Synthèse des éléments dimmunopathologie abordés dans le cadre du module « immuno-hémato » Problèmes 1-4

Synthèse des éléments d’immunopathologie abordés dans le cadre du module « immuno-hémato »

Problèmes 1-4

Problème 1

• Néphrite lupique– Deux concepts « emboîtés »

• Rupture de tolérance (à des antigènes du soi)

• Hypersensibilité de type III (dépôt de complexes immuns)

Tolérance

• Qu’il s’agisse de lymphocytes T ou de lymphocytes B l’autoréactivité existe chez tous les individus– Mais généralement cette autoréactivité n’entraîne

pas d’hypersensibilité

Comment ces lymphocytes T et B autoréactifs peuvent-ils survivre dans

l’organisme sans qu’une maladie autoimmunitaire ne survienne?

Comment assurer la tolérance au soi des lymphocytes T et B autoréactifs?

• Faire en sorte qu’ils ne rencontrent pas leur antigène– Rôle des « barrières » anatomiques, histologiques,

cellulaires et moléculaires : cacher des antigènes « cryptiques »

• Les forcer à « contextualiser » la reconnaissance de leur antigène– Le même peptide peut donner deux réactions très

différentes selon le contexte dans lequel il est présenté– Systèmes d’activation à deux signaux et rôle des cellules

présentatrices d’antigènes

Donc quand assiste-t-on à des ruptures de tolérance?

• Quand il y a des ruptures de « barrière » avec révélation d’antigènes « cryptiques »– Rupture de barrière anatomique ou histologique :

inflammation locale quelle qu’en soit la cause– Rupture de barrière cellulaire

• Destruction cellulaire massive• Exposition chronique à des déterminants antigéniques présents à la

surface de cellules apoptotiques– Trop d’apoptose, apoptose anormale, élimination anormalement lente

des cellules apoptotiques

– Rupture de barrière moléculaire• Révélation de déterminants antigéniques mineurs (modifications

chimiques, apprêtement différent, clivage enzymatique, etc.)

Quand assiste-t-on à des ruptures de tolérance?

• Quand le processus de contextualisation est perturbé– Perception de signaux de danger par les cellules

présentatrices d’antigène• Infection, nécrose tissulaire

– D’autant plus s’il y a mimétisme moléculaire entre un peptide microbien et un peptide du soi

• infection

– Activation polyclonale des T par un superantigène• Infection

Tout le monde fait-il des ruptures de tolérance : non?

• Grand polymorphisme des gènes impliqués dans tous les processus que l’on vient de considérer

• Beaucoup de ces gènes sont dans la région centrale du CMH (mais pas tous)

• Il faut souvent la conjonction de plusieurs facteurs génétiques et de plusieurs facteurs épigénétiques pour que la maladie se déclenche

Lupus érythémateux

• Exemple d’immunité dirigée contre des déterminants cryptiques présents dans les noyaux– Rupture B et rupture T– Mécanismes génétiques inconnus

• Élimination trop lente des cellules apoptotiques?• Anomalies intrinsèques du processus apoptotique (y

compris des dégradations protéiques qui l’accompagnent)

– Facteurs d’environnement : soleil, médicaments,…

Les différents tests de l’autoimmunité antinucléaire

• Immunofluorescence

• ELISA– Antigènes extractibles– DNA– Histones, nucléosomes

Anticorps antinucléaires



Immunofluorescence Hep-2• homogène

– Chromatine (DNA, histones, nucléosomes)• Membranaire

– Régulière (lamines)– Irrégulières (pores nucléaires)

• moucheté– Gros grains (matrice)– Grains moyens (RNP, Smith)– Grains fins isolés (SSa)– Grains fins denses (SSB, SCl70, etc.)

• ponctués• Nucléolaire (homogène, granulaire, etc.)• appareil mitotique• Cytoplasmique

Il y a des milliers de déterminants antigéniques dans un noyau

• La reconnaissance de tous ces déterminants antigéniques n’a pas le même degré de gravité, ni le même degré d’association à une maladie– La présence d’anticorps IgG anti-DNA est souvent

associée au lupus– La présence d’un anticorps antinucléaire (sans

spécifier lequel) est beaucoup plus banale

Anticorps antiphospholipides

• Les anticorps antiphospholipides sont des IgG ou des IgM capables de se lier aux phospholipides, aux acides nucléiques et aux glycosaminoglycans (polyspécificité)

• Il y en a plusieurs types– « anticoagulant lupique »– « anticardiolipine »– Il y en a d’autres…

Antiphospholipides

• Ils apparaissent soit en association avec d’autres maladies autoimmunitaires (par exemple lupus), soit comme seule manifestation clinique de la rupture de tolérance– Ex. infection (Syphilis, VIH), médicament

(chlorpromazine)

Antiphospholipides

• Pourquoi sont-ils pathogènes?

Antiphospholipides

• Les antiphospholipides pathogènes se lient en fait à une glycoprotéine (b2-glycoprotéine I) qui se lie aux phospholipides des facteurs de coagulation mais aussi présents à la surface cellulaire

• In vitro, petit effet anticoagulant• In vivo, puissante activation des cellules

endothéliales et des plaquettes : effet thrombotique

Hypersensibilité de type III

• Survient avec antigènes solubles qui forment des complexes avec des anticorps (complexes immuns)

• Des complexes immuns sont formés dans toutes les réponses immunitaires mais leur caractère pathogène dépend de certaines caractéristiques

Complexes immuns

• Caractéristiques associées à la pathogénicité– Taille

• Les gros complexes activent le complément, sont opsonisés et rapidement éliminés

• Les petits complexes pénètrent dans les parois vasculaires et activent efficacement les récepteurs Fc des leucocytes (et d’autres cellules présentes dans les tissus)

– La taille dépend entre autre du rapport anticorps/antigène (les anticorps sont souvent plus gros que les antigènes)

Phénomène d’Arthus

Les souris déficientes en FcRIII (mastocytes) ne font pas de phénomène d’Arthus

Maladie sérique

Quand rencontre-t-on des phénomènes d’hypersensibilité de

type III?

• Administration d’une grande quantité d’un antigène (exemple maladie sérique)

• Infection chronique avec libération continue de l’antigène (p.ex. hépatite C, endocardite subaiguë)

• Maladie autoimmunitaire (p.ex. lupus)– Favorisée par déficit de clairance des complexes– Phénomène d’antigènes plantés

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type I

• Hypersensibilité immédiate– Liée aux IgE– Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les

IgE préalablement à l’interaction avec l’antigène (allergène)

– Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

Pourquoi synthétise-t-on des IgE?

• Rôle essentiel de l’interleukine 4 et des lymphocytes T CD4+ qui produisent cette cytokine : les lymphocytes T Th2

• Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1 et Th2

Influence des cytokines Th1 (IFN-) et Th2 sur la sécrétion

d’IgE

Qu’est-ce qui conditionne la différenciation Th1 ou Th2 d’un

lymphocyte T CD4 naïf?• La nature et la maturité de la cellule

présentatrice d’antigène– Cellules dendritiques : Th1– Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures :

Th2

• Le climat cytokinique lors de la réponse– Climat cytokinique Th1 : Th1– Climat cytokinique Th2 : Th2

La dégranulation

• Médiateurs primaires– Ils sont préformés donc réponse immédiate

• Médiateurs secondaires– Ils doivent être synthétisés donc réponse

retardée

Les médiateurs des réactions de type I

Histamine

• Constituant majeur des granules (10%)• Formé par la décarboxylation de la L-histidine• Effet immédiat (minutes qui suivent la

dégranulation)• Trois types de récepteurs

– H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue

– H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac– H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs

au extrémités présynaptiques

Leukotriènes et prostaglandines

• Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2)

– plus tardifs– plus prolongés– beaucoup plus puissants que ceux de

l’histamine

Cytokines et chimiokines

• Rôle direct : par exemple TNF- des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS)

• Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives– Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le

recrutement des éosinophiles– IL-8 : recrutement des polynucléaires– IL-4 : diffusion de la réponse Th2

Les deux phases des phénomènes d’hypersensibilité de type I

• 1. Réponse immédiate liée à la libération d’histamine

• 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

Exemple de phénomènes de type I

• Dermatite atopique

• Rhinite pollinique

• Asthme

• Choc anaphylactique

Diagnostic des phénomènes de type I

• Dosage des IgE totales

• Dosage des IgE spécifiques (RAST)

• Tests cutanés

RAST

Tests cutanés

Traitement des phénomènes de type I• Bloquer la dégranulation• Bloquer l’activité des médiateurs

– Antihistaminiques– antileukotriènes

• Limiter la synthèse d’IgE– Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la

réponse Th2 (injections systémiques de l’allergène : désensibilisation)

– Soit en agissant sur la voie de l’IL-4

• Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires– Corticoïdes– Anti-IL-5



Pourquoi certains individus développent-ils plus de phénomènes

d’hypersensibilité immédiate?

Qu’est-ce qui rend un individu atopique?

• Histoire familiale fréquente– loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs

cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et GM-CSF

– loci sur 11q lié à une région qui code pour la chaîne b du récepteur de haute affinité pour les IgE

Lymphocytes Th1 et Th2

Régulation

• Cytokines– Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux

• synthèse d’IgE

• différenciation des mastocytes

• Diffusion de la réponse Th2

– IL-5• maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase

tardive)

– IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

IL-4 et IgE

IFN-g et IgE

RAST (quantification des IgE spécifiques)

Réactions de type II

• Ce type d’hypersensibilité s’observe quand un anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses constituants naturels ou encore avec un néoantigène (viral par exemple)

• Destruction directe de cellules par des anticorps– soit via une activation du complément– soit par opsonisation

Exemple de réaction de type II : les réactions transfusionnelles

Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO

• Liée à des anticorps « naturels » (voir cours sur la tolérance) : IgM

• réaction immédiate due aux IgM

• activation du complément

• hémolyse massive

• toxicité liée à l’hémoglobine libre

Maladie hémolytique du nouveau-né

Anémie hémolytique liée à des médicaments

• Les molécules du médicament sont adsorbé sur la membrane du globule rouge.

• D’éventuels anticorps dirigés contre le médicament (souvent haptène) entraînent soit la destruction du globule rouge (par complément) soit sa capture par des phagocytes de la rate ou du foie

Maladies autoimmunitaires• Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires

d’IgG et de C3b)

La maladie de Goodpasture

• Autoanticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules et du poumon

• La fixation de l’anticorps sur l’antigène se fait au sein du tissu lui-même (rein et poumon)



Phénomènes de type III

• Liés à la formation de complexes immuns

• Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et au déversement de leurs enzymes protéolytiques


• Formation des complexes dans les tissus– phénomène de type III localisé

• Formation dans le sang– dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon

les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés• synoviales des articulations

• artérioles de la peau

• glomérules des reins

• plexus choroïdes du cerveau

Maladie sérique

Maladie sérique

• Symptômes– Fièvre– Eruption– Adénopathies– Arthrite– Glomérulonéphrite

Phénomènes de type III localisés

Phénomène d’Arthus

Phénomènes de type III localisés

• Phénomène d’Arthus

• Implications cliniques– certains types d’atteintes pulmonaires dans

lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)


• Parfois postinfectieux– glomérulonéphrite postinfectieuses (certains

streptocoques)– hépatites– mononucléose– malaria– ...


• Parfois médicamenteux– les réactions médicamenteuses peuvent impliquer

plusieurs types d’hypersensibilité!

• Parfois autoimmuns– Lupus érythémateux

• complexe d’anticorps anti-DNA et de DNA qui se déposent dans les articulations, la peau, les reins, etc.



Phénomènes de type IV

• Aussi DTH : delayed type hypersensitivity• Hypersensibilité retardée• Implication de l’immunité à médiation cellulaire et

des réponses de type Th1• Recrutement local de macrophages par les cytokines

et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés• Si ce recrutement devient chronique : formation d’un

granulome


• le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III)

• la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu


• interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses– ex. granulomes tuberculeux

• interviennent dans beaucoup de maladies autoimmunitaires


Diabète de type I

Autoimmunité

• Interaction d’un immunorécepteur (TCR, BCR ou immunoglobuline) avec un déterminant antigénique du soi

• Cette interaction n’aboutit pas toujours à une activation du système immunitaire– Existence de mécanismes de contrôle

Hypersensibilité

– Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité!

• Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité)

• Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

Autoimmunité et maladie autoimmunitaire

• Il est fréquent de démontrer des lymphocytes T autoréactifs ou des autoanticorps divers chez des individus asymptomatiques– Cela ne suffit pas pour développer une maladie!

Autoimmunité

• Développement d’une réponse immunitaire dirigée contre des antigènes du soi– Dans cette définition, on ne spécifie pas que c’est

l’autoantigène lui-même qui a dû induire la réponse : il est donc possible qu’un agent infectieux initie une réponse dont les produits pourront interagir avec des éléments du soi.

Tolérance

• Pour que tout se passe bien, le système immunitaire immunitaire doit être tolérant– Au soi– Au non-soi « non hostile »

• Environnement

• Alimentation

• Fœtus

• Médicaments

• … organes transplantés?

La tolérance s’établit à deux niveaux

Sospedra et al. 1998

Baldwin et al. 2000

01020

30405060

708090

100

Nég. +/- + ++ +++

% d

’éli

min

atio

n de

s th

ymoc

ytes

au

toré

acti

fs

Affinité de la liaison à l’autoantigène

Affinité et élimination intrathymique

La sélection négative arrête les TCR qui ont une forte affinité pour les

peptides du soi

• Elle en laisse toutefois passer certains

• Les lymphocytes T qui les portent survivent en périphérie en tolérant les peptides du soi

• Les mécanismes de la tolérance sont nombreux et mal compris

• Les lymphocytes T peuvent être tolérants au soi mais aussi à des peptides du non soi

Comment maintenir la tolérance périphérique?

• Soit empêcher l’interaction entre déterminant antigénique du soi et immunorécepteurs

• Soit autoriser cette interaction mais faire en sorte qu’elle n’entraîne pas d’activation, de réponse immunitaire au sens propre du terme

Un exemple de « rupture de barrière » : la sclérose en plaques

• Tous les individus sains possèdent des lymphocytes dirigés contre la protéine basique de la myéline

La Sclérose en Plaques

• maladie démyélinisante du système nerveux central touchant principalement les jeunes adultes

• évolution par poussées de qq jours à qq semaines entrecoupées de phase de rémission partielle ou totale

• plaques de destruction de la myéline avec une disparition locale des oligodendrocytes

Mais tous les individus ne font pas de SEP

• Les lymphocytes naïfs ne possèdent pas les molécules d’adhésion qui leur permettraient d’entrer dans le SNC

• La maladie peut apparaître si quelque chose induit l’activation périphérique de ces lymphocytes naïfs autoréactifs

Les déterminants antigéniques du soi peuvent aussi « se cacher » dans les

cellules

Permettre l’interaction mais empêcher l’activation

Un exemple : la « Tolérance Orale »

Souris transgéniques TCR-ova

0

20000

40000

60000

80000

100000

- Sous-cut. Per Os

Pro

lifér

atio

n in

vitr

o en

rép

onse

à

l’ov

albu

min

e

Chen et al. 1995

Les antigènes présentés par voie orale sont souvent tolérés

(notamment les antigènes de l’alimentation)

Ce phénomène est-il lié à une carence en cellules

dendritiques dans la lamina propria de l’intestin?

Non!

• Expansion de la population de cellules dendritiques de la lamina propria

Amplification marquée de la tolérance orale!

• Activation des cellules dendritiques de l’intestin avec toxine du choléra ou IL-1

Abolition de la tolérance orale

Viney et al. 1998

Williamson et al. 1999

Rôle des corécepteurs dans l’activation lymphocytaire

CD80/CD86

Que fait l’activation des cellules dendritiques?

Williamson et al. 1999Les ligands de CD28=les

pourvoyeurs du 2ème signal

TCR

CD4Perception du signal 1

Pas de perception du signal 2Pas d’activation

AnergieTolérance

CD28CD80

ou CD86

CD28

TCR

CD4

CD80ou

CD86

Activation(prolifération, différenciation)

La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non tolérance

• Faible niveau d’expression de CD80/CD86 (comme dans la lamina propria normale) carence du second signal tolérance

• Haut niveau d’expression de CD80/CD86 second signal puissant pas de tolérance

La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non

tolérance

Tout signal de danger (infection, nécrose cellulaire) modifie l’état

d’activation de la cellule dendritique et peut entraîner la rupture de la

tolérance

Réponse immunitaire dirigée contre le non-soi

Réponse autoimmunitaire

Hypersensibilité (I, II, III, IV, …)

Inflammation

Lésion d’organe, maladie

PAMP ou stimuli non immunitaires

Régulation inadéquate des réponses

Hypersensibilité et inflammation, les bras armés d’un phénomène autoimmunitaire qui tourne mal

et devient une maladie

Relations hôte-agent infectieux

• Elles sont fondamentalement différentes selon le type d’agent infectieux considéré

• Elles sont basées sur la reconnaissance d’antigènes et de PAMP

• Elles diffèrent fondamentalement – selon que l’agent infectieux est principalement

intracellulaire ou extracellulaire– Est facile à phagocyter et à tuer ou non

Intracellulaire ou extracellulaire

• L’immunité humorale et les phagocytes sont désarmés face aux germes qui se cachent dans les cellules– Seul système pour identifier les cellules infectées :

la présentation de peptides microbiens via les CMH

• Rôle des lymphocytes Th1

Facile à phagocyter et à tuer ou non

• Facile à phagocyter et à tuer– Peu d’intervention de l’immunité adaptative

• Difficile– Rôle essentiel de l’immunité adaptative

• Immunoglobulines

• Activation de certains mécanismes de bactéricidie par les cytokines Th1

Inflammation

• Ensemble de phénomènes de défense contre une agression (traumatique, infection,…) pouvant se manifester par divers signes (rougeur, chaleur, douleur)

Inflammation

• La réponse inflammatoire fait toujours intervenir des éléments cellulaires ou non cellulaires de l’immunité naturelle

• D’autres systèmes non immunitaires au sens propre du terme interviennent aussi (cascades enzymatiques de la coagulation et de la fibrinolyse par exemple)– Immunitaire : reconnaissance d’un agresseur

– Non immunitaire : reconnaissance de l’agression

Inflammation

• L’inflammation peut-être initiée par un phénomène immunitaire mais pas toujours

• Une réponse de l’immunité adaptative peut, en cas d’hypersensibilité, initier un phénomène inflammatoire

• L’inflammation implique toujours la migration de cellules de l’immunité naturelle au sein du tissu agressé

Antigène hostile ou non

PAMP Immunité naturelle

Immunité adaptative

Inflammation

Agression non infectieuse

Systèmes non immunitaires(coagulation etc.)

Organisation générale

• Le tuteur n’est pas là pour donner cours

• Je suis disponible pour répondre à toutes les questions après chaque problème

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