SYNTHÈSE ORGANIQUE COR 501

S Y N T H È S E O R G A N I Q U E

C O R 5 0 1

PROFESSEUR GUILLAUME BÉLANGER

Département de chimie Faculté des sciences

UNIVERSITÉ DE SHERBROOKE

Automne 2017

La reproduction à des fins non commerciales de ce matériel est permise

SYNTHESE ORGANIQUE COR 501 Professeur Guillaume Bélanger

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TABLE DES MATIÈRES

TABLE DES MATIERES ....................................................................................................................... I

PLAN DE COURS ................................................................................................................................ III P.1 MISE EN CONTEXTE ...................................................................................................................... III P.2 OBJECTIF GÉNÉRAL ..................................................................................................................... III P.3 OBJECTIFS SPÉCIFIQUES .............................................................................................................. III P.4 PLAN DE LA MATIÈRE ................................................................................................................... IV P.5 MÉTHODES PÉDAGOGIQUES ......................................................................................................... VI

P.6 ÉVALUATION ............................................................................................................................... VII

P.7 BIBLIOGRAPHIE .......................................................................................................................... VII

P.8 PLAGIAT .................................................................................................................................... VIII

CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE ......................................................................................... 1 1.1 IMPORTANCE DE LA SYNTHESE ORGANIQUE .................................................................................... 1 1.2 LES PRINCIPAUX ELEMENTS EN SYNTHESE ORGANIQUE .................................................................... 1

1.2.1 Progrès en synthèse organique ...................................................................................... 1 1.2.3 Types de réactions .......................................................................................................... 2

1.3 STRATEGIE DE SYNTHESE ............................................................................................................... 2 1.3.1 Approches générales en stratégie de synthèse ............................................................... 2 1.3.2 Types de chemins synthétiques ....................................................................................... 3

1.4 FACTEURS A CONTROLER DANS UNE REACTION CHIMIQUE ............................................................... 3 1.5 METHODES POUR LA FABRICATION DE MOLECULES CHIRALES ......................................................... 6

CHAPITRE 2 : LES GRANDES CLASSES DE RÉACTIONS CHIMIQUES ................................. 8 2.1 ACYLATION ................................................................................................................................... 8 2.2 ADDITION 1,2 ................................................................................................................................ 8 2.3 ADDITION 1,4 ................................................................................................................................ 9 2.4 ADDITION SUR OLEFINES/ALCYNES ................................................................................................. 9 2.5 ALKYLATION ................................................................................................................................ 10 2.6 ANNELATION ............................................................................................................................... 11 2.7 CYCLOADDITION ......................................................................................................................... 11 2.8 FRAGMENTATION ........................................................................................................................ 12 2.9 MANNICH/KNOEVENAGEL ............................................................................................................ 12 2.10 OLÉFINATION ............................................................................................................................ 13 2.11 OXYDATION ............................................................................................................................... 13 2.12 REARRANGEMENT ...................................................................................................................... 15 2.13 REDUCTION .............................................................................................................................. 16

SYNTHESE ORGANIQUE COR 501 Professeur Guillaume Bélanger

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2.14 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE .................................................................................................... 17

CHAPITRE 3 : GROUPEMENTS PROTECTEURS EN SYNTHÈSE ORGANIQUE ................. 18 3.1 PARTICULARITES D'UN GROUPEMENT PROTECTEUR (G.P.) ........................................................... 18 3.2 GROUPEMENTS PROTECTEURS. .................................................................................................... 19

3.2.1 Pour la fonction alcool ................................................................................................. 19 3.2.2 Pour la fonction diol..................................................................................................... 22 3.2.3 Pour la fonction cétone ................................................................................................ 24 3.2.4 Pour la fonction amine ................................................................................................. 25

CHAPITRE 4 : EXEMPLES DE SYNTHÈSE .................................................................................... 27 4.1 1-MÉTHYLTRICYCLO[5.2.2.02,6]UNDÉC-2(6)ÉN-8-ONE (DESLONGCHAMPS) ................................ 27

4.1.1 Analyse rétrosynthétique .............................................................................................. 28 4.1.2 Analyse rétrosynthétique .............................................................................................. 29 4.1.3 Analyse rétrosynthétique .............................................................................................. 30

4.2 -EUDESMOL (MARSHALL) .......................................................................................................... 31 4.4 -EUDESMOL (HEATHCOCK) ....................................................................................................... 32 4.5 (+)--CYPÉRONE (HOWE ET MCQUILLIN) ................................................................................... 33 4.6 (+)--CYPÉRONE (PIERS) ........................................................................................................... 34 4.7 AGAROFURANE (MARSHALL) ........................................................................................................ 35 4.8 AGAROFURANE (DESLONGCHAMPS) ............................................................................................. 36 4.9 AGAROFURANE (BÜCHI) .............................................................................................................. 37 4.10 (+)-AMPULLICINE ET (+)-ISOAMPULLICINE (BERMEJO) ............................................................. 38 4.11 TRIQUINACÈNE (WOODWARD) ................................................................................................... 42 4.12 TRIQUINACÈNE (DESLONGCHAMPS) ........................................................................................... 43 4.13 TRIQUINACÈNE : SYNTHÈSES COMPAREES ................................................................................... 44 4.14 RYANODOL (DESLONGCHAMPS) ................................................................................................. 45

4.14.1 Rétrosynthèse 1 ........................................................................................................... 46 4.14.2 Rétrosynthèse 2 ........................................................................................................... 47 4.14.3 Rétrosynthèse 3 ........................................................................................................... 48 4.14.4 Plan de synthèse ......................................................................................................... 49 4.14.5 Synthèse du diène ....................................................................................................... 50 4.14.6 Modèle 1 ..................................................................................................................... 51 4.14.7 Modèle 2 ..................................................................................................................... 53 4.14.8 Modèle 3 ..................................................................................................................... 54 4.14.9 Synthèse totale ............................................................................................................ 55

4.15 16-MÉTHOXYTABERSONINE (OVERMAN) ..................................................................................... 62 4.15.1 Rétrosynthèse .............................................................................................................. 62 4.15.2 Synthèse ...................................................................................................................... 62

SYNTHESE ORGANIQUE COR 501 PLAN DE COURS

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PLAN DE COURS

P.1 MISE EN CONTEXTE

La synthèse totale est un art. Elle requiert une bonne compréhension de plusieurs concepts de base, mais surtout elle exige de les mettre en application pour le design et l’accomplissement d’une synthèse de produit naturel visé. Ce cours servira donc à utiliser – et revoir au besoin – plusieurs concepts de base de la chimie organique appliqués à la compréhension de synthèses publiées, ainsi qu’au design d’une synthèse théorique à proposer (voir évaluation : poster).

P.2 OBJECTIF GÉNÉRAL

Apprendre à connaître et à utiliser les méthodes et stratégies de la construction moléculaire en chimie organique basée sur une connaissance des mécanismes de réaction. Développer un esprit critique dans l'élaboration et l'appréciation d'une synthèse.

P.3 OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

I. Comprendre les mécanismes réactionnels classiques sur la base de notions fondamentales en chimie organique et appliquer cette compréhension à la proposition de mécanismes pour des transformations en contexte varié.

II. Analyser, comparer et critiquer des synthèses de produits naturels et non naturels. III. Approfondir et maitriser des notions utiles à la synthèse organique, pour ensuite les utiliser comme

outil de prédiction, telles : - la stéréochimie; - l’analyse conformationnelle; - le contrôle cinétique et thermodynamique; - l’acidité; - les effets stéréoélectroniques; - la chimiosélectivité; - la régiosélectivité; - la diastéréosélectivité; - l’énantiosélectivité.

IV. Appliquer ces notions dans le développement de stratégies de synthèse et l'analyse rétrosynthétique. V. Pouvoir proposer des synthèses plausibles de produits cibles.


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P.4 PLAN DE LA MATIÈRE

Périodes Contenu

Semaine 1

28 août au 1er sept

Lundi 28 août : Début des activités pédagogiques Mercredi 30 et jeudi 31 août : Activités de la rentrée au Centre sportif Jeudi 31 août : Activités étudiantes (levée des cours de 8 h 30 à 22 h)

Introduction (2 h)

1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (2 h) •Réactions expliquées: addition de Michael, aldol intramoléculaire, alkylation intra- et inter-moléculaire, décarboxylation , déalkoxycarbonylation, estérification, formation de nucléofuge, formation d’orthoester, α-halogénation de carbonyle, hydrolyse d’ester/orthoester, oxydation de Jones, réduction de carbonyles, réaction de Wittig. •Thèmes et notions développés: analyse conformationnelle, catalyse acide/basique, chimie des -cétoesters, contrôle cinétique/thermodynamique, contrôle stéréoélectronique, diastéréosélectivité, facteurs influençant la vitesse d'hydrolyse de cétals, pKa, régiosélectivité, sélectivité chimique.

Semaine 2

4 au 8 septembre

Lundi 4 septembre : Fête du travail. Congé universitaire

1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (4 h) …suite

Semaine 3

11 au 15 septembre

Vendredi 15 septembre : date limite de choix ou de modification des activités pédagogiques

1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (4 h) …suite

Semaine 4

18 au 22 septembre

Jeudi 21 septembre : Date limite - retrait procédure placement du SSP pour trimestre d’hiver

1. 1-Méthyltricyclo[5.2.2.02,6]undéc-2(6)-én-8-one (~1 h) …suite

2. -Eudesmol (deux synthèses) (~3 h) •Réactions expliquées: annélation de Robinson, épimérisation, formation de réactif de Grignard, formation d’ester d’énol, réaction de Grignard sur acide/ester, halogénation d’alcool, hydratation d’alcène (hydroboration, oxymercuration), réduction de carbonyles, saponification de nitrile. •Thèmes et notions développés: diastéréo-, régio- et énantiosélectivité dans hydroboration, réactifs chiraux, stabilité d'espèces épimérisables, calcul d’énergie de conformations, principe de Curtin-Hammet, réduction sélective, contrôle stérique/cinétique/thermodynamique, assistance anchimérique, inversion-rétention de configuration.

Semaine 5

25 au 29 septembre

2. -Eudesmol (deux synthèses) (~2 h) …suite

3. -Cypérone (2 synthèses) (~2 h) •Réactions expliquées: annélation de Robinson, carbonatation, élimination réductrice, hydrogénation catalytique, oxydation d'alcool allylique (DDQ, MnO2), pyrolyse de carbonate, réduction chimique. •Thèmes et notions développés: contrôle cinétique vs thermodynamique, intermédiaires et état de transition, hémisynthèse, modification de structure ou de groupes fonctionnels, épimérisation cis-trans décaline, réduction catalytique sélective.

Semaine 6

2 au 6 octobre

Mardi 3 au samedi 14 octobre : Examens périodiques avec poursuite des cours

3. -Cypérone (2 synthèses) (~3 h) …suite

4. Agarofurane (3 synthèses) (~1 h) •Réactions expliquées: Baeyer-Villiger, réduction de Birch et de Clemmensen, cyclisation sur carbocation, déshydratation, Diels-Alder avec O2, époxydation d’alcène et d’énone, halogénation d’alcool, isomérisation photochimique d'oléfine, réduction de carbonyle, réduction d’époxyde, réduction d’halogénure, réduction de Wolff-Kishner. •Thèmes et notions développés: facteurs influençant la vitesse d'addition d'électrophile sur les doubles liaisons, peracides forts et doux, sélectivité d'époxydation et de Baeyer-Villiger.

Semaine 7

9 au 13 octobre

Lundi 9 octobre : Action de grâces. Congé universitaire Mardi 3 au samedi 14 octobre : Examens périodiques avec poursuite des cours

4. Agarofurane (3 synthèses) (~2 h) …suite


v

Périodes Contenu

Semaine 8

16 au 20 octobre

RELÂCHE DES ACTIVITÉS PÉDAGOGIQUES

Mardi 17 au vendredi 27 octobre : Entrevues de stage (aucune évaluation entre 8h30 et 17h00)

Semaine 9

23 au 27 octobre

Mardi 17 au vendredi 27 octobre : Entrevues de stage (aucune évaluation entre 8h30 et 17h00)

4. Agarofurane (3 synthèses) (~4 h) …suite

Semaine 10

30 oct. 3 novembre

5. Ampullicine (4 h) •Réactions expliquées: alkylation intramoléculaire, halogéno-lactonisation, isomérisation d’oléfine, ozonolyse, protection et déprotection de silyléthers, réarrangement Ireland-Claisen, réduction d’halogénure. •Thèmes et notions développés: stéréosélectivité dans les réarrangements, réduction radicalaire, choix des bons groupements protecteurs.

Semaine 11

6 au 10 novembre

Mercredi 8 novembre : Date limite de remise des résultats des évaluations partielles

6. Triquinacène (2 synthèses) (4 h) •Réactions expliquées: alkylation sur époxyde, amination réductive (réaction d’Eschweiler-Clarke), clivage oxydatif, dégradation d'acides (Hoffmann, Curtius, Schmidt), élimination de N-oxyde, halogénation d’acide, réaction de Diels-Alder avec l’acide de Thiele, réaction photochimique des carbonyles, réduction de carbonyles, pyrolyse. •Thèmes et notions développés: efficacité et contrôle des réactions intramoléculaires

Semaine 12

13 au 17 novembre

Mercredi 15 novembre : Date limite d’abandon des activités pédagogiques du trimestre

7. Ryanodol (1 synthèse) (4 h) •Réactions expliquées: réduction chimique (Birch), rétro-époxydation, déshydratation, alkylation électrophile aromatique, acylation de Friedel-Crafts, fragmentation de Grob, ozonolyse de la fonction acétal, oxydation par NBS, réaction de Diels-Alder asymétrique, aldol intramoléculaire et transannulaire, époxydation, rétro-Prins, cyclisation réductrice, élimination. •Thèmes et notions développés: analyse rétrosynthétique, contrôle stéréoélectronique dans les réactions d'hydrolyse, énantiosélectivité, réactions intramoléculaires et transannulaires, réduction sélective dirigée par groupe voisin, synthèse asymétrique.

Semaine 13

20 au 24 novembre 7. Ryanodol (1 synthèse) (4 h) …suite

Semaine 14

27 nov. au 1er déc.

8. 16-Méthoxytabersonine (3 h) •Réactions expliquées: formation de carbamate, formation d’énamine, formylation d’aromatique, oxydation de thioéther, préparation et réactivité des cyanohydrines, préparation et réactivité des iminiums, réaction de Knoevenagel, réaction de Mannich intramoléculaire, réaction de Prins, réaction rétro-ène, réarrangement aza-Cope, réarrangement d’époxyde, réarrangement pinacolique. •Thèmes et notions développés: contrôle de diastéréosélectivité par réactions intramoléculaires, réactions en cascade.

Semaine 15

4 au 8 décembre Révision

Semaine 16

11 au 15 décembre

Lundi 11 décembre : Fin des cours et des travaux pratiques Mardi 12 au vendredi 22 décembre : Examens de fin de trimestre

Semaine 17

18 au 22 décembre

Mardi 12 au vendredi 22 décembre : Examens de fin de trimestre Vendredi 22 décembre : Fin des activités pédagogiques Lundi 8 janvier 2017 : Date limite pour produire les résultats du trimestre d’automne

* La faculté fera l’horaire des examens périodiques. Les examens devront se tenir sur les plages de cours. Les grands groupes et les cours multiprogrammes ou multi-groupes pourront être mis à l’horaire des examens intras à une autre période que celle du cours, notamment le soir ou le samedi.


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P.5 MÉTHODES PÉDAGOGIQUES

Les synthèses de produits naturels et non naturels sont présentées, analysées et comparées en classes dans des cours magistraux et lors de l’évaluation des affiches (voir plus bas). Les mécanismes réactionnels classiques sont détaillés en classe de façon interactive (discussion des concepts applicables pour la compréhension et la prédiction). Les nouvelles transformations, ou la consolidation de mécanismes réactionnels, sont travaillées en exercices à faire à la maison, puis discutés et argumentés en classe, sur une base régulière (hebdomadaire). Les analyses conformationnelles et la compréhension de sélectivités (observées ou prédites) sont appuyées d’outils de visualisation tridimensionnelle (Chem3D et des modèles moléculaires). L’analyse rétrosynthétique et le développement de stratégies de synthèse sont d’abord vus en comparant des synthèses différentes de mêmes produits naturels ou non naturels. Ils sont aussi approfondis à travers un travail de proposition de synthèse totale d’un produit naturel de complexité moyenne. Ce travail est présenté sous forme d’une affiche (dimension maximale de 9 feuilles format lettre). Quatre semaines sont allouées pour ce travail. Les produits naturels sont assignés par l’enseignant avant la semaine de relâche, et la séance par affiche a lieu vers les 11e ou 12e semaines. Ces affiches seront présentées durant une séance de cours à laquelle les professeurs et les étudiants de tous les cycles au département de chimie seront invités à assister. L’affiche doit être auto-explicative: les gens doivent rapidement comprendre les justifications seulement en lisant l’affiche. Cette dernière est divisée en deux parties pratiquement égales : Partie 1: analyse rétrosynthétique

- Présenter une analyse rétrosynthétique détaillée de la molécule assignée d’au moins trois voies différentes (ou l’équivalent);

- Justifier chaque stéréocentre créé (expliquer la diastéréosélectivité); - Expliquer les raisons pour votre choix de la voie retenue, incluant les raisons pour le rejet des

voies non retenues (seulement les points majeurs). Partie 2: proposition de synthèse

- Détailler une synthèse théorique suivant la voie rétrosynthétique retenue dans la partie 1. Les conditions de réaction (réactifs et solvants usuels), les groupements protecteurs et les nucléofuges doivent être précisés. Les produits de départs et réactifs doivent être commercialement disponibles (voir les sites web des fournisseurs dans la bibliographie)

- Tenir compte des chimio-, régio- et diastéréosélectivités à chaque étape applicable (avec explications au besoin, conformations 3D ou autre).

La session par affiche servira aussi d’exercice d’analyse, de comparaison et de critique puisque chaque étudiant a à évaluer l’affiche de plusieurs autres collègues dans la classe. L’évaluation utilise les notions utiles à la synthèse organique (voir objectifs spécifiques) pour valider les prédictions faites et en déterminer la valeur. Toutes les évaluations par les pairs d’une même affiche comptent pour la moitié de la note pour cette affiche, l’autre moitié provenant de l’évaluation de l’affiche par l’enseignant.


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P.6 ÉVALUATION

1. Moyens d'évaluation

a) Examen intratrimestriel b) Affiche c) Examen final cumulatif 2. Types

d’évaluation a) Questions à développement

b) Évaluation par les pairs et par l’enseignant c) Questions à développement 3. Pondération a) 30% b) 25% c) 45% 4. Moments

prévus pour l'évaluation

a) Semaines prévues par le calendrier facultaire b) Séance par affiche vers la semaine 11-12 c) Semaines prévues par le calendrier facultaire 5. Critères

d'évaluation a) Connaissance, compréhension et utilisation des notions en synthèse organique

et mécanismes réactionnels b) 50 pts assignés par l’enseignant et 50 pts assignés par les pairs (moyenne des

évaluations par les pairs), ramenés à 25% de la note finale : - Développement de trois voies rétrosynthétiques différentes ou l’équivalent

(10 pts) - Explications du choix de la voie retenue et de l’abandon des autes (10 pts) - Longueur de la synthèse, transformations indirectes limitées (5 pts) - Stéréochimie correctement installée et avec un bon contrôle théorique

(7 pts) - Respect de la chimiosélectivité (8 pts) - Plausibilité de la synthèse (10 pts)

c) Connaissance, compréhension et utilisation des notions en synthèse organique et mécanismes réactionnels

P.7 BIBLIOGRAPHIE

Ressources en ligne : - Sigma-Aldrich : www.sial.com - Acros Organics : www.acros.be - ChemACX : www.chemacx.com

Notes de cours

Livres: - J. March, Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structures, 5ième

éd., John Wiley & Sons, 2001. - F.A. Carey and R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 3ième éd., Parts A and B,

Plenum, 1990.


viii

- I. Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, John Wiley & Sons, 1994.

- P. Deslongchamps, Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry, Organic Chemistry Series. Vol. 1, Pergamon Press, 1983.

- R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989. - T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ième éd., John Wiley & Sons,

1999.

P.8 PLAGIAT

Un document dont le texte et la structure se rapporte à des textes intégraux tirés d’un livre, d’une publication scientifique ou même d’un site Internet, doit être référencé adéquatement. Lors de la correction de tout travail individuel ou de groupe une attention spéciale sera portée au plagiat, défini dans le Règlement des études comme « le fait, dans une activité pédagogique évaluée, de faire passer indûment pour siens des passages ou des idées tirés de l’œuvre d’autrui. ». Le cas échéant, le plagiat est un délit qui contrevient à l’article 8.1.2 du Règlement des études : « tout acte ou manœuvre visant à tromper quant au rendement scolaire ou quant à la réussite d’une exigence relative à une activité pédagogique. » À titre de sanction disciplinaire, les mesures suivantes peuvent être imposées : a) l’obligation de reprendre un travail, un examen ou une activité pédagogique et b) l’attribution de la note E ou de la note 0 pour un travail, un examen ou une activité évaluée. Tout travail suspecté de plagiat sera référé au Secrétaire de la Faculté des sciences.

SYNTHESE ORGANIQUE COR 501 CHAPITRE 1

1

CHAPITRE 1 : SYNTHÈSE ORGANIQUE

1.1 IMPORTANCE DE LA SYNTHESE ORGANIQUE

Applications pratiques a) En synthèse de produits naturels et dérivés non-naturels, pour étudier leur activité biologique,

surtout dans les cas où ils ne sont pas abondants dans la nature (souvent plus facile de les fabriquer en laboratoire que de les extraire de la nature).

b) En chimie pharmaceutique, pour la fabrication de médicaments et pour l’étude de sites actifs

d’enzymes-cibles (Structure Activity Relationship) En recherche fondamentale a) Pour inventer de nouveaux outils, de nouvelles réactions pour la construction des molécules

ciblées.

b) Pour inventer de nouvelles stratégie de synthèse. Synthèse idéale

Simple (au point de vue du plan de synthèse et de l'exécution des opérations). Courte (nombre d'étapes minimum). Abordable (produits de départ et réactifs bon marché). Efficace (rendements élevés).

1.2 LES PRINCIPAUX ELEMENTS EN SYNTHESE ORGANIQUE

1.2.1 Progrès en synthèse organique

a) Développement de nouvelle stratégies de synthèse: Le développement de stratégies de synthèse se fait en général par une analyse rétrosynthétique de la molécule-cible. Dans une rétrosynthèse, il s’agit d’imaginer des disconnections du squelette de la molécule-cible pour la simplifier, conduisant à des intermédiaires-clés appelés synthons. L’agencement de ces synthons, lors de la synthèse, se fera par transformations de groupements fonctionnels et la création de nouveaux liens. Ainsi, dans une analyse rétrosynthétique, on fera généralement des disconnections autour des groupements fonctionnels. Enfin, idéalement, une bonne stratégie de synthèse comportera une étape-clé originale, qui pourra être utilisée à la construction d’autres molécules-cibles.

b) Développement de nouvelles conditions de réactions:

Modification et améliorations de réactions connues, mise au point d’une version catalytique et/ou chirale de la réaction à modifier (méthodologie).

c) Développement de nouvelles réactions:

Invention de transformations chimiques jusqu’alors inconnues.


2

1.2.3 Types de réactions

a) Transformation directe: Transformation qui conduit directement à des éléments que l'on retrouve dans la molécule-cible (squelette, groupe fonctionnel, stéréochimie).

b) Transformation indirecte:

Transformation (nécessaire) qui ne conduit pas à des éléments que l’on retrouve dans la molécule-cible, mais qui servira à introduire ces éléments par après. Incluses: protection de groupement fonctionnel. déprotection de groupement fonctionnel. activation de groupement fonctionnel.

1.3 STRATEGIE DE SYNTHESE

1.3.1 Approches générales en stratégie de synthèse

a) Réaction intermoléculaire (hautement dissymétrique). b) Réaction intramoléculaire de niveau 1. c) Réaction intramoléculaire de niveau 2 (transannulaire).

R

E

+

R

E

O O


3

1.3.2 Types de chemins synthétiques

a) Synthèse linéaire:

A B C D E

G H I J K

F

L

90% 90% 90% 90% 90% 90%

90% 90% 90% 90% 90%(54g)

(17g)(29g)

b) Synthèse convergente: Offre de meilleurs rendements globaux et moins d’étapes (on tient compte de la séquence la plus longue). Fabrication parallèle des synthons (une réaction problématique n’affecte pas autant le reste de la synthèse que dans une approche linéaire).

A B C

D E

F G

H I J

K L

90% 90%

90% 90%

90% 90%

(10g)

(10g)

(10g)

(8.1g)

(9g)

(15g) (14g)

(8.1g)

(19g) (17g)

90%

90% 90%

1.4 FACTEURS A CONTROLER DANS UNE REACTION CHIMIQUE

A) CHIMIOSÉLECTIVITÉ Réaction sur la groupement fonctionnel désiré sans affecter les autres groupements fonctionnels présents sur la molécule. B) RÉGIOSÉLECTIVITÉ Contrôle de l’approche du réactif. e.g. :

BH

9-BBN OH

OH

i)

ii) H2O2, NaOH99:1

N.B. 2:1 avec BH3

+


4

C) STÉRÉOCHIMIE a) Diastéréosélectivité:

Contrôle de la création de la création d’un centre asymétrique relativement à un autre. Ce peut être le contrôle d’un nouveau centre asymétrique sur une molécule déjà chirale, ou de la stéréochimie relative de plusieurs centres asymétriques créés dans une même réaction. On utilise généralement syn/anti (chaîne aliphatique étalée), thréo/érythro (projection de Fisher) ou D/L/méso (déviation de la lumière) pour décrire la stéréochimie relative de deux centres contigus et cis/trans pour la stéréochimie relative des substituants sur un cycles.

e.g. produit syn majoritaire b) Énantiosélectivité

Contrôle de la création d’un centre asymétrique sur une molécule achirale. On utilise généralement R/S (rectus, sinister) pour la description du centre asymétrique, D/L (en relation avec les sucres en projection de Fisher) et +/- pour le sens de déviation de la lumière.

e.g. Réaction stéréospécifique: Formation du seul stéréoisomère possible. Réaction stéréosélective: Formation d’un mélange de stéréoisomères possibles, dont un est majoritaire. CONTRÔLE CINÉTIQUE ET THERMODYNAMIQUE. Un contrôle thermodynamique donnera majoritairement le produit le plus stable (conditions dans lesquelles un équilibre thermodynamique est rendu possible). Un contrôle cinétique donnera majoritairement le produit formé le plus rapidement, soit celui ayant l’état de transition le plus bas en énergie, et de manière irréversible (pas à l’équilibre).

N BO

PhPhH

cat.O

OH

96% e.e.BH3, ³ 1 eq.

O

HRON

O O

Ph

Bu2BOTfEt3NCH2Cl2

ON

O O

Ph

R

OH

ii- Addition de RCHO

i-


5

a) Principe de Curtin-Hammet: Le ratio des produits formés est indépendant du ratio des produits de départ (ou du ratio des conformations du produit de départ).

B A Kc = [A] Kc = constante d’équilibre –– [B]

Vitesse de formation de PA : dPA = ka[A] = kaKc[B] ka et kb = ctes de vitesse

–– dt Vitesse de formation de PB : dPB = kb[B]

–– dt Ratio des vitesse de formation de produits PA / PB :

dPA/dt = kaKc[B] = kaKc ––––– ––––– ––– dPB/dt kb[B] kb D’après la théorie des états de transitions:

kr = kT e–G‡

/RT et Kc = e–(–Gc )/RT ––– h Donc, ratio des vitesse de formation de produits PA / PB :

(kT/h) e–Ga‡

/RT eGc/RT ––––––––––––––––– = e(–Ga

‡+Gb‡+Gc )/RT = e(Gb

‡-Ga‡)/RT

(kT/h) e–Gb‡

/RT

PA

Ga‡

A Gc

B

Gb‡

PB

Gb‡-Ga

‡

Éne

rgie

Coordonnée de réaction


6

b) Postulat de Hammond: - Réaction endothermique: état de transition tard qui ressemble au produit formé. - Réaction exothermique: état de transition tôt qui ressemble au produit de départ.

1.5 METHODES POUR LA FABRICATION DE MOLECULES CHIRALES

PAR RÉSOLUTION CINÉTIQUE D'UN MÉLANGE RACEMIQUE (voie chimique ou enzymatique) EN PARTANT D'UN PRODUIT (NATUREL) DE DÉPART CHIRAL

O

(+)-Carvone (+)-Cypérone

O

OAc

R2R1

OAc

R2R1

OAc

R2R1

OH

R2R1

enzyme+

Mélange racémique Énantioenrichi

+

Éne

rgie

Coordonnée de réaction

endothermique exothermique

E.T. E.T.


7

PAR SYNTHÈSE ASYMÉTRIQUE a) Désymétrisation b) Utilisation d’un réactif chrial c) Utilisation d’un réactif achiral et d’un catalyseur chiral d) Utilisation d’un auxiliaire chiral

AcO OAc AcO OH

Méso(OAc énantiotopiques)

Chiral96% e.e.

Acétylcholinased'anguille électrique

BH2i)H

IpcHB HOii) H2O2

N BO

PhPhH

cat.O

OH

96% e.e.BH3, ³ 1 eq.

O

O

O OMe

Ph

HO

O

O

O OPh

O

O

O OMe

phénylmenthol

1) Base; MeI

2) MeOH

majoritaire


8

Nü

O

R'R

OH

R'RNu

CHAPITRE 2 : LES GRANDES CLASSES DE RÉACTIONS

CHIMIQUES

2.1 ACYLATION

ACYLATION D’ALCOOLS, AMINES Voir Chapitre IV, Groupes protecteurs en synthèse organique ACYLATION AVEC CARBONE NUCLÉOPHILE a) aromatique (type Friedel-Crafts)

b) énolate de cétone, d’aldéhyde ou de lactone c) énolate d’ester intermoléculaire: condensation de Claisen d) énolate d’ester intramoléculaire: condensation de Dieckmann

2.2 ADDITION 1,2

AVEC UN ALKYL-MÉTAL

a) Grignard: Nü = R’’MgX b) Nü = R’’-Li

Nü

O

XR O

NuR

R'

MeO

O

XR

AlCl3

R'

MeO

R

O

O

O

MeOOMe

MeONa

O

MeO O


9

RO2CN2CHCO2R CH2I2, Zn-Cu

HO

HO

OsO4

ou KMnO4

ou PhCO2Ag (1 éq.) + I2 (1 éq.)

AVEC UN ÉNOLATE a) Aldol: addition d’un énolate (de cétone, ester, lactone, -cétoester, malonate) sur un aldéhyde

ou une cétone b) Réformatsky: addition d’un énolate d’ester préparé in situ (par insertion oxydative de zinc (0)

sur une -halogénocétone) sur un aldéhyde ou une cétone

2.3 ADDITION 1,4

AVEC UN ALKYL-MÉTAL a) Cuprate: Nü = (R’’)2CuLi, généralement préparé in situ à partir de 2R’’Li + CuI b) Lithien «mou» (e.g. RS-Li+) AVEC UN ÉNOLATE

a) Michael: addition d’un énolate (de cétone, ester, lactone,…) sur une énone ou un énal

2.4 ADDITION SUR OLEFINES/ALCYNES

CYCLOPROPANATION DIDYDROXYLATION a) Syn

O

R''R'OH

R'R''

O-

R R

O

O

OR

Br

O

R''R'OH

R'R''

RO

O

Zn0

Nü

O

RO

RNu

O

R'O

R'

O-

R R

O


10

b) Anti (Prévost-Woodward) ÉPOXYDATION Avec peracides HALOGÉNATION

Passe habituellement par un cation chloronium, bromonium ou iodonium, puis est ouvert pour donner le produit d’addition trans.

HYDROBORATION Addition syn. OXYMERCURATION

Passe habituellement par un cation mercurium, puis est ouvert pour donner le produit d’addition trans.

2.5 ALKYLATION

ATTAQUE D’UN NUCLÉOPHILE SUR UN ALKYLE ÉLECTROPHILE e.g.

BzO

BzO

H2OHO

HO

PhCO2Ag (2 éq.) + I2 (1 éq.);

H2O

O

OROH

O

BrXBr X

X

Br

+

X = Br, OH,...

-

R2BHH

R2B

NaOH

H2O2

H

HO

Hg(OAc)2Hg

OAc

OAc

AcO

AcOHg

NaBH4

AcO+

-

O O

OMeS S S S

R

O O

OMeNaH, MeI BuLi; RI


11

+

R R

+

HH

2.6 ANNELATION

ROBINSON Addition de Michael (addition 1,4) suivi d’un aldol (addition 1,2)

2.7 CYCLOADDITION

CYCLOADDITION [2+2] De cétènes (X=O) ou d’allènes (X= CR2) CYCLOADDITION [3+2] Avec 1,3-dipoles e.g. CYCLOADDITION [4+2] a) Diels-Alder e.g. b) Réaction «ène» e.g.

OO

+- H2O

O

X

+

X

R' N+

O-

R

+ NO

R

R'

H

H

CO2R

H

CO2R+


12

O

O

OHO

NO

Tropinone(Robinson, 1917)

O

O

MeNH2 O+ +

2.8 FRAGMENTATION

DÉCARBOXYLATION (équivalent d’un «rétro-ène») e.g. DÉALKOXYCARBONYLATION (Conditions de Krapcho)

e.g. FRAGMENTATION DE GROB e.g. FRAGMENTATION DE HUNSDIECKER e.g.

2.9 MANNICH/KNOEVENAGEL

MANNICH Addition d’un nucléophile stabilisé, généralement un énol, sur un iminium généré in situ par

condensation d’une amine sur un aldéhyde. e.g.

O

OMe

OO

NaCl, DMSO

Cl

HH

HH

O

RH

H

O

H

Cl

O

R

O

BH+Cl-Base

Base

+ +

Br2O

OAgRR Br CO2 AgBr+ +


13

KNOEVENAGEL Condensation d’un aldéhyde ou d’une cétone sur un carbanion stabilisé de type ZCH2Z’ (Z, Z’ =

CHO, COR, CO2H, CO2R, CN, NO2, SOR, SO2R, SO3R), généralement catalysée par une amine secondaire.

e.g.

2.10 OLÉFINATION

WITTIG a) non stabilisé: génère un alcène cis b) stabilisé: génère un alcène trans PETERSON Addition d’un R3SiC(R2)- sur un aldéhyde ou une cétone pour produire un -hydroxysilane, lequel

peut éliminer de manière syn en milieu basique ou anti en milieu acide.

2.11 OXYDATION

ARGENT a) Ag2O (oxyde d’argent) b) Ag2CO3 - Célite [Réactif de Fétizon. Compt. Rend. 267, 900 (1968); Fieser & Fieser. Vol. 2, p. 363;

Mécanisme: Tetrahedron Lett., 4445 (1972)]; Oxydation d’alcools primaires, secondaires et allyliques.

O O

OEt

O

Ph

O O

OEt

Ph

+Et2NH

0oC

OAlkylP

Ph

Ph

PhAlkyl

+

OCO2RP

O

RO

RO

CO2R

+

R3

R4R2

R1O

R2R1

OH2+

SiMe3

R3R4

R1R2acide

base

SiMe3

R4 R3 O-

R1R2

SiMe3

R4R3

R4

R3R2

R1

-

+

OH

SiMe3

R3R4

R1R2


14

CÉRIUM CAN: Ce(NH4)2(NO2) 6 (ceric ammonium nitrate) CHROME a) CrO3 [Fieser: Reagents: Vols 1-15]. Oxydant fort. Oxyde les alcools encombrés plus rapidement. b) Réactif de Jones (H2CrO4) [J. Chem. Soc., 39 (1946)] CrO3 (70 g), H2O (500 mL), H2SO4 (61 mL). Oxydation par addition lente du réactif à une solution du substrat dans l'acétone. Modification: H.C. Brown: Solvant éther, solution biphasique. c) Réactif de Kiliani [Ber. 34, 3562 (1901)] Na2Cr2O7 ◌ ּ 2H2O (60 g), H2SO4 (80 g), H2O (270 g). Cette solution contient 10% H2CrO4. d) Réactif de Sarett: CrO3 ◌ ּ pyridine dans la pyridine [J.A.C.S. 75, 422 (1953)] e) Réactifs de Corey: CrO3 ◌ ּ DMP (trioxyde de chrome - diméthyl pyrrazole) [Tetrahedron Lett., 4499 (1973)]. Fabriqué et utilisé in situ dans CH2Cl2. f) PCC (pyridinium chlorochromate) [Tetrahedron Lett., 2647 (1975)]. Solide orange. Solvant CH2Cl2. Tampon NaOAc. g) PDC (pyridinium dichromate): (C5H5N+H) 2Cr2O7

-2 [Tetrahedron Lett., 399 (1979)]. Solvant CH2Cl2, DMF. Neutre. DÉSHYDROGÉNATION a) dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ): b) SeO2 c) Pd/C, Ni ÉLECTROLYTIQUE Utilisation d’électrodes au potentiel d’oxydation dans une solution du substrat et d’électrolyte. HALOGÈNES a) Br2 b) NBS (N-bromosuccinimide) c) NCS (N-chlorosuccinimide) d) HOBr e) I2 f) NaClO2, NH2SO3H: oxydation d’aldéhyde en acide [Acta Chem. Scand. 27, 888 (1973)] Solvant t-BuOH ou H2O/dioxane. g) XIO4 (X = H, Na,…): clivage oxydatif de diols en dicarbonyles MANGANÈSE a) KMnO4: pour dihydroxylations surtout b) MnO2: oxydation d’alcool allylique en énone. MERCURE Hg(OAc) 2: Oxymercuration Oxydation d’oléfine en alcool le plus substitué. OSMIUM OsO4 (tétraoxyde d’osmium): dihydroxylation d’oléfines Toxique!

NHCrO3

N

NH+ Cr

O

O-O Cl

O

CN

CN

O

Cl

Cl


15

OXYGÈNE a) O2. b) O3, ozonolyse. PEROXYDES (ROOH) ET PERACIDES (RCO3H) Époxydation d’alcènes (riches), Baeyer-Villiger. a) CH3CO3H

b) CF3CO3H c) m-ClC6H4CO3H (mCPBA).

Époxydation d’énones (alcènes pauvres). d) H2O2, NaOH PLOMB Pb(OAc) 4. SÉLÉNIUM SeO2: oxydation d’allyles en alcool allyliques. SWERN ET DÉRIVÉS a) DMSO-(COCl) 2 [Swern Tetrahedron 34, 1651 (1978); J. Org. Chem. 43, 2480 (1978);

Synthesis, 297 (1978)]. b) DMSO-DCC (C6H11-N=C=N-C6H11) [Pfitzner et Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 85, 3027 (1963)].

2.12 REARRANGEMENT

N.B. La plupart des réarrangements sont couvert dans le cours COR401 (Chimie organique IV)

RÉARRANGEMENT SIGMATROPIQUE [3.3] a) Cope b) Oxy-Cope c) Aza-Cope d) Claisen

HO HO O

NH NH+ +

O O


16

ClR

H

O H

H

ORBase

EXPANSION DE CYCLE e.g. CONTRACTION DE CYCLE e.g.

2.13 REDUCTION

CATALYTIQUE Catalyseur métallique, avec ou sans ligand, en présence d’hydrogène moléculaire ou d’une autre source d’hydrogène. Tous ces catalyseurs peuvent être plus ou moins "empoisonnés" (avec quinoléine ou autre) pour réduire leur réactivité et augmenter ainsi leur sélectivité (références générales: Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vols 1 à 15; Rylander, Aldrichimica Acta 12, 53, 1979). a) sources d’hydrogène les plus communes: H2 gazeux Cyclohexadiène (génère H2 + benzène) Acide formique (H-COO-H CO2 + H2) b) Nickel de Raney (W-2: Org. Synth. Coll. 3, 181, 1955; W-5: J. Am. Chem. Soc. 70, 695, 1948). Solvants: Éthanol le plus souvent, THF Réduction d'aromatiques, nitriles, azotures, sulfures, halogènes. c) Palladium: réduction d’alcène, alcynes, aromatiques, alcools benzyliques [Mozingo, Org. Synth.

Coll. Vol. 3, 685, (1955)] Solvants usuels: MeOH, EtOH, EtOAc, THF, cyclohexane, AcOH. - Pd(OH)2/C (Pearlman) - Pd, 1%, 5% ou 10% sur C, Al2O3, BaCO3, BaSO4 ou CaCO3 - Pd, 5% sur CaCO3 empoisonné au PbO (Lindlar): réduit les alcynes en alcènes, mais pas les

alcènes en alcanes [Lindlar: Org. Synth. Coll. Vol. 5, 880 (1975)]. - Pd - polyéthylèneimine [J. Org. Chem. 45, 268 (1980)]. d) Platine: réduction d’alcène, aromatiques, carbonyles, imines Solvants usuels: MeOH, EtOH, EtOAc, AcOH, cyclohexane - Pt, 5%, 10% sur C, Al2O3 ou CaCO3 - PtO2 cryst. (Adams) (noir de Platine) - Pt(OH)2 (amorphe, brun) (Adams). e) Rhodium: réduction d’alcènes, aromatiques, nitriles Solvants usuels: EtOH, THF, etc. - Rh, 1%, 5% sur Al2O3 ou C - Tris(triphénylphosphine)chlororhodium (Ph3P)3RhCl: catalyseur homogène de Wilkinson

(soluble en solvant organique) [Wilkinson, Chem. Commun., 131 (1965); Org. React. 24, 1 (1976)]

- Rh2O3 ◌ ּ PtO2: catalyseur de Nishimura [Bull. Chem. Soc. Jpn 33, 566 (1960)]. f) Ruthénium: réduction d’alcènes, cétones (sensible à encombrement d'oléfine) - Ru, 5% sur Al2O3 ou C.

Cl

O

R

H

HH

R

O

Base


17

DIIMIDE H-N=N-H, habituellement pour insaturations non-polarisée (alcènes isolées) Mécanisme de cycloaddition [4+2] Généré in situ à partir de:

- KO2CN=NCO2K, MeOH, AcOH - TsNHNH2, NaOAc, H2O, THF ou TsNHNH2, chaleur - NH2NH2, H2O2 ou NH2NH2, O2, Cu(II) - NH2OSO3

-, NH2OH ÉLECTROLYTIQUE Utilisation d’électrodes au potentiel de réduction dans une solution du substrat et d’électrolyte. HYDRURE a) LiAlH4 (LAH) ,LiAlH2 (OR) 2, LiAlH(OR) 3 b) MBH4 (M = Li+, Na+, K+, R4N+, Zn++, etc) c) NaBH3CN d) Borohydrure d'alkyle MBHR3 e) AlH3, AlR2H, AlRH2, DIBAL-H f) BH3 ou B2H6 (diborane) g) Meerwein-Pondorf-Verley: (i-PrO)3Al, i-PrOH CHIMIQUE (métal/NH3, avec ou sans ROH) a) Birch: Li, Na ou Ca, solvant aminé (NH3, MeNH2,…), avec ou sans ROH réductions d’énones, de diènes, de carbonyles et d’aromatiques b) Clemmensen: Zn, H+ réduction d’imines en amines c) Na(Hg): réduction d’-hydroxycétones, de dithiocétals d) Ni de Raney: réduction de dithiocétals en méthylène WOLFF-KISHNER / SHAPIRO Réduction de cétones au méthylène Wolff-Kishner: NH2NH2, KOH, chaleur Shapiro: TsNHNH2, LiAlH4 ou NaBH3CN

2.14 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE

GROUPE PARTANT

a) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbone saturé: N2 > OTf– (OSO2CF3) > OTs– > I– > Br– > Cl– > NR3 > RCO2

–

b) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbonyle:

Cl– (chlorure d’acide) > RCO2– (anhydride) > OH– (acide) > OR– (ester) > NH2

– (amide) NUCLÉOPHILE

a) Dans l’ordre décroissant de réactivité pour une substitution nucléophile sur carbone saturé: SH– ~ CN– ~ I– > RNH2

– > OH– > N3– > Pyr ~ Br– > AcO– ~ Cl– > F– > H2O


18

CHAPITRE 3 : GROUPEMENTS PROTECTEURS EN SYNTHÈSE

ORGANIQUE

3.1 PARTICULARITES D'UN GROUPEMENT PROTECTEUR (G.P.)

TYPES DE GROUPEMENTS PROTECTEURS (G.P.): - endogène: intramoléculaire e.g. - exogène: intermoléculaire (le plus répandu et utilisé). ÉLÉMENTS À TENIR COMPTE POUR UN BON CHOIX DE GROUPEMENT PROTECTEUR: a) Introduction et clivage - sélectivité des conditions (par rapport aux autres G.P. ou fonctions sur la molécule). - bon rendement. - choix de clivage: direct: réaction chimique propre assisté: 1° modification 2° clivage b) Ajouter le minimum de fonction pour minimiser l’utilisation de groupements protecteurs. c) Éviter de créer de centres asymétriques. e.g.: un THP génère deux diastéréoisomères si la molécule comporte déjà un centre asymétrique

(complique les séparations et interprétations de spectres). d) Stabilité / compatibilité aux conditions de réactions ultérieures projetées.

NH OH

O

BnO HN O

O

Base

BnO O OBnO OH* * *O

(DHP)

APTS, CH2Cl2, t.p.


19

3.2 GROUPEMENTS PROTECTEURS.

tiré de T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981

3.2.1 Pour la fonction alcool

a) ALKYL ÉTHERS: R-OH R-O-R’. Me (méthyl, R-O-CH3) Protection: NaH, MeI, THF Me2SO4, NaOH, Bu4N+I- CF3SO3Me, CH2Cl2, pyr. MeI, KOH/DMSO CH2N2, gel de silice, 0-10° Clivage: BCl3 ou BBr3, CH2Cl2 Me3SiI, CHCl3 AlCl3, RSH Stabilité: H+, base, H2, H• t-Bu (t-Butyl, R-O-C(CH3)3) Protection: H+ solvant anhydre, CH2=C(CH3)2 BF3, CH2=C(CH3)2 Clivage: HBr, AcOH CF3CO2H Me3SiI Stabilité: H+ faible, B-, H-, H2 All (allyl, R-O-CH2CH=CH2) Protection: NaH, MeOH, Br(Cl)CH2CH=CH2 Clivage: en une étape avec Pd/C, MeOH, H2O, APTS cat. ou HClO4 cat. en deux étapes: 1° isomérisation de la double liaison (en R-O-CH=CHCH3) t-BuOK, DMSO, 100oC ou (Ph3P)3RhCl, DABCO, EtOH, reflux ou … 2° clivage de l’éther d’énol O3 ou HCl, acétone-eau ou KMnO4, NaOH, H2O ou … Bn (benzyl, R-O-CH2Ph) Protection: BnBr, NaH, Bu4N+I-, THF BnX (X=Cl, Br), Ag2O, DMF, t.p. (neutre) Clivage: H2, Pd/C, EtOH Na, NH3, EtOH Me3SiI BCl3, CH2Cl2 Réduction Électrolytique -3.1 V, R4N+F-, DMF


20

PMB (para-méthoxybenzyl, R-O-CH2(p-CH3O)Ph) Protection: PMBBr, NaH, DMF Clivage: DDQ, CH2Cl2, H2O (ne déprotège pas R-O-Bn) voir aussi méthodes utilisées pour Bn Tr (trityl, R-O-CPh3) Sélectivité: alcool primaire>>secondaire Protection: TrCl(Br), pyr., DMAP, DMF Tr-pyr+BF4

-, CH3CN, pyr Clivage: H3O+ faible SiO2, PhH H2, Pd/C, EtOH Na, NH3 Stabilité: H-, B- b) ACÉTALS, CÉTALS, THIOCÉTALS: R-OH R-O-C-O-R’ ou R-O-C-S-R’. MOM (méthoxyméthyl, R-O-CH2OCH3) Protection: ClCH2OCH3 (MOMCl), NaH, THF Clivage: HCl, MeOH BF3·Et2O, RSH Ph3C+BF4

-, H2O MTM (méthylthiométhyl, R-O-CH2SCH3) Protection: ClCH2SCH3, NaH, DME Clivage: HgCl2, CH3CN, H2O AgNO3, THF, H2O MeI, acétone, H2O, NaHCO3 Stabilité: H+, B-, H-

BOM (benzyloxyméthyl, R-O-CH2OCH2Ph) Protection: BnOCH2Cl, i-Pr2NEt Clivage: H2, Pd/C Na, NH3, EtOH Stabilité: B-, H-, [o] SEM (2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl, R-O-CH2OCH2CH2Si(CH3)3) Protection: SEM-Cl, i-Pr2NEt, CH2Cl2 Clivage: F- (Bu4N+F-, LiBF4, CsF) Stabilité: B- faible, [o], H-, H3O+ faible THP (tétrahydropyranyl, ) Protection: DHP ( ), APTS ou PPTS, CH2Cl2 Clivage: H3O+ (PPTS, AcOH,…) MeOH ou EtOH Stabilité: H-, B-, [o] douce, RLi, R2CuLi, H2. Particularité: introduction d’un centre chiral EE (éthoxyéthyl, R-O-CH(CH3)OCH2CH3) Protection: EVE (éthylvinyléther, CH3CH2OCH=CH2), H3O+ anhydre Clivage: H3O+ doux (5% AcOH, PPTS, HCl 0.5N…) Particularité: introduction d’un centre chiral

RO O*

O


21

c) SILYL ÉTHERS: R-OH R-O-SiR3. En général: Labilité (F-, H+): TMS TES TBDMS TIPS TBDPS Stabilité: Wittig, H-, R2CuLi, [o] Instables: F-, B- aq. fort, H3O+, Me3SiI; Ph3C+BF4

- TMS (triméthylsilyl, R-O-Si(CH3)3) Protection: TMSCl, Et3N (pyr), CH2Cl2 TMS-NEt2 (protège sélectivement un alcool équatorial p/r axial) Clivage: H3O+ doux K2CO3, MeOH F- (Bu4N+F- ou HF) Stabilité: tertiaire secondaire primaire TBDMS (tert-butyldiméthylsilyl, R-O-SiMe2t-Bu) Sélectivité: alcool primaire > secondaire tertiaire Protection: TBDMS-Cl, imidazole, DMF. TBDMS-Cl, Et3N, DMAP, DMF TBDMS-OTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2 Clivage: H3O+ (AcOH; TFA, CH2Cl2; APTS, THF, H2O; PPTS, EtOH) F- (Bu4N+F-, THF; HF aq; BF3·Et2O, CHCl3; LiBF4, CH2Cl2; pyr·HF, THF) Stabilité: 104 fois plus stable à l’hydrolyse que TMS B- douce, H-, [o], H2 TIPS (triisopropylsilyl, R-O-Si(i-Pr)3) Protection: TIPS-Cl, imidazole, DMF TIPS-Cl, imidazole, DMAP, CH2Cl2 TIPS-OTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2 Clivage: H3O+ (HCl 0.01N, EtOH; AcOH 80%) F- (Bu4N+F-, THF; HF aq. CH3CN) TBDPS (tert-butyldiphénylsilyl, R-O-SiPh2t-Bu) Protection: TBDPS-Cl, imidazole, DMF TBDPS-Cl, Et3N, DMAP, CH2Cl2 Clivage: H3O+ (HCl 3%, MeOH) F- (Bu4N+F-, THF; HF aq., CH3CN; pyr·HF, THF) NaOH 5N, EtOH; KOH 10%, MeOH Stabilité: H-, H3O+ modéré, [o], B- modérée,H2 primaire >> secondaire >> tertiaire; eq. > ax. d) ESTERS: R-OH R-O-COR’. Formate (R-O-CHO) Protection: HCO2H CH3CO2CHO, pyr Clivage: KHCO3, H2O, MeOH NH4OH dilué (formate hydrolysé 100 fois plus rapidement que Ac ou Bz) Ac (acétate, R-O-C(=O)CH3) Protection: Ac2O, pyr AcCl, Ac2O, pyr, DMAP Clivage: K2CO3, MeOH, H2O Lipases (PPL), tampon pH 7


22

Piv (pivaloate, R-O-C(=O)t-Bu) Sélectivité: primaire > secondaire Protection: Piv-Cl, pyr Clivage: Bu4NOH MeNH2, H2O NaOH, EtOH, H2O MeLi, Et2O Stabilité NH3

Bz (benzoate, R-O-C(=O)CH2Ph) Sélectivité: primaire > secondaire, éq. > ax. Protection: BzCl (ou Bz2O), pyr BzCl, Bu4N+Cl-, NaOH 40% (par transfert de phase) Clivage: NaOH, MeOH NH3, MeOH, H2O Stabilité: [o], H3O+ Variantes: p-NO2Bz:plus cristallin, plus facile à cliver e) CARBONATES: R-OH R-O-CO2R’ Me (méthyl, R-O-CO2CH3) Protection: CH3OCOCl, CH2Cl2 Clivage: K2CO3, MeOH f) SULFONATES: R-OH R-O-SO2R’ Ms (mésylate ou méthaneslfonate, R-O-SO2CH3) Protection: MsCl, Et3N, CH2Cl2 Clivage: Na-Hg, i-PrOH (ne déprotège pas les benzyl éthers) Ts (tosylate ou toluènesulfonate, R-O-SO2-(p-CH3)Ph) Protection: TsCl, pyr Clivage: Na-Hg, MeOH

3.2.2 Pour la fonction diol

a) ACÉTALS / CÉTALS CYCLIQUES: Général 1,3-dioxolane: cycle à 6 1,3-dioxane: cycle à 5 Acétal (de aldéhyde): R1 = H, R2 = alkyle Cétal (de cétone): R1, R2 = alkyles

OO

R2R1

OO

R2R1


23

Pour un polyol, la préférence dioxane/dioxolane dépend des conditions. Les conditions cinétiques favoriseront le dioxane. Les conditions thermodynamiques favoriseront le dioxolane pour une acétalisation (Rax

= H) et le dioxane pour une cétalisation (R1, R2 = alkyles). Clivage: H3O+ Cétals: Acétals: >> >> Stabilité: RLi, R2CuLi, H-, [o], B-, H+ faible réagit à NBS(•);O3 (pour les acétals); Ph3C+BF4

-; Me3SiI Méthylène (R1, R2 = H) Protection: paraformaldéhyde, H3O+ DMSO, NBS CH2Br2, NaH, DMF Clivage: BCl3, CH2Cl2 HCl 2N Les méthylènes acétals sont les plus durs à cliver de tous! Éthylidène (R1 = CH3, R2 = H) Protection: CH3CHO, CH3CH(OCH3)2, H+ anhydre Clivage: AcOH 80% O3 Isopropylidène ou acétonide (R1, R2 = CH3) Sélectivité: cycle à 5 (dioxane) > cycle à 6 (dioxolane) Protection: CH3C(OCH3)=CH2, H+ anhydre, CH2Cl2 Me2C(OMe)2, APTS ou PPTS, DMF Clivage: H3O+ H+/ROH BCl3. Benzylidène (R1 = Ph, R2 = H) Sélectivité: cycle à 6 (dioxolane) > cycle à 5 (dioxane) Protection: PhCHO, H+ anhydre, DMSO Clivage: H2, Pd/C, AcOH H3O+ Na, NH3

OO O

O

R1

R2

Rax

Req

OO

R2

R1

HOHO

HOOH

OH

ouHO

1,3-dioxolane 1,3-dioxane 1,3-dioxane

O

O

O

O

R2

R1

R2

R1

O

O

O

O

H

R

H

R


24

b) CARBONATES: Protection: Cl2CO (phosgène), pyr Im2CO, PhH, reflux Clivage: OH- Stabilité: H3O+ c) ORTHOESTER: Méthoxyéthylène (R, R’ = CH3) Protection: MeC(OMe)3, H+ anhydre Clivage: AcOH plus sensibles à H3O+ que les acétonides Stabilité: B-, H-, RLi R2CuLi plus labiles/H+ que acétals/cétals d) SILYL ÉTHERS: DTBS (di-t-butylsilylène, R = t-Bu) Protection: (t-Bu)2SiCl2, Et3N, HOBT, MeCN (t-Bu)2Si(OTf)2, 2,6-lutidine, CHCl3 Clivage: F- (HF, PyrHF)

3.2.3 Pour la fonction cétone

a) CÉTALS ACYCLIQUES: R2CO R2C(OR’)2 Cétals acycliques Protection: R’OH, H+ anhydre (HCl, APTS), avec ou sans (R’O)3CH Clivage: H3O+ (avec ou sans acétone) b) CÉTALS / DITHIOCÉTALS CYCLIQUES: . Cétals cycliques Protection: diol, APTS, PhH, reflux Bis(TMS)diol, TMS-OTf, CH2Cl2, -78°C Rapidité de formation:HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH Clivage: voir acétals et cétals cycliques dans 4.2.2, a. H3O+ (avec ou sans acétone) Dithiocétals cycliques Protection: dithiol, BF3Et2O, CH2Cl2 Clivage: Hg(ClO4)2, MeOH, CHCl3 (ne clive pas les acétonides) AgNO3, EtOH, H2O MeI, H2O, MeCN ou MeOH

OHHO OO

O

n n

OHHO OO

n n

OR'R

OHHO OSi

O

n n

RR

O

RR RR

OO ou

RR

SSn n


25

3.2.4 Pour la fonction amine

a) ALKYL AMINES: R-NH2 R-NH-R’. Bn (benzylamine, R-NH-CH2PH) Protection: BnCl, K2CO3, H2O (dibenzylation, R-NBn2) BnBr, Et3N, MeCN (dibenzylation, R-NBn2) PhCHO, CH2Cl2, puis NaBH4 ou H2-Pd/C (monobenzylation, R-NHBn) Clivage: Na, NH3 Pd/C, HCOOH, MeOH b) AMIDES: R-NH2 R-NH-COR’. Formamide (R-NH-CHO) Protection: HCO2H, Ac2O HCO2H, DCC, pyr Clivage: HCl, H2O, dioxane H2, Pd/C, HCl, THF NaOH, H2O, reflux Ac (acétamide, R-NH-COCH3) Protection: Ac2O ou AcCl, avec ou sans base Clivage: HCl 2N, reflux NH2NH2, H2O TFA (trifluoroacétamide, R-NH-COCF3) Protection: (CF3CO)2O, pyr, CH2Cl2 Clivage: K2CO3 ou Na2CO3, MeOH, H2O, t.p. (ne clive pas les méthyl esters!) NaBH4, EtOH c) CARBAMATES: R-NH2 R-NH-CO2R’. Boc (t-butyloxycarbonyl ou t-butyl carbamate, R-NH-CO2t-Bu) Protection: Boc2O, NaOH, H2O Clivage: HCl 3M, EtOAc TFA, brut ou dans CH2Cl2 150°C Stabilité: nucléophiles, B- Alloc (allyloxycarbonyl ou allyl carbamate, R-NH-CO2CH2CH=CH2) Protection: AllOCOCl, pyr Clivage: Pd(PPh3)4, Bu3SnH, AcOH Cbz (benzyloxycarbonyl ou benzyl carbamate, R-NH-CO2CH2Ph) Protection: BnOCOCl, Na2CO3, H2O (BnOCO)2O, dioxane, H2O, NaOH ou Et3N Clivage: H2 (ou autre donneur de H2), Pd/C, EtOH BBr3, CH2Cl2 H3O+ fort Na, NH3


26

Troc (2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl ou 2,2,2-trichloroéthyl carbamate, R-NH-CO2CH2CCl3) Protection: Cl3CH2OCOCl, pyr ou NaOH Clivage: Zn, THF, H2O (ne déprotège pas les Boc, Bn ou TFA) d) SILYL AMINES: R-NH2 R-NH-SiR’. Protection, clivage et stabilité relative: voir silyl éthers dans IV.2.1, c.

Noter qu’en général, les silyl amines sont passablement plus labiles que les silyl éthers! e) SULFONAMIDES: R-NH2 R-NH-SO2R’. Ts (tosylamide ou toluènesulfonamide, R-NH-SO2-(p-CH3)Ph) Protection: (p-CH3)C6H4SO2Cl (ou TsCl), pyr ou Et3N, CH2Cl2 Clivage: Li ou Na, NH3 HBr, AcOH, 70°C


27

1) (CH2OH)2, PTSA,benzène (80%)

2) NaH, DME, MeI(82%)

O

O O

CO2CH3H3CO2C

O

Cl

1) H2SO4 2N,dioxane

2) CH2N2,éther(80%)

1) LiAlH4, éther (95%)2) CrO3.pyr, CH2Cl2 (90%)

3) Ph3PCH2OCH3Cl,NaH, DMSO (63%)

1) PTSA, H2Oacétone (95%)

2) LiAlH4,éther (90%)

1) CH3SO2Cl, pyr,CH2Cl2 (95%)

2) HCl 3N, acétone(100%)

NaH, DME,EtOH cat.

1) NaH

2)

(90%)

*CO2CH3

CO2CH3

O

O

O

O

CO2CH3

O H

O

O

OH OMs

O

O

O

OMe

O

CO2CH3

H

Mercier, Addas et Deslongchamps Can. J. Chem. 50, 1882, 1972.

1

8

76

54

32

CHAPITRE 4 : EXEMPLES DE SYNTHÈSE

4.1 1-MÉTHYLTRICYCLO[5.2.2.02,6]UNDÉC-2(6)ÉN-8-ONE (DESLONGCHAMPS)


28

4.1.1 Analyse rétrosynthétique

O O O

X

O O

Cl

O OO

O O

OH

O

O

O

O O

O O

O

O

X

O O

O OH

O O

O O

rétroalkylation

O

rétro-aldol

H

rétro-Claisen

rétro-Michael O

H H

O

O

O


29


O 8

O O O

O

O O O

X

O

GF

X

O

O

+

O

GF

O

GF

O

A

B

C

D


30


CN

GF

O

O

H

O

Cl

O

O

O

GF

O

HH

GF

O

GF

O

GF

O

GF

CHO

COOCH3

CH3

GF

CH2

GF

O O

H

D

O

GF

O

D

O

O

O

Cl

2

1

+

+

+

+

+

+

+

(GF = groupe fonctionnel)


31

4.2 -EUDESMOL (MARSHALL)

1) (CH2OH)2, APTS

toluène

2) B2H6, THF;NaOH, H2O2, MeOH

(quant.)

CrO3, H2SO4,acétone, 0oC

(53%)

1) Ph3P=CH2DMSO (83%)

2) HCl, acétone-eau(44%)

LiAlH4éther

(83%)

1) TsCl, pyridine

2) NaCN, N-méthyl-pyrrolidinone, 90oC

(64%)

KOH, (CH2OH)2160oC, 16h

65%

APTS, toluènereflux, 19h

(65%, E/Z=3:1)

1) CH2N2, Et2O

2) CH3Li, Et2O(80%)

O

HO

OO

O

HOH

OO

O

H

OHO

O

HCO2H

H OH

HCN

Marshall et al. J. Org. Chem. 31, 2933, 1966.

1

765

4

2

3

98


32

4.4 -EUDESMOL (HEATHCOCK)

PhCOClhexane

10h, (63%)

NaBH4,EtOH

(95%)

Mg, THF, ;

CO2

1) HSO4, MeOH

2) MeMgI, Et2O(95%)

1) B2H6, THF;H2O2, NaOH

2) CrO3, H2SO4acétone(90%)

CH3ONaCH3OH;

cristallisation

PCl590 min.

(72%) Cl CO2H

OH OHHO

OHHO

H OH

7 (/ = 2:1)

4 5

6

8 ( maj.)

O OBz

Ph3PCH3ClNaH, DMSO

OH

Heathcock et al. Tetrahedron 24, 1801, 1968.

1 2 3

9


33

4.5 (+)--CYPÉRONE (HOWE ET MCQUILLIN)

i- NaNH2, Et2O

ii- EtCOCH2CH2N(Et)2Me+I-,Pyr, 6h, 0oC; 5h, reflux

O

Howe et McQuillin J. Chem. Soc. 2423, 1955.

1 (+)-carvone 2

Zn/NaOH, H2O, +1.22 Vou Zn/Acide, +0.76V

ou1) BnNH2, APTS, PhH

2) t-BuOK, diglyme, 30 min.3) H3O+, AcOH, 25oC

O

3 cétol(80%)

4 (+)--cypérone(3%)

OOOH

+


34

4.6 (+)--CYPÉRONE (PIERS)

O

O

H

O

O

O

H

O

H

O

CO2HH

O

CO2MeH

HOH

OH

OH

OH

OH

OCO2Me

O

HCl, DMF (anh.)

90oC, 3.5h;25oC, 18h

(63%)

Zn, AcOH,15min, reflux

(85%)

1) CH2N2, Et2O

2) (Ph3P)3RhCl,H2, PhH, 25oC, 9h

(96%)

LiAlH4, Et2O

(95%)

ClCO2Me, Pyr,25oC, 23h

(81%)

DDQ, dioxane (anh.),25oC, 4h

(81%)

Pyrolyse,400oC

(84%)

1 (-)--santonine 2

3 4

5 (b/a = 4:1) 6

7 8

Piers et al. Can. J. Chem. 46, 377, 1968.


35

4.7 AGAROFURANE (MARSHALL)

OOH

O

OO

AcOOH

OHHO

O

O O

h, t-BuOH,toluène

7/8 = 3:7

1) LiAlH4, Et2O, 0oC

2) Ac2O, Pyr(100%)

Li, NH3

(70%)

SOCl2, Pyr, 0oC

(94%)

m-CPBA, PhH,25oC, 10h

(80%)

MeONa, MeOH100h, reflux

(95%)

m-CPBA, CHCl3,25oC, 24h

(98%)

1 cétol 2

3 4

5 6

7 -agarofurane 8 -agarofurane

Marshall et al. J. Org. Chem. 33, 435, 1968.


36

4.8 AGAROFURANE (DESLONGCHAMPS)

OOH

h, t-BuOH,toluène

8/9 = 3:7(Marshall)

1 cétol

9 -agarofurane

Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 46, 2817, 1968.

i- Hg(OAc)2, THF,H2O, 0oC, 5min

ii- NaBH4, NaOH 3N(75%)

OOH

2

OH

MeONa, MeOH4j, reflux

(81%)

O

3

OH O

4

OO

5 isodihydro-agarofurane

APTS, PhH(3/4 = 3:7)

1) TsNHNH2MeOH, reflux,

30 min

2) NaBH4,reflux, 1h

(70%)

HO

6

OH

LiAlH(Ot-Bu)3, Et2O, 0oC, 4h(100%)

APTS, PhH25oC, 1h

(7: 20%; 8: 80%)

O

8 -agarofurane7

OH+

H2, PtO2, AcOH(65%)

10 dihydroagarofurane

H2, PtO2, AcOHO O


37

4.9 AGAROFURANE (BÜCHI)

O

1 épi--cypérone

Büchi et al. J. Am. Chem. Soc. 89, 5665, 1967.

O

10 -agarofurane

HO

2

LiAlH4, Et2O0oC, 7h

(81%)

POCl3pyridine

(3: 25%; 4: 75%,séparation CPV)

43

+

4, h, O2,PhH, EtOH

(62%)

5

OO

Al2O3 (basique)Et2O, 25oC, 20h

(84%)

6

O

OH

Al2O3 (acide)PhH, 75oC, 10h

(72%) O

7

O

1) NaBH4, MeOH

2) SOCl2, Et2O, 0oCO

8

Cl LiAlH4, Et2O,25oC, 10h

(58%, 9/10 = 1:1) O

9

+


38

4.10 (+)-AMPULLICINE ET (+)-ISOAMPULLICINE (BERMEJO)

CH3C(OEt)3, EtCO2H140oC, 24h

(85%)

HO

OH

O

NaOH, MeOH,reflux, 2h

(75%)

OEt

O

NBS, acétone0oC, 1h

(85%)

O

Br

O

n-Bu3SnH, AIBNTHF, 55oC, 1h

(95%)

O

O

i- O3, CH2Cl2, -78oCii- Me2S, 25oC, 15h

(85%)

O

O

O

O

O

O

O

m-CPBA, NaHCO3,CH2Cl2, 25oC, 2j

(85%)

(+)-trans-Carvéol 1 2

3 4 5

6 7

Bermejo et al. J. Org. Chem. 66, 8287, 2001.


39

MeONa, MeOH0oC, 45 min

(75%)

O

O

O

O

TBDMSCl,imidazole,

DMF, 25oC

(100%)

i- LDA, HMPA,THF, -78oC

ii- AllBr(85%)

OTs

O

O

LDA, HMPA,-78 à 25oC

(90%)

OTBDMS

O

O

1) TBAF, THF, 25oC, 30 min(85%)

2) TsCl, pyr, DMAP,CH2Cl2, 25oC, 15h

(90%)

O

O

OH

O

O

1112

OTBDMS

O

O

7 8 9

10


40

O

O

O

i- O3, CH2Cl2, -78oCii- Me2S, 25oC, 3h

(100%)

N(EtO)2OP O

Boc

O

O

RhCl3·xH2O, EtOH,reflux, 1.5h

(100%)

O

O

NH

O

I2, CHCl3,reflux, 5h

(100%)

O

O

O

O

HNO

O

O

N O

Boc

TFA, CH2Cl2,0oC, 30 min

(95%)

12

14

NaH, THF, 25oC, 2h(80%)

16 (+)-Ampucilline17 (+)-Isoampucilline

13

15

17 (+)-Isoampucilline


41

NH

O N O

Boc

N(EtO)2OP O

Boc

N O

Boc

PhSe

N O

Boc

N O

Boc

Br

Boc2O, THF,reflux

(95%)

i- LDA, THF, -78oCii- PhSeCl

(85%)

AcOH, H2O2

(90%)

NBS, AIBN, CCl480oC, 3h

(100%)

P(OEt)3,140oC, 1h

(100%)

1 2

3 4

5 6


42

4.11 TRIQUINACÈNE (WOODWARD)

OH 1) CrO3,

pyridine

2) CH3CO3H,AcOH, NaOAc,

CH2Cl2

O O t-BuOK,Et2O, THF

OHOCrO3,H2O,

Et2O

OHO OH Pb(OAc)4,

PhH, reflux

OO O1) MeOH,

reflux

2) CH2N2

MeO2C CO2Me1) MeONa,

MeOH

2) NaOH,MeOH

HO2C HO2C

1) SOCl22) NaN3, PhMe

3) 4) MeOH N

HHNMeO2C CO2Me MeHN MeHN

LiAlH4,THF,

reflux

CH2O,HCO2H

Me2N Me2N

H2O2 30%,H2O, NaOH

N+ N+-O O-

1 2 3

4 5 6

7 8 9

10 11 12

Woodward et al. J. Am. Chem. Soc. 96, 3162, 1964.


43

4.12 TRIQUINACÈNE (DESLONGCHAMPS)

OH

O

1) COCl2, CH2Cl22) NaN3, acétone, H2O3) H2O, DME, 80oC

ou1) NaN3, H2SO4, CF3CO2H O

OHO2C

CO2H

h, MeOH

O

OHCHCl 3N, acétone

25oC, 2hCrO3, H2SO4,

acétoneO

O

OH

OH

OMs

OMs

OMs

OMs

OH

OH

OCS2Me

OCS2Me

OCS2Me

OCS2Me

MsCl,Pyr

MsCl,Pyr

Al2O3, CH2Cl2

4

1 2

3 9

101285

6 7 11

Deslongchamps et al. Synth. Comm. 161, 1973,

Deslongchamps et al. Tetrahedron 37, 4385, 1981.

LiAlH(Ot-Bu)3,Et2O

NaH, CS2,MeI

NaH, CS2,MeI

LiAlH4, Et2O


44

4.13 TRIQUINACÈNE : SYNTHÈSES COMPAREES

dégradationde Curtius

O

O

1) activation

2) pyrolyse

réarrangementphotochimique

HO2C

CO2H

O

OHC

1) aldol

2) réduction

OH O OOHO

MeO2C CO2Me

NH HN CO2Me

CO2Me

OH

OH

Me2N Me2N

oxydations clivage

oxydatif

cyclisation

(alkylation)

1) épimérisation

2) dégradationde Curtius

1) réduction

2) aminationréductive

acide de Thiele

Triquinacène

1) oxydation2) élimination

Deslongchamps et al. Synth. Comm. 161, 1973,

Deslongchamps et al. Tetrahedron 37, 4385, 1981.

Woodward et al. J. Am. Chem. Soc. 96, 3162, 1964.


45

4.14 RYANODOL (DESLONGCHAMPS)

O

HO

HO

HHO

HOOH

O

O

HO

HO

HO

HRO

HOOH

HO

ou H+

HN

ORyandol : R = H

Ryanodine : R =Anhydroryandol

Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 45, 297, 1967;

Deslongchamps et al. Pure and Appl. Chem. 49, 1329, 1977;





Deslongchamps et al. Can. J. Chem. 68, 186, 1990.

diterpène pentacyclique6 OH (3 alcools tertiaires, 2 secondaires, 1 hémicétal)11 centres asymétriques contigusdont 8 sont quaternaires


46

4.14.1 Rétrosynthèse 1

ZY

X

OH

Y

X

Z

HO

O

HO

HO

HHO

HO OH

O

OH

Y

XO

Z

O

Y

XO

Z

O

HO

HO

HO

HRO

HO OH

HO

O

HOOH

O

Y

X

1 Ryandol 2 Anhydroryandol

4 5

6 7 8

WV

Z

+

3

10

X

Y

9

+


47


ZY

X

O

HO

HO

HHO

HO OH

O

2 Anhydroryandol

8

Z

10

X

Y

9

+

O

HOHO

HO OH

V

O

11

W

HOHO

HO OH

V

12

W Z

HOHO OH

V

13

W Z

O

HOHO

V

14

W Z

O O

Z

15W

V

HOHO


48


Z

21

X

Y

9

+

O

HO

HO

HHO

HO OH

O

2 Anhydroryandol

O

HOHO

HO OH

V

O

11

W

HOHO

HO OH

16

WZ

HOHO O OH

17

WZ

Z

18W

HOHO

Z

19

HO

W

O

20

O

O ZW

W


49

4.14.4 Plan de synthèse

24 étapesO

OO

H

OMe

OMe

H

HO

5 étapes

O

HO

HO

HO

HRO

HO OH

HO

6 étapes

O

O

O O

O

O

O

6 étapes

6 Ryandol5

2 4

O

MeO

HO

CHO

1 D-carvone 3 vaniline

+


50

4.14.5 Synthèse du diène

MeO

MeO

O

O

CHO

O

O

O

O

MeO

MeO

CHO HO

HO

CHO

Cl2CHOMeSnCl4

NH2NH2,KOH, H2O,

(CH2OH)2(80%)

O

O

1) BrCH2COBr, pyr

2) K2CO3, THF36h, reflux

(80%)

1) NaOH

2) NBS (90%)

MeO

HO

CHO

BBr3

CH2Cl2

8

2

3

4

51) Br2, CCl42) Mg, HC(OEt)3

3) H3O+

6 7

MeO

HO

CHO

1 vaniline

1) Me2SO4, H2O, NaOH (86%)2) CH2(CO2H), pyr, 50oC (73%)3) H2, Ra-Ni, EtOH

4) PPA, 40 à 80oC (90%)5) Zn-Hg, HCl

2

OO

BBr3

CH2Cl2(80%,

2 étapes)


51

4.14.6 Modèle 1

OO

O

O

HO

OO

O

O

H

O

O

25oC, 1h

O

O

HO OO

HONaOH, THF

2h, 25oC

(77%,2 étapes)

1) Et2O,NaOH 1N,

5 min

2) HCl 1N

NaOH 1NTHF, 2h, 25oC

1) Ac2O, pyr, 100oC, 30 min (91%)

2) (CH2OH)2, APTS, PhH, reflux (91%) O

AcO

OO

2

1

3 4

5 6

7

O

O

O

O

+

3 + 4

6


52

LiBH4, Et2O

(76%)

1) O3, MeOH2) H2, Pd/C

3) Pyr, reflux(57%)

O

AcO

OO

Ac2O, pyr,25oC

(100%)

COCl2, pyr, PhH

(86%)

AcO

HO O O

O O

O

HO

OO

OH

HO

OO

OAc

AcO

HHO O OH

O O

HO

OO

OAc

O

O

1 2

3 4

65


53

4.14.7 Modèle 2

OH

O

O

Me

H

NaOH, THF(60%,

endo/exo = 2:1)

OO

O

O

HO

OO

HO

MeO

O

HO

Me

OH

O

O

H

Me

1

2endo

3exo

+

2endo

3exo


54

4.14.8 Modèle 3

OO

O

O

HO O

O

OO

OHO

OO

HO

O

O

O

OO

O

O

O

O

4, PhH, reflux, 15h

( 98%)

1) CH2=CHBr,Mgo, THF (93%)

2) CrO3, H2SO4,acétone (91%)

O

O

O

CrO3, pyr,CH2Cl2

(60%)

OH OH

O

HOHO

OHCH

HCl 3N, acétone,reflux, 3h

(25%)

NaOH 1N, THF,

(71%)

6

7

APTS, PhMe,reflux, 24h1 2

3 4

5

8


55

4.14.9 Synthèse totale

H2/PtO2,EtOAc

(99%) O O OOH

i) O3, AcOEt

ii) H2, Pd/CO

1) (CH2OH)2, APTS, PhH,Dean-Stark, reflux, 16h2) NaOH 1N, 65oC, 4h

(99%)HO

O

O

O CH2N2, Et2O (95%)ou

MeI, K2CO3,acétone (90%)

MeO

O

O

O

i) LiH, THF, 80oC, 2hii) CH2=CHLi, 55oC, 1h

(78% corrigé)

O

O

O

6

1 D-carvone 2 3

4

5

1) LAH2) PDC

3) CH2=CHLi4) Jones


56

OO

O

O

HO

O

O

O

O

OO

OH

OO

O

O

O

O

O

HOHO

CHO

HH

i) AcOH, H2O70oC, 1h

ii) NaOH 1N

(33%)

O

NaOH 1N, THF, 15h(71%)

2rac-1

OO

HO

OO

O

OO

O

O

H O

O

4

67 (provient de 6

seulement, 5 dégrade)

3

5

PhH, reflux, 16h(99%)

+

+

+


57

1) Cl2CO, pyr,PhH (68%)

2) APTS, MeOH,HC(OMe)3, reflux,

17h (98%) O

OO

CH(OMe)2

O

AcO2H,AcOH

WCl6, n-BuLi, THF

(80%)

1) NaBH4, THF,MeOH (97%)

2) CH3OCH2Cl, NaH,THF (94%)

O

HOHO

CHO

HH

OO

O

O

O

OMeOOMe

1) O3, MeOH,CH2Cl2, APTS;

Me2S (95%)

2) LDA, BEt3; MeI(70%)

OO

O

O

OMeOOMe

O O OH

O

O

i-PrMeO

MeO

O

O

1 2

3 4

5 6

O O

O

O

i-PrMeO

MeO

O

O O

HO


58

LiAlH4, THF, 25oC, 15h

(95%)

O OO

i-PrMeO

MeO

O O

HO HO H

HO

CrO3, pyr,CH2Cl2, -20oC

(76%)

O OO

i-PrMeO

MeO

O O

O OH

HO

O OO

i-PrMeO

MeO

O O

O OH

Y

O O

O

O

i-PrMeO

MeO

O

O O

HO

CH3SO2Cl, pyr

(89%)

HBF4, H2O, THF

(97%)

O OHO

i-PrMeO

MeO

O

O

O

n-BuLi,DMSO

O OO

i-PrMeO

MeO

O O

O

O

1 2

3 4 Y = OMs

5 6


59

CF3CO3H,Na2HPO4,(CH2Cl)2

(98%)

O OHO

i-PrMeO

MeO

O

O

O

O OHO

i-PrMeO

MeO

O

O

O

ONaOH,

DME, H2O

(77%)

1) p-(NO2)C6H4COCl,pyr (95%)

2) CrO3, pyr, CH2Cl2(78%)

1) LiBH4, THF, -30oC(75%)

2) Ac2O, pyr (96%)

O

O OHO

i-PrMeO

MeO

PNBO

O

O

AcO

1 2

O

O OHO

i-PrMeO

MeO

HO

O

O

OH

5

O

O OHO

i-PrMeO

MeO

PNBO

O

O

O

3 4


60

O

O OHO

i-PrMeO

MeO

PNBO

O

O

AcO PhH, , APTS

O

O OHO

i-Pr

PNBO

O

O

AcO

MeO

1) O3,CH2Cl2; Me2S

2) Ac2O, AcONa, 95oC(65%, 3 étapes)

O

O OHO

PNBO

O

O

AcO

AcO

DBN, PhHreflux, 2h

(83%)O

O OHO

O

O

AcO

O

NaBH4, THF,MeOH, 0oC, 2h

(95%)

O

O OHO

O

O

AcOH

HO

O

HO OHHO

O

HOH

HO

NaOH,THF, H2O,0oC, 20h

(62% de 6+ 20% de 7)

HO

HO OHHO

O

HO

O

1 2

3 4

5

6 anhydroryanodol 7 épi-anhydroryanodol


61

O

HO OHHO

O

HO

1 anhydroryanodol

H

HOHO

HO OHHO

O

HO

2 épi-anhydroryanodol

O

CF3CO3H, Na2HPO4,(CH2Cl)2

(85%)

O

HO OHHO

O

HO

4

O

OHHO

HO OHHO

O

HO

3

O

O

Li, NH3, THF

(60%)O

HO

HO

HO

HHO

HOOH

HO

5 ryanodol


62

4.15 16-MÉTHOXYTABERSONINE (OVERMAN)

4.15.1 Rétrosynthèse

O

NH

N

MeO

CO2Me

N

N

MeO

21 16-Méthoxytabersonine

HN

HO

OMe

H2NNR2MeO

O

O

SPh

I

N

CO2MeO H

Br

NH2MeO

SPh

N

CO2Me

3

9

5

6

4

7

8 Overman et al. J. Org. Chem. 48, 2685, 1983.

+


63

4.15.2 Synthèse

OSiMe3

N

CO2MeO H

NaI, CH3CH2COCH3reflux, 22h

o-dichlorobenzène,CaCO3, 165oC, 12h

(44%)

SPh

N

CO2Mei-NH3, CHCl3, t.a., 2hii-PhNEt2, ClCO2Me,

PhMe, t.a., 14h

(68%)

O

SPh

I

Cl

PhS Cl

SPh

N

CO2MeO

O

m-CPBA, CHCl3,-40oC, 1.5h

O

SPh

Cl

ZnBr2, CH2Cl2,t.a., 1h(84%)

1 2

4

65

3


64

KCN (cat), TMSCNéther 18-couronne-6,CHCl3, t.a., 30 min

(88%)

NH

MeOCOt-Bu

OTMS

CN

i-MeLi, THF, t.a., 2h;ii-PivCl, -78oC, 15 min;

iii-t-BuLi, -78oC, 1h;iv-DMF, t.a. 2h

(71%)

Br

NH2MeO NH

MeO

O

O

NCO2MeO H

N

O

O

O

OMe

HNO

H

1) i-Ph3PCH3Br, n-BuLi, THF, t.a., 15 min; ii-10, t.a., 36h (97%)

2) KOH, MeOH, H2O, reflux, 8h (96%)

HN

HO

OMe

H2N

H

6

i-n-BuLi, THF, -78oC, 30 min

ii- , -78oC, 1h, puis 0oC, 1h

iii-HCl 3N, Et2O, t.a., 1hiv-LiOH, MeOH, t.a., 12h (80%)

7 8

9

10

11


65

i- -(CH2O)-, Na2SO4,PhMe, t.a., 1h

N

N

MeO

NH

N

MeO

CO2Me

ii- reflux, 6hi- LDA, THF, -78oC, 8hii- ClCO2Me, -78oC, 1h

(31%, 2 étapes)

13

14

HN

HO

OMe

H2N

N

O

OMe

H2N

11 12

Documents

SYNTHÈSE ORGANIQUE COR 501