyl-butyl)-thiobarbiturique ou Pentothal (II)

(I)

C2H5v xCO—NHXCH3X > >=S

S,CH—CH2—CH/ CO—NH^

CH/'

c2h5x /co—im^(II) C3H7x ,C C = Sv '

)CH xCO—NH/

ch/

Nous avons encore à signaler des travaux récents sur quelques

composés qui présentent une ressemblance avec les barbituriques.Les essais faits pour obtenir des véronalsulfones

R S02—NH-c co

n'ont donné que des résultats négatifs122. D'autres travaux, partantde la même idée et tendant à combiner dans une même molécule la

structure des sulfones et celle des barbituriques, ont conduit

Ghamraivi et Said123 aux sulfonylbarbituriques

R—S02 CO—NE

C )COR—SO/ CO—NH

qui ont montré que l'introduction des groupements -S02- affaiblit

l'action pharmacologique des barbituriques.Le tableau ci-dessous donne une idée de l'activité de six dérivés

dialcoylbarbituriques et de deux composés à groupements sulfo-

éthyles. Nous avons pris pour base de comparaison le Véronal.

121 Lundy, Tuohy, Adams, Proc. Staff Meet. Mayo Clin. Rochester

10, 536 (1935); 13, 177 (1938).122 Bodendorf, Singer, Ber. 72, 571 (1939).123 Qhamrawi, Said, J. Pharm. Pharmaool. 1, 757 (1949).

48

Tableau 21. Action hypnotique comparée des acides

5,5'-R1, Ra-barbituriques m-126

Ri R2Action hypnotique

(Véronal = 10)

—C2H6

—C2H5

—C2H5

C2H5

C3H5

—C3H6

—C2HB

"S02C2H5

—CH3

—C2H5

—C3H7

—C4H9

—C3H6

—C3Hr

—S02C2H6

^S02C2H5

5

10

20

30

40

50

8

1

Model126 a préparé les dérivés 5-alcoyl-5-j3-oxypropylbarbitu-riques et les a fait réagir sur le chloral pour obtenir les acides

5-alcoyl-5-,8-oxypropylchloral barbituriques.

R ,CO—NE

& ;cOCH3—CH—CH/ \C0—NH/

I0—CHOE-CCL

Aucune indication n'est donnée sur leur action.

Leuenberger127 enfin, a obtenu les acides N-méthyl-, N-propyl-N-butylpipéridine-4,5-spiro-barbituriques répondant à la formule

R—N'/CH2—CH2 /CO—NE

)C xco\co—nh/

124 Kindler, Sùddtsch. Apoth. Z. 82, 311 (1942).125 Lebeau, Courtois, Traité de Pharmacie chimique 3, 1964 (1946).126 Model, Ûber einige Kondensationsprodukte von Chloral mit Barbitur-

sâure bzw. neuen 5-Alkyl-5-(/S-oxyalkyl)-barbitursâuren. Diss. E.T.H.

Zurich (1946).127 Leuenberger, Versuche zur Herstellung neuer spirocyclischer Barbitur-

sàuren. Diss. E.T.H. Zurich (1951).

49

A titre documentaire, nous donnons ci-dessous les sources

bibliographiques des principaux auteurs ayant préparé de 1940 à

1950 de nouveaux dérivés barbituriques.

Kropp, Traub, U.S.P. 2206779, C. A. 34, 7543/9 (1940).

Ghristiansen, U.S.P. 2187728, C. A. 34, 3449/3 (1940).

Bywater, U.S.P. 2200538, C. A. 34, 6019/9 (1940).

Cope, U.S.P. 2187701—5, C. A. 34, 3449/7 (1940).

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50

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Hydantoïnes

Lorsqu'à la place d'un diacide on fait agir un acide-alcool sur

l'urée pour obtenir des dérivés cycliques, on a des hydantoïnes ou

glycolurées.Les dérivés alcoylés de l'hydantoïne sont doués de propriétés

hypnotiques faibles, qui peuvent être considérablement accrues par

l'introduction d'un radical aromatique dans la molécule. Le nombre

des hydantoïnes est aussi grand que celui des véronalides. Beau-

R1X /NH—COTableau 22. Principaux dérivés XC '

hypnotiques des hydantoïnes R/ X30—N^

R3

Ri R2 R3Désignationde fantaisie

-C2H5

\ //

-H

-H

H

Nirvanol

( Dilantine,

1 Anti-sacer,

j Phénitoïne,

\ DidydanThiantoïne

-CO-CHBr-CH(CH3)2

-CO-CHI-CH(CH3)2

-CHBr-CHBr-<^>

-H

-H

-CH3

-H

-H

-H

Achibromine

Aohijodine

Anirrite

-C2H5

-C2H5

-CH3

-COCH3

-CH2CH2CH2CH-COOH

NH2

Mésantoïne

( Acétyl-

( Nirvanol

Citrullamone

51

coup d'auteurs s'en sont occupés, mais à part les 5-alcoyl-5-phényl-

hydantoïnes ces dérivés n'ont accusé aucune qualité qui pût les

faire retenir en tant qu'hypnotiques. Ceux qui présentent cepen¬

dant un intérêt thérapeutique sont donnés dans le tableau 22.

Le Nirvanol, préparé par Werneclce12S et par Read129, est un

hypnotique moins actif que le Véronal, administré par voie buccale

à dose moyenne de 0,25—] g. Il donne un sel sodique soluble dans

l'eau qui peut être employé par voie hypodermique: sa solution se

décompose rapidement sous l'action de l'acide carbonique de l'air

et libère le Nirvanol. Il a l'inconvénient de provoquer de l'érythème

et, à la longue, des troubles du système nerveux ainsi que de l'hyper-thermie. Sobotka et ses collaborateurs130 ont réussi à obtenir ses

isomères optiques par dédoublement à l'aide de la brucine. Ils ont

remarqué que leur activité et leur toxicité étaient semblables à

celles du produit racémique.

L'allylisopropyl- et le j3-bromoallylisopropylhydantoïne ont

accusé les mêmes inconvénients que le Nirvanol131. Il en est de

même des oxyalcoyl-méthylhydantoïnes étudiés par Bigler et

Heuze132. En 1937, Putnam et Merritt133 décelèrent l'action anti-

convulsivante du 5,5-diphénylhydantoïne, dit Dihydan, Dilantine

et Anti-sacer, qui a été préparé par BiUz13i en 1908. Son mode

d'action diffère de celui des hypnotiques et des anesthésiques, la

zone motrice du système nerveux central restant intacte135; il

diminue le tonus utérin et intestinal et a des effets spasmolytiques136,137 Baudouin et Hazard1 ont noté une action dépressive sur le

cœur. Il est utilisé à la dose de 0,2 à 0,6 g contre l'épilepsie, lorsque

128 Wernecke, Deutsoh. Med. Woch. 42, 1193 (1916).129 Bead, J. Amer. chem. Soc. 44, 1746 (1922).130 Sobotka, Holzman, Kahn, J. Amer. chem. Soc. 54, 4697 (1932).131 Slotta, Behnisch, Szyszka, Ber. 67, 1529 (1934).132 Rigler, Heuze, J. Amer. chem. Soc. 58, 474 (1936).133 Putnam, Merritt, Arch. Neurol. Psychiatry 39, 1003 (1938);

42, 1053 (1939).134 Biltz, Ber. 41, 1391 (1908).135 Qley, Soc. biol. 135, 307 (1941).138 Gruber, Haury, Drake, Arch. int. Pharm. Ther. 64, 308 (1940).137 Gandolfi, Biochim. Terap. speriment. 27, 349 (1940).138 Baudouin, Hazard, Bull. Ac. Méd. 125, 39 (1941).

52

le traitement aux barbituriques et aux bromures ne donne pas de

résultats, et il soulage environ 80% des cas rebelles aux autres

traitements. Il ne provoque pas de réactions secondaires, de som¬

nolence ni de troubles ataxiques. Contrairement au Gardénal, son

action n'est pas immédiate et ne se manifeste qu'après une certaine

accumulation dans l'organisme. A forte dose, l'Anti-sacer est assez

bien toléré. Les troubles qui apparaissent dans certains cas dis¬

paraissent quand on diminue la dose139.

La Thiantoïneli0 ou phényl-thiénylhydantoïne est encore en

cours d'étude.

L'Achibromine et VAchijodine sont sédatifs lorsqu'ils sont prisdeux à quatre fois par jour à la dose de 0,2 g, et hypnotiques à la

dose de 0,80 à 1 g prise en une fois.

L'Anirrite1*1 a une action comparable à celle du phénobarbital.Elle passe pour la meilleure des hydantoïnes. Ici encore, comme

pour les uréides, l'introduction d'halogènes dans la molécule

diminue la toxicité142. L'introduction de résidus tels que le méthyle,

l'éthyle, le butyle et le benzyle, fixés sur l'azote, diminue la toxi¬

cité143. Dans cette même catégorie se range la MésantoïneUi, quia des effets inhibiteurs sur les zones corticomotrices; elle est mieux

tolérée que les autres hydantoïnes et n'exerce pas les effets de

somnolence des barbituriques.Citons aussi l'Acétyl-Nirvanol préparé par Rabowli&, qui est

moins toxique que le Mrvanol et ne provoque pas d'érythème.La Gitrullamone se prépare par action de l'acide benzilique sur

l'acide a-amino-5-uréidovalérianique146.

Dupont de Nemours147 a préparé en 1939 le diméthyl-dithio-

hydantoïne

139 Cheymol, J. Pharm. Chim. (9) 2, 305 (1942).140 Hazard, Cheymol, J. Pharm. Pharmacol. 2, 1 (1950).141 H. P. 258756 et 250375 (1949); B. F. 2160—2170 (1949).142 Gordonoff, Kramer, Therap. Umschau 5, 163, 165 (1949).143 Sandoz, E. P. 430255, 430282, 430283 (1936).144 Boller, Schweiz. med. Wschr. 73, 699 (1943).145 Rabow, Chem. Z. 46, 157 (1922).148 Ârztl. Wochenschrift 39/40 (1948).14' Dupont de Nemours, A. P. 2143816 (1939).

53

s

qui contient des groupements thione =C = S à la place des car-

bonyles ( = C = 0). Ce composé a des propriétés antiépileptiques

comparables à celles du phénobarbital et de la Dilantine148; il est

dépourvu d'action hypnotique, n'a pas l'action cardio-vasculaire

de la Dilantine et il est bien toléré à dose thérapeutique.

Nouveaux hypnotiques inclassifiables

Notre revue systématique des hypnotiques exige encore une

mention sommaire de quelques types de dérivés récents auxquelsil est difficile d'assigner une place bien définie dans la classification

chimique. Leurs propriétés hypnotiques ne sont pas très prononcées,de sorte que leur intérêt thérapeutique est pour le moment du

moins limité, mais la connaissance de ces composés nous permet de

préciser nos notions sur le rapport de la structure chimique et de

l'activité.

Le groupement Ki /^O NH—

R2

se rencontre souvent. Son étude confirme les théories que nous

avons dégagées plus haut sur la variation de l'activité en fonction

des substituants. Nous avons ainsi, principalement:

1. les dérivés de la 2,4-dieéto-3,3-dialcoylpipéridine149

R1X /CO—NH ,R,

r/ xco—ch2/ h

2. les dérivés de la 2,4-dicéto-3,3-dialcoyltétrahydropyridine150

Rv /CO—NHX

>; >-r3R/ ^CO—CH^

148 Hazard, Ckeymol, Ohabrier, Swarzewska, Ann. pharm. fr. 7, 569 (1949).149 U.S.P. 2151047 (1939).150 U.S.P. 2090068, 2090237 (1937).

54

3. les dérivés de la 2,4-dicéto-3,3-dialcoylpyrrolidine151

R1X ,00—NH

c( !~&/ \C0—CHa

4. les dérivés de la 5,5-dialcoyl-2,4-oxazolidinedione162

R1X /CO—NH

T&/ ^O CO

5. les dérivés du 5,5-dialcoyl-2,4-thiazoldione183

Rlv ,C0—NH

v !Rg/ \3 CO

Deux corps154, la 3,3-diéthyl-2,4-dioxopipéridine, connue sous le

nom de Sédulon (I), et la 3,3-diéthyl-2,4-dioxo-tétrahydropyridineou Persédon (II) ont acquis une certaine importance depuis 1940.

C2H6X /CO—CH,, C2H5s /CO-CH.(I) X /CH* (H) X /CH

C2H/ \CO—NH/ C2H5/ XCO—NH/

Le Sédulon est un sédatif léger qui exerce une action spécifique sur

le centre de la toux, sans aucun effet secondaire sur le cœur ni sur

la respiration. Utilisé depuis 1943, le Persédon est un hypnogèneà action rapide et de courte durée, qui s'élimine presque entière¬

ment dans les vingt-quatre heures. Aucun danger d'accoutumance

ni de réactions secondaires n'a été remarqué. Grâce à un départ

d'hydrogène, le Sédulon se transforme progressivement au sein

même de l'organisme en Persédon.

Les dérivés N-substitués des 5 types de composés ci-dessus sont

plus ou moins actifs. Citons la Tridione, qui est la 3,5,5-triméthyl--2,4-oxazolidinedione155, prescrite à une dose de 1 à 2 g par jourcomme antispasmodique à faibles effets analgésiques. C'est surtout

contre le „petit mal" des épileptiques qu'elle est utilisée. En asso-

151 D.R.P. 695330 (1940).152 Stoughton, Baxter, J. Pharmacol. 73, 45 (1941).153 Doran, Shonle, J. org. Chemistry 3, 193 (1939).164 Hoffmann-La Boche, „Compendium Roche", Bâle 28, 81, 474 (1949).155 TJ.S.P. 500527, 500401, New and Nonofficial Remédies 445 (1949).

55

ciation avec la diphénylhydantoïne, elle remplace le composé formé

par le phénobarbital et la diphénylhydantoïne et elle peut être

utilisée contre les deux formes d'épilepsie.Les recherches pharmacologiques entreprises par Hill et

Degnan156 sur les dialcoylacétylbiurets et sur les dérivés du dialcoyl-

acétylthiobiuret ont fait ressortir pour ces composés une action

comparable à celle du diéthylbarbiturate sodique, qui augmenteavec la présence de chaînes ramifiées en position 5 sur le biuret.

Xb/ conh—conh—conh—r3

Le dialcoylacétylbiuret a une faible toxicité qui le situe en dessous

du diéthylbarbiturate de sodium, du Pentobarbital ou du Nir-

vanol157. L'effet du 5,5-pentaméthylènebiuret

NH2—CONH—COST T!H2

XCH2—CH2/

a certaines ressemblances avec celui du pentobarbital.Des travaux plus récents encore, tels ceux de SahliS en 1949,

ont montré que des quatre nouveaux biurets synthétiques que sont

le 1,5,5-triphényl-, le 1-phényl-5,5-pentaméthylène-, le 5,5-penta-

méthylène- et le 1,1,5,5-bispentaméthylènebiuret, seul le quatrième

possède une action pharmacologique précieuse.D'autre part, le noyau benzénique donne à la molécule du biuret

des propriétés toxiques, alors que le noyau pipéridique lui confère

une action hypnotique et antispasmodique, en diminuant toutefois

la toxicité.

166 Hill, Degna, J. Amer. chem. Soc. 62, 1595 (1940).167 Anderson, Ch'eng, P'an, Sah, Lu, Science 95, 254 (1942).158 Sah, Hamilton, Anderson, CK'eng, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas

68, 111 (1949).

56

De la synthèse des hypnotiques

A. Plan de travail

Le but général que nous nous sommes proposé était d'obtenir

des composés aliphatiques dont la molécule contînt à la fois l'atome

de carbone quaternaire de l'acide malonique disubstitué et une

fonction ester ainsi qu'une fonction amide. Les monoamides du

monoester des acides dialcoylmaloniques ayant déjà fait l'objetd'études approfondies par Bûchi et Hirt159, nos travaux furent

orientés tout d'abord du côté des monouréides des dialooylmalonates

monoéthyliquesR^ CONHCONH2

R./ ^COOCjHs

Certaines difficultés pratiques telles que l'instabilité et la non-

solubilité des produits de départ nous ont cependant obligé, au

cours de nos travaux, à choisir d'autres dérivés azotés à caractère

basique qui puissent être condensés avec le reste malonique. C'est

ainsi que notre choix s'est porté sur les dialcoylaminoéthylamidesdes dialooylmalonates monoéthyliques, de formule

Rlx /CONHCH2CH2N/X R*

R/ COOC2Hs

D'autre part, nous avons préparé certains dérivés dialcoylés de

l'ester du dialcoylaminoéthanol et du malonate monoéthylique

pour compléter la série des corps de cette catégorie obtenus par

McBay et ses collaborateurs 16° et qui peuvent être représentés par

la formule /R3Rlx COOCH2CH2N(

<7 \RSRa/ \C00C2H5

169 Biichi, Hirt, notes et communications personnelles.180 McBay, Jenkins, Data, J. Amer, pharm. Assoc. 39, 138 (1950).

57

B. Partie théorique

Acide malonique

L'acide malonique ou propane dioïque est un diacide /}-, autre¬

ment dit un diacide 1,3. Il a été découvert en 1858 par Dessaigneset a été préparé pour la première fois en 1864 par Kolbe et Millier.

Conrad, en 1880, donne une description détaillée de sa synthèseindustrielle. L'acide malonique se trouve à l'état naturel dans les

betteraves, et son sel calcique se dépose dans les appareils de con¬

centration du sucre. Il a été préparé par hydrolyse à l'acide

chlorhydrique concentré du nitrile malonique161 soit par hydra¬tation du sous-oxyde de carbone162, soit par hydrolyse succédant

au traitement d'un cyanure alcalin par le bromacétate d'éthyle163,soit encore par le monochloracétate d'éthyle ou l'acide mono-

chloracétique16*. Cette dernière méthode est la plus commode et la

plus économique. La formule de réaction est la suivante:

NaCN

ClCH2COOH + Na2C03 > ClCH2COONa >- CNCH2COONa

NaOH+HjO OaCl, HC1

—V CH2(COONa)2 > CH2(COO)2Ca > CH2(COOH)2

Pour les détails techniques de laboratoire, voir165 et 166.

Propriétés physiques de l'acide maloniqueet de ses dérivés

L'acide malonique se présente sous forme cristalline, trimorphe,en tables tricliniques stables à la température ordinaire. Il se trans¬

forme au-dessus de 94° en cristaux monocliniques, stables eux aussi.

Par refroidissement, ceux-ci prennent la forme triclinique instable,

pour revenir enfin à la forme triclinique stable du début167. Son

1,1 Henry, C. R. 102, 1396 (1886).162 Diels, Wolf, Ber. 39, 689 (1906).163 Franchimont, Ber. 7, 216 (1874).164 Conrad, Ann. 204, 126 (1880).1,6 Synthèse organique 2, 70 (1949).168 Gattermann, Manuel pratique de chimie organique, p. 254 (1946).187 Wallerant, C. R. 158, 1473 (1914).

58

point de fusion est de 135,6°, sa densité d|3 = 1,618. Il est soluble

dans l'eau et dans l'alcool, moins dans la pyridine et dans l'éther

et très peu dans le benzène. Grâce à son atome de carbone médian,il peut donner naissance à un grand nombre de dérivés mono- et

dialcoylmaloniques, au mécanisme de formation desquels nous

reviendrons après avoir exposé les propriétés physiques communes

aux acides maloniques substitués.

Van 't Hoff, en 1874, a obtenu toute une gamme d'homologuessupérieurs en traitant l'ester malonique par l'alcoolate de sodium

et par les halogénures d'alcoyle.La densité des diacides 1,3 diminue lorsque le poids moléculaire

augmente et, pour un même nombre d'atomes de carbone, à mesure

que la molécule se ramifie. Les points de fusion présentent des

phénomènes d'alternance signalés par Verkade et Coops168 dans le

cas des acides maloniques monosubstitués aliphatiques. Les pointsde fusion des séries paires et impaires commencent par s'abaisser

et s'élèvent ensuite régulièrement vers une limite située aux

environs de 130°.

Il existe peu de données sur le point d'ébullition des acides

maloniques vu qu'ils se décomposent à la température d'ébullition.

La solubilité dans l'eau des premiers termes de la série augmenteavec le poids moléculaire. On remarque des phénomènes d'alter¬

nance pour les dérivés monosubstitués.

Tableau 23. Solubilité des acides maloniques monosubstitués

normaux, d'après Verkade et Goops

R1X /COOH\c/

-&/ \cooh

Solubilité à 253

; nombre de

grammes par 100 cm3 de solvant

eau benzène

R1=:—H R,= H 75 0,001

-CH3 -H 123,8 0,003

—C2H6 i —H 1 170,9 0,015

—C3H, j ~H 202,2 0,052

—C^Hg,

—H I 106,7 0,044

— CsHn |—H

1213,4 0,765

188 Verkade, Goops, Ree. trav. chim. Pays-Bas 49, 568 (1930).

59

Les acides maloniques sont incolores, ainsi que leurs mono- et

diesters. Ils présentent dans l'ultra-violet une absorption plus ou

moins grande suivant la structure de la molécule169.

La solution aqueuse des acides maloniques à une dilution

moyenne de N/8 à N/200 subit la dissociation ionique suivant

l'équilibreRx COOH

W COOH

R

R

coo-

c +

COOH

H+

Entre les limites N/1000 et N/2000, nous observons une deuxième

dissociation:

Rx ,COO~ R /COO-XC ^

.& + H+

R' COOH>~

R' coo-

A ces deux équilibres correspondent deux constantes de dissociation

Kj et K2 définies par les équations

K1 =

Rx ,COO-

c

R/ vCOOH|H+]

COOHR\ ,

R/ xCOOH

et K,

Rx 7COO-xc

R/ xCOO-[H+]

Rv /COO-V

Rx xCOOH

Ces deux constantes caractérisent chacune la force des deux fonc¬

tions carboxyle. Leur valeur se mesure selon Wegscheider170, par

la conductibilité électrique en solution acide très diluée. Cette

mesure a pris une grande importance depuis la mise au point de

la théorie de Bjerumm qui donne en fonction de Kx et de K2 la

distance r en Angstrôms des deux carboxyles ionisés, soit

logK,

-0,6 =3J

10"

D'après Gane et Ingold172, cette relation serait applicable si les

deux coefficients sont mesurés par la même méthode, aussi ces

189 Lums, Legagneur, Bull. Soc. Chim. 47, 235 (1930).170 Wegscheider, Monatsh. Chem. 23, 599 et 625 (1902).171 Bjerum, Z. phys. Chem. 106, 219 (1923).172 Gane, Ingold, J. chem. Soc, 1594 (1928).

60

deux auteurs décrivent-ils un procédé fondé sur la mesure poten-

tiométrique faite pendant la neutralisation du diacide par une base

forte suivant la méthode de Auerbach et Smohzykm. De leur côté,Gane et Ingold m>m ont déterminé dans leurs travaux antérieurs

les constantes K^ et K2 d'une série de diacides, parmi lesquels se

trouvent des dérivés substitués de l'acide malonique.

Tableau 24. Constantes de dissociation K2 et K2des acides maloniques

Valeurs données par la

R1\/xCOOH méthode potentiométriquec

/ \ -

à une température de 25°MJOOH

kx ; K2

R! =—H R2 = —H 14,9 xlO-4 20,3 XlO"7

—H -CH3 8,92 i 17,5

^-H —CaH5 10,3 14,7

—H - CH2CH2CH3 10,1 14,3

—H ^CH(CH3)2 11,4 13,2

~CH3 -CH3 6,83 8,72

~CH3 —C2H5 13,8 3,86

—C2H5 —C2H5 61,5 0,51

—C2H5 —CH2CH2CH3 71,6 0,37

—CH2CIx2CH3 —CH2CH2CIï3 85,8 0,31

On peut déduire de ces chiffres que l'introduction d'un radical

aliphatique à petit nombre d'atomes de carbone dans la molécule

d'acide malonique diminue la constante K1; et que cette diminution

est inversement proportionnelle à la grosseur du radical introduit.

L'introduction d'un deuxième reste (exception faite pour l'acide

diméthylmalonique) augmente au contraire la constante Kx, celle-ci

croissant alors avec le poids moléculaire de l'acide maloniquedisubstitué. C'est ainsi que l'acide di-n-propylmalonique possèdeune constante environ cinq fois plus grande que celle de l'acide

173 Auerbach, Smolczyk, Z. phys. Chem. 110, 65 (1924).174 Gane, Ingold, J. chem. Soc, 1691 (1929).175 Gane, Ingold, J. chem. Soc, 2153 (1931) et 2167 (1931).

61

malonique lui-même. Par contre, la constante K2 diminue avec le

degré de substitution et l'augmentation du nombre d'atomes de

carbone.

Citons enfin les travaux de Lloyd et ses collaborateurs176, quiont étudié les constantes de dissociation de l'acide maloniquesubstitué dans l'alcool absolu, et celui de Ebert177, qui les a déter¬

minées dans le méthanol.

Gane et Ingold175 ont mesuré les distances r des deux fonctions

carboxyles des divers acides maloniques en apportant certains fac¬

teurs de correction à la formule de Bjerum. Ils ont remarqué qu'un

rapprochement sensible de ces deux fonctions se produit pour les

acides dont les substituants sont les homologues supérieurs du reste

éthyle :

Tableau 25. Distance des deux groupes carboxyle des diacides 1,3

R1 =—H R2— —H 3,431

—H -CH3 3,51

—H -C2H5 3,44

—H —CH2CH2CH3 3,42

—H —CH(CH3)2 3,38

—CH3 -CH3 3,48

-CH, C2H5 3,15

—C2H6 -C2H5 2,75

—C2H6 —CH^CHgCHg 2,70

—CH2CH2CH3 —-CH2CH2CIÏ3 2,67

Propriétés chimiques des diacides 1,3

Les diacides maloniques se décomposent en monoacides suivant

le schéma:^ œ0H R

\/ > CH—COOH + C02R2/ \COOH R2/

Cette décomposition a lieu en milieu anhydre à partir d'une tempé¬rature de 140°, tandis que d'après Bemoulli et Wege118 et Jakubo-

176 Lloyd, Wiesel, Jones, J. Amer. chem. Soc. 38, 121 (1916).177 Ebert, Ber. 58, 175 (1925).178 Bemoulli, Wege, Helv. Chim. Acta 2, 511 (1919).

62

wicz 179>180 elle commence en milieu aqueux à partir de 66° et qu'elleest presque totale entre 75 et 110°. La vitesse de décomposition en

milieu aqueux diminue lorsqu'on passe de l'acide malonique aux

dérivés monosubstitués saturés. Elle augmente par contre lorsqu'on

passe aux monosubstitués non saturés. L'introduction d'un deux¬

ième radical alcoyle identique ou non dans la molécule de l'acide

malonique monosubstitué diminue fortement, en général, la vitesse

de décomposition, même si ce radical n'est pas saturé. Marshall181,Norris et Jung182 ainsi que Jung et Tuckerm ont étudié la décom¬

position des acides maloniques à l'état sec. Ils ont déterminé la

température à laquelle commence le dégagement gazeux de C02 et

conclu que la stabilité à l'état sec des acides maloniques est en

général d'autant plus grande que leur point de fusion est plus élevé,

et que les acides maloniques monoaleoylés à l'état sec se décom¬

posent à des températures plus basses que l'acide maloniqueordinaire.

Estérification des acides maloniques

L'acide malonique peut donner naissance à des esters acides (I)et à des esters neutres (II) par combinaison avec un ou deux restes

alcooliques:

(I) /C( (II) XR/ \C00H R/ \COOC2H5

Les esters neutres sont plus stables envers l'humidité et la

chaleur que les diacides et les esters acides correspondants.L'obtention des esters neutres par estérification directe n'offre

en général aucune difficulté spéciale, mais il faut arrêter l'opérationà temps pour éviter la décomposition du produit final. La séparationde l'ester neutre, ou diester, du diacide et de l'ester acide est

facile; il suffit de l'extraire en milieu alcalin et de le distiller à

179 Jakubomcz, Z. anorg. Chem. 121, 113 (1922).180 Bemoulli, Jakubowicz, Helv. Chim. Aeta 4, 1018 (1921).181 Marshall, Rec. trav. chim. Pays-Bas 51, 233 (1932).182 Norrist Jung, J. Amer. chem. Soc. 52, 5066 (1930).183 Jung, Tucker, J. Amer. chem. Soc. 55, 4697 (1933).

63

pression réduite. Notons en particulier la méthode de préparationde Kailan18i, qui obtient l'ester neutre à chaud ou à froid par

simple contact du diacide avec l'alcool approprié en présenced'acide chlorhydrique sec. Les deux phases d'estérification se suc¬

cèdent alors à la même vitesse. D'autres méthodes avec l'acide

sulfurique, le bisulfate de potassium ou le sulfate d'aluminium

donnent aussi de bons résultats, surtout lorsqu'on désire obtenir

les esters des alcools supérieurs. On a préconisé dans certains cas

l'utilisation du benzène qui, n'étant pas miscible avec l'eau formée

lors de l'estérification, l'élimine du milieu de réaction185. La facilité

d'estérification diminue du fait de la présence d'un et surtout de

deux substituants dans la molécule de l'acide malonique. Le diester

de l'acide diéthylmalonique ne peut pas être obtenu par la méthode

directe consistant à faire réagir de l'éthanol en présence d'acide

minéral186. On suit alors la méthode indirecte, d'usage général, quifait agir deux molécules d'alcool sur le dichlorure d'acide, avec un

bon rendement. On peut enfin utiliser la propriété de double

décomposition d'un ester donné et d'un grand excès d'alcool pri¬maire agités pendant une heure en présence d'alcoolate de potassiumou de sodium, à froid, suivant la formule

RN ^OOR! R /COOR2xcr + 2 K2OH > XC +2 RjOH

R \cOOR2R COORi

La préparation des esters neutres mixtes se fait en deux étapes.On prépare d'abord l'ester acide du premier alcool, puis en estérifie

la fonction libre à l'aide du deuxième alcool.

La préparation des esters acides par estérification partielle du

diacide est très délicate. D'une part, en effet, ce sont des produitsintermédiaires et il est dès lors souvent difficile de connaître d'avance

les conditions optima de leur formation, et d'autre part ils sont

beaucoup moins stables que les esters neutres et ont une tendance

plus ou moins prononcée à se dédoubler en esters neutres et en dia-

184 Kailan, Z. phys. Chem. 85, 706 (1913); 89, 641 (1915).185 Gotelle, Wahl, Bull. Soc. Chim. 35, 304 (1924).186 Weger, Ber. 27, 1214 (1894).

64

cides. Ce phénomène se manifeste souvent lors de leur distillation à

la pression atmosphérique et même à la pression réduite de 18 mm.

Contzen-Crowet187 a pu obtenir selon la méthode azéotropique les

esters acides éthyliques ou propyliques des acides maloniques, avec

des rendements variables de 35 à 80%. Le principe de cette méthode

consiste à éliminer l'eau formée au cours de l'opération sous forme

de mélange binaire eau-alcool ou de mélange ternaire eau-alcool-

tétrachlorure de carbone (ou de benzène, ou encore de toluène). Onarrête l'opération juste au moment où le poids de l'eau recueillie

correspond à la quantité théoriquement calculée pour l'estéri-

fication partielle.En revanche, la préparation de l'ester acide par saponification

partielle à partir du diester neutre est plus facile 188>189. Il suffit de

prendre la quantité calculée ou un léger excès de lessive alcaline et

de chauffer en solution hydro-alcoolique. Lorsque le produit de

départ est un diester d'un diacide substitué symétriquement, la

saponification est plus délicate que si l'on a affaire aux mono-

substitués ou aux disubstitués asymétriques.Citons aussi un autre procédé donné par Fourneau et Sabetay 19°,

qui consiste à chauffer au bain d'huile un mélange équimoléculairede diester et de diacide libre. En absence de catalyseur, un équilibres'établit entre le diacide, l'ester acide formé et le diester; on peutfacilement isoler par distillation ces trois composés. Le rendement

en ester acide obtenu selon cette méthode n'a pas dépassé 33%.Les esters acides ont en général une densité plus élevée que les

esters neutres correspondants. La différence de densité va en

diminuant à mesure qu'on s'élève dans la série. Les esters acides

distillent à une température plus élevée que les esters neutres et le

point d'ébullition des uns comme des autres s'élève avec le poidsmoléculaire.

Quant à leur indice de réfraction, les esters acides sont plus

réfringents que les esters neutres. Us sont aussi plus visqueux, et

leur viscosité croît considérablement avec la grandeur de la molécule.

187 Contzen-Crowet, Bull. Soc. chim. Belgique 35, 165 (1926).188 Freund, Ber. 17, 780 (1884).189 Dumemil, Bull. Soc. chim. (4) 31, 320 (1922); C. R. 172, 1043 (1921).1,0 Fourneau, Sabetay, Bull. Soc. chim. 43, 859 (1928); 45, 834 (1929).

65

Substitution en position a de l'acide malonique

Les atomes d'hydrogène du carbone médian situé entre les deux

groupes carboxylés peuvent être substitués avec une grande facilité

par des atomes de sodium. Les dérivés sodés ainsi obtenus peuvent

conduire à la formation de dérivés substitués, par l'action d'un

monohalogénure organique. La méthode décrite pour la premièrefois par Conrad16* consiste à prendre un atome-gramme de sodium

métallique par molécule-gramme de malonate d'éthyle, à le dis¬

soudre dans l'alcool absolu et à ajouter par petites quantités le

malonate d'éthyle à la solution d'alcoolate. La formation du dérivé

sodé est immédiate. On introduit ensuite peu à peu le dérivé halogèneen quantité calculée et on chauffe jusqu'à achèvement de la réaction,

c'est-à-dire jusqu'à réaction neutre du contenu du ballon. La ré¬

action peut aussi se faire en solution éthérée ou benzénique, mais

l'alcool est préférable dans la plupart des cas. On peut remplacer le

sodium métallique par d'autres métaux tels que le magnésium en

copeaux; la réaction se fait à chaud en milieu alcoolique en pré¬

sence de tétrachlorure de carbone comme catalyseur. Le rendement

atteint alors 87 à 90%191-192. Le zinc193-194, également, a été

employé comme agent de condensation. Lorsque le dérivé halogène

réagit difficilement, il est nécessaire de chauffer en tube scellé

l'ester malonique substitué et d'isoler le produit final par distilla¬

tion dans le vide. En répétant la même opération, suivant l'une ou

l'autre des méthodes indiquées, en partant du dérivé monosub-

stitué, on peut obtenir le dérivé disubstitué. Lorsque les deux

substituants sont de nature différente, il convient de tenir comptede l'ordre dans lequel il faut fixer les radicaux sur la molécule

malonique195. Lorsque les substituants sont indentiques, on peut

faire les deux opérations en une seule fois sans isoler le produitintermédiaire. Il suffit pour cela d'employer des quantités doubles

de sodium et du dérivé halogène.

191 Lund, Ber. 67, 935 (1934).192 Meunier, C. R 137, 715 (1903).193 Furth, Monatsh. Chem. 9, 309 (1888).194 Perkin, Tttky, J. chem. Soc. 121, 1562 (1922).195 Dolique, Ann. 15, 439 (1931).

66

Parmi les dérivés halogènes utilisés, les bromures et les iodures

seront employés de préférence aux chlorures. Les composés de la

série aromatique, dans lesquels l'halogène est fixé directement sur le

noyau, ne réagiront pas avec le malonate sodé. Ainsi, pour obtenir

les acides phényl- ou toluylmaloniques, on est obligé d'utiliser la

méthode de Wislicenus196, qui consiste à condenser l'ester oxaliqueet l'ester phénylacétique en présence d'éthylate de sodium. L'ester

phényl-oxalacétique

C3H5COO—CO—CH

xCOOC2H5

se décompose lors de la distillation dans le vide par chauffageentre 160 et 190° et donne du phénylmalonate d'éthyle et de l'oxydede carbone. Cette même méthode a servi à préparer à l'état pur du

méthylmalonate d'éthyle. Les difficultés de séparation créées par le

fait que les points d'ébullition des trois dérivés (ester malonique,

méthylmalonique et diméthylmalonique) sont très voisins, em¬

pêchent d'appliquer la méthode de ConradUi. Avec certaines pré¬cautions, Gault et Klees197 l'ont pourtant obtenu par la méthode

générale, avec un rendement de 65%.Les dérivés bromonitrés ou chloronitrés du benzène déplacent

cependant le sodium du malonate sodé198-199 et conduisent aux

acides nitrophénylmaloniques correspondants. Les dérivés aroma¬

tiques à halogène extranucléaire tels que le chlorure de benzyle et

les dérivés halogènes cyclaniques réagissent facilement. Dans toutes

ces réactions, où l'on se propose de préparer des dérivés mono-

alcoylés, on isole en général une petite quantité des dérivés disubsti-

tués, même en employant des quantités calculées de réactifs.

D'après Meyer et Jacobson200, le composé dialcoylé se produirait

par la réaction du malonate monosubstitué sur le malonate sodé

qui n'a pas encore réagi, de sorte qu'il y a formation de malonate

198 Wislicenus, Ber. 27, 795, 1094 (1894).197 Gault, Klees, Bull. Soc. chim. 39, 1007 (1926).198 Rickter, Ber. 21, 2473 (1888).199 Borsehe, Ramtscheff, Ann. 379, 180 (1911).200 Meyer, Jacobson, Lehrbuch der organischen Chemie, 2e éd.

1 (2), 347 (1912).

67

H .COOCA Nas ,COOC2H6

C[ + C2H6ONaW M300C2H5 h/ xCOOC2H6

monosubstitué sodé intermédiaire. Dolique19i rejette cette hypo¬thèse et fait ressortir que même au cours de la monoalcoylation il

est possible d'éviter presque entièrement la formation du dérivé

disubstitué en augmentant la quantité d'ester malonique mise en

réaction, par rapport à celle d'éthylate de sodium et d'halogénure.En tout cas, par distillation dans le vide poussé, on arrive facilement

à séparer les produits finaux.

Du point de vue théorique il serait intéressant de connaître le

mécanisme exact de la substitution. Conrad1M, en 1880, représentaitla réaction, dans ses premiers mémoires sur la synthèse malonique,

par le schéma classique suivant:

+ C2H5OH

où l'atome de sodium est fixé sur l'atome médian de la molécule.

Dès 1888, Michael201 admet cependant pour l'ester malonique et

ses homologues la possibilité de réagir sous une forme énolique et

se demande si l'atome de sodium ne serait pas fixé plutôt sur un

atome d'oxygène de l'un des groupements carboxéthylés. C'est

ainsi que quelques années plus tard Nef202 et Lieberrnann203 ont

représenté la formation du composé sodé par le schéma

OC2H5 OCaH5 .OC2H6

Hv /(/ H. ,C-ONa ,C\/ \) ±^^V \{ XOC2H6 =2^\ H-(/ XONaH/ \C00C2H5 h/ \cOOC2H5 \C00C2H5

Les travaux de Haller et Mûller204 ont apporté un argument impor¬tant en faveur de cette hypothèse, en montrant que la réfraction

moléculaire du dérivé malonique sodé concorde mieux avec la

position énolique ou avec celle d'un sel de pseudoacide qu'avec la

structure classique. De plus, en admettant le schéma de Conrad164,

l'alcoylation ou l'acylation subséquente du dérivé sodé par un

halogénure d'alcoyle ou d'acyle (RX) doit correspondre au schéma

201 Michael, J. prakt. Chem. 37, 496 (1888).20* Nef, Ann. 286, 67 (1891); 270, 334 (1892); 308, 284 (1899).203 Idebermann, Ber. 27, 292 (1894).204 Haller, Mtiller, C R. 139, 1180 (1904); Ann. 15, 289 (1908).

68

\/ + RX > \/ + XNa

H/ MX)OC2H5 H/ xCOOC2H5

tandis que si l'on admet l'équation basée sur la forme enolique le

mécanisme serait conforme à la formule

,OC2H6 OC2Hs .OC2H5

H—cf ONa +RX -> \K XX ^ \i( \) + XNa

xCOOC2H6 W \COOC2H5 S/ xCOOC2H5

S'il en est bien ainsi, on doit donc pouvoir isoler un produit inter¬

médiaire, à la fois sodé et halogène. Pendant longtemps, l'existence

de tels dérivés n'a pas pu être démontrée expérimentalement, et

c'est pourquoi quelques auteurs, tout en attribuant aux dérivés

sodés une structure enolique, considéraient le processus d'alcoylationou d'acylation comme une réaction de double décomposition suivie

d'un déplacement d'affinité sur le carbone médian. En 1915,

toutefois, Jackson et Whitemore 20S ont pu apporter une présomptiontrès forte en faveur de la réaction sous forme enolique. En faisant

agir l'ester malonique sodé sur le bromo-triiodo-dinitrobenzène,ils ont réussi à séparer le composé d'addition. Ces mêmes auteurs206,

207 ont eu le mérite de montrer que l'action d'un halogénure sur les

dérivés maloniques sodés pouvait s'effectuer de deux façons diffé¬

rentes. Dans la plupart des cas, elle suit le processus normal, mais

lorsque l'halogénure est lié à un radical très fortement négatif, par

exemple au chlorure de l'acide benzènesulfonique, ou s'il est lui-

même moins négatif, comme dans le cas des bromures et iodures

de benzoyle, la réaction peut s'orienter dans le sens opposé et c'est

alors l'halogène qui se fixe dans la molécule malonique et le radical

R qui est éliminé, suivant le schéma

/OC2H5

H—cf XONa\COOC2H6

+ RX ->

/OC2H5Xs /C^ONa\r R

h/ \cooc2h5-> XXSo +RNa

205 Jackson, Whitemore, J. Amer. chem. Soc. 37, 1522 (1915).208 Jackson, Whitemore, J. Amer. chem. Soc. 37, 1915 (1915).207 Jackson, Bigelow, Amer. chem. J. 46, 549 (1911).

69

C'est ainsi que les deux types d'exemples cités plus haut donnent

naissance, le premier, à de l'ester éthanetétracarboxylique, quirésulte de l'action du chloromalonate d'éthyle sur l'excès du dérivé

sodé, et le second à de l'aldéhyde benzoïque. Karrer208, par contre,

estime plus vraisemblable que l'atome de sodium se fixe sur le

carbone plutôt que sur l'oxygène. En effet, si l'on traite, d'une

part, le dérivé sodé du malonate d'éthyle par l'iodure de méthyle

et, d'autre part, le dérivé sodé du malonate de méthyle par l'iodure

d'éthyle, on devrait obtenir dans les deux cas ROOCCH =

C(OCH3)OC2H5 qui donnerait par saponification, dans le premier

cas, du méthanol et dans le second de l'éthanol. Or, en réalité,

on n'a pu déceler dans aucun des deux cas la présence de l'alcoyleintroduit, ce qui oblige à rejeter la formation de la liaison oxygène-sodium postulée par la théorie énolique de Michael201.

Acides monoalcoylmaloniques

A part la méthode générale de préparation que nous venons de

voir, il existe des méthodes particulières basées sur l'action du

cyanure de potassium sur les esters a-bromés. Le nitrile obtenu est

hydrolyse par un agent de saponification approprié (acide minéral

ou lessive alcaline). C'est ainsi qu'ont été obtenus avec un

rendement de 50% l'acide méthylmalonique, à partir de l'ester

a-bromopropionique209, l'acide éthylmalonique, à partir de l'ester

«-bromobutyrique210 et l'acide pentylmalonique, à partir de l'ester

a-bromoheptanoïque m.

Acides dialcoylmaloniques

On obtient de préférence la plupart de ces acides selon la méthode

générale. Exceptionnellement, la préparation de l'acide diisopropyl-malonique, difficile à réaliser selon la méthode générale, a été

réussie par Marshall212 en tube scellé, à 250°, à partir du dérivé

208 Karrer, Traité d© chimie organique. Griffon, Neuchâtel 277 (1948).209 Pusch, Arch. Pharm. 232, 189 (1894).210 Wislicenus, Vrech, Ann. 165, 93 (1873).211 Hell, Schiile, Ber. 18, 626 (1885).212 Marshall, J. chem. Soc. 2336 (1931).

70

sodé de l'ester isopropylmalonique en présence d'un excès d'halo-

génure, ayec un rendement de 40%, mais il est préférable de faire

la synthèse à partir du cyanacétate d'éthyle monosubstitué, plutôtqu'à partir du dérivé malonique, en le faisant réagir avec l'halo-

génure en présence d'éthylate de sodium, après quoi on saponifiele produit obtenu.

C. Partie expérimentale

Les points de fusion sont déterminés au bloc de Kofler, sans

correction.

Les microanalyses ont été effectuées sous la direction de Mmes

Oriltter-Aebi et Kunz dans le „Mikrolaboratorium der chemisch-

technischen Abteilung der E.T.H.".

I. Monouréides du diéthylmalonate raonoéthylique

a) Préparation du monouréide du diéthylmalonate

monoéthylique

Nous avons procédé selon trois méthodes différentes:

A. par action de l'urée sur le chlorure du diéthylmalonate mono¬

éthylique;B. par formation du monouréide de l'acide diéthylmalonique et

estérification de la fonction acide;C. par formation intermédiaire du dérivé sodé de l'amide et double

décomposition en présence d'uréthane.

Chacun de ces trois procédés ne nous a permis d'obtenir le pro¬

duit désiré qu'en quantité minime, en raison surtout de la formation

d'acide diéthylbarbiturique, qui est plus stable que l'uréide à

chaîne ouverte. Voici le détail de nos observations:

Méthode A: Le produit de départ est l'ester diéthylmalonique.Les divers stades de la préparation sont donnés par le schéma

71

Schéma A CjH6 ^C00CsHB

C2H&/ \c00CjHj

KOH alcoolique

c2h5V /Cook

C2H8/ \C00C,H5HC1 + éther

5\ A

xr

C2H6/ Nx>OC2Hs

soci,

C2H5X yCOCl

CJ3,/ \cooaHs

C2H

0^, /COOKCr

CaH8/ \C00K

HC1 + éther

C2H6X /COOHc

c*h/ \C00H

1(voir méthode B, p. 82)

X!0- -O-

VC2HB/ ^COOCjHj C2H5OOc/ \?»H,

OC. /C2H6

NH.-CO-NH, NH,

C2H6X .CO—NH—CO—NH2 C2H6X /CO—NH2

C2H, X30—NH—CO—NH2 C2H5/

C2H6 CO—NH—CO—NH2 C2H6V

c2h/ \cooc2h5

.CO—NHV

A /coC,H/ \C0—NH/

C2H5. .CO—NH—CO—NH2

C2HB/ \H

72

Saponification partielle de l'ester diéthylmalonique

On dissout dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux 70 g

(1,25 mol) de potasse caustique dans un mélange de 150 cm3 d'eau

et de 150 cm3 d'alcool à 95%. On porte le mélange à l'ébullition et

on ajoute 216,2 g (1 mol) d'ester diéthylmalonique dilué dans

150 cm3 d'alcool à 95%. On chauffe deux heures au bain-marie

puis on évapore l'alcool à pression réduite et à 25°. On extrait à

l'éther, en présence de glace, l'ester qui n'a pas réagi, soit environ

6%. La solution aqueuse est acidifiée à l'acide chlorhydrique en

présence de glace jusqu'à réaction fortement acide (virage au bleu

du papier Congo). On extrait à plusieurs reprises à l'éther le mélangede mono- et de diacide libre. L'extrait éthéré est lavé avec quelquescentimètres cubes d'eau, séché sur du sulfate de sodium déshydraté.On filtre dans un ballon et on élimine le solvant par distillation

puis, après avoir transvasé dans un ballon Hickman, on enlève à

pression réduite les dernières traces du solvant. Le résidu huileux

est soumis à une distillation dans le vide poussé, dans un bain

d'huile à 140°. On sépare la fraction qui passe entre 83° et 85°

sous 0,1 mm (ou entre 92—94°/0,25 mm). Le rendement est de

82%. C'est un liquide incolore assez dense, qui correspond au

diéthylmalonate monoéthylique. Il est assez stable; à la longue,

pourtant, même dans un flacon brun muni d'un bouchon rodé, on y

voit apparaître des impuretés rosâtres et des quantités négligeablesde diacide et de diester formés au sein du monoacide.

Si l'on veille à ce que la température du bain d'huile ne dépasse

pas 140°, le diacide reste dans le ballon sous forme de magma et

cristallise par refroidissement.

On le recristallise dans le benzène. Le produit essoré est formé

de cristaux blancs dont le point de fusion est de 122°. Nous obte¬

nons ce produit secondaire avec un rendement de 5—15%, tandis

que Durnesnil213 l'obtenait avec un rendement inférieur, au profit

du monoacide.

Préparation du chlorure du diéthylmalonate monoéthylique

Dans un ballon rodé muni d'un réfrigérant à reflux surmonté

d'un tube de chlorure de calcium, on met 18,8 g (0,1 mol) de l'ester

213 Dumemil, Bull. (4) 31, 320, 687 (1922), C. R. 172, 1043 (1921).

73

acide obtenu dans la réaction précédente. On ajoute 14 g (0,116mol)de chlorure de thionyle. Le tout est légèrement chauffé au bain-

marie. La réaction s'amorce aux environs de 60° et se manifeste

par un fort dégagement gazeux. Elle dure de 3 à 5 heures, après

quoi on chauffe au bain-marie bouillant jusqu'à élimination des

vapeurs acides. Le contenu du ballon est alors rectifié et le chlorure

du diéthylmalonate monoéthylique passe à 95°/18 mm (la littérature

indique 100°/20mm et 102°/24mm). On obtient 14,5 g, soit un

rendement de 70%. C'est un liquide incolore plus mobile que

l'ester acide initial, possédant l'odeur piquante caractéristique des

chlorures d'acides. Il se décompose à l'humidité. La réaction donne

en outre de l'anhydride bis-(diéthylmalonate d'éthyle) qui distille

entre 208 et 212°/18 mm (la littérature donne 210°/24 mm) avec

un rendement de 17%.La pureté du chlorure d'acide et son rendement dépendent de la

pureté du chlorure de thionyle.

Condensation du chlorure d'acide avec l'urée

Cette nouvelle phase de la réaction présente des difficultés

d'ordre physique, d'une part, du fait de l'existence de deux corps

non miscibles qui ne peuvent coexister dans le milieu de la réaction,

et d'autre part d'ordre chimique, à cause de l'instabilité de l'urée

à des températures élevées et de la réactivité du carboxyle estérifié.

Une vingtaine d'essais dans des conditions différentes nous ont

donné des résultats plutôt négatifs. Nous avons fait réagir l'urée

sur le chlorure d'acide

1. directement sans dissolvant,2. en présence de dissolvant,

3. en présence d'iode comme catalyseur.

La conclusion d'ensemble que nous pouvons en tirer est que

lorsque la réaction a heu il y a formation du noyau barbiturique,considérablement plus stable que l'uréide du diéthylmalonate

monoéthylique.

74

1. Action directe sans dissolvant

Trois prises contenant chacune un mélange de 10 g de chlorure

d'acide (1 mol) et de 20 g d'urée (2 mol) tout à fait sèche sont sou¬

mises, la première à une forte agitation pendant 48 heures à froid,la deuxième au bain-marie à 80—90° pendant 5 heures, et la

troisième au bain d'huile à 140° pendant une heure.

Dans le cas des prises 1 et 2, l'urée reste intacte et, après puri¬fication du produit final, le point de fusion des cristaux obtenus

est de 134°, qui est celui de l'urée. Nous en avons acquis la certitude

par l'épreuve du point de fusion mixte. Dans les cas 2 et 3, il y a

eu formation de faibles quantités d'acide diéthylacétique. Avec la

troisième prise, l'urée a fondu sans se mélanger au contenu du

ballon, et il s'est formé une grande quantité de biuret ayant un

point de fusion mixte de 191°.

L'immiscibilité de l'urée et du chlorure d'acide et l'absence de

réaction entre ces deux corps, nous ont obligé à faire la réaction en

présence d'un dissolvant. Remarquons pourtant que le D.R.P.

193447 (1907) traite ce dérivé, obtenu „par l'action d'une molé¬

cule de chlorure d'acide sur un minimum de deux molécules d'urée

et par séparation dans l'eau des produits de réaction", avec une

lessive alcaline et obtient le Véronal. Aucun autre détail n'est

donné sur cette réaction dans les publications que nous avons con¬

sultées, de 1890 à nos jours. Le titulaire du brevet semble avoir été

seul à pouvoir obtenir le dérivé en question. La préparation du

Véronal, dont le brevet parle surtout, peut néanmoins être réalisée

facilement à partir de maints dérivés autres que le monoester

monouréide. Nous croyons que le produit obtenu ne correspondait

pas au dit composé, à moins que les conditions opératoires n'aient

été différentes des nôtres.

2. Action en présence de dissolvant

Le choix du dissolvant devait être subordonné à deux facteurs

importants :

a) Il fallait trouver un dissolvant indifférent au chlorure d'acide.

Les alcools, les phénols, l'eau, etc. étaient donc à éliminer

75

d'emblée; de plus, nos produits de départ et nos dissolvants

devaient tous être traités spécialement pour être exemptsd'humidité,

b) Le dissolvant devait être commun à deux produits ayant des

affinités de solubilité opposées: le chlorure d'acide, qui est

hydrophobe, et l'urée, pratiquement insoluble dans les dissol¬

vants organiques. Afin de connaître la solubilité de l'urée, nous

avons déterminé sur des prises de 10 cm3 de solution saturée, à

20° C, la quantité de résidu sec après évaporation à 60°. Les

valeurs ci-après sont rapportées à 100 cm3 de dissolvant:

acétone absolu 0,545 g

benzol absolu 0,010 g

chloroforme 0,014 g

ester acétique 0,101 g

éther absolu 0,005 g

éthanol absolu 3,633 g

eau distillée 25,225 g

méthanol absolu 10,218 g

pyridine absolue 0,610 g

sulfure de carbone 0,006 g

toluol 0,006 g

xylol 0,019 g

ligroïne nulle

Nous avons choisi la pyridine, l'ester acétique et l'acétone, bien

que tous trois fussent loin d'être des dissolvants idéaux, vu leur

faible pouvoir solubilisant qui diminue aussi bien la vitesse de la

réaction que son rendement.

Par action de l'urée sur le chlorure d'acide en présence de pyridine,nous avons obtenu le monochlorhydrate du diuréide

C2HBX XÎO—NH—CO—NH2\/ • HC1

C2H/' \co—NH—CO—NH2

Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux rodé, 3 g de

chlorure d'acide sont dilués avec 50 cm3 de pyridine (apparitiond'une coloration rosâtre avec dégagement de chaleur). On ajoute

3,5 g d'urée et on porte à ébullition (85°) au bain-marie pendant4 heures. On élimine l'excès de pyridine par distillation et on obtient

76

un produit cristallin que l'on recristallise dans la pyridine. Le

point de fusion des cristaux est de 92—94°. L'analyse préliminairemontre la présence de chlore et d'azote; la microanalyse, après

séchage à froid au vide poussé en présence de pentoxyde de phos¬

phore, donne les résultats suivants:

4,086 mg de substance ont donné 5,779 mg COa et 2,118 mg H20

C8H1604N4-HC1: calculé C 38,51% H 5,74%trouvé C 38,60% H 5,80%

Au premier abord, le résultat de cette réaction étonne: nous

devions obtenir en réalité le monouréide, car la fonction acide se

trouvait bloquée sous forme d'ester. Nous pensons que le méca¬

nisme de la réaction peut cependant s'expliquer. La pyridine a

évidemment réagi avec le chlorure d'acide, formant un produit de

formule hypothétique

CoH.

C2H5

,00—N;

COOC2H5

+

Cl¬

ou la Maison de la base pyridine et du radical acide est plutôt de

nature ionique. Ce produit intermédiaire donnerait naissance, en

présence d'urée, à un corps plus stable qui serait le monouréide.

Mais, parallèlement, nous croyons qu'à la température de la réaction

la basicité de la pyridine en excès saponifie la fonction ester et donne

le dérivé

II

C2H5. /CO-sc

"K yC2H/ \co--NH,

CO

NH/ J

+

ci-

qui, en présence d'une nouvelle molécule d'urée, conduit à la for¬

mation du diuréide. Einhorn21i signale un dérivé analogue obtenu

par l'action du dichlorure de l'acide diéthylmalonique sur l'urée en

présence de pyridine. Il estime que le produit I provoque à chaud

la formation de barbital et à froid, en présence d'eau, la formation

214 Einhorn, Ann. 359, 145 (1908).

77

du monouréide de l'acide diéthylmalonique. Quant à nous, notre

résultat nous suggère que la fixation d'une deuxième molécule

d'urée au lieu de la formation du cycle barbiturique est imputableà la position stéréoisomérique de l'urée et de la pyridine sur la

molécule. D'ailleurs, sous l'effet de la chaleur, la molécule du

diuréide se cyclise et donne l'acide diéthylbarbiturique, forme stable.

Nous sommes d'autre part certain d'avoir travaillé avec le mono-

chlorure d'acide, avec lequel nous avons pu préparer la monoamide

du diéthylmalonate monoéthylique, d'autant plus que nous avons

utilisé sans aucun délai le produit fraîchement préparé et distillé

entre 95°—96°, ce qui exclut la décomposition décrite par Mar-

guery215, laquelle ne peut s'accomplir qu'après quelques jours sui¬

vant la formule

Rx /COC1 R xCOCI Rx .COOCssHs2 )(/ > Nc' + c(R/ \C00C2H5 Ry xCOCl R-7 COOC2H5

Par action de l'urée sur le chlorure d'acide en présence d'acétone.

Pour obtenir de l'acétone absolue exempte de polyacétone, nous

avons fait bouillir suivant Wedekind216 un mélange composé de

4 g KMn04 + 6 g Na2C03 + 90 cm3 H20 par litre d'acétone, pen¬

dant deux heures. Nous avons distillé l'acétone et l'avons laissée en

contact avec du Sikkon durant 24 heures, puis décantée et redistillée.

Pour éviter les réactions secondaires dues à la présence d'acide

chlorhydrique, nous avons pris, pour chaque molécule de chlorure

d'acide, une quantité double d'urée ou une demi-molécule de car¬

bonate de sodium anhydre; quoique celui-ci ne passe pas en solution,il peut toutefois neutraliser l'acide chlorhydrique au fur et à mesure

de sa formation. Voici le détail de nos essais :

a) A froid, pas de réaction. Dans un ballon à trois cols muni

d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux avec un tube

de chlorure de calcium, on introduit 10 g de chlorure d'acide,150 cm3 d'acétone et 6 g d'urée. On agite le tout à la températureordinaire pendant 24 heures, puis on évapore l'acétone, on essore

les cristaux et on les recristallise dans l'éthanol. Le produit ainsi

216 Marguery, Bull. Soc. Chim. (3) 33, 541 (1905).218 Wedekind, Ber. 49, 946 (1916).

78

séparé s'est révélé être de l'urée de point de fusion 134°. Le filtrat

contient un mélange d'acides gras.

b) A chaud, nous avons obtenu la diéthylacétylurée

C2H5X ,CO—NH—CO—NH2V

C2H/ H

Les conditions de la réaction sont les mêmes que les précédentes,sauf que la réaction se fait au bain-marie pendant trois heures. Un

fort dégagement gazeux indique la décarboxylation, et le produitfinal a un point de fusion de 207°.

c) En présence de carbonate de sodium, nous avons obtenu une

très faible quantité du monouréide du diéthylmalonate mono-

éthylique

C2H6N /CO—NH—CO—NHS

XC2H/ xCOOC2H5

Dans un ballon bien sec muni d'un réfrigérant à reflux et d'un

tube de chlorure de calcium, on introduit 8,75 g de chlorure d'acide,

100 cm3 d'acétone et 2,15 g de carbonate de sodium calciné. On

ajoute 2,55 g d'urée, on porte à l'ébullition au bain-marie pendant

une heure, on élimine complètement le dissolvant à la pompe à

vide et on épuise le résidu à l'éther. La solution éthérée est séchée,

puis évaporée. On obtient des cristaux blancs qui, après recristalli¬

sation dans l'éthanol, ont un point de fusion de 78°, sont très

solubles dans l'alcool, peu solubles dans l'éther et insolubles dans

l'eau froide. Le rendement est de 5%.

10,78 mg de substance ont donné 20,60 mg C02 et 7,86 mg H20

Cl0H18O4N2: calculé C 52,16% H 7,89%trouvé C 52,15% H 8,16%

A part ce dérivé, on obtient de l'acide diéthylbarbiturique et

d'autres produits de décomposition.

d) En présence de carbonate de sodium et en chauffant à 62° pen¬

dant deux heures, nous avons obtenu après distillation le mono-

amide du diéthylmalonate monoéthylique

79

C2HBX /CONH,

X<7CaH5/ \cOOC2H5

On prend 6 g d'urée séchée à 60°, on mélange avec 5 g de car¬

bonate de sodium, on ajoute à un mélange de 20 g de chlorure

d'acide et de 500 cm3 d'acétone, on agite et on maintient à la

température de 62° pendant deux heures. Il se produit un fort

dégagement gazeux formé de gaz carbonique et d'ammoniac, dus

à la décomposition de l'urée. On laisse reposer 14 heures et on

évapore au bain-marie dans le vide la totalité de l'acétone. La

masse amorphe est neutralisée avec du bicarbonate de sodium et

extraite à l'éther en milieu alcalin. Après évaporation de l'éther, on

reprend à l'alcool, on traite au charbon animal et on rectifie dans

le vide poussé. La distillation donne deux fractions principales, le

point d'ébullition de la première étant situé entre 100 et 112°/0,3 mmet celui de la deuxième entre 128 et 132°/0,2 mm.

Nous avons redistillé la première fraction et obtenu un liquidedistillant entre 104 et 105°/0,06 mm. Après trois semaines de repos,

ce liquide avait déposé de gros cristaux octaédriques ayant un

point de fusion de 74° qui, après avoir été recristallisés dans l'étha-

nol, ont donné à l'analyse le résultat suivant, qui correspond au

monoamide du diéthylmalonate monoéthylique:

20,20 mg de substance ont donné 42,77 mg COa et 16,04 mg HaO

C9H1703N: calculé C 57,74% H 9,15%trouvé C 57,78% H 9,33%

La deuxième fraction laisse déposer des cristaux ayant un pointde fusion de 187°, identifiés comme étant de l'acide diéthylbarbi-

turique.

3. Action en 'présence, d'iode, comme catalyseur

L'iode et ses dérivés alcalins ont été préconisés comme cataly¬seurs par Magidson et Menschikow217 pour la condensation du

chlorure d'acide avec de l'urée. Ces auteurs ont préparé l'acide

817 Magidson et MenscMkow, Brevet U.R.S.S. 10432 (1929).

80

diéthylbarbiturique à la température ordinaire avec un rendement

de 80%, en faisant agir sur le dichlorure de l'acide diéthylmalonique2,2 molécules d'urée en présence de 3% d'iodure de sodium. Ils

ont de même obtenu le bromural en 15 minutes à froid par l'action

de bromure de l'acide œ-bromoisovalérianique sur 2,25 molécules

d'urée avec 3,5% d'iodure de potassium. Ils ont enfin pu obtenir

la chloracétylurée en faisant réagir le chlorure de l'acide mono-

chloracétique sur de l'urée en présence de 2% d'iode cristallin. Sur

ces données, nous avons procédé de la façon suivante:

On prend 10 g de chlorure d'acide, on ajoute 2,5 g d'urée et

quelques cristaux d'iode. On chauffe légèrement et les deux couches

non miscibles de la réaction décrite sous chiffre 1 (p. 75) se mélan¬

gent. On neutralise, après deux heures de repos, avec du bicarbonate

de sodium. On sépare le liquide qui contient l'iode de la masse

cristalline; celle-ci, traitée à l'ester acétique, nous a donné des

cristaux en aiguilles dont le point de fusion est de 112°. Nous

avons aussi pu extraire à l'éthanol chaud des cristaux ayant un

point de fusion de 120°. Ces cristaux sont hygroscopiques; ils sont

solubles dans l'ester acétique et insolubles dans l'éther ordinaire.

La nature de ces deux sortes de cristaux nous est restée inconnue.

Conclusion de la méthode A

La mauvaise solubilité de l'urée dans le milieu de réaction n'a

pas permis d'obtenir un rendement raisonnable en monouréide du

diéthylmalonate monoéthylique. L'urée ne réagit pas directement;elle se solubilise en présence de pyridine, mais il y a alors saponi¬fication de la fonction ester, ce qui donne le diuréide de l'acide

diéthylmalonique. En présence d'acétone, nous avons pu obtenir

en très petite quantité du monouréide du diéthylmalonate mono¬

éthylique et, en plus grande proportion, de la diéthylacétylurée et

de la monoamide du diéthylmalonate monoéthylique. Dans tous les

cas, nous avons obtenu en outre de l'acide diéthylbarbiturique, qui

paraît être le dérivé le plus stable.

Méthode B: Le produit de départ est l'acide diéthylmaloniqueet le schéma des réactions se présente comme suit:

81

Schéma B

CjH,./ \COOH

NH.-CO-NH, +so.

C2H5X /COOH

cm/ \co—nh—co—nh.c.

C,H5/ \}0—NH—CO—NH2

Réaction 1. SO^CjH,^

Réaction 3. C2HsOH + HC1 gazeux

Réactions S0C12 + C2H6OH

C2Hev /CO—NHN— X

C2H/ ^CO—NH/

,CO

Préparation de l'acide diéthylmalonique

Agiter vigoureusement à froid jusqu'à obtention d'une émulsion

un mélange d'un mol d'ester diéthylmalonique dans la moitié de

son poids d'alcool et de 2,5 mol de potasse caustique en solution à

50%. Chauffer au bain-marie pendant une heure dans un ballon

muni d'un réfrigérant à reflux. Laisser refroidir et éliminer entière¬

ment l'alcool à basse température dans le vide. On obtient le sel

dipotassique de l'acide diéthylmalonique. Pour obtenir le diacide

libre, on peut soit passer par le sel calcique, soit l'extraire directe¬

ment en milieu acide.

Dans le premier cas, ajouter à la moitié du produit une solution

aqueuse de chlorure de calcium en quantité équivalente avec un

léger excès. Les sels calciques du mono- et du diacide précipitentsous forme gélatineuse. Essorer sous vide, laver le précipité et

transvaser dans un erlenmeyer. Mettre en suspension dans de l'eau

et acidifier en présence de glace, avec de l'acide chlorhydrique.Extraire à l'éther comme dans le cas du monoacide, distiller sous

82

pression réduite et reprendre à chaud les cristaux du magma avec

du benzène. Le point de fusion du produit recristallisé est de 122°.

Le rendement est de 75% après séchage à l'étuve à 50°.

Dans le deuxième cas, prendre l'autre moitié du produit, diluer

avec 200 cm3 d'eau, extraire à l'éther ce qui n'a pas réagi, acidifier

et répéter les opérations décrite pour le monoacide. Le produitfinal a un point de fusion de 121—123°; il est moins pur que celui

obtenu par la méthode précédente. Le rendement est de 88%.

Préparation du monouréide de l'acide diéthylmalonique

Mélanger dans un mortier 10 g de l'acide diéthylmalonique et

5 g d'urée. Sécher le mélange pendant trois heures à l'étuve à

60°. Après refroidissement, l'introduire par petites fractions dans

un ballon de bromuration contenant 10 cm3 d'oléum à 60% de

S03, refroidi à —18°. Veiller à ne pas introduire trop de substance

à la fois afin d'éviter une réaction brusque avec échauffement

spontané, qui provoquerait la carbonisation du produit. On obtient

une pâte épaisse qui se fluidifie lorsqu'on sort le ballon du mélangeréfrigérant. Prendre soin que la température reste toujours voisine

de 0°. Agiter de temps en temps jusqu'à ce qu'il n'y ait plusd'élévation spontanée de la température, puis chauffer au bain-

marie pendant 10 minutes à une température de 60—70°. Il y a un

fort dégagement de C02. Refroidir et ajouter 120 cm3 d'eau; une

masse blanche cristalline précipite. Essorer les cristaux, composésdu monouréide des acides diéthylmalonique et diéthylacétique, et

séparer ces deux produits en dissolvant le dérivé malonique dans

l'eau, sous forme de son sel sodique. Recristalliser en acidifiant le

filtrat. On obtient de minces paillettes incolores. Le point de fusion

est de 160°. La littérature indique un point de fusion de 162°.

Estérification du monouréide de l'acide diéthylmalonique

Nous avons essayé par quatre méthodes différentes d'estérifier

la fonction d'acide libre:

1. Avec du sulfate d'éthyle. Prendre 5 g. du monouréide, ajouter

0,8 g de soude caustique et 10 cm3 d'eau. Amener le pH de la solu-

83

tion entre 7 et 8 par addition d'acide sulfurique dilué, ajouter 7,7 g

de sulfate d'éthyle et agiter pendant une heure. Il y a tout d'abord

formation d'une émulsion, puis d'un dépôt de cristaux prismatiquescontre la paroi. Décomposer l'excès du sulfate d'éthyle en chauffant

au bain-marie pendant 10 minutes, extraire à l'éther et évaporercelui-ci. On obtient des cristaux ayant un point de fusion de 192°;

il s'agit donc de barbital.

Traiter directement une deuxième prise du monouréide avec du

sulfate d'éthyle. Après avoir agité pendant 15 minutes, on obtient

le même acide avec un point de fusion de 187°.

2. Avec du iodure d'éthyle. Suspendre dans 30 cm3 d'acétone ab¬

solue 3,2 g du sel sodique anhydre du monouréide; ajouter 5 g

d'iodure d'éthyle, chauffer pendant deux heures à 60° et, aprèsavoir évaporé l'acétone, reprendre à l'eau et extraire à l'éther. On

obtient des cristaux ayant un point de fusion de 184°.

La même réaction faite avec de l'acide libre donne, après une

heure d'agitation à froid, des cristaux ayant le même point de

fusion.

3. Avec de l'acide chlorhydrique gazeux. Dissoudre 3 g du monou¬

réide dans 30 cm3 d'alcool absolu. Faire barboter pendant trois

heures de l'acide chlorhydrique gazeux sec, évaporer l'alcool en

totalité, neutraliser la solution avec du bicarbonate de sodium et

extraire à l'éther. On obtient de jolis cristaux dont le point de

fusion est de 190°.

4. Avec du chlorure de thionyle. Suspendre 3 g du monouréide

dans du benzène absolu, ajouter 1,7 g de chlorure de thionyle et

chauffer au bain-marie. Continuer la réaction jusqu'à ce que le

dégagement gazeux ait cessé et éliminer l'excès de benzène. On

obtient de gros cristaux sous forme d'aiguilles prismatiques. Ajou¬ter de l'éthanol absolu, chauffer au bain-marie à reflux, éliminer

l'alcool, reprendre avec de l'eau et extraire la bouillie blanche à

l'éther. Par évaporation de l'éther, on obtient des cristaux blancs

qui, recristallisés, ont un point de fusion de 184°. L'analyse montre

qu'il s'agit encore de barbital:

21,02 mg de substance ont donné 40,33 mg C02 et 12,71 mg H20

C8H1203N2: calculé C 52,14% H 6,57%trouvé C 52,36% H 6,76%

84

Conclusion de la méthode, B

Les quatre procédés d'estérification ont toujours abouti à l'acide

diéthylbarbiturique. Le mécanisme de cette cyclisation peut être

interprété de la façon suivante: les deux hydrogènes de l'atome

d'azote terminal se trouvent stéréoisomériquement en face du

groupement —COOH. Sous l'effet d'un agent électronégatif ou

d'un déshydratant, il y a fermeture du cycle.Même en l'absence de l'agent ou du déshydratant, nous obtenons

une très petite quantité de l'acide diéthylbarbiturique, par le seul

effet du chauffage du monouréide de l'acide diéthylmalonique. Pour

obtenir l'ouverture de l'anneau du barbital, nous avons procédéd'autre part à un essai en tube scellé contenant 10 g de barbital et

100 cm3 d'alcool absolu, que nous avons chauffé à 140° pendant72 heures; le produit de la réaction étant le barbital de départ,nous arrivons à la conclusion que la forme cyclique est beaucoup

plus stable que l'uréide à chaîne ouverte.

Il convient de remarquer que le barbital existe sous trois formes

cristallines distinctes: trigonale, monoclinique et triclinique, ce

qui explique les différents points de fusion de ce produit, entre

184 et 192°. Les substances que nous avons obtenues confirment

les observations de Fischer et Kofler21* à ce propos.

Méthode C : Le produit de départ est le chlorure de l'ester mono-

éthylique de l'acide diéthylmalonique. Le schéma de la réaction

est le suivant:

C,H6X /COC1 C2H5X ,CONH21

\„/ NH, gazeux sec2

6\_,/ NaNH,C > c v

C2H/ \COOC2H5 C2IL/ xCOOC2H6

CA\c/C°-NHNa C,H.OCONHv CA^/CONHCONH,C2H// ^COOCaHs oja/ XCOOC2H5

218 Fischer et Kofler, Arch. Pharm. u. Ber. dtsch. pharm. Ges. 270, 207

(1932).

85

Préparation de la monoamide du diéthylmalonate monoéthylique

Dissoudre 44 g de chlorure d'acide dans 200 cm3 de benzène

absolu et faire barboter pendant une demi-heure de l'ammoniac

séché sur de la soude caustique en pastilles. Il y a formation d'un

précipité blanc. Filtrer et épuiser au benzène chaud. Par évaporation

du dissolvant, on obtient la monoamide, dont le point de fusion

est de 73—74°, avec un rendement de 43 g, soit de 96%.

Préparation du dérivé sodé de l'amide précédente

Ajouter à 10 g de la monoamide 60 g de benzène absolu et 1,5 g

d'amidure de sodium. Laisser reposer pendant deux heures à la

température ambiante, jusqu'à la fin du dégagement de NH3.

Action de l'uréthane sur le dérivé sodé

Ajouter 3,5 g d'uréthane à la solution précédente. Il y a for¬

mation d'un précipité floconneux. Porter à ébullition au bain-marie

pendant deux heures. Filtrer après refroidissement et évaporer le

benzène. On obtient de fines aiguilles dont le point de fusion est

de 78°. Le produit recristallisé donne à l'analyse:

13,161 mg de substance ont donné 26,71 mg COa et 10,26 mg H20trouvé C 55,38% H 8,72%

Conclusion de la méthode C

La substance obtenue ne correspond ni à l'uréide ni à l'amide

du diéthylmalonate monoéthylique ; elle ne correspond pas non plusà l'acide diéthylbarbiturique. La nature de ce produit nous reste

inconnue.

b) Préparation du monométhyluréide du diéthyl¬malonate monoéthylique

C2H6X /CO—NH-CO~NHCH3X

C2H/ xCOOC2H5

Chauffer au bain-marie pendant deux heures 24,7 g du chlorure

d'acide et 10,2 g de monométhylurée dans 50 cm3 d'acétone absolue

86

fraîchement distillée. Après une nuit de repos, séparer par filtration

les cristaux formés. Le filtrat, après évaporation de l'acétone, est

soumis à la distillation dans le vide. Nous avons obtenu deux frac¬

tions, l'une entre 80-85°/0,3 mm et l'autre entre 110-120°/0,05mm.La deuxième fraction, dont le rendement est de 10%, a été redis¬

tillée et l'analyse de l'échantillon passant à 112°/0,05 mm donne:

21,19 mg de substance ont donné 41,86 mg C02 et 15,77 mg H20CnH20O4N2: calculé C 54,07% H 8,25%

trouvé C 53,91% H 8,33%

Les cristaux que nous avons séparés lors de la filtration ne sont

pas solubles dans l'eau, l'éther, l'acétone et le benzène, peu solubles

dans l'éthanol à 95% ainsi que dans le méthanol et solubles dans

l'alcool absolu. Après recristallisation dans le méthanol, leur pointde fusion est de 260°.

18,48 mg de substance ont donné 39,50 mg C02 et 15,44 mg H20trouvé C 58,33% H 9,35%

Nous n'avons pas pu déterminer la nature de ce produit, qui ne

correspond pas à l'acide N-méthyl-diéthylbarbiturique (C 54,28%,H 7,13%).

II. Dialcoylaminoéthylamido-dialcoylmalonate monoéthylique

Les difficultés pratiques que nous avons signalées dans la pre¬

mière partie de notre travail nous ont conduit à la préparation de

dérivés de l'éthylène-diamine. Cette substance basique contient

comme l'urée deux groupements aminés, mais deux atomes de car¬

bone les séparent au lieu d'un seul, de sorte que les difficultés

stéréoisomériques rencontrées avec l'urée disparaissent. D'autre

part, les dialcoylaminoéthylamines ont l'avantage d'être liquideset miscibles en toutes proportions avec les solvants utilisés, ce quinous a évité les ennuis imputables à l'insolubilité de l'urée et le

risque de décomposition aux températures élevées nécessaires pour

obtenir sa fusion. La préparation des dialcoylaminoéthylamines est

donnée par StUnzi219.

219 Stûnzi, Darstellung von p-Amino-m-alkoxybenzoesâure-Derivaten mit

lokalanâsthetischer Wirkung. Diss. E.T.H. Zurich (1950).

87

a) Dérivés de la diéthylaminoéthylamine

Préparation de la diéthylaminoéthylamide du diméthylmalonate

monoéthylique

CH3X /CONHCH2CH2N(C2H5)2

CH/ "COOC2H5

1. Préparation de l'ester diméthylmalonique: D'aprèsla méthode de Conrad16i (v. p. 66), dissoudre 1,4 g de sodium métal¬

lique dans 250 cm3 d'alcool absolu; ajouter 100 cm3 d'ester malo-

nique, puis 9 g d'iodure de méthyle. Le mélange obtenu est addi¬

tionné d'une nouvelle quantité d'alcoolate de sodium et une seconde

fois de 9 g d'iodure de méthyle; évaporer l'alcool. On obtient par

distillation du produit extrait à l'éther 86 g de diméthylmalonate

d'éthyle. Le rendement est de 75% et le point d'ébullition de 196°

à la pression normale.

2. Préparation de l'ester acide du dérivé précédent:Traiter 25 g de l'ester neutre par 7,4 g de potasse caustique, dans

les mêmes conditions que pour obtenir le monoester de l'acide

diéthylmalonique. On obtient 18,5 g de produit, soit un rendement

de 87%. Le point d'ébullition est de 93—95°/0,5 mm.

3. Préparation du chlorure d'acide: Ajouter 16g de

chlorure de thionyle à 18,5 g du monoester; après distillation, on

obtient 20 g de chlorure de diméthylmalonate monoéthylique, ce

qui correspond à un rendement de 96%. Le point d'ébullition est

de 66°/16 mm.4. Préparation de l'amide: Diluer 20g (0,1 mol) du chlorure

d'acide dans 50 cm3 de benzène absolu, ajouter 6,5 g (0,05 mol) de

carbonate de sodium calciné et introduire avec précaution 13 g

de diéthylaminoéthylamine. Il y a formation de vapeurs blanches

et un fort dégagement de chaleur. Après refroidissement, chauffer

pendant deux heures au bain-marie jusqu'à cessation du dégage¬ment de C02, laisser au repos pendant 12 heures, filtrer le NaCl

formé et distiller le filtrat. On obtient 20 g d'un liquide épais

ayant un point d'ébullition de 108°/0,35 mm. Le rendement est

de 80%.

88

16,76 mg de substance ont donné 37,21 mg C02 et 15,23 mg H20

C13H2603N2: calculé C 60,43% H 10,14%trouvé C 60,57% H 10,16%

5. Préparation du chlorhydrate: Dissoudre dans un

erlenmeyer 10 g de la base précédente dans 50 cm3 d'éther absolu

et introduire de l'acide chlorhydrique gazeux séché sur de l'acide

sulfurique concentré. Il y a précipitation du chlorhydrate. Filtrer,

puis dissoudre le précipité dans 10 cm3 d'alcool absolu à chaud.

Evaporer l'alcool avec précaution et reprécipiter le chlorhydrate

par adjonction de 250 cm3 d'éther absolu. Le point de fusion est

de 76—77°.

Préparation de la diéthylaminoéthylamide du diéthylmalonate

monoéihylique

C2H6 /CO—NH—CH2—CH2—N(C2H5)2X

C2H/ \COOC2H5

Prendre 15 g de chlorure de diéthylmalonate monoéthylique,50 cm3 d'acétone absolue et 3,7 g de carbonate de sodium, et ajouter

8,2 g de diéthylaminoéthylamine. La réaction est moins vive que

pour le dérivé diméthylé. On obtient 16 g de produit, soit un rende¬

ment de 80%. Le point d'ébullition est de 119°/0,5 mm.

10,49 mg de substance ont donné 24,19 mg C02 et 9,82 mg H20

C15H30O3]Sr2 : calculé C 62,90% H 10,56%trouvé C 62,93% H 10,48%

Préparation du chlorhydrate: Introduire de l'acide chlor¬

hydrique gazeux sec dans une solution d'éther absolu contenant

12 g de la base obtenue, filtrer le chlorhydrate qui s'est formé et

recristalliser après avoir dissous dans un peu d'alcool absolu. Le

point de fusion est de 104—105° et le rendement de 75%.

Préparation de la diéthylaminoéthylamidede l'éthyl-propylmalonate monoéthylique

CH3CH2CH2X /CO—NE—CH8—CH2—N(C2H5)2C

CHsCH/7 \C00C2H6

89

1. Préparation de l'ester éthyl-propylmalonique:Introduire 50 g d'ester monopropylmalonique dans 100 cm3 d'al-

coolate de sodium contenant 5,6 g de sodium métallique. Ajouter39 g d'iodure d'éthyle. En suivant la technique décrite plus haut,

on obtient 50 g de produit, dont le point d'ébulUtion est de 69°/

0,7 mm. Le rendement est de 88%.2. Préparation de l'ester acide du dérivé précédent:

Traiter 50 g de l'ester neutre avec 13,2 g de KOH. Après extraction

et distillation, on obtient 32 g d'éthyl-propylmalonate mono-

éthylique. Rendement 72%. Le point d'ébulUtion est de 118°/

0,15 mm.

3. Préparation du chlorure d'acide: Traiter 15g de

l'ester acide avec 10,2 g de chlorure de tbionyle. On obtient 15 g

de chlorure d'acide éthyl-propylmalonate monoéthyUque distillant

à 107°/15 mm. Rendement 93%.4. Préparation de l'amide: Introduire 15g du chlorure

d'acide dans 50 cm3 de benzène, ajouter 3,6 g de carbonate de

sodium, puis 8 g de diéthylaminoéthylamine. La réaction dure plus

longtemps que la précédente. On obtient 17 g de Uquide à goût très

amer, avec un point d'ébulUtion de 124°/0,6 mm. Le rendement

est de 94%.

8,930 mg de substance ont donné 20,79 mg C02 et 8,48 mg H20

C18H3203N2: calculé C 63,96% H 10,74%trouvé C 63,53% H 10,63%

5. Le chlorhydrate se prépare de la même façon que les

précédents; son point de fusion est de 39°.

13,589 mg de substance ont donné 28,42 mg C02 et 11,82 mg HaO

C16Hïs03Na.HCl: calculé C 57,04% H 9,87%trouvé C 57,03% H 9,73%

Préparation de la diéthylaminoéthylamidede Vèthyl-n-butylmalonate monoéthylique

CH3CH2CH2CH2V .CO—NH—CH2—CH2—N(C,H5)8

CHSCH/ \cOOCaH5

90

1. Préparation de l'ester éthyl-butylmalonique: Iden¬

tique à celle de l'ester éthyl-propylmalonique. On introduit 53,2 gd'ester monobutylmalonique dans 100 cm3 d'alcoolate de sodium

de même concentration que pour la préparation précédente. Le

rendement est de 85%. Le point d'ébullition est de 75°/0,7 mm.2. Préparation de l'ester acide: La réaction se fait dans

les mêmes conditions que pour les homologues inférieurs. On obtient

un rendement de 96%. Le point d'ébulliton est de 130°/2 mm.3. Préparation du chlorure d'acide: 22g de l'ester

neutre avec 13,6 g de chlorure de thionyle donnent 20 g de chlo¬

rure d'acide distillant à 123°/20 mm. Le rendement est de 86%.4. Préparation de l'amide: Dissoudre 10g de chlorure

d'acide dans 50 cm3 de benzène absolu, puis ajouter 2,3 g de car¬

bonate de sodium et 5 g de diéthylaminoéthylamine. On obtient

8,5 g de base distillant à 130°/0,6 mm ou à 118°/0,3 mm. Le rende¬

ment est de 70%.

10,894 mg de substance ont donné 25,98 mg C02 et 10,78 mg HaO

C17H3403N2: calculé C 64,93% H 10,90%trouvé C 65,08% H 11,07%

5. Préparation du chlorhydrate: Le chlorhydrate a été

préparé comme les précédents. Le produit étant très hygroscopique,nous n'avons pas pu en déterminer le point de fusion.

Préparation de la diéthylaminoéihylamidede Vallyl-isopropylmalonate monoéthylique

(CH3)2CHX ,CO—NH-CH2—CH2—N(C2H6)2

CH2 =CH—CH/ \C00C2H6

1. Préparation de l'ester acide: La saponification par¬

tielle de 24,2 g d'ester neutre avec 6,2 g du KOH a donné 8g d'ester

acide, dont le point d'ébullition est de 107°/0,45mm. Rendement

de 42%.2. Préparation du chlorure d'acide: 7,2g de l'ester

acide donnent avec 44 g de chlorure de thionyle 5,5 g de chlorure

d'acide ayant un point d'ébullition de 112°/16mm. Rendement

de 70%.

91

3. Préparation de l'amide: Ajouter 2,55 g de diéthylamino-

éthylamine à une solution de 5,1 g de chlorure d'acide dans 50 cm3

de benzène absolu en présence de 1,15 g de carbonate de sodium.

On obtient 5,2 g de produit distillant à 134°/0,5 mm, avec un rende¬

ment de 77%.

8,672 mg de substance ont donné 20,68 mg COa et 7,71 mg H20

0„H32O3N2: calculé C 65,35% H 10,32%trouvé C 65,08% H 9,95%

4. Il n'a pas été possible d'en obtenir un chlorhydrate cristallisé.

b) Dérivé de la diméthylaminoéthylamine

Préparation de la diméthylaminoéthylamide du diéthylmalonate

monoéthylique

C2H5X ,00—NH—CH2—CH2—N(CH8)2y

c2h/ XCOOC2H5

Dissoudre 9 g de chlorure de diéthylmalonate monoéthyliquedans 50 cm3 d'acétone, ajouter 2,3 g de carbonate de sodium et

faire réagir avec 3,8 g de diméthylaminoéthylamine. Il importe de

refroidir le ballon, surtout au début, car la réaction est très vive.

On obtient 4,5 g de base distillant entre 102—103°/0,3 mm. Le

rendement est de 40%.

9,354 mg de substance ont donné 20,77 mg 0O2 et 8,59 mg H20

Ci3H2603N2: calculé C 60,43% H 10,14%trouvé C 60,60% H 10,28%

Le chlorhydrate est préparé selon la technique décrite plus haut.

Son point de fusion est de 105,5°.

c) Dérivés bis-dialcoylaminoéthylamidés

Préparation de la bis-(diméthylaminoéthylamide) de l'acide

diéthylmalonique

C3H6X ,00—NH—CH2—CH2—N(CH3)2

CjH/7 \:0—NH—CH2—CH2—N(CH3)21. Préparation du dichlorure d'acide: Prendre 18g de

l'acide diéthylmalonique (voir p. 82) et ajouter 32,5 g de chlorure

92

de thionyle. La réaction se fait dans les mêmes conditions que pour

les monochlorures d'acides. On obtient 15 g du dichlorure d'acide,

soit un rendement de 70%. Le point d'ébullition est de 86°/20 mm.

2. Préparation de l'amide: Dissoudre 8,8 g du dichlorure

d'acide dans 50 cm3 de benzène absolu, ajouter 4,7 g de carbonate

de sodium et introduire 6,1 g de diméthylaminoéthylamine. Le

produit, qui distille à 159°/0,2 mm, cristallise à l'état pur par

refroidissement. Son point de fusion est de 32e. Le rendement est

de 6,5 g, ce qui correspond à 48%.

11,283 mg de substance ont donné 24, 91 mg C02 et 10,82 mg H20

C15H3202N4: calculé C 59,96% H 10,74%trouvé C 60,25% H 10,73%

Le chlorhydrate a un point de fusion de 154°; il est très hygrosco-

pique.

Préparation de la bis-(diéthylaminoéthylamide) de l'acide

diéthylmalonique

C2H5V CO—NH—CH2^CH2—N(C2H5)3

C2H5' X

CO—NH-CH2—CH2—N(C2HB)2

La réaction se fait dans les conditions précédentes : 7 g du

dichlorure d'acide en présence de 3,74 g de carbonate de sodium

donnent avec 8,25 g de diéthylaminoéthylamine 11g de base

distillant à 174°/0,7 mm. Le rendement est de 88%.

9,781 mg de substance ont donné 23,01 mg COa et 9,88 mg H20

C19H40O2N4: calculé C 64,00% H 11,31%trouvé C 64,20% H 11,30%

La base cristallise à 47°, tandis que le chlorhydrate a un point de

fusion de 155°.

III. Esters basiques de dialcoylaminoéthanols et d'acides

dialcoylmaloniques

Ces dérivés peuvent être préparés de deux manières:

1. en faisant réagir le chlorure de dialcoylaminoéthanol sur les

dérivés maloniques;

93

2. en faisant réagir le dialcoylaminoéthanol sur les chlorures des

acides maloniques.Les deux méthodes donnent le même rendement et le choix de

l'une ou de l'autre dépend simplement des produits de départ que

l'on a sous la main. La préparation des dialcoylaminoéthanols se

fait en tube scellé suivant le schéma

ClCH2CH2OH + RjBjNH -> R^NCHaCHaOH + HC1

a) Monoesters basiques

Préparation de Vester diméthylaminoéthyliquedu diéthylmalonate monoéthylique

C2H5X /COOCH,—CH2—N(CH3)2

c2h/ \cooc2h6

1. Dissoudre dans 50 cm3 de benzène 10,3 g de chlorure de

diéthylmalonate monoéthylique. Ajouter 2,17 g de carbonate de

sodium et 4,46 g de diméthylaminoéthanol fraîchement distillé;

chauffer le tout au bain-marie pendant 4—5 heures. La réaction

demande beaucoup plus de temps qu'avec les diamines. On obtient

après distillation 6,3 g d'ester basique distillant entre 112—114°/

0,2 mm. Rendement de 49%.2. Préparation du chlorhydrate: Le produit, dissous dans

l'éther absolu, donne par passage d'acide chlorhydrique sec le

chlorhydrate qui, recristallisé, a un point de fusion de 90,5°.

15,157 mg de substance ont donné 29,17 mg C02 et 12,19 mg H20

Ox3H2604N-HCl: calculé C 52,78% H 8,86%trouvé C 52,52% H 9,00%

Préparation de l'ester diéthylaminoéthyliquedu diéthylmalonate monoéthylique

C2H5. /COO—CH2—CH,—N(C2H6)2V

C2H5/ \C00C2H5

La réaction se fait dans des conditions identiques aux précé¬dentes. Prendre 17 g de chlorure d'acide et 4,4 g de carbonate de

94

sodium, puis ajouter 9,8 g de diéthylaminoéthanol fraîchement

distillé. On obtient 18,3 g de base distillant à 113,5°/0,7 mm.

Rendement de 78—80%.

11,382 mg de substance ont donné 26,01 mg C02 et 10,14 mg HaO

C1BH2,04N: calculé C 62,68% H 10,17%trouvé C 62,36% H 9,97%

La base donne, dans les mêmes conditions que pour le dérivé pré¬

cédent, un chlorhydrate ayant un point de fusion de 105°.

15,372 mg de substance ont donné 31,38 mg C02 et 12,89 mg H20

CX6H2904N.HC1: calculé C 55,80% H 9,37%trouvé C 55,71% H 9,38%

Préparation de Vester dibutylaminoéthyliquedu diéthylmalonate monoéthylique

C2H8X /COOCH,—CH2—N(C4H9)2

C2H/ XCOOC2H6

Faire réagir dans les conditions précédentes 6,06 g de dibutyl-aminoéthanol sur 7,2 g de chlorure d'acide, en présence de 1,90 g

de carbonate de sodium; on obtient 9,8 g d'ester basique distillant

à 130°/0,4 mm. Rendement de 83%.

8,381 mg de substance ont donné 20,50 mg C02 et 8,33 mg H20

C19H3704N: calculé C 66,42% H 10,86%trouvé C 66,75% H 11,12%

Le produit se décompose très facilement. Nous n'avons pas pu

obtenir de chlorhydrate cristallin.

Préparation de l'ester diéthylaminoéthyliquede réthyl-n-butylmalonate monoéthylique

ch3ch2ch2ch2x /coocha—ch2—n(c2h5)2

c2h/ \cooc2h5

En procédant comme pour les substances précédentes, nous

obtenons à partir de 10 g de chlorure d'éthyl-butylmalonate mono-

95

éthylique, en présence de 2,26 g de carbonate de sodium et de

4,6 g de diéthylaminoéthanol, 7,4 g de base distillant à 120°/0,45 mm.

14,455 mg de substance ont donné 34,16 mg C02 et 13,81 mg H20

C17H3304N: calculé C 64,72% H 10,55%trouvé C 64,49% H 10,69%

Le point de fusion du chlorhydrate est de 93°.

b) Diester à fonctions basiques

Préparation du diester dièthylaminoéfhylique de l'acide

diéthylmalonique

C„H6 COO -CH2—CH2~N(C2H5)2

CjH/ COO—CH2—CH2—N(C2H5)2

Solubiliser dans 50 cm3 de benzène absolu 8,8 g de dichlorure

de l'acide diéthylmalonique, ajouter 4,7 g de carbonate de sodium

et 10,4 g de diéthylaminoéthanol. Dans les mêmes conditions

qu'auparavant, on obtient 6,3 g de diester ayant un point d'ébulli-

tion de 142°/0,3 mm. Rendement de 55%.

13,989 mg de substance ont donné 32,49 mg C02 et 13,48 mg H20

C19H3804N2: calculé C 63,65% H 10,68%trouvé C 63,38% H 10,78%

Le dichlorhydrate a un point de fusion de 162°.

D. Partie pharmacologique

Les propriétés pharmacologiques de nos dérivés ont été déter¬

minées à titre préliminaire sous la direction de Dr Eichenbergerdans les laboratoires de l'Institut pharmacologique de la maison

Dr A. Wander S. A. à Berne *.

* Nous tenons à remercier la maison Wander de nous avoir autorisé

à publier les résultats de ses essais.

96

Le tableau 26 résume les résultats obtenus:

a) La toxicité a été déterminée sur un lot de souris ayant reçu

le produit par voie buccale et dont 50% ont péri. D'une façongénérale, les produits obtenus sont moins toxiques que le Pyra-midon, sauf les III, IV et V dont la toxicité est la même que celle

de celui-ci.

b) L'action analgésique de chaque substance a été déterminée

sur 5 à 10 souris placées individuellement dans des béchers de

250 cm3. Le bêcher est enfoncé de 0,5 cm dans un bain-marie à

60° C. Après avoir administré par voie buccale, on mesure le tempsau bout duquel les souris réagissent contre la température du fond.

Les valeurs obtenues ont été comparées à l'action de 100 mg de

Pyramidon par kg, représentée par + +. Presque tous les dérivés

accusent une action analgésique, en particulier le VII et le XIII

dont l'action est identique à celle du Pyramidon, mais avec une

marge de sécurité beaucoup plus grande.c) L'action hypnotique a été déterminée par la profondeur et la

durée du sommeil de souris placées dans des verres cylindriques et

ayant reçu par voie buccale 1[i de la dose létale (D.L. 50). Aucun

de nos dérivés n'a montré une action hypnotique, à part les II,

III, IV et V dont l'action reste limitée à une sédation qualifiée de

légère, qui correspond au premier stade où l'animal conserve

encore la faculté de corriger sa position.

d) L'action spasmolytique a été donnée par les valeurs du loga¬rithme négatif exprimant, en mol/1, la concentration minimum du

produit, susceptible d'inhiber sur l'intestin grêle du cobaye les

spasmes provoqués par:

1. l'acétylcholine à la concentration de 10~7'4,2. l'histamine à la concentration de 10^7,4,

3. le chlorure de baryum à la concentration de 10-"4.

Nous remarquons que presque tous nos produits montrent une

action spasmolytique inférieure à celle du Bénadryle et de la

Trasentine.

97

4M

4+

800

env.

CH3

HC1

•\CONHCH2CH2Nx

C2H/

/CH3

A/COOC2H5

C2H5X

VI

5,2

5,2

4,6

)+

(+

400

env.

^2Il5HC1

•^CONHCH2CH2Nx

C3H7^

^C2H5

/\/COOC2H5

C3H5X

V

4,6

4,6

4,6

)+

(+

400

env.

C2H5HC1

•\CONHCH2CH2Nv

C4H9

,<,

.C2H5

/\/COO

C2H5

CaH5

XIV

44,6

4,6

+i

i_

1

400

env.

HC1

\CONHCH2CH2<

C3H7

(/)

/COOC2H5

CaHsx

III

4,6

*4

++

1200

env.

C2H55-

HCl

2

CONHCH2CH2N(

XC2H5/

hc

;c'/COOC2H5

C2H5X

II

44

4+

)+

(2500

env.

XC2H5

23

HC1

xCONHCH2CH,N

CH/

,c2h5

A.COOC2H5

CH.

I

4,6

5,8-5,2

6,4

Trasentine

4,6

8,2

6,4

Bénadryle

.„

-+

+400

2BaCl2

mine

hista-

choline

acétyl-

buccale

voie

50

D.L.

1:4

mg/kg

500

mg/kg

100

mg/kg

j

buccale

spasmolytique

Action

sédative

Action

analgésique

Action

50

D.L.

1toxique

Dose

1

Pyramidon

Formule

dialcoylmaloniques

acides

des

basiques

esters

des

et

amides

des

phar

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logi

que

Action

26.

Tableau

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XX X X X

Conclusions

1. Influence des substituants de l'acide malonique

A. Série des diéthylaminoéihylamides

La toxicité a) augmente avec le nombre des atomes de carbone,

voir I, II, III, IV et V; b) double chez les homologues à substituants

symétriques, voir I et II; c) est presque identique chez les homologues

asymétriques, voir III et IV: d) triple lorsqu'on passe de l'homologueà substituants symétriques à l'homologue à substituants asymé¬

triques, voir II, III et II, IV.

faction analgésique est très légèrement modifiée par les modi¬

fications des substituants, voir I, II, IV et V.

faction sédative accuse des variations aussi marquées que dans

le cas des hypnotiques déjà connus mentionnés dans la partie géné¬rale; le diméthyle (1) est sans action, tandis que le diéthyle (II)

et l'éthylpropyle (III) montrent une action nette.

faction spasmolytique augmente avec le nombre des atomes de

carbone des substituants maloniques, voir I, II, III, IV et V.

B. Série des esters basiques des dialcoylaminoéihanols

La toxicité augmente comme dans la série précédente, lettre a),voir X et XI.

Inaction analgésique d'une dose de 100 mg/kg augmente sensible¬

ment avec le nombre des atomes de carbone des substituants malo¬

niques ; le X est inactif tandis que le XI est actif.

h'action sédative est nulle, ce qui confirme que d'une façon géné¬rale les produits à action analgésique n'ont pas d'action sédative.

h'action spasmolytique augmente aussi avec le nombre des

atomes ce carbone des substituants maloniques, voir X et XI.

2. Influence des substituants de l'azote

A. Série des dialcoylaminoéthylamides

La toxicité diminue par passage de -N(CH3)2 à ~N(C2H5)2, voir

II et VI.

100

'L'action analgésique n'est presque pas modifiée par les modifi¬

cations des substituants de l'atome d'azote, voir II et VI.

lu'action sédative disparaît lorsqu'on remplace le -N(C2H5)2 du

II par -N(CH3)2 dans VI.

L'action spasmolytique n'est presque pas modifiée, voir II et VI.

B. Série des esters basiques

En augmentant le nombre des atomes de carbone des substitu¬

ants, la toxicité n'est pas modifiée, voir IX, X et XII.

L'action analgésique augmente nettement, voir IX, X et XII.

L'action spasmolytique augmente de même, voir X et XI.

L'action sédative est nulle.

3. Influence des modifications de structure

A. Dérivés ayant une seule fonction basique

En remplaçant -0- par -NH-, on constate :

La toxicité marque une augmentation nette: comparer les II,

IV et VI avec les X, XI et IX.

L'action analgésique est diminuée, voir VI, VIII, IX et XIII.

L'action sédative est augmentée, voir II et X.

L'action spasmolytique accuse une diminution.

B. Dérivés à double jonction basique

La toxicité a) diminue considérablement chez les amides lorsqu'on

remplace le -COOC2H5 par une deuxième fonction basique, voir II,

VI, VII et VIII; b) elle augmente par contre chez les esters basiques,voir X et XIII; c) elfe augmente aussi lorsqu'on remplace le -NH~

par -0- dans les dérivés symétriques, voir VIII et XIII.

L'action analgésique augmente quand on remplace -COOC2H6

par une deuxième fonction basique, voir II, VI, VII, VIII, IX

et XIII.

L'action sédative disparaît lorsque la structure devient symé¬

trique, voir VII et II. Ce fait confirme aussi l'hypothèse que l'asy¬métrie de la molécule est une condition de l'action hypnotique.

L'action spasmolytique est augmentée par la création d'une

symétrie de structure.

101

Résumé

La première partie de notre travail est une étude bibliographiquegénérale des hypnotiques de synthèse. Après avoir examiné les

différentes hypothèses proposées, quant au mécanisme de l'hypnose

provoquée par des dépresseurs du système nerveux central, nous

avons étudié, sur la base d'une classification systématique des

hypnotiques, le rapport entre leur structure chimique et leur action

pharmacologique.Dans une deuxième partie, nous avons étudié les propriétés

physiques et chimiques des acides maloniques et fait la synthèse de

nouveaux dérivés à fonctions basiques.Nous avons essayé, selon trois méthodes différentes, de préparer

des uréides à chaîne ouverte du diéthylmalonate monoéthylique,mais n'avons réussi à obtenir qu'avec de très mauvais rendements

les trois dérivés:

monouréide du diéthylmalonate monoéthylique PF = 78°

monométhyluréide du diéthylmalonate monoéthylique PE = 112°/0,05

monochlorhydrate du diuréide de l'acide diéthylmalonique PF = 92-94°.

Ce faisant, nous avons mis au point quatre procédés que nous

croyons n'avoir pas encore été signalés pour obtenir l'acide diéthyl-barbiturique.

Nous avons enfin préparé huit nouveaux dérivés à fonction

amide:

C13H2603N2-HC1 PF = 76-—77° CX7H3203N2 base PE = 134o/0,5C16H30O3N2.HCl PF = 104—105° Ci3H2603N2 • HC1 PF = 105,5°

016H32O3N2.HCl PF = 39° C15H3202N4.2HC1 PF = 154°

C17H3403N2 base PE = 118°/0,3 CJ9H40O2N4.2HCl PF = 155°

ainsi que cinq esters à fonction basique:

C„Hl501N • HC1 PF = 90,5° C19H3704N base PE = 13070,4C16H2904N HC1 PF = 105° C19H3804N2-2HC1 PF = 162°

C17H3304N • HC1 PF = 93°

Dans un dernier chapitre, nous avons donné les résultats phar-

macologiques concernant la toxicité, l'action analgésique, sédative

et spasmolytique de nos 13 dérivés, avec les conclusions quant aux

rapports entre leur structure et leur action.

102

Liste des Tableaux

1. Solubilité des hydrocarbures aliphatiques selon Kindler (p. 19).2. Solubilité des substances RX (alcools, halogénures, éthers-sels et amides)

en grammes par litre d'eau (p. 19).3. Solubilité des dérivés isomères de C3 et C4, en grammes par litre d'eau

(p. 19).4. Activité hypnotique des dérivés saturés halogènes à 2 atomes de carbone

(p. 22).5. Quantité de mol-grammes d'alcool nécessaire pour narcotiser les têtards

(p. 23).6. Valeur hypnotique de quelques alcools en fonction du groupement

éthyle (p. 23).

7. Principaux hypnotiques du groupe du trialcoylcarbinol (p. 25).

8. Activité hypnotique des dialcools (p. 25).

9. Doses hypnotiques de quelques esters valérianiques (p. 29).

10. Activité hypnotique des principales disulfones (p. 30).

11. Disulfones aromatiques et hydroaromatiques (p. 31).12. Doses hypnotiques dans le groupe des uréthanes (p. 32).

13. Doses hypnotiques de quelques amides d'un emploi thérapeutique

fréquent (p. 34).14. Doses hypnotiques des principaux uréides (p. 37).

15. Action hypnotique des principaux barbituriques à substituants alipha¬

tiques (p. 41).

16. Action hypnotique des principaux barbituriques à substituants cycliques

(p. 42).

17. Action hypnotique des principaux barbituriques à substituants non

saturés (p. 43).18. Action hypnotique des principaux barbituriques à substituants non

saturés et halogènes (p. 43).

19. Action hypnotique des principaux barbituriques N-substitués (p. 44).20. Pourcentage d'élimination sans décomposition de quelques acides 5,5'-

barbituriques (p. 46).

21. Action hypnotique comparée des acides 5,5'-R!,R2-barbituriques (p. 49).

22. Principaux dérivés hypnotiques des hydantoïnes (p. 51).23. Solubilité des acides maloniques monosubstitués normaux, d'après

Verkade et Coops (p. 59).

24. Constantes de dissociation Kx et K2 des acides maloniques (p. 61).

25. Distance des deux groupes carboxyle des diacides 1,3 (p. 62).

26. Action pharmacologique des amides et des esters basiques des acides

dialcoylmaloniques (p. 88—89).

103

Curriculmn vitae

Fils de Madame Manichag Enézian, pharmacienne et bactério-

logue diplômée do l'Université de Lausanne, et de Monsieur Mikael

Enézian, chimiste et pharmacien diplômé de l'Université de Con-

stantinople, je suis né à Tauris (Iran) le 26 septembre 1926. J'ai

commencé mes études primaires à Marseille (France) en 1931. Aprèsavoir terminé mes études primaires et secondaires en langueiranienne à Tauris, de 19154 à 1939, et à Téhéran de 1939 à 1944,

j'ai passé mon baccalauréat persan en 1944. De 1944 à 1946, j'ai

préparé et passé à Beyrouth (Liban) la première partie du bacca¬

lauréat français et, admis par voie de concours à l'Université de

Beyrouth, fait une année de stage pharmaceutique.De 1946 à 1949, j'ai suivi le programme de l'Ecole de Pharmacie

de l'Université de Lausanne. J'ai été admis en 1948 aux examens

de sciences naturelles pour pharmaciens. La même année, j'aiobtenu de l'Académie de Grenoble le titre de bachelier, série

Mathématiques. En mars 1949, une étude sur ,,La Viscosité, théorie,

mesure et applications en pharmacie" m'a valu un prix de concours

universitaire. En octobre de la même année, j'ai passé les examens

finaux de licence es sciences pharmaceutiques. D'octobre 1949 à

mars 1951, j'ai travaillé à ma thèse de doctorat dans les laboratoires

de l'Institut pharmaceutique de l'Ecole polytechnique fédérale,

à Zurich, sous la direction du Professeur Dr J. Bûchi. C'est en

automne 1950 que j'ai perdu avec ma mère un incomparablesoutien et un guide précieux dans mon activité scientifique.

Je tiens enfin à remercier très spécialement tous mes professeurset tous ceux qui ont contribué à ma formation.