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69 (1950) RECUEIL 759 ________ . 547.922.07 SYNTHESE DE STEROLS A CHAfNES LATERALES VARIEES PAR HARMEN DE VRIES et H. J. BACKER (Groningue, Laboratoire de chimie organique de 1’Universite). Afin de synthetiser les sterols ayant des chaines laterales differentes, !es auteurs ont prepare quelques &to-steroydes dont la fonction cetone se trouve dans la queue, soit en position 22 soit en 24. On transforme le groupe carbonyle en groupe methylene par I’inter- mediaire des mercaptals cycliques de dithioglycol, que I’on soumet a une decomposition reduisante au moyen de nickel Raney. Apres avoir verifie l’applicabilite de cette methode en synthetisant le cholesterol, 1es auteurs s’en sont servis pour la synthese du 25,25-bis-des- methyl-cholesterol et du 25-desmCthylcholesterol (le dernier produit selon deux voies). I1 est connu que la composition et la structure de la chaine laterale exercent une influence preponderante sur les proprietes pharmacolo- giques des vitamines D. Cependant les exemples pour lesquels on a constate une activitk se limitent aux cas ou la chaine laterale prbente 8 ou 9 ,atomes de carbone. Nous nous sommes propose de synthetiser des sterols ayant des chaines laterales variees enfin d’avoir acces aux vitamines corres- pondantes. Une possibilite de l’obtention s’offre par l’intermediaire des 24- et 22-cetost1?roides, qu’on peut preparer respectivement aux ckpens des acides 3-hydroxycholenique et -bis-nor-cholknique 1) 2) 3). La principale difficulte de la synthese projetee est situcie dans la reduction du groupe carbonyle en groupe methylhe sans attaquer en meme temps les doubles liaisons du noyau. O n peut recourir, il est vrai, a la methode de Wolff-Kishner, de laquelle AIberti, Camerino et ,Vamoli 4) se sont recemment servis pour preparer le 25-desmethyl- cholesterol. 1) B. Riegef et 1. A. Kaye. J. Am. Chem. Soc. 66, 723 (1944). 2) W. M. Hoehn et R. B. Moffet, Ibid. 67, 740 (1945). 3) W. Cole et P. L. Jufian, Ibid. 67, 1369 (1945). 4) C. G. Alberti, B. Camerino et L. Mamofi, Helv. Chim. Acta 32, 2038 (1949).

Synthèse de Stérols à Chaînes Latérales Variées

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69 (1950) RECUEIL 759 ________ .

547.922.07

SYNTHESE DE STEROLS A CHAfNES LATERALES VARIEES

PAR

HARMEN DE VRIES et H. J. BACKER (Groningue, Laboratoire de chimie organique de 1’Universite).

Afin de synthetiser les sterols ayant des chaines laterales differentes, !es auteurs ont prepare quelques &to-steroydes dont la fonction cetone se trouve dans la queue, soit en position 22 soit en 24.

On transforme le groupe carbonyle en groupe methylene par I’inter- mediaire des mercaptals cycliques de dithioglycol, que I’on soumet a une decomposition reduisante au moyen de nickel Raney.

Apres avoir verifie l’applicabilite de cette methode en synthetisant le cholesterol, 1es auteurs s’en sont servis pour la synthese du 25,25- bis-des- methyl-cholesterol et du 25-desmCthylcholesterol (le dernier produit selon deux voies).

I1 est connu que la composition et la structure de la chaine laterale exercent une influence preponderante sur les proprietes pharmacolo- giques des vitamines D.

Cependant les exemples pour lesquels on a constate une activitk se limitent aux cas ou la chaine laterale prbente 8 ou 9 ,atomes de carbone. Nous nous sommes propose de synthetiser des sterols ayant des chaines laterales variees enfin d’avoir acces aux vitamines corres- pondantes.

Une possibilite de l’obtention s’offre par l’intermediaire des 24- et 22-cetost1?roides, qu’on peut preparer respectivement aux ckpens des acides 3-hydroxycholenique et -bis-nor-cholknique 1) 2 ) 3 ) .

La principale difficulte de la synthese projetee est situcie dans la reduction du groupe carbonyle en groupe methylhe sans attaquer en meme temps les doubles liaisons du noyau. O n peut recourir, il est vrai, a la methode de Wolff-Kishner, de laquelle AIberti, Camerino et ,Vamoli 4 ) se sont recemment servis pour preparer le 25-desmethyl- cholesterol.

1) B. Riegef et 1. A. Kaye. J. Am. Chem. Soc. 66, 723 (1944). 2 ) W . M. Hoehn et R. B. Moffet, Ibid. 67, 740 (1945). 3 ) W. Cole et P. L. Jufian, Ibid. 67, 1369 (1945). 4 ) C. G. Alberti, B. Camerino et L. Mamofi, Helv. Chim. Acta 32, 2038 (1949).

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760 Harmen de Vries ef H . J. Backer,

Cependant cette methode est limitee a ces cetosteroides dont la fonction cetone est a meme de donner une hydrazone. La-dessus il est parfois necessaire de modifier la methode originelle de Wolff-Kishner, afin d’eviter la formation de produits accessoires 5 ) .

C’est pourquoi nous avons essaye la reduction par l’intermediaire du mercaptal cyclique du dithioglycol, methode que Hauptmann a appliquee avec succes a la reduction des groupes carbonyle presents dans le noyau de sterols6) 7 ) 8 ) . En effet cette methode nous a donne le resultat desire d’une facon trPs simple.

Nous avons prepare les cetones suivantes aux depens de l’acide hydroxycholenique 1 ) 2 ) et de I’acide hydroxy-bis-nor-cholenique 3 ) en traitant les chlorures de ces hydroxy-acides acetyles ayec des derives alkyliques de cadmium:

3 ~-ac~toxy-nor-chol~nyl-methyl-c~tone ( IIb) ,, ethyl- ,, (IIIb) ,, isopropyl .. ( IVb)

,, ternor-5-chol6nyl-butyl- ,, ( XIIb)

Les cetones sont dissoutes dans du dithioglycol, additionne d’un peu de benzene. L’introduction de gaz chlorhydrique anhydre ne tarde pas a donner naissance aux mercaptals cycliques, qui, en general, cristallisent excellement.

La decomposition reduisante de ces mercaptals se fait en les dis- solvant dans l’alcool methylique a 90 $% et en chauffant la solution awec un exces de nickel Raney fraichement prepare.

Tous les sterols synthktises donnent un precipite avec de la digi- tonine. La presence de la double liaison en position-5 se manifeste par la rkaction selon Liebermann-Burchard.

Le tableau suivant reunit les points de fusion et [entre crochets] les valeurs de la rotation optique [all) que presentent les sterols synthetises. les produits intermediaires (cetones et mercaptals) et leurs acetates.

L’acetate de 25,25-bis-desmC?thyl-cholestC?rol (VIIIb) donne entre 1 1 G 1 1 7 O et 129O des cristaux liquides qui presentent des couleurs brillantes. Selon l’angle de reflechissement des rayons on observe toutes les couleurs du spectre.

5 ) Huana-Minlon. HeIv. Chim. Acta 68, 2487 (19%); 71, 3301 (1949). 6 ) S. Bernsfein et L. Dorfman, J. Am. Chem. SOC. 68, 1152 (1946). 7) H . Hauptmann, Chem. Abstr. 40, 569 (1946); J. Am. Chem. SOC. 69, 562

8) L. Norymberska et coll., J. Am. Chem. SOC. 70, 1256 (1948). (1947).

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SynfhPse de sterols 5 c h i n e s ZaferaZes uarikes. 69 (1950) RECUEIL 761

Les docteurs HI. de Vries et W. G. Perdok etudient l'origine de ce phenomene remarquable, qui rappelle celui que Friedels) a dkcrit pour les ,,corps nematiques du type cholestkrique". La substance qui, d'apres Friedel, se prete le mieux a l'etude du phenomene est un melange redermant l'acetate et le benzoate de cholesteryle. Les couleurs que presente notre acetate pur sont beaucoup plus splendides et intenses.

24-cetones 3-acetates

Ilb, 150-150.5° [-49.3O]

-~ ~ .~ - ~

steroIs synthetises

25, 25-bis- desmethyl- cholesterol (Vllla)

-.___

~- 24-mercaptals sterols- 3-acetates

V , 166-167 5' Vllla. VIIlb, 129O 127-128' cr. liquides

[-36.0°1 [-46 3'1 116--117°

3-acetates 1 sterols j -- ~ _ _

!5-desmethyl :holesterol IXa)

cholesterol (Xa)

~ ~.

-

!5-deimmgthyl :holesterol Wa)

22-cetone I 22-cetone- I 22-mercapta1- I I 3-acetate j 3-acetate

133-135' Xlla,

-64.7OI I ::0.80] 153.5-154.5' 165-- 166'

24-cetones - -~~ ~

Ila, 122- 123' [-45.5']

-~

Ma. 124.5-1 25.5' -44.6'1

IVa.

1-40.4'1

- ____

133.5-1 34'

IXb. 126- -127O

IIlb. IXb,

(-44.5'1 - _-

I , IVb, VII, Xa, I ~ b , 128-129.5' 1 151.5--152° [-38.4'1 I [-39.1']

146-147O 110-1 1 1' 1[-35O] ' [-41 So]

P a r t i e e x p 6 r i m e n t a 1 e. 1. SynthLse de 25,25-bis-desm6thyl-cholest6rol (VIIIa )

a) 3~-Hydroxychol~nyl-mithyl-cetone (IIa) .

NOUS nous sommes servis de la methode generale suivante pour la synthese des retones a I'aide de dialkylcadmium. Cette methode a ete introduite par Gilrnan et A'~lson et elaboree d'abord par Riegel et Xaye 1) et ensuite par Cole et Julian 3 ) .

Cazon 11) a donne quelques regles generales pour cette reaction. Dans un ballon a trois cols, muni d'un entonnoir a robinet, d'un agitateur, d'un

refrigerant a reflux et d u n thermornetre, on prepare une solution etheree de iodure de mCthylmagnQsium 2 partir de 2.4 g (0.1 at.9) de magnesium r t de 14.2 g (0.1 mo1.g) de iodure de methyle. La solution est refroidie a la glace et additionnee lentement de 10 g (0.055 mo1.g) de chlorure de cadmium anhydre que I'on a sechS pendant une heure a 120". La solution est chauffee jusqu'a ce que la reaction de -. -

9 ) G. Friedel, Ann. phys. [9] 18, 384 (1922). 10) H. Gilman et G. F. Nelson, Rec. trav. chim. 55, 518 (1936). 11) 1. Cason, J. Am. Chem. SOC. 68, 2078 (1946).

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762 Harmen de Vries ef H. J. Backer,

Gilman sur le compose Grignard soit negative. Puis la solution est additionnee d’une solution benzenique (200 cm3) de chlorure acetoxycholenique, preparee selon Cole et Ju/ian3) aux depens de 10.4 g (0.025 mo1.g) d’acide acetoxycholenique (Ib) et dc 3 cm3 de chlorure de thionyle en presence de quelques gouttes de pyridine.

X = H CHjCO X = H CHjCO la I b R=CH3 Ila I l b

R=I.C3H7 IVa IVb R=C2H5 m a I3Ib

+ @ + Ni &2R

xo xo H2C-CH,

X = CHjCO

R = CH3 V R = C2H5 VI

R = i.C3H7 vII

X = H CHjCO

R=CH3 Vllla Vlllb R=C2H5 IXa IXb

R=i.C3H7 Xa X b

X = H CH3CO X = H CH3CO

Xla X lb R=n.CqHp Xlla Xllb

Le melange est agite et chauffe a l’ebullition pendant une heure. Apres quelques heures l‘exces de dialkylcadmium est decompose par addition d’eau glacee. En ajoutant de l’acide chlorhydrique 2n on obtient une solution Claire, que l’on dilue de benzene et lave a l’eau jusqu’8 neutralite. Apres elimination des solvants dans le vide, le residu est bouilli pendant 2 heures avec 200 cm‘< de potasse caustique

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Synfhese de sterols a chaines laNrales uariees. 69 (1950) RECUElL 763

methanolique a 5 additionnee de 10 cm3 d'eau, pour saponifier I'acetoxycholenate de methyle eventuellement forme. La solution est diluee d'eau, additionnee d'un peu d'acide chlorhydrique et acidifiee a I'aide d'acide ad t ique . Le dep6t est essore ct seehe.

On fait bouillir le produit seche avec 40 cnls d'anhydride acetique er 20 cm" de pyridine pour preparer l'acetate, qui est ensuite precipite par addition de 100 cm3 d'eau; la pZte est chauffee au bain marie pendant une heure pour hydrolyser I'anhydride steroique eventuellement present.

L'acetoxycetone brute est dissoute dans l'ether et lavee a une lessivc: 211 de soude caustique. L'acide oxycholenique present dans le melange se separe alors a l'etat de sel sodique, qui est elimine par centrifugation et lave a I'ether. On recupere ainsi 2.1 g d'acide acetoxycholenique (p.d.f. 185-18S0).

L'extrait Pthere est lavP i l'eau et sPche sur du sulfate sodique. Apres distillation de I'ether la solution abandonne 7.92 g d'une substance rosee fondant de 139 a 145", et apres cristallisation dans l'acetate d'ethyle a 148-149" (7.0 9). E n tenant compte de l'acide acetoxycholenique recupere, on trouve pour le rendement 713 yo.

Recristallisee ensuite dans I'alcool methylique, la 3-ac~~oxy-nor-5-chc~lenyl-methyl- ckfone (IIb) se presente en jolies aiguilles blanches, fondant a 150-150.5". [ c I ] ~ , = -49.3" (0.2 g dans 10 cm:' de chloroforme).

T ~ G U V ~ C 78.12, 77.98; H 10.04, 10.02. C,7H,20,(414.61). Calcule ,, 78.21; ,, 10.21.

On saponifie ]'acetate en le chauffant a reflux pendant une heure avec 20 cm" d alcool methylique a 90 Yo et 1 g de potasse caustique. La solution versee dam i'eau laisse separer ia 3-hydroxy-nor-5-chofeny2-m@thy2-cPtone ( H a ) , qui. recristal- lisee dans l'alcool methylique, donne des faisceaux de petites aiguillrs blanches fondant a 122-123". ["IT, = -45.5" (0.2 g dans 10 cmR de chloroforme).

Trouve C 80.18, 79.97; H 10.75, 10.64. C2,H,,0?( 372.57). Calcule ,, 80.59: ,, 10.82,

b ) Mercaptal (V) de dithfoglycol et de 3 /~-ac~toxy-nor-5-chel~ny~~m~thyl - cktone.

Une solution de 0.829 g ( 2 mol.mg ) d'acetoxy-nor-cholenyl-methyl-cctone (IIb) dans 5 cm' de benzene est additionnee de 5 cm3 de dithioglycol. E n refroidissaat la solution a la, glace on y introduit du gaz chlorhydrique anhydre. La solution ne tarde pas a se troubler; ensuite elle devient Claire tandis que quelques gouttcs d'eau sc reparent. Apres avoir continue l'introduction de gaz chlorhydrique pendant une kcure, on place la solution pendant la nuit dans un refrigerateur. La solution est xiditionn6e de benzene (40 cmR) et 1avi.e respectivement a l'eau, a une !essive 4n de soude caustique et de nouveau a l'eau. Apres evaporation du kienzene SOUS

pression reduite la solution laisse un produit qu'on fait recristalliser dans un melange d'acetate d'ethyle et d'alcool mCthyiique. O n obtient 0.54 g (soit 55 yo) d'kthykne- r,:.crcapta/ de 3~-ac~toxy-nor-chol~nyl-mPthyl-c~tone (V) , fondant a 1 6 6 - 1 67.5". [.I ,) = -36.0". Le reste du produit present dans I'eau mere n'a pas Pt6 recueilli.

T r o w 6 S 13.50. C,?,H,,0,(490.78). Calcule ,, 13.07.

c ) 25,25-Ris-desm6thyl-cholestQol (VIIIa) , Une solution de 0.200 g (0.47 mol.mg) du mercaptal precedent (V) dans 20 cm3

d'alcool methylique et 2 cm3 d'eau est chauffee B I't?bullition pendant 3 heures avec 3 g de nickel Raney. Apres filtration le nickel est lav& I I'ether. L'alcool mithylique et l'ether sont chasses au bain marie sous pression rkduite et le residu est dissous

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764 Harmen de Vries et H. 1. Backer,

dans l'ether. La solution sechee et evaporee abandonne le produit reduit, qu'on fait recristalliser dans l'acetone. Rendement 0.130 g, soit 69 %.

E n se servant d'alcool methylique pour la recristallisation, on obtient de jolies petites aiguilles blanches.

L'acefafe de 25,25-bis-desmethyl-choZes~eryZe (VIIIb) presente deux points de fusion. A 1 1 6 1 1 7 " il donne des cristaw liquides (liquide birefringent) et a 129" un liquide isotrope. Dans I'introduction nous avom mentionne deja que les cristaux liquides presentent des couleurs brillantes, qui varient avec l'angle de reflechisse- ment. [ r I D == -48.8" (CHCI,).

Trouve C 80.89, 80.86; H 10.93, 10.91. CI,H,,OI (400.62). Calcule ,, 80.94; ,, 11.07.

Nous avons fait la meme reduction selon la methode modifiee de Wolff-Kishner. 2 g (4.8 mol.mg) de cetone IIb dissous dans 40 cm3 de diethyleneglycol sont

chauffes pendant 10 minutes avec 1 g d'hydrate d'hydrazine a 85". Additionnee de 4 g de potasse caustique, la solution s'echauffe et degage un peu de gaz. O n la chauffe a 200" et maintient cette temperature pendant deux heures. En se refroidis- sant la solution cristallise. Laves a l'eau, les cristaux pesent presque 2 g.

Par acetylation au moyen d'anhydride acetique et de pyridine on obtient I'acetate, qti'on fait recristalliser a plusieurs reprises dans un melange d'alcool methylique et dacetone et enfin une fois dans l'acetone. On obtient l'acetate VIIIb en petites aiguilles qui, chauffees, presentent le mCme phenomene feerique que le produit que nous venons de decrire. Rendement 1.2 g, soit 62%. P.d.f. 129" (cristaux liquides depuis 114"). [ z I n = -45.2".

Malgre les recristallisations repetees le produit n'a pas le meme etat de purete que celui prepare au moyen du mercaptal de dithioglycol.

En saponifiant l'acetate VIIIb au moyen d'une lessive methanolique de potasse caustique (90 cmR d'alcool methylique, 10 cm3 d'eau et 5 g de potasse caustique p w r I g d'acetate) et en recristallisant le produit dans l'alcool methylique, on obtient le 25,25-bis-desni~fhyZ-cho~esterol (VIIIa) , fondant a 127-128. [ X I =

-46.3" (chloroforme). Trouve C 83.63; 83.43: H 11.56, 11.52.

C,,H,,O (358.59). Calcule ,, 83.73; ,. 11.81. Au moyen de chlorure de benzoyle et de pyridine on prepare le benzoate de

25,25-bis-desrnefhyt-cho[esf~rylet cristaux liquides 2 122-123", fusion isotrope a 169". ["I , , = -13.0" (CHCI,).

Trouve C 83.22; H 9.99. C,,H,,OI( 462.69). Calcule ,, 83.06; ,, 10.02.

2. Synthkse de 25-desmi3hyl-cholestCrol ( IXa) . a ) 3,B-Hydroay-nor-5-chol~nyl~6thyl-c6tone ( IIIa) . O n fait reagir selon le procede general le chlorure acetoxycholenique (prepare

aux depens de 10.4 g, soit 0.025 mo1.g d'acide) avec un exces de dieihylcadmium (0.05 mo1.g). La reaction donne 6.02 g de cPtone fondant entre 160 et 168", tandis qu'on recupere 3 g d'acide acetoxy-cholenique. Le rendement est de 68.3 YO. AprPs deux cristallisations dans 1'acCtate d'ethyle le 3B-acefoxy-nor-5-choZenyI-efhyl- &one (IIIb) se presente en petites aiguilles blanches (5.2 g ) fondant i 168--169". [ x ] , , = -44.5" (2 g dans 10 cm3 de chloroforme).

Les cristaux prennent aisement une charge klectrique; des lors il est difficile de pulveriser et transvaser le produit.

Page 7: Synthèse de Stérols à Chaînes Latérales Variées

Synfhese de sterols a chaines laferales variees. 69 (1950) RE(3iIEIL 765

'I'rouve C 78.23, 78.30; H 10.27, 10.19. C,,H,,O,( 428.63). Calcule ,, 78.46; ,, 10.35.

E n saponifiant I'acetate on obtient la ~~t-hydroxy-nor-5-cholenyl.~~fhyt-cefone (IIIa) , qui cristallise dans l'alcool methylique en aiguilles blanches, fondant a 124.5-125.5". [ X I , , = -44.6" (chloroforme).

Trouve C 80.40, 80.35; H 10.76, 10.80. C,,H,,O,( 386.60). Cslcule ,, 80.77; ,, 10.95.

b ) Mercaptal (VI) de dithioglycol et de 3~-acktoxy-nor-5-chol&Iyl-ltthyl-c~tone. O n fait reagir une solution benzenique de 5.35 g (0.0125 mo1.g) d'acetoxy-nor-

cholenyl-ethyl-cetone (IIIb) avec du dithioglycol (30 cm3) SOUS l'influence de gaz chlorhydrique. Apres recristallisation du produit dans un melange d'acetate d'ethyle et d'alcool methylique on obtient 4.92 g, soit 78%, d'efhylenernercapfal de 3~-ac~foxy-nor-5-cholen~/ -~~hyZ-c~fone (VI) fondant a 137.5-138.5;". [a] =

-38.3 O .

Trouve S 12.60. C,,,H,,O,S,( 504.80). Calcule ,, 12.70.

c) 25-Desmkthyl-cholesfkrol (IXa) . La desulfuration reduisante du mercaptal V I a I'aide de nickel Raney :je fait selon

la methode decrite. L'acefafe de 25-desmefhyl-cholesfPryle (IXb) cristallise dans un melange d'acetate

d'ethyle et d'alcool methylique en petites aiguilles blanches, fondant a 126-127". [ X I I) = -45.3".

Alberfi et ses collaborateurs 4 , ont trouve pour le point de fusion 1 1!j-12Oo.

l'rouve C 81.20, 81.18: H 11.07, 11.09. C,,H,,0,(414.66). Calcule ,, 81.10; ,, 11.18.

La saponification de l'acetate IXb donne naissance au 25aesrnefhyi-cholestero[ ( IXa) , fondant a 134-135" (Alberfi4): 134-136"). [aID = -44.5".

Trouve C 83.62, 83.61: H 11.79, 11.65. C,,H,,O (372.61 ) . Calcule ,, 83.80; ,, 11.90.

3. a ) 3~-Hydr~xy-nor-5-chol&Iyl~isopropyl-cktone ( IVa) ,

L'acetate de 24-cetocholesteryle s'obtient. selon le procede de Riegel rt Kaye I ) ,

aux depens du chlorure d'acetylcholenyle et de di-isopropylcadmium. Nous donnons ci-dessous les constantes (point de fusion et rotation dans CHCI,) que nous avons trouvees pour le 24-c~focholesf~rol ( IVa) et son acefafe (IVb) , ainsi que, entrz parentheses, les valeurs rapportees par les auteurs cites.

Synthkse de cholestkrol (Xa) .

R. ef K . 24-cetocholesterol 133.5- 134" ( 137-138.5")

[ ? I n = -40.4" (-37")

[ X I , , = -38.4" (-41"). acktate de ,, 128-1295" (127.5-130")

Page 8: Synthèse de Stérols à Chaînes Latérales Variées

766 Harnien de Vries et H . 1. Backer, --___ _ _ - -~

b) Mercaptal (VII) de thioglycol et de 3~-ac~touy-nor-5-chol~yl-isopropyl- cetone.

Une solution de 1.11 g (0.0025 mo1.g) d'acetate de 24-cetocholesteryle ( IVb) dans 30 cm" de benzene est additionnee de 6 cm3 de dithioglycol et d'un peu de sulfate sodique anhydre. En refroidissant la solution a la glace, on y introduit pendant deux heures un courant de gaz chlorhydrique anhydre. En traitant la solution de la maniere usuelle, on obtient I'efhylenernercaptal de 3-acetoxy-nor- 5-rholenyl-isopropyl-cefone (VII) , qui cristallise dans un melange de methanol et d acetate d'ethyle en jolis feuillets blancs fondant a 151.5-152'. Rendement 1.06 g, soit 82 yo. [ x] 1) = -39.1 (chloroforme).

Trouve S 12.39, 12.55. C,,H,,O,S,(518.83). Ca!cule ,, 12.36.

c ) CholestErol (Xa) . 0.519 g (1 mol.mg) de mercaptal (VI I ) , traite avec du nickel Raney selon la

niCthode generale. donne 0.408 g' de produit exempt de soufre. Apres recristallisation dans l'alcool methylique on obtient 0.342 g, soit 79.7 yo d'acefate dc cholesteryle (Xb) fondant a 110-111". [xIJ) = -41.8" (chloroforme).

Le melange du produit avec un echantillon pur d'acetate de cholesteryle (114.4") presente le point de fusion de 111-113".

La saponification de cet acetate au moyen de potasse caustique methanolique donne naissance a u cholesferol (Xa) fondant a 146-147". ["I , , = -35".

Constantes selon la litterature: 148.5" et [ a I n = -40". Le cholestPro1 synthetique donne un dibrornure fondant a 122-123" (selon la

litterature 122-125").

4. 25-DesmCthyl-cholest6rol (IXa) aux d6pens de I'acide 3 ~-hydroxy-bisnor-5-chol6nique.

a) 3~-Hydroxy-ternor-5-cholEnyl-n-butyl-chtone ( XIIa) . Le chlorure de 3~-ac~toxy-bisnor-5-cholenyle 3), reagissant avec le di-n-butyl-

citdrniurn, donne la 3~-ac~~ox~-tertlor-5-choZenyl-n-buryl-c~fon~ ( XIIb) . Recristal- lisee d'bord dans l'acetone diluee et puis dans l'alcool methylique, la cetone se separc en jolies aiguilles fondant a 165-166". [ x ] , , = -70.8" (chloroforme).

Trouve C 78.17, 78.21; H 10.23, 10.41. C,,H,,0,(428.63). Calcuk ,, 78.46; ,, 10.35.

On sapoaifie l'acetate en faisant bouillir pendant quelques heures unc solution daiis I'alcool methylique dilue avec du carbonate sodique. D'apres Cole et Julian 12)

la saponification au rnoyen de potasse caustique entraine une isomerisation. La 3~-hydroxy-fernor-5-cholenyl-n-bufy~-cefone (XIIa) cristallise dans I'alcool

nlethylique en feuillets. La recristallisation dans l'acetone donne des aiguilles hlanches, fondant a 153.5-154.5". [ z] I) = -64.7" (chloroforme).

Trouve C 80.44, 80.40; H 11.24, 11.07 C?,H,,O2(386.60). C'alcuI6 ,, 80.77; ,, 10.95.

12) W. Cole et P. L. Julian, J. Am. Chem. SOC. 67, 1369, 1375 (1945)

Page 9: Synthèse de Stérols à Chaînes Latérales Variées

Synthese de sterols a chaines faterates variees. 69 (1950) RECUEIL 767

b) Mercaptal (XIII) de dithioglycol et de 3~-ac~toxy-ternor-5-chol6nyl-n-butyl- &tone.

O n prepare le mercaptal, en refroidissant, a laide d'un melange glace-sel. une solution chloroformique de la cetone (XIIb) et de dithioglycol et en introduisant du gaz chlorhydrique pendant deux heures. Le produit, lave a une lessive ? n de soude caustique et a l'eau, est soumis a une distillation a la vapeur d'eau pour eliminer le chloroforme et le reste du dithioglycol.

La solution CthPrEe du produit, sechee et distillee, laisse un residu qu'on fait recristalliser dans un melange d'acetone et d'alcool methylique. L'efhylhnemercapfal de 3~-ac~toxy-fernor-5-choleny2-n-bufy~-cetone (XIII) fond a 124-126".

T .ouv t S 12.48. 12.29. C,,H,,O,S,(504.80). Calcult ,, 12.71.

c ) 25-Desmethyl-cholestQol (IXa) . Une solution chaude du mercaptal dans un melange de dioxane (2 vol.), d'alcool

methylique (3 vol.) et d'eau (1 vol.) est agitee et chauffee a I'ebuIlition pendant trois heures avec du nickel Raney.

L'acefafe de 25~esmefhyf-chofesteryle (IXb) se depose en feuillets blancs qui. recristallisks dans I'alcool methylique, fondent a 123-124". Le produit est identique a I'acetate decrit sous 2c. quoique un peu moins pur. Leur melange fond a 124-126".

La saponification de I'acetate donne 1e 25-desmethyl-cholesferol (Ma) fondant a 133-135" et identique au produit decrit sous 2c (134-135). [ale = -41.1". En acetylant a nouveau le desmethyl-cholesterol, on obtient I'acetate pur fondant a 126-127".

( R e p le 24 janvier 1950).