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Synthèse Asymétrique: Examen 2012 Cours Synthèse Asymétrique
Professeur Prof. Jérôme Waser
Assistante Ms. Maria Victoria Vita
Date 28.06.2010
Candidat
Numéro de place
Numéro d'étudiant
Bonus
Note: Total points:
Exercice 1: Exercice 2:
Exercice 3: Exercice 4:
Exercice 5: Exercice 6:
Exercice 7:
Informations générales:
‐ Cet examen contient 6 exercices pour tout le monde, et 7 exercices pour les personnes ayant obtenu le bonus. Veuillez contrôler que votre version est complète et signer au bas de cette feuille.
‐ Chaque exercice a la même valeur de 10 points, 40 points correspondent au 6. Il est donc fortement conseillé d'essayer de collecter des points dans chaque exercice.
‐ Aucune aide extérieure n'est acceptée, excepté un modèle moléculaire en plastique. ‐ Pour chaque exercice, 4 feuilles A4 sont à disposition. Des feuilles supplémentaires peuvent être
demandées si vraiment nécessaires. ‐ Pour chaque exercice, il est possible de répondre simultanément à plusieurs questions
(typiquement mécanisme et stéréosélectivité), à condition que tous les éléments importants soient clairement expliqués. Cela représente cependant un plus grand risque d'imprécisions.
‐ Si vous considérez une partie de votre réponse comme incorrecte, il est essentiel de la tracer clairement, sinon elle sera considérée pour la note de l'exercice. Les réponses illisibles ne seront pas considérées.
‐ Les réponses doivent être justifiées, au moins sous la forme de mots‐clés pour accompagner les dessins.
‐ Lorsque plusieurs états de transition sont possibles, il est important de comparer les différentes possibilités, mais cela peut se faire sur un seul dessin si cela suffit pour une argumentation claire.
‐ La durée de l'examen est de 120 minutes maximales à partir du moment où tous les étudiants ont contrôlé et signé leur formulaire. Le signal de départ sera donné par le professeur.
Date: Signature Lausanne, le 28.06.2012
Exercice 5 (10 points)
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (2 points)
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés. Justifiez votreréponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition conduisants aux produits A et B.Pourquoi la sélectivité change-t-elle quand le group éthyl est remplacé par un phényl? (7 points)
Ph SiMe3
O
R
OMeLiAlH4
Ph SiMe3
OH
R
OMe
Ph SiMe3
OH
R
OMe
REt 45:55
Ph 96:4
A B
A:B =
A:B =
c) Est-ce que le même modèle aurait pu être utilisé si OMe avait été remplacé par OTBS? Si non, quel modèle auraitété plus adéquat? (1 point)
Synthèse Asymétrique: Examen 2012 Cours Synthèse Asymétrique
Professeur Prof. Jérôme Waser
Assistante Ms. Maria Victoria Vita
Date 28.06.2010
Candidat
Numéro de place
Numéro d'étudiant
Bonus
Note: Total points:
Exercice 1: Exercice 2:
Exercice 3: Exercice 4:
Exercice 5: Exercice 6:
Exercice 7:
Informations générales:
‐ Cet examen contient 6 exercices pour tout le monde, et 7 exercices pour les personnes ayant obtenu le bonus. Veuillez contrôler que votre version est complète et signer au bas de cette feuille.
‐ Chaque exercice a la même valeur de 10 points, 40 points correspondent au 6. Il est donc fortement conseillé d'essayer de collecter des points dans chaque exercice.
‐ Aucune aide extérieure n'est acceptée, excepté un modèle moléculaire en plastique. ‐ Pour chaque exercice, 4 feuilles A4 sont à disposition. Des feuilles supplémentaires peuvent être
demandées si vraiment nécessaires. ‐ Pour chaque exercice, il est possible de répondre simultanément à plusieurs questions
(typiquement mécanisme et stéréosélectivité), à condition que tous les éléments importants soient clairement expliqués. Cela représente cependant un plus grand risque d'imprécisions.
‐ Si vous considérez une partie de votre réponse comme incorrecte, il est essentiel de la tracer clairement, sinon elle sera considérée pour la note de l'exercice. Les réponses illisibles ne seront pas considérées.
‐ Les réponses doivent être justifiées, au moins sous la forme de mots‐clés pour accompagner les dessins.
‐ Lorsque plusieurs états de transition sont possibles, il est important de comparer les différentes possibilités, mais cela peut se faire sur un seul dessin si cela suffit pour une argumentation claire.
‐ La durée de l'examen est de 120 minutes maximales à partir du moment où tous les étudiants ont contrôlé et signé leur formulaire. Le signal de départ sera donné par le professeur.
Date: Signature Lausanne, le 28.06.2012
Exercice 1 (10 points)
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (4 points)
N Me
O
O
O
MePh
1) Bu2BOTf, NEt3
2) Me
O
H
3) LiOH/H2O2
O
HOMe
OH
1) formation d'énolate
NO
O O
Me
B
OTf
BuBu
NO
O O
Me
BBu
BuTfO
NO
O O
Me
BBuBu
NEt3
NO
O O
Me
BBuBu
HNEt3
OTfOTf
(1.5 points)
Ph Ph Ph Ph
Me MeH
plus acide par complexation
NO
O O
Me
BBuBu
(1 point)Ph
2) aldol
Me
O
H NO
O O
MePh
O
Me
BBu Bu
H2ONO
O O
MePh
OH
Me
3) Clevage de l'auxiliaire
NO
O O
MePh
OH
Me
LiOH + H2O2 LiOOH + H2O
OOHO OH
MeHOO
Na2S2O3
O OH
MeHO (1.5 points)
HOO-: moins basique et moins nucléophile, donc pas de racémisation et destruction de l'auxiliaire.
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés pour toutesles étapes de la réaction. Justifiez votre réponse en comparant les différentes possibilités pour les états detransition. (6 points)
H
ON
O
HMe
B
Bu
Bu
Z Enolate
OTf
- HNEt3+OTf-
=
favorisé
Ph
H
NEt3
MeNO
O O
Me
BBuBu
Ph
NO
O O
Me
BBuBu
NEt3
OTf
PhH
1) énolate: Z
H
H H
C- H perpendiculaire au système pi
A1,3 minimisé
(2 points)énolate E: A1,3 non minimisé, donc défavorable!
-
Exercice 2 (10 points)
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (4 points)
O
Me
R
H 3) EtIO
Me
R
HEtO
Et
R
HMe
R = H, 83:17R = Me, 5:95
1) LDA, - 78 °C
2) 23 °C
O
Me
R
H
Li
N HiPr
iPr1)
H
stériquement trop encombré
O
Me
R
HH
2)
O
Me
R
H
produit thermodynamique(double liaison substituée)
Me
ILi Li
OEt
R
HMe
3)
Substitution SN2
(1 point)
(1 point) (1 point) (1 point)
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés. Justifiez votreréponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition conduisants aux produits A et B. (5points)
R
HMe
LiO
REt
MeO
A B
a
b
structure demi-chaise(1 point)
R
H
Me
O
Et
RMe
EtO
a A
b
B
directement en chaise (1 point)fort effet A1,3 (1 point)
TwistPar un twist défavorisé (1 point)
A1,3 plus faible, surtout sur le twist ( 1 point)
c) Pourquoi la sélectivité est-elle opposée en passant de R = H à R = Me? (1 point)
Avec R = H, l'effet A1,3 est peu important. La déstabilisation du twist domine. Avec R = Me, c'est l'inverse.
Pour la formation des énolates, il n'y a qu'une seule possibilité, donc pas de discussion nécessaire.
(ou 1,3- diaxial)
Exercice 4 (10 points)
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (4 points)
9-BBNMe
Me
NHPh
Me
NH2Ph
Me
1)
2)
Me
Me
O
H
H+ cat.
1) formation de l'imine
Me
Me
O
HH+ Me
Me
O
H
H
NH2Ph
Me Me
Me
NH2
H
Ph
Me
OHMe
Me
N
H
Ph
Me
OH2
H
- H2OMe
Me
N
H
Ph
Me
(2 points)
Me
Me
N
R2B
Me
Ph
2) Allylation
Me
Me
N
H
Ph
Me
9-BBN2)
Me
Me
NR2B
Me
PhH2O
Me
Me
NHPh
Me
(2 points)
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés pour toutes lesétapes. Justifiez votre réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition. (6 points)
Me
Me
N
H
Ph
Me
ESeule l'imine E est formée pour minimiser la stérique
1) formation de l'imine (2 points)
2) Allylation (4 points)
N
B
R
R
iPr
Me PhHE
N
B
R
R
iPr
Me PhH
H H
H2OMe
Me
NHPh
Me
- état de transition en chaise (1 point)
- position des groupes déterminée par la géométrie de l'imine (1 point)
Me
Me
N
H
Ph
Me
Z
défavorisé
- A1,3 minimisée (1 point)
- Attaque de l'allyl à l'opposé du plus grand groupe (Ph), autre face stériquement défavorisée (1 point)
A1,3 minimisée
Ph
Exercice 5 (10 points)
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (2 points)
Ph SiMe3
O
R
OMeLiAlH4
Ph SiMe3
OH
R
OMe
Ph SiMe3
OH
R
OMe
R
Et 45:55
Ph 96:4
A B
A:B =
A:B =
Ph SiMe3
O
R
OMe
LiH AlH3
Ph SiMe3
OAlH3
R
OH H2O
Ph SiMe3
OH
R
OMe
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés. Justifiez votreréponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition conduisants aux produits A et B.Pourquoi la sélectivité change-t-elle quand le group éthyl est remplacé par un phényl? (7 points)
Li
O
O
H
Ph
H
R
Me
H AlH3
OLiO
HR Ph
H
H
MeLi
SiMe3 SiMe3
Me
Ph SiMe3
OH
R
OMe
B
Li
O
O
H
Ph
H
R
MeH AlH3
SiMe3
Li
O
O
H
Ph
H
R
MeHMe3Si
OLiO
SiMe3
R Ph
H
HH
Me
Ph SiMe3
OH
R
OMe
A
LiO
O
Ph
HH
RMe
Twist défavorisé
gauche
R, Ph axial
H AlH3
SiMe3
LiO
O
Ph
HH
RMe
SiMe3
H
O LiOMe
R
SiMe3
HH
H Ph SiMe3
OH
R
OMe
B
LiO
O
Ph
HH
RMe
SiMe3
H AlH3
PhO Li
OMe
R
H
HH
Me3SiPh SiMe3
OH
R
OMe
A
Modéle de chélate avec 4 possibilités, attaque selon Burgi-Dunitz
(1 point)
(1 point)
(1 point)
(1 point)
- 2 états de transition très défavorisé par la formation de twists (1 point)
- Vers B: interaction gauche défavorable, Vers A: grands groupes en axial (défavorable) (1 point)
- Avec Ph: l'interaction gauche devient extrêmement forte, favorisant l'état de transitions avec les 2 groupes enaxial ( 1point)
c) Est-ce que le même modèle aurait pu être utilisé si OMe avait été remplacé par OTBS? Si non, quel modèle auraitété plus adéquat? (1 point)
- non, la chélation n'est plus possible, Felkin-Ahn devrait être utilisé.
Twist défavorisé
Exercice 6 (10 points)
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie. (4 points)
Me
Me
OH 1)B H
MeMe
Me MeMe
Me
2) H2O2, NaOH
3) PhCHO, H+O
O
H
HPh
Me Me
R
Me
Me
OHH
BR2+
1) Hydroboration
Me
Me
OH
BR2
non synchrone, charge partielle en position tertiaire
(1 point)
2) Oxidation
Me
Me
OH
BR2
OOH
Me
Me
OHR2B
O OH
Me
Me
OH
OBR2
OH H2OMe
Me
OH
OH- HOBR2
3) Acétalisation
Me
Me
OH
OH
O
H Ph
H
Me
Me
O
OH
OH
Ph
H
Me
Me
O
OH
OH2
PhMe
Me
O
O
Ph
H O
O
H
HPh
Me Me
- H2O - H+
(1.5 points)
(1.5 points)
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés pour toutes lesétapes de la réaction. Justifiez votre réponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition. (6points)
Me
Me
OHiPr
HO HBR2
H
iPr
HO HH
BR2
BR2H
iPr
HOH
H
iPr
OHH
BR2HA1,2 minimisée
forte interaction réagent-substrat
iPr
OHH H
BR2
défavorisé
HO
H
R2B
H
H
iPr
faible A1,2
observé
- iPr perpendiculaire à la double liason (1 point)
- HBR2 opposé à iPr (1 point)
- Considération A1,2 (1 point)
- Considération réagent-susbtrat (1 point)
1) Hydroboration (4 points)
Exercice 6 (10 points)
2) oxidation: pas de problème de stéréochimie
3) acétalisation (2 points)
réaction en équilibre thermodynamique: on peut argumenter avec la stabilité du produit uniquement
O
O
H
HPh
Me Me
OO
H
H
iPr
Ph=trans-decalin (1 point)
Ph et iPr en équatorial favorisé (1 point)
O
Exercice 7 (10 points)
Me
OH
Me
tBuOOH
VO(acac)2 Me
OH
Me
O
Me
OH
Me
O
A:B = 400:1A B
VLnO
LnVO
tBu
O
LnVO
tBu
O
O
LnVO
tBu
O
tBuOOH
tBuOH ROOH
a) Proposez un mécanisme détaillé pour cette réaction sans considération de stéréochimie (Utilisez l'abbréviationVLn pour VO(acac)2 dans votre mécanisme). (4 points)
Me
OH
Me Me
Me
MeMe
OH
Me
O
(1 point)
(2 points)
( 1 point)
réaction dirigée
b) Discutez les problèmes de stéréosélectivité en utilisant des modèles en 3 dimensions appropriés. Justifiez votreréponse en comparant les différentes possibilités pour les états de transition conduisants aux produits A et B. (5points)
Me
OH
Me
HMe
O
HMe
H
VLn
OO
H Me
HMe
H
OHMe
OH
Me
O
A
HMe
H
Me H
O
LnV
OO
tBu
HMe
H
Me H
HOO
Me
OH
Me
O
B
A1,3 minimisée A1,2 faible
A1,2 miniséeA1,3 forte
dévaforisé!
(2 points)
(2 points)
(1 point)
c) Quel résultat serait probable en utilisant l'oléfine E à la place de l'oléfine Z? (1 point)
Avec oléfine Z: effet A1,3 pour B beaucoup plus faible, induisant une perte de la sélectivité (effet A1,2 et A1,3
opposés et d'amplitude similaire dans les 2 états de transition.)
