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Rapport de Fin d'Etudes

Parcours de spécialisation :biotechnoloGie,

ingéniéRie, Energie, EnviroNnement

Synthèse de nouvelles phosphines borane

P-stéréogènes pour la catalyse

asymétrique

Romain Membrat

Soutenu le 20/09/2016

Institut des Sciences Moléculaires de Marseille

"Chirosciences" - Groupe du Pr. A. Martinez

Encadrants : Dr. Laurent Giordano & Dr. Didier Nuel

Rapporteur : Dr. Enzo De Riggi

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REMERCIEMENTS

A l'heure de rédiger les dernières lignes de ce mémoire de fin d'études, mes premières pensées vont

aux Dr. Laurent Giordano et au Dr. Didier Nuel. En me permettant il y a deux ans d'effectuer une

année de césure enrichissante, en me renouvelant leur confiance pour ce stage de fin d'études et en

m'offrant maintenant l'opportunité de poursuivre sur un doctorat, ils m'ont largement aidé à

construire mon cursus ingénieur en parfaite conformité avec mes objectifs professionnels. Pour leur

gentillesse, leur pédagogie, leur patience et surtout pour leur bonne humeur communicative

quotidienne, qu'ils trouvent ici l'expression de ma plus profonde gratitude.

Je tiens ensuite à remercier grandement le Dr. Enzo De Riggi qui a gentiment accepté de juger ce

rapport de stage, et le Dr. Nelson Ibaseta qui complète mon jury.

Je remercie le Pr. Alexandre Martinez de m'avoir accepté dans sont équipe ainsi que pour le

financement de ce stage.

Je veux également remercier Sébastien Lemouzy qui a fourni la preuve de concept du projet principal

de ce travail, mais également pour toutes les discussions enrichissantes que nous avons pu avoir, que

ce soit craie en main devant un tableau, ou boules de pétanques en main sous le soleil de Marseille.

Je remercie bien sur toute les personnes qui ont contribué à ces travaux : le Dr. Nicolas Vanthuyne et

Marion Jean pour la mesure des excès énantiomériques,le Dr. Alphonse Tenaglia pour les nombreuses

et fructueuses discussions sur la chimie du phosphore et la catalyse et Arnaud Treuvey pour sa très

grande disponibilité. J'adresse mes remerciements à toutes les personnes que j'ai côtoyé au

laboratoire au cours de ces six mois et qui ont contribué à rendre cette expérience humainement

enrichissante.

Ce mémoire de fin d'étude conclue pour moi sept années d'études supérieures. Ainsi, je veux remercier

mes parents sans qui je n'aurai jamais eu la chance d'effectuer un tel parcours.

3

RESUME/ABSTRACT

Depuis une vingtaine d'années, la catalyse est une thématique de recherche très développée en chimie

organique. Parmi tous les paramètres permettant la mise au point d'un système catalytique efficace, le

"design" du catalyseur, et donc le design de ligand est prépondérant. Dans ce contexte, les composés

phosphorés P-stéréogènes constituent des ligands de choix, à la fois pour l'obtention de bonnes

activités catalytiques mais aussi pour l'obtention d'induction asymétriques intéressantes. A l'heure

actuelle, de nombreuses méthodes de synthèse de ligands phosphorés chiraux ont été étudiées par les

groupes spécialistes de la chimie du phosphore. Mais peu d'entre elles permettent d'obtenir des

aminophosphines borane de haute pureté optique. Leur synthèse constitue donc un défi intéressant.

Dans le cadre de ce travail, une méthode d'obtention d'aminophosphine P - stéréogène, basée sur la

génération in situ d'un phosphure de sodium configurationnellement stable dans les conditions de

réaction a été étudiée. Le travail d'optimisation effectué a permis de définir des conditions

expérimentales dans lesquelles la réactivité reste bonne sans érosion de la pureté optique sur l'atome de

phosphore. Le temps de réaction s'est avéré être un paramètre clef afin de limiter la racémisation des

intermédiaires réactionnels. Enfin, l'étude du champs d'application de la réaction a été commencé avec

des résultats intéressants. Les nouvelles aminophosphines borane P - stéréogène synthétisées devraient

ensuite être testées dans des procédés de catalyse asymétrique. Le potentiel des phosphure masqué

comme précurseurs de couplage CP catalysé par des complexes Pd - Oxydes de Phosphines

Secondaires a également été étudié dans le but d'effectuer, à plus long terme, des dédoublement

cinétique dynamique de phosphines borane P-stéréogènes. La preuve de concept de ce procédé a été

fournie.

Mots clefs : Chimie du phosphore, Composés P - stéréogènes, Catalyse, Synthèse stéréosélective,

Stratégie stéréodivergente, Umpolung, Palladium, Oxydes de Phosphines Secondaires.

Catalysis is one of the main topic of organic chemistry research for about twenty years. Among all

parameters which allow the development of an efficient catalytic system, catalyst designing is a

leading one. In this context, P - stereogenic phosphorus compounds are very interesting ligands, as for

reactivity as for asymmetric induction. Nowadays, a large wide of methods of P - stereogenic ligands

have been developed by phosphorus chemistry specialists. But a limited number of it could give an

access to P - stereogenic aminophosphines borane with a high optic purity. In this word, a new method

of synthesis of P - stereogenic aminophosphine borane, based on the in situ generation of a

configurationally stable sodium phosphide in reaction condition has been studied. The optimization

work allowed to prevent phosphorus optic purity falling. Reaction have seemed to be a key parameter.

To finish, the study of reaction scope has been started with interesting results. Newly synthesize P -

stereogenic aminophosphines borane will be tested un asymmetric catalysis processes. The potential of

masked phosphures has been studied as precursors of Pd - Secondary Phosphine Oxide synthesis

catalyzed CP cross coupling to make dynamic kinetic resolution of P - stereogenic phosphines borane.

The concept proof of this project has been done.

Key words : Phosphorus chemistry, P stereogenic compounds, Catalysis, Stereoselective synthesis,

Stereodivergent synthesis, Umpolung, Palladium, Secondary Phosphine Oxides.

4

SOMMAIRE

Introduction générale

Chapitre 1 : Utilisation des phosphines boranes secondaires masquées

comme précurseurs d'aminophosphines P - stéréogènes

1. Etude bibliographique : voies d'accès phosphines borane P - stéréogènes

1.1 Utilisation de copules chirales : chimie des oxazaphospholidine -borane

1.2 Les phosphines borane électrophiles comme précurseurs de ligands P - stéréogènes

1.3 Nouvelle approche : les phosphines borane secondaires masquées comme

précurseurs de ligands P - stéréogènes

2. Les phosphines borane secondaires masquées comme précurseurs d'aminophosphines

P - stéréogène par "umpolung" du phosphore ; optimisation du système

2.1 Démarches et objectifs

2.1.1 Cadre de l'étude

2.1.2 Synthèse des produits de départ

2.1.3 Résultat préliminaire

2.2 Optimisation du système : résultats et discussions

2.2.1 Démarches

2.2.2 Résultats et discussions

2.2.2.1 Influence du solvant

2.2.2.2 Influence du temps de réaction

2.2.2.3 Influence du protocole

2.2.2.4 Influence de la base

2.2.2.5 Influence de l'oxydant

2.3 Compréhension et preuve des phénomènes de racémisation

2.3.1 Hypothèsé n°1 : "Le phosphure de sodium 5a n'est pas

configurationnellement stable dans les solvants dissociants

2.3.2 Hypothèse n°2 : "L'iodure libre généré lors de la SN2@P se réadditionne

sur l'iodophosphine 5b"

2.3.3 Conclusion

2.4 Etude cinétique

2.5 Conclusion

3. Etude du champs d'application de la réaction

3.1 Démarches

3.2 Résultats et discussion

3.3 Perspectives

5

Chapitre 2 : Mise en œuvre d'une méthode de dédoublement cinétique

dynamique sur des réactions de synthèse de phosphine borane par couplage

C-P pallado catalysées.

Contexte

1. Etude bibliographique : réactions de couplage C-P pallado catalysées

1.1 Synthèse d'alcénylphosphines

1.1.1 En série racémique

1.1.2 En série P - stéréogène

1.2 Synthèse d'arylphosphines

1.2.1 En série racémique

1.2.2 En série P - stéréogène

1.3 Hydrophosphination

2. Démarches et objectifs

2.1 Les oxydes de phosphines secondaires : préligands de choix en catalyse

2.2 Couplage C-P par les OPS sur des phosphines borane secondaires masqué :

influence du contre ion.

3. Résultats et perspectives

3.1 Résultats

3.2 Discussion

3.3 Perspectives

Experimental Part

Présentation du laboratoire

6

Introduction générale

Les composés du phosphore sont des agents de synthèse très utilisés en chimie organique, en

recherche académique comme en industrie. La réaction la plus célèbre faisant intervenir des composés

phosphorés est la réaction de Wittig (et ses variantes les réactions de Still et Génari ou de Horner-

Wadsworth-Emmons par exemple) qui permettent la création de doubles liaisons CC de substitution et

de stéréochimie contrôlée1,2,3

.

Contrairement aux amines dont la chiralité est annulée par l'effet parapluie car leur barrière d'inversion

de Walden est de faible énergie (de l'ordre de 30kJ/mol), la préparation et le stockage de composés

phosphorés chiraux P - stéréogènes est théoriquement permise4. En effet, les alkylaryl- et

diarylphosphines tertiaires possèdent une barrière d'inversion de l'ordre de 150kJ/mol, et ne

racémisent totalement qu'après avoir été portées à 150°C pendant 15h (Figure 1).5

Figure 1. Inversion de l'atome de phosphore

Même si la valeur de cette barrière d'inversion peut varier fortement selon la substitution de l'atome de

phosphore (les substituants électroattracteurs en particulier, l'abaissent considérablement), la synthèse

de phosphines P - stéréogènes constitue un défi majeur6. En effet, ces composés n'existent pas à l'état

naturel (du fait de leur haute sensibilité à l'oxydation et à l'hydrolyse)7.

L'organocatalyse est un des principaux domaines d'application des composés phosphorés chiraux8. Les

phosphines tertiaires possèdent un doublet non liant et peuvent donc être utilisées comme bases de

Lewis dans des procédés organocatalysés comme l'isomérisation des alcynes (Figure 2.a)) ou les

réactions de Morita - Baylis - Hillman (figure 2.b)9,10

. Un transfert de chiralité à partir de phosphines

tertiaires P - stéréogènes peut donc être envisagés. A l'heure actuelle, les exemples tirés de la

littérature sont peu nombreux car les phosphines tertiaires sont des organocatalyseurs peu versatiles

(elles ne peuvent être utilisées que comme base de Lewis). Les travaux de Vedejs (dédoublement

cinétique d'alcools allyliques chiraux, figure 3.a) ou de Kwon (cyclisation [4+2] d'alcools alléniques,

figure 3.b) figurent parmi les plus notables11,12

. Pour étendre le champs d'application des phosphines

tertiaires P - stéréogènes en organocatalyse, il faut être capable de fonctionnaliser le phosphore par un

groupement présentant un autre type de réactivité que l'acido-basicité de Lewis13

.

1 Wittig G., Schöllkopf U., Chemische Berichte 1954, 87,1318

2 Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25, 73.

3 Still W., Genari C., Tet. Lett. 1983, 24, 4405

4 Rauk A., Allen L., Mislow K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1970, 9, 400-414

5 Edwards G., Fleming S., Liyanage S., Inorg. Chem. 1996, 35, 4563-4568

6 Kolodiazhnyi O., Tetrahedron. Asymmetry 1998, 9, 1279-1232

7 Phosphorus Ligands in Asymmetric Catalysis, Börner A., Ed.Wiley-VCH Weinheim Germany 2008, 1, pXVIII

8 Pour des revues complète sur l'organocatalyse énantiosélective par des phosphines chirales :

(a)Marinetti A.,

Voituriez A., Synlett 2010, 2, 174-194 ; (b)

Minshy W., Shi M., Chem. Asi. J. 2014, 2720-2734 9 Trost B., Kazmaier U., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7933

10 Morita K., Suzuki Z., Hirose H., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 2815

11 Vedejs E., MacKay A., Org. Lett. 2001, 3, 535

12 Zu X., Lan J., Kwon O., J. Am. Chem. 2003, 125, 4716

13 Remond E., Bayardon J., Takizawa S., Rousselin Y., Sasai H., Jugé S., Org. Lett. 2013, 15, 8, 1870-1873

7

Figure 2.a : Isomérisation d'alcynes

Figure 2.b : Réaction de Morita - Baylis - Hillman

Figure 2 : Exemple de réaction organocatalysée par des phosphines tertiaires en série racémique

Figure 3.a : Dédoublement cinétique d'alcool chiraux

Figure 3.b : Cyclisation asymétrique [4+2]

Figure 3 : Exemple de réaction organocatalysée par des phosphines P - stéréogènes

L'utilisation des phosphines comme ligands des métaux de transition est beaucoup plus répandue. En

effet, depuis l'apparition du concept de chimie verte à la fin des années 90 (définie par les Américains

Anastas et Warner), la catalyse connaît un intérêt grandissant comme en témoigne le nombre d'articles

relatifs à ce domaine publiés ces dernières années (18000 en 2015 contre en 4000 en 1980)14,15

. La

catalyse permet la réalisation de réactions à économie d'atomes en conditions douces (limitation de la

dégradation des produits et du coût énergétique), évite le recours aux processus stœchiométriques et

permet, dans le cas de la catalyse asymétrique, de produire des composés optiquement purs à l'échelle

de plusieurs moles à partir d'une infime quantité de catalyseur optiquement pur. Afin de mettre au

point un système catalytique à la fois sélectif et efficace, le "design" du catalyseur constitue une étape

incontournable. Ainsi, les ligands chiraux utilisés doivent être judicieusement "construits" en regard de

la transformation étudiée. Les ligands de type phosphines sont aujourd'hui des ligands de choix dans

14

Nombre de réponses données par le site Scifinder 15

Anastas P., Kirchhoff M., Acc. Chem. Res. 2002, 35, 686-694

8

les systèmes catalytiques les plus utilisés à l'échelle industrielle comme les réactions de couplage de

type Suzuki16

. En effet, la maîtrise de la substitution de l'atome de phosphore permet l'exploration

d'une large gamme d'effets électroniques (σ-donneurs ou π-accepteurs) et d'angles de Tolman, et donc

une bonne modulation de la réactivité et de la sélectivité du catalyseur (figure 4)17,18

.

Historiquement la première monophosphine P - stéréogène, la Methyl Phenyl Propyl Phosphine

(MPPP), a été synthétisée par Knowless et Horner dans les années 70 et utilisée dans une réaction

d'hydrogénation asymétrique pour donner un excès énantiomérique modéré (ee = 15%, figure 5)19,20

.

Figure 5 : Première transformation catalytique mettant en jeu une phosphine chirale

enantiopure.

Dans la continuité de ces travaux, Knowless propose en 1972 la synthèse de la CAMP et la PAMP,

deux autres monophosphines P - stéréogènes qui donnent des résultats bien plus convaincants

lorsqu'elles sont employées comme ligands dans les réactions d'hydrogénation asymétriques ( ee =

90%, figure 6)21

.

Figure 6 : Monophosphines P - stéréogènes synthétisées par Knowless

L'analogue diphosphine de la PAMP, la (R,R)-DIPAMP, est alors utilisée dès 1974 par la société

MONSANTO dans le cadre de la synthèse industrielle de la L-DOPA (principe actif contre la maladie

du Parkinson)22

.

16

Kondolff, H. Doucet, M. Santelli, Tetrahedron, 2004, 60, 3813-3818. 17

Natesan T., Stricklen M., Liu X., Reed O., Ilia G., Arkady E., Verkade G., Chem. Rev. 1977, 46, 9351-9363 18

Toleman C., Chem. Rev. 1977, 77, 313-348 19

Knowless S., Sabacky M., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1968, 1445 20

Horner L., Siegel H., Büthe H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 942 21

Knowless S., Sabacky M., Vineyard D., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1972, 10-11 22

Knowless S., Sabacky M., Vineyard D., US Patent US4005127, Monsanto (1970)

9

Bien que précurseurs, ces travaux n'auront pas le retentissement espéré en raison des difficultés

techniques importantes rencontrées lors de la synthèse de ce type de phosphines libres. En effet, ces

dernières doivent être manipulées avec précautions sous atmosphère inerte car elles s'oxydent très

rapidement en présence d'air et deviennent alors inutilisables en tant que ligands. De plus, leur stabilité

configurationnelle est très variable et hautement dépendante des conditions de stockage (température,

impuretés ...). Ces deux grandes limitations vont alors conduire la communauté scientifique à se

tourner vers de nouveaux ligands phosphorés chiraux de symétrie C2 dont la chiralité n'est pas portée

par l'atome de phosphore. Le BINAP synthétisé par Noyori en 1984 présente un axe de chiralité en

bêta de l'atome de phosphore23

. La DUPHOS de Burk et ses dérivées (MeDUPHOS, EtDUPHOS)

possèdent une chiralité centrique en alpha du phosphore (figure 7)24

.

Figure 7 : Ligands de symétrie C2

Ces ligands peuvent conduire à des excès énantiomériques excellents, en particulier du fait de leur

importante rigidité qui permet une coordonnation forte au centre métallique et une limitation du

nombre de conformères possibles, deux propriétés importantes pour une bonne induction

asymétrique25

. Cependant, leur champs d'application assez limité (hydrogénation asymétrique en

grande majorité) a conduit à un regain d'intérêt pour les monophosphines chirales à la fin du siècle

dernier. Des analogues monophosphorés du BINAP comme le MOP, sont synthétisés par Hayashi en

1993 (figure 8)26

.

Figure 8 : Monophosphine à chiralité axiale synthétisée par Hayashi

La synthèse des monophosphines P - stéréogène à cependant connu un développement plus lent.

Pourtant, ces composés semblent présenter un potentiel d'induction asymétrique important car la

coordonnation directe du centre stéréogène sur le métal semble être un atout notable pour un transfert

de chiralité efficace27

. Quelques applications de ce type de ligands ont été proposés par Imamoto et Hii

avec des résultats prometteurs28,29

(figure 9).

23

Miyashita A., Takaya H., Souchi T., Noyori R., Tetrahedron 1984, 40, 1245-1253 24

Burk J., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8518-8519 25

Pour un aperçu du potentiel des ligands de symétrie C2 :(a)

Crepy V., Imamoto T., Adv. Synth. Catal. 2003,

345, 79-101 ; Pour l'utilisation des ligands de symétrie C2 dans des processus industriels : (b)

Cobley C., Johnson

B., Lennon C., McCague R., Ramsden A., Zanotti-Gerosa A., Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, Editeurs

Blaser, Wiley VCH, Weinheim 2004, 269-281 26

Uozomi Y., Suzuki N., Ogiwara A., Hayashi T., Tetrahedron 1994, 50, 4293-4302 27

Lipkowitz B., D'Hue A., Sakamoto T., Stack N., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14255-14267 28

Tsuruta H., Imamoto T., Synlett 2001, 999-1002

10

Figure 9: Alkylation allylique asymétrique catalysée par un complexe palladium - phosphine

proposée par Imamoto

Le potentiel des phosphines P - stéréogènes semble donc intéressant et la simple synthèse organique de

ce type de composés constitue un défi majeur. Afin de faciliter la manipulation de ces composés, en

particulier de s'affranchir des problèmes d'oxydation du phosphore en présence d'air, il est désormais

d'usage d'effectuer les diverses étapes de fonctionnalisation du phosphore sur la forme oxyde de

phosphine (où le phosphore est déjà oxydé) puis de régénérer la phosphine par une réaction de

réduction. L'utilisation du borane comme agent de réduction a été démocratisé par Imamoto en 1985,

puis largement reprise par la suite (figure 10)30,31

. Il permet le stockage du ligand sous une forme

protégée tolérant la présence d'air et configurationnellement stable dans des conditions raisonnables de

température et de pression.

Depuis une quinzaine d'années, le groupe "Catalyse Asymétrique et Biochiralité" de l'équipe

"Chirosciences" de l'iSm2 a acquis une grande expertise en chimie du phosphore. Notre étude a

pour but de proposer une méthodologie inédite de synthèse stéréosélective de nouvelles phosphines -

borane P - stéréogènes susceptibles de donner de bonnes énantiosélectivités lorsqu'elles seront

utilisées en catalyse asymétrique. Plus précisément, deux études seront présentées ci après (figure

11):

- Le développement d'une méthodologie de création de liaison P - N par "umpolung" du

phosphore sur un précurseur de type phosphine borane secondaire masquée. Ceci est l'objet

du chapitre 1.

- L'optimisation d'une réaction de couplage C - P catalysée par des complexes

palladium/oxydes de phosphine secondaires dans le but de réaliser, à terme, des

dédoublements cinétiques dynamique de phosphines - borane P - stéréogènes. Ceci est

l'objet du chapitre 2.

29

Lam H., Horton N., Hursthouse B., Aldous J., Hii K., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8145-8148 30

Imamoto T., Kusumoto T., Suzuki N., Sato K., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5301-5303 31

Pour une revue complète sur la réduction des liaisons P - O : Nguyen D.H, Nuel D., Hérault D., Buono G.,

Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 2508-2528

11

Figure 10 : Stratégie actuelle de synthèse de phosphines P - stéréogènes

Figure 11: Cadre de notre étude

12

Chapitre 1 :

Utilisation des phosphines boranes secondaires

masquées comme précurseurs d'aminophosphines P

- stéréogènes

13

1. Etude bibliographique : voie d'accès aux phosphines P -

stéréogènes Comme présenté en introduction, la synthèse de phosphines borane P - stéréogènes a suscité un intérêt

considérable au cours de vingt dernières années. Les différentes approches synthétiques ainsi

proposées dans la littérature vont être ici présentées (figure 11). Dans cette étude, l'accent sera mis sur

les méthodes de création de liaisons PN.

Figure 10 : Cadre de l'étude bibliographique

1.1 Utilisation de copules chirales : chimie de oxazaphospholidine borane

A l'heure actuelle, la synthèse "directe" de composés chiraux énantiopurs n'est pas possible car la

chiralité se crée pas artificiellement (elle ne peut que se transférer). L'utilisation d'un auxiliaire chiral

est une condition indispensable à la réussite de synthèses enantiosélectives. Dans ce contexte, le

recours aux molécules du "pool chiral" est une méthode de choix. Les travaux d'Evans ou Meyers

(alkylation enantiosélectives), proposées dans les années 80, figurent parmi les plus significatifs32,33

.

C'est donc de toute évidence que les chimistes du phosphore se sont dirigés vers ce type de stratégie

pour la synthèse stéréosélective de phosphine P - stéréogènes. Le groupe de Sylvain Jugé est le

premier à développer, dans les années 90, la chimie des oxazaphospholidine - borane. En 1990, ce

dernier met au point une méthode de synthèse des oxazaphospholidines - borane (composé A) par

double SN2@P de la (-)-éphedrine (issue du "pool chiral") sur la di(diéthylamine)phénylphosphine

suivie d'une protection par le borane diméthylsulfure (figure 12)34

. L'ouverture de l'hétérocycle ainsi

formé par un organolithien suivie de la méthanolyse de la liaison P-N puis de l'attaque d'un deuxième

organolithien (différent du premier) permet l'obtention d'arylalkyl phosphines borane P - stéréogènes

(figure 12). Bien que les excès énantiomériques obtenus par cette méthode soient excellents

(supérieurs à 98%), son champs d'application reste limité aux phosphines non encombrées.

Dans la continuité de ce travail, une étude précise de la stéréosélectivité de cette synthèse multi étapes

est publiée en 199335

. Elle prouve notamment le passage par un intermédiaire pentacoordonné du

phosphore.

La chimie des oxazaphospholidines a ensuite été largement reprise par les spécialistes de la chimie du

phosphore. En 2007, le groupe de Buono s'intéresse à une nouvelle approche de synthèse de composés

phosphorés chiraux en travaillant sur les oxydes de phosphines (s'affranchissant ainsi des problèmes

d'oxydation du phosphore en présence d''air). Une méthodologie de synthèse des oxydes de phosphines

secondaires passant par une oxazaphospholidine obtenue à partir du prolinol est ainsi proposée (figure

13).36

Ces composés constituent par ailleurs des préligands de choix en catalyse asymétrique grâce à

un équilibre de tautomérie entre les formes P(III) et P(V). Ils ont de plus prouvé leur efficacité dans le

cadre de réactions de cycloaddition [2+1] entre les alcynes vrais et des dérivés du norbornadiène

32

Evans D., Ennis D., Marthe J., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739 33

Meyers A., Acc. Chem. Res.1978, 11, 375 34

Jugé S., Stephan M., Lafitte A., Genet J.P Tetrahedron Letters1990, 31, 6357-6360 35

Jugé S., Stephan M., Merdès R., Genet J.P., Halut-Desportes S. J. Chem. Soc. Chem. Comm.1993, ? 36

Leyris A., Nuel D., Giordano L., Achard M., Buono G. Tetrahedron Letters2005, 46, 8677-8680

14

(figure 14)37

. Cependant, lorsque le travail est effectué sur la forme oxydée de la phosphine, toute la

difficulté réside dans la maîtrise d'une méthode de réduction du composé sans perte de l'information

chirale portée par l'atome de phosphore.

Figure 12: Méthodes de Jugé

Figure 13 : Synthèse d'oxydes de phosphines secondaires à partir de dérivé du prolinol

Figure 14 : Exemple d'utilisation des OPS en catalyse

Plus récemment, les méthodes de Jugé ont été revisitées par l'équipe de Verdaguer pour la synthèse

d'aminophosphines primaires P - stéréogènes. Ce dernier propose d'adapter les conditions d'ouvertures

de l'hétérocycle (composé B), afin d'obtenir ou rétention ou inversion configuration sur l'atome de

37

Gatineau D., Moraleda D., Naubron J. V., Bürgi T., Giordano L., Buono G. Tetrahedron Asymmetry2009, 20,

1912-1917

15

phosphore et avec de très bons excès énantiomériques (figure 15)38

. Cette approche stéréodivergente

est donc tout à fait intéressante car complémentaire de celle de Jugé.

Figure 15: Approche stéréodivergente de Verdaguer

L'oxazaphospholidine B de départ est synthétisée en deux étapes (double SN2@P puis réduction au

borane diméthylsulfure) à partir de l'amino-indanol diastéréomériquement pur (commercial).

L'ouverture de l'hétérocycle formé par deux équivalents de dérivé organométallique est alors dirigée

par de l'atome d'azote (obtention du composé C). La coordonnation du métal à ce dernier (déprotonné

par un premier équivalent de dérivé organométallique) permet l'addition du nucléophile sur la face

opposé au libérable avec inversion de configuration (SN2@P). Par la suite, les conditions de Birsh

(Li/NH3) permettent la rupture homolytique de la liaison C-N et la régénération de l'aminophosphine

borane primaire D avec rétention de configuration. A l'inverse, la méthanolyse acide classique (déjà

expérimentée par Jugé) procède avec inversion de configuration sur l'atome de phosphore. La stratégie

est donc bien stéréodivergente. Deux ans plus tard, Verdaguer tente de généraliser cette méthode afin

d'obtenir des aminophosphines borane secondaires en ajoutant un substituant sur l'atome d'azote39

.

Bien que le champs d'application de cette synthèse reste limitée, elle démontre que l'ouverture du cycle

se fait avec inversion de configuration sur le phosphore lorsque l'atome d'azote de

l'oxazaphospholidine est libre (sous forme NH comme dans les travaux de 2011) et avec rétention de

configuration lorsque qu'il est substitué par un groupement méthyle (figure 16). Par rapport aux

travaux de 2011, l'étape de discrimination stérique est déplacée. Ainsi, l'emploi des conditions de

Birsh (dangereuses et difficile à mettre en œuvre) n'est plus nécessaire pour assurer la

stéréodivergence de la méthode et une simple méthanolyse en milieu acide suivie de l’addition d’un

deuxième organolithien permet l'obtention de la phosphine borane tertiaire désirée.

Figure 15 : Deuxième approche stéréodivergente proposée par Verdaguer

Verdaguer explique ce résultat via des ouvertures diastéréosélectives de l’oxazaphospholidine par le

methyl lithium. La coupure de la liaison P-O de l’oxazaphospholidine dépend des interactions

38

Leόn T., Riera A., Verdaguer X. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 5740-5743 39

Zijlstra H., Leόn T., Cόzar A., Fonseca Guerra C., Byrom D., Riera A., Verdaguer X., Bickelhaupt M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4483-4491

16

possibles entre le méthyl lithium et/ou l’atome d’azote/ l’atome d’oxygène de l’amino alcool. Avec un

azote tertiaire, le lithium se lie préférentiellement à l'oxygène, l'addition s'effectue du côté du groupe

partant et l’ouverture du cycle à 5 chaînons a lieu avec rétention de configuration sur l’atome de

phosphore. Lorsque l’azote n’est pas substitué il peut interagir avec le MeLi, l’addition se produit côté

opposé du libérable et l’ouverture s’effectue avec inversion de configuration. Cette interprétation a été

étayée par une étude mécanistique (figure 16).

Figure 16: Justification de la stéréodivergente observée

Le recours aux oxazaphospholidines en tant que précurseurs de phosphines borane P - stéréogènes

est une méthode dont l'efficacité n'est plus à démontrer. Cette stratégie a permis l'obtention d'une

gamme assez large de ligands avec d'excellents excès énantiomériques. Cependant, leur synthèse est

délicate à mettre en œuvre, et reste limitée aux phosphines boranes P –stéréogènes non encombrées.

De plus, certains synthons utilisés dans cette méthodologie (comme l'éphédrine) sont des

précurseurs de méthamphétamines, leur usage est donc désormais très contrôlé ce qui rend cette

chimie peu viable à l'heure actuelle.

1.2 Les phosphines boranes électrophiles comme précurseurs de ligands P -

stéréogènes

Une autre approche présentée dans la littérature consiste donc à générer, à partir d'un produit de départ

optiquement pur, un composé dans lequel le phosphore présente un caractère électrophile marqué puis

à le mettre en présence d'un nucléophile afin de réaliser la fonctionnalisation du phosphore en

contrôlant précisément la stéréochimie du processus (figure 17).

Figure 17 : Passage par un phosphore électrophile

17

C'est le groupe de Jugé qui est le premier à développer la synthèse des chlorophosphines borane via la

chimie des oxazaphospholidines. Les chlorophosphines sous leur forme P(III) sont très difficiles à

manipuler car elles racémisent rapidement (leur racémisation est imputé aux traces d'HCl résiduelles

qui engendrent la protonation du phosphore suivie d'une addition/élimination de l'ion Cl- avec

inversion de configuration)40

. Jugé propose en 2003 une synthèse de chlorophosphines borane E sous

forme P(IV) donc configurationnellement stable et de réactivité similaire à la forme P(III)41

. Pour les

obtenir, il suffit de dérivatiser la méthode de coupure de la liaison P-N non plus par ajout de méthanol

(méthanolyse) mais par traitement à l'acide chlorhydrique (acidolyse pure) (figure 18).

Figure 18 : Synthèse de chlorophosphines borane par la méthode de Jugé

L'effet des substituants sur l'efficacité de la réaction semble considérable, en particulier les substituants

encombrants diminuent l'excès obtenu. Ceci s'explique par le temps de réaction : si il est rapide,

l'intermédiaire pentavalent formé est rapidement converti en forme P(IV) et la racémisation n'a pas le

temps de se produire. Une fois la chlorophosphine isolée, l’obtention des phosphines boranes

fonctionnalisées désirée dépend du traitement final (création de liaisons P-N, P-O ou P-S) (figure 19).

Encore une la synthèse de phosphines P – stéréogènes encombrées n’a pas pu être réalisée par cette

voie.

Figure 19 : Aperçu des exemples proposés par Jugé

Dans le même esprit, l'équipe de Verdaguer s'est intéressé plus récemment à des réactions de SN2@P

en générant, à partir des amino-phosphines borane D dont la synthèse a été proposée en 2011 et 2013,

une sulfonyloxyphosphine-borane électrophile F comme précurseur d’aminophosphines-boranes

optiquement enrichies38-39

. L'action d'une amine primaire comme nucléophile sur cet intermédiaire

40

Humbel S., Bertrand C., Darcel C., Bauduin C., Jugé S. Inorg. Chem. 2003, 42, 420-427 41

Bauduin C., Moulin D., Kaloun E. B., Darcel C., Jugé S. J. Org. Chem.2003, 68, 4293-4301

18

donne alors accès à une large gamme d'aminophosphines secondaires42

. L'amino-phosphine,

synthétisée à partir de l'oxazaphospholidine de l'amino - indanol est hydrolysée dans le méthanol pour

générer l'acide phosphineux borane E correspondant sans érosion de la pureté optique sur le phosphore

(ee=99%). Le composé phosphoré électrophile F est ensuite formée à partir de l'acide phosphineux-

borane E par réaction avec l'anhydride méthanosulfonique en présence de triéthylamine à -20°C. Le

traitement de cet intermédiaire (non isolé) par un équivalent d'amine (primaire ou secondaire) permet

de réaliser la SN2@P pour la création de la liaison P-N (figure 20). La versatilité de la méthode est

intéressante puisqu'elle a permis la formation 14 aminophosphines (dont une tertiaire) avec des

rendements et des excès énantiomériques très bons à partir de diverses phosphines-boranes. Les

ligands ainsi synthétisés ont été utilisés pour former des complexes de l'iridium, utilisés avec succès

dans des réactions d'hydrogénation asymétriques (4 exemples avec des ee>97%).

Une nouvelle méthode de formation de liaison P-N est proposée par la même équipe la même année. A

partir du même produit de départ (amino-phosphine borane synthétisée à partir de

l'oxazaphospholidine), le traitement par un équivalent d'aldéhyde permet la formation de la N-

phosphanylimine borane G43

. L'objet de ce nouvel article est l'étude de l'addition 1,2 diastéréosélective

de réactifs de type organométalliques sur ces composés aboutissant à la formation d'aminophosphines

primaires H (figure 21). D'intéressants résultats en matière de stéréochimie de la réaction sont mis en

lumière par l'observation de d.r bien supérieurs dans le DCM que dans le THF. L'explication proposée

est la suivante. Dans un solvant non coordonnant, de la même façon que lors de l'ouverture

d'hétérocycles présentée au 1.1, l'addition de l'organométallique est dirigée par la coordonnation du

métal à l'azote. La théorie des états de transition fermés de type Zimmerman - Traxler permet alors de

justifier la diastéréosélectivité de la réaction (figure 21). Dans un solvant coordonnant (lithium ou

magnésium saturé par interaction acide de Lewis / base de Lewis), la réaction passe par un état de

transition ouvert et les excès diastéréomériques chutent considérablement

La stratégie ayant recours aux phosphines électrophile a été rapidement dérivatisée pour aller vers la

synthèse des phosphines borane secondaires P - stéréogène (SPB). Le traitement de ces composés par

une base forte permet alors de générer un phosphure qui pourra être piégé par la suite par un

électrophile. Cette séquence peut être qualifiée d'"umpolung" du phosphore (passage par un phosphore

électrophile transformé en un phosphore nucléophile).Une voie de synthèse stéréospécifique de

phosphines borane secondaires est proposé dès 2003 par le groupe de Hii. Ce dernier met au point une

méthode efficace de réduction des chlorophosphine borane (dont la synthèse a été mise au point par

Jugé) avec une réactivité intéressante mais des excès énantiomériques modérés (de l'ordre de 20%)40,44

.

Dans le même ordre d'idée, une synthèse inédite de phosphines borane secondaires est publiée en 2011

sur la base de travaux de Mislow datant des années 70. Ce dernier était alors parvenu à la séparation

par cristallisation préférentielle des deux diastéréoisomères du phosphinate de menthyle I45

. Dans un

premier temps, l'équipe de Buono reprend ce résultat resté inexploité pour la synthèse stéréosélective

d'oxydes de phosphines secondaires (figure 22)46

. Il s'agit à l'époque d'un des premiers travaux de

synthèse de phosphines P - stéréogènes n'ayant pas recours aux oxazaphospholidines.

42

Orgué S., Flores-Gaspar A., Biosca M., Pamies O., Dieguez M., Riera A., Verdaguer X. Chem. Comm.2015, 51, 17548-17541 43

Flores-Gaspar A, Orgué S., Grabulosa A., Riera A., Verdaguer X., Chem. Comm.2015, 51, 1941-1944 44

Lam H., Aldous D., Hii K. Tetrahedron Letters 2003, 44, 5213-5216 45

Farnham B., Murray K., Mislow K., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5809-55810 46

Leyris A., Bigeault J., Nuel D., Giordano L., Buono G. Tetrahedron Letters 2007, 48, 5247-5250

19

Figure 20: Création de liaisons PN à partir d'aminophosphines primaires

Figure 21 : Addition 1,2 diastéréosélective de lithiens sur des phosphanylimines

20

Figure 22 : Utilisation du phosphinate de menthyle comme précurseur d'oxydes de phosphine

secondaires énantiopures

Ce travail, d'une originalité indiscutable, est repris en 2008 par la même équipe dans le cadre de la

synthèse stéréosélective d'acide phosphineux borane, puis en 2011 pour l'obtention des phosphines

borane secondaires P - stéréogènes47,48

. Dans ce dernier travail, 9 étapes sont nécessaires à l'obtention

de la phosphine borane secondaire K à partir du phosphinate de menthyle I diastéréomériquement pur.

Une large variété d'électrophiles est ensuite utilisée pour aboutir à la création de liaisons carbone-

phosphore avec de très bons résultats. Les ligands ainsi formés sont alors testés dans le cadre de

réaction de couplage sp2/sp du norbornadiène sur les alcynes. 4 exemples sont proposés avec des excès

énantiomériques modérés (ee=27-36%) mais de très bonnes réactivités (82-98%) (figure 23).

Figure 23 : Utilisation des SPB comme précurseurs de phosphines boranes P - stéréogènes

Le recours aux phosphines borane électrophiles a permis le développement de méthodes alternatives

à la chimie (difficile et peu viable) des oxazaphospholidines. De plus, elle a donné accès à une plus

large variété de phosphines borane P - stéréogènes (création de liaison P-N, P-S ou P-O par

exemple) en modulant la réactivité de l'atome de phosphore au cours de la synthèse. Cependant, les

méthodes présentées ci dessus sont généralement longues (3 à 9 étapes) et font appel à des composés

très réactifs (organolithiens par exemple). C'est dans ce contexte là que s'inscrivent de récents

travaux développées par notre équipe au cours de ces dernières années.

47

Moraleda D., Gatineau D., Martin D., Giordano L., Buono G. Chem. Comm .2008, 3031-3033 48

Gatineau D., Giordano L., Buono G. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 10728-10731

21

1.3 Nouvelle approche : les phosphines borane masquées comme précurseurs de

ligands P - stéréogènes

La stratégie développée par notre laboratoire faisant appel au dédoublement des deux

diastéréoisomères du phosphinate de menthyle I est un travail précurseur. Cependant, elle présente

l'inconvénient de ne donner accès qu'à un seul des deux énantiomères possibles en fin de synthèse. De

plus, lors du traitement du phosphinate de menthyle par addition d'un organolithien, une racémisation

du phosphore (faible mais notable) est observée. Ceci est due aux traces de mentholate réagissent avec

le produit final et provocant sa racémisation. Pour palier à ce problème, la même équipe propose en

2015 une nouvelle stratégie de synthèse à partir du phosphinate d'adamantyle 2 (dédoublé par HPLC

semi préparative) dans laquelle la stéréospécificité des diverses étapes est meilleure (figure 24)49

. En

effet, l'adamantanolate libéré est bien plus encombré que le mentholate et donc bien moins

nucléophile.

Figure 24 : Le phosphinate d'adamantyle comme précurseur universel de composés P -

stéréogènes.

Notre équipe s'est ensuite penchée sur le développement d'une méthode de réduction stéréosélective

des liaisons P-O. En 2015, un important travail dans ce domaine est publié50

. Dans cet article, il est

démontré que la réduction par le borane de la double liaison P-O peut être réalisée en conditions

douces sans érosion de la pureté optique lorsque le phosphore est fonctionnalisé par un bras de type

hydroxyalkyle (composé L). Cela s'explique par la formation d'un intermédiaire cyclique à 5 centres

par coordonnation de l'oxygène au borane précédant l'addition en anti d'un hydrure de bore (figure 25).

Figure 25 : Méthode de réduction douces des oxydes de phosphine

Afin de poursuivre le travail de fonctionnalisation du phosphore, la présence du groupement hydroxyle

en bêta peut être utilisé à bon escient via la mise en œuvre de réactions de Williamson par exemple.

Cette stratégie a été étudiée par l'équipe51

. Il est alors apparu que le traitement d'un tel composé

49

Gatineau D., Nguyen DH., Herault D., Vanthyuyne N., Leclaire J., Giordano L., Buono G. J. Org. Chem.2015, 80, 4132-4141 50

Lemouzy S., Nguyen D. H, Camy V., Jean M., Gatineau D., Giordano L., Naubron J.V, Vanthuyne N., Hérault D., Buono G. Chem. Eur. J.2015, 21, 15607-15621 51

Lemouzy S., Jean M., Giordano L., Hérault D., Buono G. Org. Lett. 2016, 18, 140-143

22

(composé 4) par deux équivalents d'hydrure de sodium provoquait réaction de rétroaddition générant

le phosphure de sodium correspondant avec élimination d'une molécule d'acétaldéhyde. Ce phosphure,

configurationnellement stable (dans des conditions raisonnables de température, et lorsque le contre

ion est le sodium), présente bien entendu un caractère nucléophile et peut donc être piégé par un

électrophile avec rétention complète de configuration. Ainsi, 13 exemples de réactions de P-alkylation

stéréospécifiques ont été proposées avec de bons rendements et des excès énantiomériques souvent

très bons (86 à 92%) (figure 28). La fonction hydroxyalkyle peut donc être vue comme un groupement

protecteur des phosphines borane secondaires masquées. Il permet de s'affranchir de la synthèse et de

la manipulation des phosphines boranes secondaires, peu stables configurationnellement et surtout très

délicate à synthétiser (nombreuses étapes, utilisation de lithiens, séquences protection-déprotection ...).

Figure 28 : Utilisation des phosphines boranes secondaires masquées

Cette récente méthode de génération in situ en conditions douces phosphure

configurationnellement stable offre de nouvelles possibilités de fonctionnalisation des phosphines

borane P - stéréogènes sans perte de pureté optique et sans recours à des agents très réactifs

(organolithiens). L'objectif du présent projet est l'étude du potentiel de ce type de phosphure

masqués pour la synthèse de nouveaux ligands phosphorés P - stéréogènes. Cette étude

bibliographique a permis de mettre en lumière le faible nombre de méthode de synthèse

d'aminophosphines, c'est donc vers ce type de composés que nos travaux se dirigent.

23

2. Les SPB masquées comme précurseurs d'aminophosphines P -

stéréogènes : umpolung du phosphore

2.1 Démarches et objectif

2.1.1 Cadre de l'étude

Comme présenté dans l'étude bibliographique (voir §1.3), il est apparu que le groupement

hydroxyalkyle pouvait être utilisé comme un groupement protecteur des phosphines borane

secondaires masquées50

. Le traitement simple par deux équivalents d'hydrures de sodium dans le THF

à 0°C génère in situ le phosphure de sodium correspondant qui, configurationnellement stable dans les

conditions de la réaction, peut être rapidement piégé par un électrophile avec rétention de

configuration. Cette méthode permet de s'affranchir de la synthèse des SPB (longue, ayant recours à

des dérivés organolithiens et nécessitant un travail à froid) et de leur manipulation (difficile du fait de

leur faible stabilité configurationnelle) (figure 29).

Figure 29 : Intérêt des SPB masqués

L'objectif de ce projet est le développement d'une méthode complémentaire à cette dernière stratégie.

Si l'on traite le phosphure 5a, généré in situ à partir de la SPB masquée, non plus par un électrophile

mais par un oxydant de type N-iodosuccinimide, il est envisageable de générer l'iodophosphine borane

correspondante. Le phosphore ne présente alors plus un caractère de nucléophile mais d'électrophile :

on peut donc qualifier cette voie de "umpolung" du phosphore. On peut ensuite faire réagir une amine

comme nucléophile avec la iodophosphine borane 5b ainsi formée afin d'obtenir l'aminophosphine

borane correspondante par une simple SN2@P. Théoriquement, ce processus devrait se faire avec

inversion totale de configuration sur l'atome de phosphore (le mécanisme de type SN2 peut être

légitimement postulé). Les deux méthodes (complémentaires) ainsi mises en place constitueraient une

stratégie "pseudo-stéréodivergente" de fonctionnalisation des phosphines borane P -stéréogènes (figure

30).

24

Figure 30 : Stratégie pseudo stéréodivergente de fonctionnalisation des phosphines borane

2.1.2 Synthèses des produits de départ

Figure 31 : Méthode de synthèse des produits de départ

La méthode de synthèse des produits de départ est donné dans les articles publiés récemment par

Giordano et Hérault48,50

. Le produit de départ de la réaction se prépare à partir de la

dichlorophénylphosphine et d'adamantanol dans le dichlorométhane en présence de pyridine. Une

HPLC chirale préparative permet alors la séparation des deux énantiomères du phosphinate

d'adamantyle 2 avec de très bons excès énantiomériques. Le traitement de ce phosphinate

d'adamantyle 2 énantiopur par le tBuLi à -78°C suivi d'une hydrolyse puis de l'addition d'acétaldéhyde

génère alors, après hydrolyse acide, l'oxyde de phosphine tertiaire 3, purifié par filtration sur un plot de

gel de silice (élimination de l'adamantanol). Il suffit ensuite d'effectuer la réduction par 6 équivalents

de borane (BH3.THF 1M pour les faibles quantités de produit, BH3.SMe2 10M sinon) pour obtenir le

produit de départ avec un rendement correct et une stéréosélectivité généralement très bonne, après

une purification par chromatographie sur colonne de silice. La synthèse des produits de départ n'est

pas très difficile à mettre en œuvre mais nécessite du temps et beaucoup de soin afin d'obtenir une

bonne pureté optique.

25

2.1.3 Résultat préliminaire

La preuve de concept a été effectuée par Sébastien Lemouzy (doctorant) via la réalisation de la

réaction présentée figure 32.

Figure 32 : Preuve de concept (1)

Rendement isolé (2)

Excès énantiomérique déterminé par HPLC sur phase stationnaire chirale

Cette expérience prouve que le processus est hautement stéréosélectif (la perte d'excès de 2% est dans

la marge d’erreur des mesures en HPLC) et procède bien avec inversion de configuration sur l'atome

de phosphore. Si la RMN 31

P montre que la conversion est bien complète, elle met en évidence la

présence de nombreux composés phosphorés résiduels dans le milieu (phosphine libre déprotégée,

oxydes de phosphine ...). Le rendement isolé est correct (48%) mais semble améliorable. Ceci va être

l'objet du travail d'optimisation du système présenté ci-après.

2.2 Optimisation du système

2.2.1 Démarches

Les paramètres adaptables sont les suivants :

Le solvant : Usuellement, les réactions de chimie organique du phosphore fonctionnent bien

dans le THF. Ici, l'influence du solvant est intéressante à étudier car la réaction met en jeu des

paires d'ions (paire P-Na, paire P-I, paire Na - I générée après la SN2@P). Ainsi, la constante

diélectrique du solvant va avoir un effet important sur la séparation de ces paires d'ions et

donc, hypothétiquement, sur la réactivité et, surtout, la stéréosélectivité du processus.

Le(s) temps de réaction : La clef de la stéréosélectivité de cette méthode est la stabilité

configurationnelle dans les conditions de réaction des deux intermédiaires non isolés formés

(5a et 5b). Les temps de réaction vont donc être primordiaux à contrôler afin de maintenir la

pureté optique de ces composés. De plus, en présence d'un nucléophile fort comme la

benzylamine, la protection au borane peut être mise en défaut. Un compromis entre vitesse de

réaction, vitesse de racémisation et vitesse de déprotection va donc être à établir et

l’ajustement du temps de la réaction constituera un paramètre clef.

La base : S’il est acquis que la présence du contre ion sodium est nécessaire à la stabilité

configurationnelle du phosphure (intermédiaire 5a), l'utilisation de bases plus facile à

manipuler que l'hydrure de sodium (blanc à 95%) peut être explorée51

.

L'oxydant : Le N-iodosuccinimide semble fournir des résultats convenables pour la preuve de

concept, mais l'ion iodure libéré après l'addition de la benzylamine sur l'intermédiaire 5b est

le plus nucléophile des halogènes libérables. Il peut donc s'additionner à nouveau sur

l'intermédiaire 5b en attente de réaction et provoquer la racémisation de ce dernier. Il est alors

26

intéressant d'avoir recours à des halogènes moins nucléophiles en se dirigeant vers des

oxydants de type N-bromosuccinimide ou N-chlorosuccinimide.

2.2.2 Résultats et discussions

2.2.2.1 Influence du solvant

Tableau 1 : Optimisation du solvant

Entrée Solvant Conversion(1)

(%) Transformation

(2)

(%)

Rendement(3)

(%)

ee(4)

(%)

1 THF 100 57 40 88

2 Toluène(5)

100 14 - -

3 DEE 100 57 47 76

4 DMF 100 57 48 0

5 DMAc 100 49 23 0

Conditions : 100mg de composé 4 (ee=90%) dans 1mL de solvant sec, (1)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz par (% de produits et de coproduit - %produit de départ) (2)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz égale au % de produit 6 (3)

Rendement isolé après purification (4)

Mesuré par HPLC sur phase stationnaire chirale (5)

Formation majoritaire de l'iodure de benzyle

Ces résultats montrent que le solvant n'a pas d'effet notable sur la réactivité des différents composés et

intermédiaires mis en jeu (mis à part dans le cas du toluène). En effet les transformations et les

rendements observés sont sensiblement les mêmes. Cependant, un effet de solvant important est

observé du point de vue de la stéréosélectivité du processus. L'utilisation de solvants autres que le THF

conduit à une baisse considérable de l'excès énantiomérique, allant jusqu'à la racémisation totale dans

le cas du DMF et du DMAc. Par rapport au THF ou à l'éther diéthylique, ces deux solvants presentent

des constante diélectrique importante (7,58 pour le THF et 4,33 pour le DEE contre 36,7 pour le DMF

et 37,8 pour le DMAc). Une interprétation justifiée de cette observation sera proposé plus tard (c.f

&2.3).

27

2.2.2.2 Influence du temps de réaction

Tableau 2 : Optimisation du temps de réaction

Entrée Durée h Conversion(1)

(%) Transformation

(2)

(%)

Rendement(3)

(%)

ee(4)

(%)

1 16h 100 57 40 88

2 8h

100 55 41 88

3 1h 100 83 71 88

Conditions : 100mg de composé 4 (ee=90%) dans 1mL de THF sec (1)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz par (% de produits et de coproduit - %produit de départ) (2)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz égale au % de produit 6 (3)

Rendement isolé après purification (4)

Mesure par HPLC sur phase stationnaire chirale

Cette étude montre que le temps de réaction a une très forte influence sur le rendement chimique de la

réaction sans perte d'excès énantiomérique (identique quel que soit le temps de réaction). Dans la

preuve de concept, la conversion est de 100% au bout de 16h pour une transformation de 57% ce qui

signifie 43% de co-produits phosphorés sont formés. Lorsque la réaction est arrêtée au bout d'une

heure, la transformation atteint 83% avec une conversion toujours complète. Ce résultat suggère que le

produit 6 est formé rapidement puis dégradé par la suite. Parmi les possibilités de dégradation

possible, compte tenu des composés présents dans le milieu réactionnel (présence de phosphines libres

et d'oxydes de phosphine visibles en RMN 31

P), on peut légitimement supposer que la dégradation du

produit consiste en sa déprotection par substitution nucléophile de la benzylamine (ou des ions

iodures) sur le bore pour générer la phosphine libre qui s'oxyde ensuite partiellement en présence d'air.

Une panne du Système de Purification des Solvants (SPS) du laboratoire nous a conduit à effectuer

cette étude cinétique avec du THF analytique de bouteille donc non anhydre. La formation d'une

quantité considérable de phosphine borane secondaire a alors été observée. On peut voir sur la figure

34 que ce dernier est formé très rapidement puis que sa proportion dans le milieu réactionnel reste

constante tout au long de l'étude. Cette observation peut être interprétée de la façon suivante : dès lors

que le solvant contient des traces d'eau, le phosphure de sodium formé ne réagit pas avec le NIS mais

est immédiatement intercepté par une molécule d'eau via une réaction acidobasique conduisant à la

formation de la SPB correspondante (figure 35). Si cette étude n'a pas permis la visualisation de la

formation puis de la dégradation du produit, elle a démontré la nécessité absolue de travailler en milieu

anhydre.

28

ENCARD : 1ère étude cinétique

A ce stade, il paraît indispensable d'effectuer une étude cinétique de la réaction afin de visualiser

correctement la dégradation du produit postulée lors de l'étude de l'influence du temps de réaction.

Figure 34 : Etude cinétique de la réaction

Conditions :Réaction sur 500mg de produit 4 (ee=0%), 5mL de THF sec

Prélèvements : Prélèvement de 0.1mL de milieu réactionnel traité par 0.5mL d'un mélange 1:2

NH4Clsat., Na2SO3, concentré et analysé par RMN 31

P.

Figure 35 : Piégeage du phosphure en présence d'eau

0

20

40

60

80

100

120

0 50 100 150

%

t(s)

Etude cinétique de la réaction

Conversion (%)

%produit

%SPB

%corprod

%(prod+SPB)

29

2.2.2.3 Influence du protocole

Tableau 2 : Optimisation du protocole

Entrée Protocole Conversion(1)

(%) Transformation

(2)

(%)

1 BnNH2 ajouté après 1h 67 25

2 Addition lente d'une solution NIS+BnNH2(3)

83 32

3 Addition lente d'une solution de NIS(3)

100 55

Conditions : 100mg de composé 4 (ee=90%) dans 1mL de THF sec, 16h de réaction après

ajout de la benzylamine (1)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz par (% de produits et de coproduit - %produit de départ) (2)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz égale au % de produit 6 (3)

Addition au pousse seringue mécanique

La série de réactions présentée au §2.2.2.2 a montré la forte influence du temps de réaction sur

l'efficacité de la méthode. Il convient donc ici d'optimiser le protocole d'ajout des différents réactifs au

milieu réactionnel afin de contrôler au mieux la formation des différents intermédiaires. Il paraît

intéressant d'ajouter le nucléophile après une heure de réaction afin de s'assurer de la formation

complète de l'intermédiaire 5b. La conversion est ici limitée et la transformation assez faible ce qui

suggère que, comme postulé, l'intermédiaire 5b n'est pas stable et se dégrade si il n'est pas rapidement

piégé par le nucléophile. Le fait que la conversion ne soit pas totale est plus étonnant. En effet, cela

semble montrer que le produit final 6 (ou l'iodure libéré lors de la SN2@P) est nécessaire à la

formation de l'intermédiaire 5a (phosphure de sodium). Pour remédier à ces différents problèmes,

l'ajout lent, à l’aide d’un pousse seringue, d'une solution de NIS et de benzylamine dans le THF a été

testé afin de piéger l'intermédiaire 5b par la benzylamine immédiatement après sa formation.

Cependant, lors de la préparation de cette solution, un précipité se forme dans la seringue (soluble

dans l'eau ce qui tend à laisser penser qu'il s'agit d'un sel). Enfin, l'addition lente d'une simple solution

de NIS dans le THF conduit à des résultats semblables au protocole usuel. Ces expériences semblent

donc montrer qu'il n'y a pas d'amélioration fondamentale obtenue par modification du protocole.

30

2.2.2.4 Influence de la base

Tableau 3 : Optimisation de la base

Entrée Base Conversion(1)

(%) Transformation

(2)

(%)

Rendement(3)

(%)

ee(4)

(%)

1 NaH 100 83 71 88

2 Me3SiONa 100 87 77 66

3 Na2CO3 0 0 - -

4 Na3PO4 0 0 - -

Conditions : 100mg de composé 4 (ee=90%) dans 1mL de THF sec, 1h de réaction après ajout de la benzylamine. (1)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz par (% de produits et de coproduit - %produit de départ) (2)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz égale au % de produit 6 (3)

Rendement isolé après purification (4)

Mesuré par HPLC sur phase stationnaire chirale

L'hydrure de sodium, bien que difficile à manipuler, a déjà montré son efficacité pour cette réaction.

Cependant, il a été vu (c.f ENCARD) qu'en présence de traces d'eau, la formation de SPB était

observée. Or, l'hydrure de sodium ne peut pas déprotoner la SPB ainsi formée qui est alors perdue.

Afin de régénérer le phosphure de sodium à partir de la SPB indésirable formée il faudrait utiliser une

base capable à la fois d'engendrer la rétroaddition de l'acétaldéhyde sur le composé 4 mais aussi de

déprotoner la SPB pour régénérer le phosphure. D'après des travaux proposés par Annie-Claude

Gaumont, le triméthylsilanolate de sodium satisfait à ces critères52

. Si le résultat obtenu en terme de

réactivité est très convaincant (77% de rendement isolé, meilleur résultat de toute la campagne

d'optimisation), une racémisation considérable est notée. Ceci peut s'expliquer par la nature de l'acide

conjugué ainsi formé, le triméthylsilanol qui est un alcool soluble dans le THF. L'apparition de ce

sous-produit va alors conduire à augmenter la constante diélectrique du solvant et, par une meilleure

séparation de la paire NaI, conduire à la racémisation de l'intermédiaire 5b comme proposé justifié

plus tard (c.f 2.3). Pour contourner ce problème, des bases totalement inorganiques ont été testées

(Tableau 3, entrées 3 et 4) mais ces dernières ne sont pas suffisamment fortes pour engendrer la

rétroaddition de départ. L'utilisation de l'hydrure de sodium semble donc être le meilleur compromis.

52

Gaumont A.C, Hursthouse M., Coles J., Brown J. Chem. Comm. 1998, 63-64

31

2.2.2.5 Influence de l'oxydant

Tableau 4 : Optimisation de l'oxydant

Entrée Oxydant Conversion(1)

(%) Transformation

(2)

(%)

Rendement(3)

(%)

ee(4)

(%)

1 NIS 100 83 71 88

2 NBS 100 77 62 76(5)

3 NCS 96 33 17 81

4 I2 100 76 68 54

Conditions : 100mg de composé 4 (ee=90%) dans 1mL de THF sec, 1h de réaction après ajout de la

benzylamine. (1)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz par (% de produits et de coproduit - %produit de départ) (2)

Calculé par RMN 31

P à 400MHz égale au % de produit 6 (3)

Rendement isolé après purification (4)

Mesuré par HPLC sur phase stationnaire chirale (5)

ee=80% pour le produit de départ

Si le NIS semble être un oxydant très efficace, il a été vu que la présence d'iodure libre dans le milieu

réactionnel peut être source de racémisation de l'intermédiaire 5b. D'autres halogènes moins

nucléophiles ont donc été testés. Dans le cas du bromure, la réactivité et la perte d'excès observée sont

semblables au cas de l’iodure (leNBS est moins réactif). Dans le cas du chlorure, la réactivité est bien

moins bonne et l'excès énantiomérique chute de façon plus notable. Bien que le chlorure libéré soit

moins nucléophile que le iodure, l'intermédiaire 5b n'est dans ce cas plus une iodophosphine mais une

chlorophosphine, plus électrophile. Ainsi, l'intermédiaire 5b racémise sans doute un peu plus vite.

Enfin, lorsque le diiode est utilisé, la réactivité du processus est, là encore, semblable au cas du NIS

mais la racémisation est importante. Comme on pouvait s'y attendre, la présence d'un équivalent

supplémentaire d'iodure libre dans le milieu réactionnel nuit considérablement à la stéréosélectivité du

processus. Là encore, l'utilisation du NIS semble être le meilleur compromis.

32

2.3 Compréhension et preuve des mécanismes de racémisation

La campagne d'optimisation a permis de mettre en lumière les sources potentielles de racémisation

dans cette stratégie. En particulier, les solvants dissociants font considérablement chuter l'excès

énantiomérique. Il semblerait que la stabilité configurationnelle des intermédiaires 5a (phosphure de

sodium) et 5b (iodophosphine) joue un rôle clef dans la stéréosélectivité du processus ce qui nous

conduit à formuler deux hypothèses que nous tenterons de démontrer par la suite.

2.3.1 Hypothèse 1 : "La stabilité configurationnelle du phosphure de sodium est

faible dans les solvants dissociants"

Dans le THF qui est un solvant peu dissociant, la paire P-Na est une paire intime et le phosphore reste

"lié" au sodium par une liaison quasi covalent. Il conserve une forme que l'on peut qualifier de P(IV).

Dans ce contexte, il n'y a pas de perte de l'information chirale au niveau de l'atome de phosphore. Dans

un solvant plus dissociant, la paire P-Na est alors une paire séparée. Le phosphore se retrouve alors

sous une pseudo forme P(III) qui, elle, n'est pas configurationnellement stable (figure 36). En effet

sous cette forme, il y a augmentation de la charge nette au niveau de l'atome de phosphore et donc

diminution de la barrrière énergétique d'inversion du phosphore.

Figure 36 : Premier mécanisme de racémisation postulé

Pour démontrer cette hypothèse, il suffit de générer le phosphure de sodium 5a dans un solvant

dissociant (en partant du substrat énantiopur) puis de le piéger par un électrophile afin de mesurer

l'excès énantiomérique du produit final (figure 37).

33

Figure 37 : Preuve du premier mécanisme de racémisation postulé

On observe donc une racémisation totale de l'atome de phosphore (l'excès énantiomérique de 2% est

imputable aux erreurs d'intégration HPLC). Ceci prouve bien la perte de stabilité configurationnelle du

phosphure de sodium 5a dans les solvants dissociants. Bien entendu, les travaux effectués au préalable

sur le piégeage direct du phosphure de sodium 5b par un électrophile dans des solvants non dissociants

(THF) ont prouvé qu'il y avait bien rétention de l'information chirale sur l'atome de phosphore51

.

2.3.2 Hypothèse 2 : "L'iodure libre généré lors de la SN2@P se ré-additionne sur

la iodophosphine 5b"

Après formation du phosphure de sodium 5a, ce dernier s'additionne sur le NIS pour former

l'iodophosphine borane 5b. Survient ensuite une réaction de SN2@P de la benzylamine sur

l'iodophosphine 5b. L'iodure de sodium est le sous produit de cette dernière. Or dans les solvants très

dissociants (DMF ou DMAc par exemple), cette paire d'ion est séparée et l'iodure formé, peu solvaté

par ces solvants aprotiques, réalise à son tour une SN2@P compétitive avec la première pour reformer

l'autre énantiomère de l'idophosphine 5b. Autrement dit, en solvant dissociant, la différence de vitesse

entre la réaction de SN2@P par la benzylamine et la réaction de SN2@P par l'iodure est écrasée. La

polarité du solvant n'ayant pas d'effet sur la vitesse d'une réaction de SN2 par un nucléophile neutre.

Ceci constitue donc une deuxième piste de justification de la perte d'excès énantiomérique observée

dans ces deux solvants (figure 38).

Figure 38 : Deuxième mécanisme de racémisation postulé

34

Une manipulation de la campagne d'optimisation semble fournir un élément de preuve de cette

hypothèse. En effet, lors de l'utilisation du diiode comme oxydant (c.f tableau 4, entrée 4), la réactivité

est semblable au cas NIS mais l'excès énantiomérique chute fortement (ee = 54%). Ceci montre que la

présence d'un équivalent supplémentaire d'iodure libre dans le milieu favorise la racémisation, le

phénomène présenté figure 38 a donc bien lieu au cours de la réaction. Il s'agit là encore d'un effet

cinétique qui peut se démontrer simplement par l'écriture des lois de Van't Hoff.

Soit R la vitesse de la réaction de racémisation. On a alors

R=k.[5b][I-] or,

[I-]I2 = 2.[I

-]NIS soit alors RI2 = 2. RNIS

2.3.3 Conclusion

Deux mécanismes de racémisation ont été postulés et validées par l'expérience. Si il apparaît que les

deux phénomènes entrent bien en jeu, il semblerait que la stabilité configurationnelle du phosphure de

sodium 5a soit la source principale de perte de pureté optique (racémisation totale dans l'expérience de

contrôle figure 37). Un résultat reste inexpliqué par ces deux hypothèses mécanistiques : la perte

d'excès observé dans le cas de l'utilisation du diéthyl éther moins dissociant que le THF (c.f tableau 1,

entrée 2). Un argument cinétique peut être un élément d'explication. En effet, dans ce solvant, il se

peut que l'addition de l'iodure sur l'intermédiaire 5b soit un peu plus rapide que l'addition de la

benzylamine. Cette hypothèse reste à prouver. La présence probable d'eau dans l'éther diéthylique

(augmentant ainsi sa constante diélectrique) peut également être une piste d'explication.

2.4 Etude cinétique

Figure 36 : Etude cinétique de la réaction

Figure 36 : Etude cinétique de la réaction Conditions :Réaction sur 700mg de produit 4 (ee=0%), 7mL de THF rigoureusement sec

Prélèvements : Prélèvement de 0.1mL de milieu réactionnel traité par 0.5mL d'un mélange 1:2

NH4Clsat., Na2SO3, concentré et analysé par RMN 31

P.

Cette étude cinétique, plus exploitable que la première, permet de tirer deux conclusions principales :

0

20

40

60

80

100

120

0 200 400 600 800 1000 1200

%

t(s)

Etude cinétique de la réaction (2)

Conversion

Transformation

P - H

35

- La présence de SPB dans le premier aliquot est due à la présence de phosphure de sodium

(intermédiaire 5a) dans le milieu réactionnel protoné ensuite lors du traitement acide. Cette

SPB n'est visible que dans le premier prélèvement ce qui prouve que l'intermédiaire 5a une

fois formé est quasi instantanément piégé par le NIS pour former l'intermédiaire 5b.

- La dégradation du produit 6 formé est ici très visible. Pour finir d'optimiser le temps de

réaction, il faut donc prendre le maximum de la courbe de pourcentage de produit dans le

milieu, qui coïncide avec le minimum de la courbe de pourcentage de coproduits. Ce temps

optimal est estimé à 1h30.

2.5 Conclusion

L'étude de nouvelles conditions réactionnelles n'a pas conduit à des modifications considérables des

résultats en termes de réactivité. Le temps de réaction s'est avéré être un paramètre clef. Cependant, il

les conditions réactionnelles interviennent de manière nettement plus conséquentes sur la

stéréosélectivité du processus. Les interprétations données pour expliquer les racémisation observées

dans de nombreuses conditions semblent cohérentes avec l'ensemble des résultats obtenus, et avec les

quelques expériences de compréhension mécanistiques proposées. Finalement, les conditions

optimales conduisent à un rendement isolé de 71% et à un excès énantiomérique de 88% (en partant

d'un produit d'excès énantiomérique de 90%) (figure 39).

Figure 39: Système final optimisé

36

3. Etude du champ d'application de la réaction

3.1 Démarches

Afin d’explorer les possibilités de ce système, nous avons prévu de mettre en œuvre la méthode sur

quelques exemples. Les molécules envisagées peuvent être classées en plusieurs catégories en fonction

de leur intérêt et des informations nouvelles qu'elles peuvent apporter sur le fonctionnement du

système développé (figure 36).

- Les amines secondaires : La réaction étudiée est formellement une SN2@P donc sensible à

l'encombrement. La réussite de cette réaction à partir de nucléophiles encombrés est donc un

challenge intéressant.

- Les analogues substitués de la benzylamine. Il est ici primordial d'étudier l'effet de la

substitution du noyau aromatique dans le cas des benzylamines sur l'efficacité de la réaction.

Deux paramètres devront être évalués: les effets électroniques des substituants et la

contribution de l’encombrement en fonction de la position des substituants sur le cycle

aromatique. La combinaison des deux paramètres sera aussi étudiée.

- Les analogues substitués de l'aniline. Dans le cas des anilines, le doublet non liant de

l'atome d'azote est engagé dans la délocalisation sur le noyau aromatique. La réactivité du

processus pourrait alors être considérablement modifiée, modification qu'il convient d'étudier.

- Les analogues de la benzylamines substitués par un hétéroatome sur le noyau

aromatique. Il s'agit ici de composés tels que la picolylamine qui sont des ligands d'intérêt

pour les métaux de transition.

- Les alcools et les thiols pour étendre la méthode aux créations de liaisons P-S et P-O.

Figure 40 : Exemples prévus

37

3.2 Résultats et discussions

Figure 41 : Champs d'application de la réaction

38

3.2.1 Commentaires sur la réactivité

La figure 37 présente les résultats en cours d'obtention. Il apparaît que les amines secondaires ne sont

pas réactives dans ce processus. Bien que les divers intermédiaires réactionnels soient probablement

bien formés, la déprotection du phosphore par addition de l'amine (ou plus probablement de l'iodure)

sur le bore est plus rapide que la SN2@P par l'amine secondaire (encombrée) ce qui ne permet pas de

conduire à l'obtention du produit désiré. Ceci constitue une limitation du système ainsi développé.

Les résultats obtenus avec les dérivés de la benzylamine semblent plus intéressants. Il apparaît que

lorsque le noyau aromatique est enrichi par un substituant électrodonneur en position para, le

rendement augmente (légèrement dans le cas du méthyle qui est faiblement électrodonneur et plus

notablement dans le cas du methoxy plus électrodonneur).

L'obtention du composé L est encourageante car elle montre que les anilines sont compatibles avec ce

type de réactivité. Enfin, la picolylamine a bien été greffée sur le phosphore ce qui a permis d'obtenir

le composé G intéressant pour la synthèse de catalyseurs métalliques.

L'information globale qu'il faut retenir des ces résultats est la suivante : les effets stériques semblent

prépondérants sur les effets électroniques. Plusieurs arguments vont dans le sens de cette théorie :

- Pour les halogénures de benzylamines, plus l'halogène en position para est gros, moins bonne

est la réactivité alors que l'atome d'azote perd en nucléophilie.

- A groupement constant (methoxy), l'ordre de réactivité suit l'ordre d'encombrement de l'azote

(para>meta>ortho).

Ceci tend à prouver que c'est bien la réaction de SN2@P qui est limitante dans ce procédé (et non

l'oxydation ou la rétroaddition).

3.2.2 Commentaires sur le stéréospécificité

Les excès énantiomériques obtenus sont assez variables. Ils sont bons pour les composés pour

lesquels la réactivité est bonne mais peuvent devenir médiocres pour les composés de faible réactivité

(composé K par exemple). Une hypothèse qui pourrait expliquer ce résultat est basée sur la

compétition entre deux réactions. En effet, l'addition de l'amine sur la iodophosphine 5b est

compétitive avec la réaction d'addition de l'iodure généré sur cette même iodophosphine 5b (cette

dernière réaction est source de racémisation). Ainsi, pour certains composés faiblement réactifs, la

différence de vitesse entre ces deux réactions est "écrasée" ce qui provoque la chute de l'excès

énantiomérique.

3.3 Perspectives

12 exemples ont été fournies pour le substrat tert-butylphenylhydroxyméthyl phosphine borane. Un

large panel de réactivité a pu être passé en revue. Il faut désormais modifier ce substrat en changeant le

groupement tert-butyl par un groupement méthyle. Les propriétés stériques de ce composé étant très

différente, la comparaison des résultats permettra une compréhension quasi complète du système.

39

Chapitre 2 :

Mise en œuvre d'une méthode de dédoublement

cinétique dynamique sur des réactions de synthèse

de phosphine borane par couplage C-P

palladocatalysées.

40

Contexte

Comme présenté au chapitre 1, la découverte de l'intérêt du motif hydroxyalkyle comme groupement

protecteur des phosphines borane secondaire masquées a ouvert la voie au développement de

nouvelles méthodes de synthèse stéréosélective de ligands P - stéréogènes. Plusieurs axes de travail

ont été définis autour des cette thématique (figure 41).

Un premier projet a consisté en l'étude du piégeage du phosphure masqué par un halogénure

d'alkyle permettant la création de liaisons phosphore carbone avec rétention de configuration

au niveau de l'atome de phosphore. Ce travail a fait l'objet d'une première publication en

201651

.

L'approche inverse a ensuite été développée en réalisant "l'umpolung" du phosphure masqué

puis en le mettant en jeu dans une réaction de SN2@P avec une amine primaire, permettant

ainsi la création de liaisons P-N avec inversion de configuration au niveau de l'atome de

phosphore. C'est ce qui a été présenté au chapitre 1.

Enfin, un troisième type d'application paraît ici intéressante à étudier. A l'heure actuelle, la

plupart des méthodes de couplage P-C métallocatalysées utilisent comme substrat des oxydes

de phosphines secondaires ou des phosphine borane secondaires. Ainsi, les phosphures

masqués devraient être des précurseurs intéressants pour ce type de réactivité. C'est l'objet de

ce 2ème chapitre.

Figure 41 : Contexte de ce 2ème chapitre

41

1. Etude bibliographique : réactions de couplage C-P

palladocatalysés

L'introduction du concept de chimie verte à la fin du siècle dernier a conduit à un regain d'intérêt

considérable pour les méthodes de synthèse metallocatalysée. De nombreuses investigations portant

sur des réactions de couplage C-P catalysées par des complexes des métaux de transition ont donc été

menées par les différents groupes travaillant sur la synthèse des ligands phosphorés à partir des années

200053

. Par soucis de clarté et de concision, la présente étude bibliographique se limite aux méthodes

de couplage C(sp2) - P catalysées par des complexes du palladium. En particulier, les études portant

sur les couplages C(sp3) - P (rares) ou C(sp) - P de même que celles faisant appel à des complexes du

nickel ou du cuivre ne seront ici pas abordées54

. Les nombreux travaux proposés dans la littérature

relatifs aux réactions de couplage C(sp2) - P peuvent être regroupées en 3 catégories :

Les méthodes de synthèse d'arylphosphines

Les méthodes de synthèse d'alcénylphosphines

Les méthodes d'hydrophosphination

Dans cette étude, une attention particulière sera portée sur les réactions stéréosélectives de même que

sur la nature du précurseur de couplage phosphoré employé.

1.1 Synthèse d'arylphosphines

1.1.1 En série racémique

C'est le groupe de Stille qui publie à la fin des années 80 les premiers travaux portant sur la création

metallocatalysées de liaison phosphore carbone55

. La réaction développée peut être vue comme un cas

particulier de couplage d'Hiyama. Le précurseur de couplage utilisé est donc une silyl phosphine mise

en présence du complexe PdIICl2(PPh3)3. Dans ce système, l'espèce catalytique active n'est pas ce

complexe de palladium(II) mais un complexe intermédiaire dans lequel le palladium est au degré 0

(L2Pd0). Cette espèce est générée via une transmétallation (avec la silylphosphine) suivi d'une

élimination réductrice permettant la réduction globale du palladium(II) en palladium(0). Le cycle

catalytique proposé passe alors par deux intermédiaires de palladium(II) (après addition oxydante puis

transmétallation et élimination réductrice). 16 exemples d'arylphosphines sont alors fournis, et une

large gamme d'effets de substitution (position sur le noyau aromatique et effets électroniques) est

étudiée. Les rendements obtenus sont généralement bons (65-87%) (figure42).

Dans le même esprit, Rossi et al. proposent une nouvelle méthode de couplage C-P ayant recours à

une stannylphosphine comme précurseur56

. Cette dernière est générée in situ à partir de la

triphénylphosphine (par réduction radicalaire) puis mise en réaction avec un iodure d'aryle en présence

de (PPh3)2PdIICl2. Le traitement final consiste en une oxydation du phosphore par l'eau oxygénée afin

d'éviter de récupérer un mélange de produit (phosphine libre et oxyde de phosphine). Cette méthode

peut être vue comme un cas particulier de couplage de Stille. Le principal inconvénient de la méthode

réside dans la toxicité du précurseur de couplage.

53

Pour une revue générale sur la création de liaison P-C (méthodes catalytiques et non catalytiques) : Wauters I., Debrouwer W., Stevens C., Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 1064-1096. 54

Exemple de couplage C(sp3) - P :

(a)Feng J., Chen X., Shi M., Duan W. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5562-5563 ; ,

Exemple de couplage C(sp) - P : (b)

Kondoh A., Yorimitsu H., Oshima K., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4099-4104 ; Exemple de couplage C(sp

2) - P catalysé par des complexes du cuivre :

(c)Gelman D., Jiang L., Buchwald S., Org.

Lett. 2003, 5, 2315-2318 55

Tunney S. E., Stille J. K. J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753 56

Martin E., Bonaterra M., Rossi R., J. Organomet. Chem. 2002, 664, 223-227

42

Figure 42: Mécanisme postulé par le groupe de Stille

C'est en 2002 que l'équipe de Stelzer met au point une méthode similaire utilisant des arylphosphines

secondaires ou primaires comme précurseurs de couplage (s'affranchissant ainsi de la toxicité du

silicium ou de l'étain57

). Des complexes simples ( Pd(dba)dppp ou Pd(OAc)2), utilisés en conditions

douces, permettent l'obtention d'une large variété d'arylphosphines tertiaires avec une tolérance

fonctionnelle intéressante. Cependant, la méthode est limitée aux phénylphosphines (figure 43).

Figure 43: Couplage de phosphines primaires et secondaires

57

Brauer D., Hingst M., Kottsieper K., Liek C., Nickel T., Tepper M., Stelzer O., Sheldrick W. J. Organomet. Chem. 2002, 645, 14-26

43

Un troisième type de précurseur est plus tard proposé par Kwong et al. qui met au point en 2004 une

réaction de transarylation palladocatalysée de triarylphosphines58

. Bien que les rendements soient

modérés, certains ligands ainsi préparés (notamment des ligands P,N) ont ensuite montré une activité

catalytique dans des réactions d'hydrogénation (figure 44).

Figure 44: Couplage par transarylation

1.1.2 En série P - stéréogène

Le travail sur des phosphines libres s'avère souvent délicat (en particulier à cause de leur grande

sensibilité à l'oxydation). Dès 1992, Imamoto s'intéresse aux méthodes ayant recours aux phosphines

borane P - stéréogènes comme substrats de couplage59

. Le palladium tetrakys s'avère être un catalyseur

efficace dans le cadre du couplage stéréospécifique de phosphines borane secondaires P - stéréogènes

avec des composés de type iodure d'aryle. Dans le cadre de ces travaux, d'intéressants effets de

solvants sur la stéréochimie du processus sont clairement mis en évidence60

. L'un ou l'autre des deux

énantiomères pouvant être majoritairement obtenu par simple changement de solvant (stratégie

stéréodivergente) (figure 45).

.

Figure 45: Couplage stéréodivergent d'Imamoto

Cette réaction a par la suite été largement réétudié par d'autres groupes et sa compréhension a été

approfondie. En 1999, Lipshutz reprend le même système avec des précurseurs de couplage de type

aryl triflate61

. La même année c'est le groupe de Gaumont qui publie une étude mécanistique de cette

réaction en exploitant l'isolement des différents intermédiaires62

. La même équipe expérimente

également la mise en œuvre des ligands phosphorés chiraux C - stéréogène et parvient à obtenir des

produits de couplage énantioenrichis en partant de substrats de type phosphine borane secondaire

racémiques63

. Le potentiel d'induction asymétrique de chaque ligands phosphoré chiral est évalué.

Trois types de chiralité sur le ligand sont testées (axiale, planaire et centrique) (figure 46).

58

Kwong F., Lai C., Yu M. Chan K., Tetrahedron 2004, 60, 5635-5645 59

Imamoto T., Oshiki T., Onozawa T., Kusumoto T., Sato K., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5244-5252 60

Oshiki T., Imamoto T. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3975-3977 61

Lipshutz B., Buzart D., Yun C. Tetrahedron Letters 1999, 40, 201-204 62

Gaumont A. C., Hursthouse M., Coles S., Brown J., Chem. Comm. 1999, 63-64 63

Pican S., Gaumont A. C. Chem. Comm. 2005, 2393-2395

44

Figure 46: Couplage énantiosélectif par des ligands phosphorés chiraux

Le couplage C - P de phosphines libres a également été largement étudié, le groupe de Glueck ayant

publié un nombre significatif d'articles dans ce domaine64

. Des ligands phosphorés C-stéréogènes

simples et commerciaux ((R,R)-MeDUPHOS, (R,R)-EtDUPHOS...) ont permis le couplage d'iodure

d'aryles riches en électrons et de phosphines secondaires (figure 47). Les excès énantiomériques

obtenus sont très bons et la réaction a fait l'objet d'études mécanistiques précises et d'extensions

nombreuses (avec des catalyseurs au platine par exemple)65-66

.

Figure 47: Couplage énantiosélectif de phosphines libres

Les derniers travaux d'importance notable dans ce domaine ont été publiés par le groupe de

Toste en 201667

. Ils constituent en une version énantiosélective des couplages C-P de

silylphosphines utilisant le ligand (R,R)-Et-Ferro-TANE aboutissant à l'obtention

d'excellentes énantiosélectivités (autour de 95%).

1.2 Synthèse d'alcénylphosphines

Les méthodes d'obtention d'alcénylphosphines ont fait l'objet d'une revue complète par le groupe de

Gaumont en 201068

.

1.2.1 En série racémique

Les premiers travaux de couplage C-P métallocatalysés aboutissant à la synthèse d'alcénylphosphines

sont dus au groupe de Beletskaya en 199869

. L'utilisation d'un complexe très simple (PdIICl2(PPh3)2)

permet l'obtention d'une dizaine d'alcénylphosphines à partir de précurseurs de type phosphines

secondaires ou sillylphosphines (figure 48).

64

Moncarz J., Laritcheva N., Glueck D., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13356-13357 65

Blank N., McBroom K., Glueck D., Kassel W., Rheingold A., Organometallics 2006, 25, 1742-1748 66

Scriban C., Glueck D., J. Am. Chem. Soc. 2005, 128, 2788-2789 67

Vhan V., Bergman R., Toste D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15122-15123 68

Julienne D., Delacroix O., Gaumont A.C., Current Organic Chemistry 2010, 14, 457-482 69

Kazankova M., Chirkov E., Kochetkov A., Efimova I., Beletskaya I, Tetrahedron Letters 1998, 39, 573-576

45

Figure 48: Premier système développé par Beletskaya

Les conditions expérimentales étant à adapter au précurseur. En effet, un agent de réduction doit être

utilisé pour générer l'espèce catalytique active. Dans le cas des précurseurs de type silylphosphines, le

processus commence par une réaction de transmétallation suivi d'une élimination réductrice permettant

la génération d'un nouveau complexe de palladium(0) (avec exclusion d'une molécule de Me3SiCl)

comme dans le cas des travaux de Stille présenté au 1.1.155

. Dans le cas des précurseurs de type

phosphines secondaires, de la triéthylamine est utilisée pour générer ce complexe de palladium(0). Ces

observations montrent que le mécanisme de couplage est de type Pd(0) - Pd(II) - Pd(0).

Peu de temps après, les groupes de Yun et Gaumont s'intéressent à la synthèse d'alcénylphosphines à

partir de phosphines borane secondaires et de vinyltriflates. Yun et al. mettent au point un nouveau

système catalytique basé sur l'utilisation du palladium tetrakys70

. Ce travail pionnier est cependant

d'intérêt limité car la réaction a déjà lieu sans le complexe de palladium. La méthode est par ailleurs

reprise, généralisée et améliorée par le groupe de Gaumont en 200771, 72

. L'utilisation d'un ligand

phosphoré chélatant (dppp) permet l'obtention d'une large gamme d'alcénylphosphines dont des

dérivés de produits naturels à partir de précurseurs non activés et en conditions douces (figure 49).

Figure 49: Utilisation de précurseurs de type vinyltriflates non activés

Quelques améliorations de ce type de systèmes sont ensuite proposés par différents groupes,

notamment celui de Fu qui parvient à obtenir le même type de réactivité dans des conditions plus

douces73-74

. Cependant, l'utilisation du DMSO comme solvant dans ce système favorise la déborylation

du phosphore. Ainsi, pour de nombreux substrats, il est nécessaire de traiter la réaction par du borane

diméthylsulfure afin de compenser cette déprotection non désirée. En effet, l'alcénylphosphine libre

(déborylée) s'oxyde très facilement en présence d'air ce qui oblige à un stockage du ligand très

précautionneux. Ce point constitue une des principales limitations du système.

70

Lipshutz B., Buzard D., Yun C. Tetrahedron Letters 1999, 40, 201-204 71

Julienne D., Lohier J.F., Delacroix O. Gaumont A. C. J. Org. Chem. Notes 2007, 72, 2247-2250 ; 72

Julienne D., Delacroix O., Gaumont A.C Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2009, 184, 846-856 73

Gilbertson S., Fu Z, Starkey G. Tetrahedron Letters 1999, 40, 8509-8512 74

Gilbertson S., Fu Z. Org. Lett. 2001, 3, 161-164

46

1.2.2 En série P - stéréogène

Les premiers travaux effectués en série assymétrique sont beaucoup plus récents (2010) et dus là

encore au groupe de Gaumont75

. Le potentiel d'induction chirale de ligands phosphorés C - stéréogènes

a été étudié et il a été ainsi prouvé que le ligand (S,S)-MeDUPHOS conduisait à l'obtention de

phosphines boranes énantioenrichies. Bien que le meilleur excès énantiomérique obtenu (56%) reste

modéré, il s'agit là du tout premier système de couplage C - P asymétrique pallado catalysé (figure 50).

Figure 50: Couplage C(sp

2)-P asymétrique

En 2012, une nouvelle synthèse métallocatalysée stéréospécifique est proposée par Gillaizeau et

Jugé76

. Cette stratégie consiste à faire réagir un précurseur de type α-amino enol phosphate avec une

phosphine borane secondaire P - stéréogène. Le couplage catalysé par le complexe Pd(dppf)Cl2 en

présence de carbonate de césium se fait alors sans érosion de l'information chirale portée par l'atome

de phosphore. Plusieurs exemples sont proposés avec de bons excès énantiomériques. Cependant, dans

de nombreux cas, le produit de couplage ne peut être isolé proprement (à cause de son manque de

stabilité) (figure 51).

Figure 51 : Couplage C(sp

2) - P par des précurseurs de type vinyl phosphate

75

Julienne D., Delacroix O., Gaumont A.C. C. R. Chim. 2010, 13, 1099-1103 76

Cieslikiewicz M., Bouet A., Jugé S., Toffano M., Bayardon J., West C., Lewinski K., Gillaizeau I., Eur. J. Org. Chem. 2012, 1101-1106

47

1.3 Hydrophosphination

On qualifie d'hydrophosphination l'addition d'un motif P - H sur une triple liaison CC. C'est un

procédé à économie d'atomes (pas de formation de co-produits). Deux régioisomères peuvent être ainsi

formés (produit Markovnikov et produit anti Markovnikov).. L'activation de l'alcyne est nécessaire

pour que le couplage ait lieu, elle peut se faire par amorçage radicalaire, par catalyse acidobasique ou

par catalyse métallique. Cependant, la méthode est limité aux alcynes vrais et ne peut aboutir à la

formation d'alcénylphosphines cycliques (figure 52).

Figure 52: Réaction d'hydrophosphination

Cette thématique a fait l'objet d'une revue par le groupe de Beletskaya en 200477

.

Gaumont et al. s'intéressent à la synthèse énantiosélective d'alcénylphosphines borane P-stéréogènes à

partir d'une phosphine borane secondaire et de l'éthynylcyclohexane78

. Comme dans leur travaux sur la

synthèse d'arylphosphines, l'effet d'une large variété de phosphine C-stéréogènes en tant que ligand sur

l'énantiosélectivité du processus. D'intéressants effets ont ainsi été mis en évidence, notamment une

inversion d'énantiosélectivité pour certains ligands. Des excès de l'ordre de 30% ont ainsi pu être

obtenus (figure 53), et le processus est totalement régiosélectif.

Figure 53 : Effets des phosphines C-stéréogènes sur l'énantiosélectivité de

l'hydrophosphination

En 2007, Stelzer propose une méthode originale à partir de diphosphines. Cependant cette stratégie n'a

pas été mise en place en série P - stéréogènes79

.

Cette étude bibliographique montre que les réactions de couplage C - P palladocatalysées ont été

largement étudiées et développées par les différents groupes. Des méthodes efficaces, en série

racémique et en série P - stéréogène ont été proposés. Cependant, plusieurs limitations ont mises en

lumière. La très grande majorité des précurseurs de couplage phosphorés utilisés sont des

phosphines secondaires. Ces dernières sont très difficiles à synthétiser et à manipuler (elles sont

sensibles à l'air et dans le cas des phosphines P-stéréogènes, racémisent très facilement). Les seules

méthodes alternatives proposées passent par des stannylphosphines ou des silylphosphines qui ne

sont pas des composés idéaux d'un point de vue environnemental. De plus, aucun ligand P-

stéréogène n'a été utilisé dans ce type de système. Or, depuis une quinzaine d'années, notre

77

Alonso F., Beletskaya I., Yus M., Chem. Rev. 2004, 104, 3079-3160 78

Join B., Mimeau D., Delacroix O., Gaumont A.C., Chem. Comm. 2006, 3249-3251 79

Herd O., Hebler A., Hingst M. Tepper M. Stelzer O. J. Organomet. Chem. 1996, 522, 69-76

48

laboratoire a développé une riche expérience en chimie des oxydes de phosphines secondaires P-

stéréogènes qui peuvent constituer des ligands de choix pour ce type de couplage. De plus, il a été

démontré (c.f chapitre 1) que le motif hydroxyalkyle peut être utilisé judicieusement comme

groupement protecteur de phosphine borane secondaire.

Ces différents points justifient l'intérêt de notre projet dans ce contexte.

Figure 54: Intérêt de la méthode

49

2. Démarches et objectifs

2.1 Les oxydes de phosphines secondaires (OPS) : préligands de choix

en catalyse asymétrique

Les oxydes de phosphines secondaires sont par définition, des composés dans lesquels l'atome de

phosphore lié à un atome d'hydrogène est doublement lié à un oxygène et doublement substitué par des

groupements alkyles. Ils sont aujourd'hui considérés comme des préligands de choix en catalyse. En

effet, en solution, ces composés existent en équilibre de tautomérie avec leur forme acide phosphineux

(équilibre P(III)/P(V)). Cet équilibre a largement été étudié d'un point de vue théorique80

. Il peut être

totalement déplacé vers la forme P(III) en présence d'un métal de transition (palladium ou platine en

particulier), par coordonnation directe par l'atome de phosphore (figure 55).

Figure 55: Equilibre P(III)/P(V)

En présence d'une base, l'abstraction d'un proton permet l'auto-assemblage des deux ligands par une

liaison hydrogène forte et symétrique. Contrairement aux ligands bidentes classiques dans lesquels les

deux sites de coordonnation sont du même type (ligands L2 dans le cas du dppp par exemple), les deux

atomes de phosphore ne se comportent pas de la même manière dans le cas des complexes phosphinito

/ acide phosphineux (l'un joue le rôle de ligand L, l'autre de ligand X). Cette particularité confère aux

oxydes de phosphines secondaires des propriétés de coordonnation et une réactivité en catalyse

métallique inédite. De plus, la synthèse d'OPS P-stéréogènes est aujourd'hui parfaitement maîtrisée au

laboratoire. L'information chirale est totalement maintenue sur le phosphore lors de l'équilibre

P(III)/P(V) mais aussi lors de la synthèse du complexe (figure 56).

Figure 56: Chimie de coordonnation des OPS

80

Wang F., Polavarapu P., J. Org. Chem. 2000, 65, 7561-7565

50

Ces composés ont été utilisés avec succès dans des réactions de cycloadditions [2+1] ou dans des

réactions d'oxydation d'alcools chimio et régiosélectives dans l'eau en milieu anaérobie81-82

(figure 57)

.

Figure 57: Exemples d'application des OPS

Ainsi, revisiter les méthodes de couplage C-P avec ce type de ligand à partir de phosphines borane

secondaires masquées semble être un objectif intéressant.

2.2 Couplage C-P par les OPS sur des phosphines borane secondaires

masqué : influence du contre ion.

Comme présenté plus haut, notre démarche vise dans un premier temps à déterminer et optimiser une

méthode de couplage carbone - phosphore par des complexes Pd(II) / acide phosphineux sur des

précurseurs de type phosphines borane secondaires masquées. Ces précurseurs sont aisément

synthétisables et configurationnellement stables à l'air (c.f chapitre 1). Un système du type présenté à

la figure devra être mis au point. La base utilisée permet de générer in situ un équivalent de phosphure

de sodium 5b (c.f chapitre 1) qui pourra ensuite être mis en jeu dans un cycle catalytique de couplage

C-P semblable à ceux proposés dans la littérature. Le processus de couplage devrait alors se faire avec

rétention de configuration au niveau de l'atome de phosphore du substrat (figure 58).

Figure 58 : Système catalytique envisagé

La découverte d'un tel système de couplage stéréospécifique constitue a lui seul une avancée

considérable en chimie du phosphore et en catalyse au palladium. Cependant, les premiers travaux

effectués sur l'utilisation du motif hydroxyalkyle comme groupement protecteur de SPB ont mis en

lumière une propriété intéressante des phosphure métalliques générés par rétroaddition de

l'acétaldéhyde (c.f figure 59)50

.

81

Bigeault J., Giordano L., Buono G. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 117, 4831-4835 82

Vasseur A., Membrat R., Gatineau D., Nuel D., Giordano L., Tenaglia A., soumis

51

Figure 59: Stabilité configurationnelle des phosphure métalliques

Lorsque l'hydrure de sodium est utilisé seul, le piégeage du phosphure de sodium est effectué avec

rétention complète de configuration au niveau de l'atome de phosphore. Ceci prouve que l'information

chirale est maintenue tout au long du processus et qu'en particulier, le phosphure de sodium est

raisonnablement stable dans les conditions réactionnelles. Lorsque du chlorure de

tetrabutylammonium est utilisé comme additif, un échange de contre ion permet de générer in situ le

phosphure de tetrabutylammonium. Or, le piégeage par un électrophile de ce dernier se fait avec

racémisation totale de l'atome de phosphore ce qui semble montrer que le phosphure de

tetrabutylammonium n'a aucune stabilité configurationnelle. Ce résultat peut être judicieusement

réutilisé dans le cadre des réactions de couplage C-P que nous nous proposons d'étudier. Si l'on génère

un phosphure de sodium (configurationnellement stable), un couplage purement stéréospéciique avec

des ligands racémiques peut être envisagé. Si l'on génère un phosphure de tetrabutylammonium, un

équilibre rapide entre les deux énantiomères entre alors en jeu (RP et SP). En utilisant des ligands

énantiopurs, il se peut alors que l'un des deux énantiomères réagisse plus rapidement que l'autre et

ainsi obtenir un seul des deux produits de couplage, sous réserve du respect du principe de Curtin

Hammet (figure 60). Cette méthode de dédoublement cinétique dynamique (DCD) ouvrerait la voie

vers une toute nouvelle méthodologie de synthèse de phosphines borane P - stéréogènes.

52

Figure 60: Stratégie envisagée

53

3. Premiers résultats

Avant d'envisager toute DCD, il est bien entendu nécessaire d'optimiser la réaction de couplage C - P

avec un rendement suffisant. Les travaux présentés ci après se limitent à une tentative d'optimisation

de la réaction.

3.1 Résultats

Le système étudié consiste en le couplage de la tert-butylphenylhydroxyméthyl phosphine borane,

pour laquelle la réaction de rétroaddition de l'acétaldéhyde générant le phosphure de sodium 5b est

bien maîtrisée, avec la para-bromoanisole. Le choix du substituant méthoxy en para est fait pour des

commodités analytiques (bonne sonde en RMN du proton). Le catalyseur utilisé est un complexe

PdIICl2(

tBuPhP(O)H)2 avec le ligand racémique, car ce dernier devrait générer du palladium(0) qui

semble être l'espèce catalytique active. Le ligand tBuPhP(O)H a été choisi car nous savons par

expérience qu'il est un des ligands OPS les plus versatils. Les premiers essais ont été menés dans le

DMSO (conditions des travaux de Gaumont dont nous sommes les plus proches) et des essais de

temps de réaction et de température ont été effectués (tableau 5).

Tableau 5 : Température et temps de réaction

Entré

e

Température

(°C)

Temps de

réaction (s)

A(1)

(%) B(1)

(%) C(1)

(%) Coproduits

(%)(1)

1 40 2h 0 0 58 42

2 40 16h 0 0 96 4

3 50 2h 0 0 60 40

4 rt 16h 0 0 50 50 (1)

Mesuré par RMN 31

P

Conditions : 50mg de substrat dans 1mL de DMSO, 2 équivalents de base, 1 équivalent de bromure, 5mol% de

catalyseur

Ces résultats semblent montrer que la réaction de couplage C - P fonctionne correctement. L'absence

de SPB tend à prouver que sitôt formé, le phosphure de sodium est "intercepté" par le métal puis

couplé au bromure aromatique. Cependant, seul le produit oxydé est récupéré (déborylé). En effet,

dans le DMSO, il est connu que la borylation du phosphore perd en robustesse (le DMSO active la

liaison P-BH3). La phosphine libre s'oxyde ensuite rapidement lors de l'évaporation du produit à l'air.

De plus, le principal coproduit observé est l'OPS du produit de départ qui devrait provenir de la

54

déborylation suivie de l'oxydation du phosphure de sodium intermédiaire généré in situ. A ce stade là,

il est nécessaire d'effectuer une étude de l'effet des solvants sur la réaction (tableau 6).

Tableau 6: Solvant

Entrée Solvant (°C) A(1)

(%) B(1)

(%) C(1)

(%) Coproduits

(%)(1)

1 THF 18 46 0 36

2 Toluène 20 32 0 48

3 DCE 0 0 20 80

4 DMF 0 10 0 90 (1)

Mesuré par RMN 31

P

Conditions : 50mg de substrat dans 1mL de solvant, 2 équivalents de base, 1 équivalent de bromure, 5mol% de

catalyseur

Dans ces nouvelles conditions (THF, toluène), le produit de couplage attendu a bien été obtenu. Ces

deux solvants donnent des résultats similaires. Les coproduits observés sont généralement des OPS et

des phosphines libres. Une quantité considérable de SPB a cependant été obtenue ce qui prouve que le

phosphure de sodium généré in situ n'est pas "intercepté" en totalité après la rétroaddition. Or, ces

deux produits (A et B) ont des polarités très proches et s'avèrent très difficile à séparer sur colonne de

silice. Il faut donc trouver des conditions dans lesquelles la totalité de la SPB est mise en jeu dans le

couplage CP. Une piste intéressante consiste à introduire un très large excès de base dans le milieu

afin déplacer l'équilibre phosphure de sodium/SPB vers la forme déprotonnée (active pour le

couplage). Les résultats sont donnés dans le tableau 7.

55

Tableau 7 : Equivalents de base

Entrée Equivalents

de base

A(1)

(%) B(1)

(%) C(1)

(%) Coproduits

(%)(1)

1 1 20 32 0 48

2 5 22 30 0 48

3 10 20 30 0 50 (1)

Mesuré par RMN 31

P

Conditions : 50mg de substrat dans 1mL de toluène, 1 équivalent de bromure, 5mol% de catalyseur

Cette série de réaction prouve qu'il n'y a pas d'effet du nombre d'équivalents de base sur l'efficacité de

la réaction. La quantité de SPB obtenue est sensiblement la même dans tous les cas. Cette SPB résulte

bien de la protonation (pendant l'évaporation) du phosphure de sodium en attente de couplage. C'est

donc la cinétique du couplage qu'il faut améliorer pour convertir totalement le phosphure de sodium.

La température , la concentration et la charge catalytique sont donc 3 paramètres sur lesquels il est

envisageable de jouer (tableau 8).

56

Tableau 8 : Température, Charge catalytique, Concentration

Entrée Température

(°C)

Charge

catalytique

(%)

Concentration

(g/L)

A(1)

(%)

B(1)

(%) C(1)

(%) Coproduit

s (%)(1)

1 30 5 50 0 0 0 0

2 40 5 50 0 0 0 0

3 50 5 50 7 14 0 36

4 60 5 50 20 32 0 48

8 80 5 50 0 0 11 89

9 60 5 100 5 17 0 78

10 60 10 50 0 12 0 88 (1)

Mesuré par RMN 31

P

Conditions : 50mg de substrat dans 1mL de toluène, 1 équivalent de bromure

On peut ici constater que la température optimale de réaction est de 60°C, au delà, il y a déborylation

totale du phosphore et l'on récupère un mélange de phosphine libre, de produit oxydé et d'OPS.

L'augmentation de la concentration ne permet pas l'augmentation de la quantité de produit obtenu. Au

contraire, de nombreux co-produits non identifiés (qui sont des phosphines borane) sont visibles en

RMN du phosphore. Très curieusement , nous n'observons pas de produit de couplage par

augmentation de la charge catalytique.

57

3.2 Proposition de mécanisme et discussion

Figure 61: Proposition mécanistique

Une des grandes interrogations de ce type de système est le mode de génération de l'espèce

catalytique active, qui est un complexe de palladium(0) (résultat communément admis dans la

littérature). Ici, nous postulons que la déborylation partielle du substrat génère un équivalent

catalytique (au moins) de borane. Ce borane permet alors la réduction du complexe de

palladium(II) en palladium(0). Ensuite, le cycle catalytique est analogue à ceux proposés dans

la littérature. Plusieurs arguments en faveur de ce mode de réduction ont été notés.

- Dans les expériences ayant conduit au meilleurs résultats, on observe systématiquement la

présence dans le brut d'environs 5% de substrat déborylé (ce qui est corrélé à la réduction des

5% de catalyseur).

- La réaction a lieu à partir de 60°C seulement. Cette température pourrait être la température

minimale nécessaire à la réduction du catalyseur par le borane.

3.3 Perspectives

La preuve de concept de la faisabilité du procédé ainsi que de l'efficacité des ligands OPS

pour ce type de couplage a été ici fournie. Le produit de couplage a été isolé et caractérisé.

Cependant, la conversion obtenue reste limitée (autour de 20%). Pour ce type de système (i.e

pour ce jeu de substrat / catalyseur / partenaire de couplage), l'ensemble des recours possibles

pour augmenter notablement la conversion semble avoir été utilisé. Il est maintenant

nécéssaire de changer considérablement le système modèle pour obtenir des résultats plus

probants. En particulier :

58

- Un partenaire de couplage de type vinyltriflate sera prochainement utilisé en lieu et

place du bromure. En effet, le triflate expulsé lors du couplage n'est pas nucléophile et

devrait poser moins de problème que le bromure.

- Des catalyseurs platine / OPS vont prochainement être testés. Ces derniers, aisément

synthétisables, ont déjà fait leur preuve dans des réactions de cycloaddition et

d'oxydation. De plus, la génération de l'espèce active (Pt0) devrait être plus facile.

C'est dans cette direction que vont désormais se tourner nos recherches.

59

EXPERIMENTAL SECTION

1. General information

1.1. Solvents All solvents were purified by standard procedures or obtained from a Solvent Purification

System (Braun SPS 800). Unless otherwise mentioned, all reactions were carried out under an

atmosphere of dry argon.

1.2. Thin layer chromatography Thin Layer Chromatography (TLC) was carried out on Merck silica gel 60 F254 and visualized

under ultraviolet light (254 and 366 nm), or through spraying with 5% phosphomolybdic acid

in EtOH, H2SO4-acidified p-Anisaldehyde solution in EtOHor by placing in iodine vapor.

Flash chromatography was performed with Merck silica gel 60 (230-400 mesh).

1.3. Chiral High Performance Liquid Chromatography Solvents for chiral chromatography (n-hexane, n-heptane, 2-PrOH, EtOH, MeOH) are HPLC

grade, degassed and filtered on Millipore membrane 0.45µm before use. Lux Cellulose-3, Lux

Amylose-2, (S,S)-Whelk-O1 and ChiralpakAZ-H, AD-H, IB columns (250*4.6mm)were used

for the analytical separation. Chiral HPLC analyses were performed on a screening unit

composed of Merck D-7000 system manager, Merck-Lachrom L-7100 pump, Merck-

Lachrom L-7360 oven, Merck-Lachrom L-7400 UV detector and Jasco OR-1590 polarimetric

or Jasco CD-1595 circular dichroïsm detector. Semi-preparative HPLC separations were

performed with Merck-Hitachi LiChrograph L-6000 pump, Merck-Hitachi L-4000 UV

detector and Merck D-7000 system manager. Retention times Rt are given in minutes,

retention factor ki = (Rti – Rt0)/Rt0 and enantioselectivity factor α = k2/k1. The sign given by

the chiroptical detector is the sign of the enantiomer in the mobile phase used, at the specified

wavelength.

1.4. Nuclear Magnetic Resonance 1H,

13C and

31P NMR spectra were recorded on Bruker Avance III nanobayspectrometers

operating at 400 and 300 MHz for 1H.

13C and

31P nuclei were observed with

1H decoupling.

Unless otherwise specified NMR spectra have been made in CDCl3. As external reference for 31

P NMR spectra, 85% phosphoric acid was used. Chemical shifts () of 1H and

13C are

reported in ppm relative to CHCl3 ( = 7.26 for 1H and = 77.0 for

13C) and C6D6 ( = 7.15

for 1H and = 128.02 for

13C). J values are given in Hz. Proton (

1H) NMR information is

given in the following format: multiplicity (s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; sept;

septet; m, multiplet), coupling constant J, number of protons). The prefix broad or b indicates

the signal in question is broadened.

1.5. Physical and Analytical Measurements Melting points (uncorrected) were determined in a capillary tube with a Mettler LP61

apparatus. []D25

values were determined with a Perkin-Elmer Polarimetric 341. High-

resolution MS experiments were performed with a QStar Elite mass spectrometer (Applied

Biosystems SCIEX, Concord, ON, Canada) equipped with an electrospray ionisation (ESI)

source. In the positive ion mode, the capillary voltage was set at +5500 V and the cone

voltage was set between 10-55 V. In this hybrid instrument, ions were measured using an

orthogonal acceleration time-of-flight (oa-TOF) mass analyzer. In MS, accurate mass

60

measurements were performed using two reference ions from a poly(ethylene glycol) or

poly(propylene glycol) internal standard, according to a procedure described elsewhere.

2. Experimental section

2.1. General procedures and characterizations

2.1.1 Synthesis of starting materials All the starting phosphine-boranes materials were made according to our previously reported

procedure49,50

.

(SP)-tert-butyl(1-hydroxyethyl)(phenyl)phosphine-borane (1b)was

obtained from (RP)-OAdamantyl H-phosphinate(nearly 1 : 1 mixture of

diastereomers) as a white solid.

Major diastereoisomer (like):1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 7.92 (m, 2H),

7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.85 (br s, 1H, -OH), 1.52 (dd, J = 6.8 Hz, J =

14.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 13.6 Hz, 9H), 0.60 (m, 3H, BH3). 31

P NMR (162 MHz, CDCl3):δ

= 38.85 (m). 13

C NMR (101 MHz, CDCl3):δ = 134.91 (d, JC-P = 7.3 Hz), 131.57 (d, JC-P = 1.8

Hz), 128.43 (d, JC-P = 9.2 Hz), 125.07 (d, JC-P = 48.1 Hz), 65.20 (d, JC-P = 36.8 Hz), 30.40 (d,

JC-P= 29.7 Hz), 26.91, 20.80 (d, JC-P = 4.8 Hz).Minor diastereoisomer (unlike):1H NMR (400

MHz, CDCl3“): δ = 7.63 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 2.15

(br d, J = 11.2 Hz, 1H, -OH), 1.29 (dd, J = 6.8 Hz, J = 13.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 13.6 Hz,

9H), 0.62 (m, 3H, BH3). 31

P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 36.70 (m). 13

C NMR (101 MHz,

CDCl3): δ = 133.81 (d, JC-P = 7.3 Hz,), 131.65 (d, JC-P = 2.2 Hz), 128.66 (d, JC-P = 9.6 Hz),

126.51 (d, JC-P = 47.0 Hz), 62.90 (d, JC-P = 39.6 Hz), 30.08 (d, JC-P = 30.1 Hz), 26.51 (d, JC-P =

2.2 Hz), 20.23 (d, JC-P = 6.0 Hz). 11

B NMR (128 MHz, CDCl3): δ = -45.61 (d, JB-P = 58.4

Hz).HPLC separation ((S,S)-Whelk-O1 heptane/ isopropanol 95/5 1 mL/min UV 254nm;

(RP,S) = 5.97 min, r.t. (SP,R) =6.64 min, r.t. (SP,S) = 7.80 min, r.t. (RP,R) =10.33 min), e.r. =

95:5 (major dia), 95:5 (minor dia).

(RP)-tert-butyl(1-hydroxyethyl)(phenyl)phosphine-borane

HPLC separation ((S,S)-Whelk-O1 heptane/ isopropanol 95/5 1 mL/min UV

254nm; (RP,S) = 6.27 min, r.t. (SP,R) = 7.05 min, r.t. (SP,S) = 8.33 min, r.t.

(RP,R) =10.99 min), e.r. = 95:5 (major dia), 95.5:4.5 (minor dia).

61

(RP)-methyl (1-hydroxyethyl)(phenyl)phosphine-borane 4a was obtained

from (SP)-H-adamantyl(phenyl)phosphinate (1.9 : 1 mixture of diastereomers)

as colorless viscous oil which eventually partially cristallized (124 mg, 38%

overall yield from adamantylphosphinate).

Major diastereoisomer (like):1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.56 –

7.44 (m, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.95 (bs, 1H, -OH), 1.63 (d, J = 10.4 Hz, 3H, P-CH3),

1.33 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 3H, C-CH3), 0.68 (m, 3H, BH3). 31

P NMR (162 MHz, CDCl3):δ =

18.18 (m). 13

C NMR (75 MHz, CDCl3):δ =132.15 (d, JC-P = 8.5 Hz, 2C Ar), 131.74 (d, JC-P =

2.5 Hz), 128.93 (d, JC-P = 9.7 Hz, 2C Ar), 127.25 (d, JC-P = 51.9 Hz), 66.49 (d, JC-P = 41.5

Hz), 17.86 (d, JC-P = 5.9 Hz), 5.76 (d, JC-P = 38.4 Hz).Minor diastereoisomer (unlike):1H

NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 7.83 – 7.66 (m, 2H), 7.59 – 7.38 (m, 3H), 4.25 – 4.19 (m, 1H),

1.95 (bs, 1H, -OH), 1.64 (d, J = 10.3 Hz, 3H, P-CH3), 1.32 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 3H, C-CH3),

0.62 (m, 3H, BH3). 31

P NMR (162 MHz, CDCl3):δ = 18.18 (m). 13

C NMR (75 MHz,

CDCl3):δ = 132.67 (d, JC-P = 8.5 Hz, 2C Ar), 131.75 (d, JC-P = 2.3 Hz), 128.78 (d, JC-P = 9.9

Hz, 2C Ar), 126.02 (d, JC-P = 51.8 Hz), 66.47 (d, JC-P = 40.5 Hz), 17.89 (d, JC-P = 4.2 Hz),

6.21 (d, JC-P = 38.8 Hz).[α]D20

+3.3 (c = 0.86, CHCl3). IR (ATR): = 3472, 3057, 2975, 2926,

2377, 2344, 1437, 1099, 1066, 903, 888, 745, 695, 599 cm-1

.

HRMS (ESI) calc. for [M-Na]+: 205.0926, found: 205.0926;Rf: 0.10 (10:1 Petroleum Ether /

AcOEt); HPLC separation (Chiralpak AD-H heptane/ isopropanol 90/10 1 mL/min UV

254nm; r.t. (SP,R) = 6.43 min, r.t. (RP,S) =6.82 min, r.t. (SP,S) = 7.29 min, r.t. (RP,R) = 7.74

min), e.r. = 96.5:3.5 (major dia), 99:1 (minor dia).

62

2.1.2 Stereospecific unpolung substitution of masked SPBs

General Procedure for the unpolung substitution of α-hydroxy phosphine-boranes:

In a flame-dried 10 ml Schlenk tube was introduced under argon the phosphine borane (100

mg, 1equiv) dissolved in dry THF (1 mL), and the mixture was cooled to 0°C. At this

temperature, the base (2 equiv) was added and the yellow mixture was stirred for an

additional 10 minutes at 0°C. Then, the oxidant (1equiv) was added at 0°C and reaction was

stirred for an additional 10 minutes at the same temperature. Finally, the nucleophile

R1R2NH2 (1 equiv) was added slowly at 0°C, and the reaction was allowed to warm to room

temperature over 1.5 hours. After 1.5 hours the reaction mixture was quenched with 2 mL of

0.35M aqueous Na2S2O3 and 1mL of saturated NaHCO3 and extracted 3 times with 5 mL of

ethyl acetate. The organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under

reduced pressure. The crude was then purified by column chromatography on silica gel using

a combination of petroleum ether and ethyl acetate to yield the pure desired products.

(SP)-N-benzyl-1-(tert-butyl)-1-phenylphosphinamine-borane was

obtained according to general procedure (using benzylamine as

nucleophile) as a white solid (115 mg, 85% yield). 1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ = 7.72 – 7.62 (m, 2H), 7.52 – 7.40 (m, 3H), 7.38 – 7.24 (m,

5H), 4.30 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 2.14

(br s, 1H), 1.12 (d, J = 14.2 Hz, 9H), 0.99 – 0.37(m, 3H, BH3). 31

P NMR (162 MHz, CDCl3) δ

= 71.3 (m). 13

C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 140.6 (d, JP-C = 7.9 Hz), 131.9 (d, JP-C = 9.3

Hz), 130.8 (d, JP-C= 2.5 Hz), 130.6 (d, JP-C= 46.5 Hz), 128.6, 128.1 (d, JP-C= 9.5 Hz), 127.9,

127.4, 47.1 (d, JP-C = 1.7 Hz), 31.0 (d, JP-C = 42.7 Hz), 24.7 (d, JP-C = 2.8 Hz).IR (ATR): =

3059, 2975, 2960, 2944, 2930, 2903, 2868, 2387, 2351, 1475, 1436, 1366, 1106, 1067, 1052,

838, 774, 740, 698, 626 cm-1

; HRMS (ESI) calc. for [M-Na]+: 327.1214, found: 327.1213;

[α]D20

-51.8 (c = 1.00, CHCl3); Rf: 0.5 (10:1 Petroleum Ether / AcOEt); HPLC separation

63

(Lux-cellulose-3, heptane/ethanol 80/20, 1 ml/min, UV 254 nm and CD220 nm; r.t. (SP) =

6.16 min, r.t. (RP) = 6.93 min), e.r. = 94 : 6.

(RP)-tert-butyl(phenyl)(p-methoxybenzyl)phosphine borane 2

was obtained according to general procedure (using p-

methoxybenzylamine as nucleophile) as a white solid (81%

yield, 111mg). 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ =7.59 (t,

J=7.8Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.6Hz, 2H),

6.78 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H),

1.03 (d, J=14.9Hz, 9H), 0.67 (m, 3H, BH3) . 31

P NMR (162MHz, CDCl3) δ=70.7 (m). Rf=0,2

(10:1 EP/AcOEt)

(RP)-tert-butyl(phenyl)(p-methoxybenzyl)phosphinamine-borane was obtained according to general procedure (using p-

methoxybenzylamine as nucleophile) as a white solid (81% yield,

111mg). 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ =7.48 (t, J=7.8Hz, 2H),

7.26 (d, J=7.2Hz, 3H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.0Hz, 2H),

4.13 – 3.95 (m, 1H), 3.87 – 3.74 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.89 (br s, ,

1H), 0.91 (d, J=14.1 Hz, 9H), 0.67 (m, 3H, BH3) . 31

P NMR (162MHz, CDCl3) δ=70.7 (m).

Rf=0,2 (10:1 EP/AcOEt). HPLC :

(RP)-tert-butyl(phenyl)(2-picoly)phosphinamine-borane was

obtained according to general procedure (using 2-picolyamide as

nucleophile) as a white solid (69% yield, 86mg). 1H NMR (400MHz,

CDCl3) : δ =8.59 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.70 – 7.66 (m, 2H), 7.61 – 7.58

(m, 1H), 7.38 – 7.44 (m, 3H), 7.25 – 7.14 (m, 2H), 4.42 – 4.36 (m,

1H), 4.17 – 4.24 (m, 1H), 3.68 (br s, 1H), 1.13 (d, J=14Hz, 9H), 0.93 (m, 3H, BH3). 31

P NMR

(162MHz, CDCl3) δ=70.5 (m). Rf= ( EP/AcOEt). HPLC :

(RP)-tert-butyl(phenyl)(o-chlorobenzylamine)phosphinamine-

borane was obtained according to general procedure (using o-

chlorobenzylamine as nucleophile) as a white solid (72% yield,

101mg). 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ= 7.66 – 7.55 (m, 2H), 7.48 – 7.33

(m, 5H), 7.23 – 7.10 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.31 – 4.22 (m, 1H), 2.59 (br s, 1H),

1.09 (d, J = 14.2 Hz, 9H), 1.00 – 0.28 (m, 3H, BH3). 31

P NMR (162MHz, CDCl3) δ=71 (m). Rf= .

HPLC :

(RP)-tert-butyl(phenyl)(p-methylaniline)phosphinamine-borane was obtained according to general procedure (using p -

methylaniline as nucleophile) as a white solid (72% yield, 79mg). 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ= 7.79 – 7.74 (m, 2H), 7.63 – 7.37 (m, 3H),

6.98 – 6.82 (m, 2H), 6.81 – 6.64 (m, 2H), 4.02 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.25 – 1.18 (m, 9H), 1.06 – 0.30 (m, 3H,

BH3). 31

P NMR (162MHz, CDCl3) δ=69.7 (m). Rf= . HPLC :

64

(RP)-tert-butyl(phenyl)(o-

trifluoromethylbenzylamine)phosphinamine-borane was obtained

according to general procedure (using o - trifluoromethylbenzylamine

as nucleophile) as a white solid (30% yield, 47mg). 1H NMR

(400MHz, CDCl3) : δ= 7.74 – 7.54 (m, 4H), 7.51 – 7.31 (m, 5H), 4.49 – 4.38 (m,

2H), 4.37 – 4.26 (m, 2H), 2.34 (br s, 2H), 1.10 (d, J = 14.3 Hz, 9H), 0.79 (m, 3H, BH3). 31

P NMR (162MHz,

CDCl3) δ=71.2 (m). Rf=

(RP)-tert-butyl(phenyl)(butylamine)phosphinamine-borane was

obtained according to general procedure (using butylamine as

nucleophile) as a white solid (70% yield, 77mg). 1H NMR (400MHz,

CDCl3) 7.69 – 7.63 (m, 2H), 7.57 – 7.40 (m, 3H), 3.18 – 3.01 (m, 1H), 3.04 – 2.90

(m, 1H), 1.79 (br s, 1H), 1.61 – 1.44 (m, 3H), 1.41 - 1.36 (m, 2H), 1.23 – 1.15 (m, 1H), 1.10 (d, J = 14.0 Hz,

9H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 – 0.29 (m, 3H, BH3). 31

P NMR (162MHz, CDCl3) δ=69.8 (m). Rf=

2.1.3 Catalyst synthesis

Dihydrogen Di--chlorotetrakis[(R)-(+)-tertbutylphenylphosphinito--P]dipalladate(2-)4

a) Preparation of [(R)-(+)-tert-butylphenylphosphinous acid]palladium (II) complex

PdCl2(CH3CN)2 + 2 P

O

H

t-Bu

Ph

DCM, r.t., 1hPd

Cl

Cl

PHO

HO P

t-BuPh

Ph t-Bu

PdCl2(CH3CN)2 + 2 P

O

H

t-Bu

Ph

DCM, r.t., 1hPd

Cl

Cl

PHO

HO P

t-BuPh

Ph t-Bu

(+)-R-1b CP3b (89%)

A solution of PdCl2(CH3CN)2 (65 mg, 0.25 mmol) and (R)-(+)-tert-Butylphenylphosphine

oxide 1b (91 mg, 0.5 mmol) in CH2Cl2 (7 mL). was stirred for 1 h at room temperature. The

solvent was concentrated under vacuum and the crude product was dissolved in Et2O / Light

Petroleum (1 / 3). Filtration of solid residues over celite, and evaporation of the solvents

afforded CP3b as a pale-yellow solid (120 mg, 89%). The 31

PNMR shows two singlets at =

96.91 and = 99.77 corresponding respectively to cis and trans isomers.

b) Preparation of Dihydrogen Di--chlorotetrakis[(R)-(+)-tert-butyl(phenyl)phosphinito--

P]dipalladate(2-)

65

Pd

Cl

Cl

PHO

HO P

t-BuPh

Ph t-Bu

CP3b

PO

H

O P

Pd Pd

P O

H

OP

t-BuPh t-Bu Ph

t-Bu PhPh t-Bu

Cl

Cl

CP2b

NEt3

DCM, t.a., 4h

To a solution of dichloro [(R)-(+)-tert-butylphenylphosphinous acid]2 palladium(II) CP3b

(112 mg, 0.21 mmol) dissolved in CH2Cl2 (2 mL), dry Et3N (104 mg, 145 L, 1.03 mmol)

was added slowly under air atmospheric conditions. The resulting solution was stirred at room

temperature for 4h, then, the solvent was removed under vacuum and the crude reaction

mixture finally redissolved in dry Et2O (10 mL). Rapid filtration through a silica gel pad and

solvent evaporation afforded Pd complex CP2b as a yellow powder (96 mg, 91%).

31P {

1H} NMR 96.88 (s).

1H NMR 1.13 (d, J = 16.6 Hz, 36H), 7.37-7.51 (m, 12H), 7.91

(t, J = 8.3 Hz, 8H), 15.75 (m, 2H). []D20

= +5.5 (c = 0.5 in CHCl3). LRMS m/z Calcd. for

C40H58O4Cl2P4Pd2 (M+H)+: 1011. Found: 1011 (M + H)

+, 965 (M - Cl)

+. Anal. Calcd. for

C40H58O4Cl2P4Pd2: C, 47.55; H, 5.79. Found: C, 48.23; H, 5.80.

For a single crystal X-ray analysis, the complex Cat 2 was recrystallized from hexane/CH2Cl2

giving the product as yellow crystals.

2.1.4 General procedure for Phosphorus - Carbon cross coupling

In a flame-dried 10 ml Schlenk tube was introduced under argon the phosphine borane (50

mg, 1equiv) dissolved in dry toluène (1 mL). Then Me3SiONa (2 equiv, 51mg) and the p-

bromoanisole (1 equiv, 41mg) was added. Finally, the catalyst (5mol%, 5.6g) is add and the

reaction was warmed to 60°C. After 16 hours the reaction mixture was concentrated under

vacuum and monitored by 31

P NMR. The crude yellow oil was then purified by column

chromatography on silica gel using a combination of petroleum ether and ethyl acetate to

yield the pure desired products.

A product : 31

P {1H} NMR 31.0 (m).

1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45 (m, 2H) ; 7.38

(m, 2H) ; 7.27 (m, 2H) ; 6.99 (m, 3H) ; 3.83 (s, 3H) ; 1.0 (s, 9H)

B product : 31

P {1H} NMR 30.0 (m)

C product : 31

P {1H} NMR 38.0 (s)

66

ABBREVIATIONS

DCE : Dichloroéthane

DMAc : Diméthylacétamide

DMF : Diméthylformamide

DCD : Dédoublement Cinétique Dynamique

HPLC : Chromatographie Liquide à Hautes Performances

OPS : Oxyde de phosphine secondaire

OPT : Oxyde de phosphine tertiaire

RMN : Résonance Magnétique Nucléaire

SN2@P : Substitution Nucléophile Bimoléculaire sur le Phosphore

SPB : Phosphine borane secondaire

SPS : Système de Purification des Solvants

THF : Tétrahydrofurane

67

PRESENTATION DU

LABORATOIRE

L’Institut des Sciences Moléculaires de Marseille est un important pôle de recherche en

chimie et biochimie du Sud de la France. Situé sur le campus Scientifique de Saint Jérome, il

emploi 84 chercheurs permanents, 23 contractuels et 37 doctorants rattachés à trois types de

structures : l’Université d’Aix Marseille, le CNRS et l’Ecole Centrale Marseille. Il est dirigé

par le professeur Jean Antoine Rodriguez. Les principaux thèmes de recherche abordés

concernent la physicochimie analytique, les modèles chimiques, la chiralité, la synthèse et la

chimie du vivant. Les approches développées par ce laboratoire s’inscrivent dans une

démarche de développement durable (Green Chemistry).

L’Institut est subdivisé en quatre services travaillant sur des thématiques différentes. - Le service « Synthèse Totale et Réactivité Organique » (STEREO) est dirigée par le

professeur Thierry Constantieux. Ses programmes de recherche sont divisés en deux

catégories : le développement de stratégie synthétique et de méthodes de synthèse (en

particulier des synthèses asymétriques), et la recherche de séquences réactionnelles

(réactions dominos) pour la synthèse de molécules cibles complexes à partir de substrats

très simples.

- Le service « Chimie Théorique et Orbitales Moléculaires » (CTOM) est sous la

direction du professeur Stéphane Humbel. Les travaux de ce groupe portent sur la

compréhension des systèmes moléculaires complexes (structure électronique, mécanismes

réactionnels … ) via une approche de chimie quantique appuyée par la modélisation

numérique.

- Le service « Biosciences » est dirigé par le professeur Marius Réglier. Cette équipe

travaille à l’interface de la chimie et de la biologie en s’intéressant entre autres aux sites

actifs métalliques en biologie, à la biocatalyse ou aux glycosidases.

- Le service « Chirosciences » dans laquelle j’ai effectué mon stage.

Le service « Chirosciences » de l’ISM2 est dirigé par le professeur Alexandre Martinez. Les

chercheurs de cette équipe étudient les réactions mettant en jeu des molécules chirales et les

interactions entre ces molécules. Ils développent ainsi des méthodes de synthèses de produits

optiquement purs, étudient des systèmes de catalyses asymétriques et travaillent également

sur la séparation des énantiomères par différentes méthodes : dédoublement cinétique,

chromatographie sur phase chirale … 226 publications ont à ce jour été écrite par le service.

Le personnel est réparti dans trois équipes de recherche : - L’équipe « Chimie Supramoléculaire » dirigée par le professeur Alexandre Martinez qui

s’intéresse à la structure et à la réactivité d’édifices moléculaires assemblées par des

liaisons non covalentes.

- L’équipe « Chromatographie Chirale et Stéréochimie Dynamique » du Dr. Nicolas

Vanthuyne qui travaille sur la séparation des énantiomères.

- L’équipe « Catalyse Asymétrique et Biochiralité » dans laquelle mon stage s’est

déroulé.

68

L’équipe « Catalyse Asymétrique et Biochiralité » du service Chirosciences de l’ISM2 est

dirigée par le professeur Frédéric Fotiadu. Elle regroupe 12 permanents (1 PREX, 1 PR, 1

DR, 1 CR, 1 AI et 8 MCF), 1 postdoc et 5 doctorants. Trois thèmes de recherche principaux

sont étudiés par cette équipe : - La catalyse asymétrique et organométallique. Cette branche consiste en le

développement de systèmes catalytiques métalliques mettant en jeu des ligands chiraux

afin de réaliser du transfert de chiralité ou de l’induction asymétrique.

- La chimie du phosphore : L’équipe « CAB » s’est ainsi spécialisée dans la synthèse, la

séparation et la purification des phosphines P - stéréogènes qui sont des ligands à fort

potentiel. En outre, le laboratoire maîtrise la synthèse des oxydes de phosphines

secondaires (OPS) et tertiaires (OPT) qui constituent des préligands de choix en catalyse

asymétrique.

- La chimie supramoléculaire. Les chercheurs de cette branche travaillent sur la synthèse

de cage moléculaires macroscopique qui peuvent avoir des applications très diverses :

reconnaissance moléculaire, catalyse, purification.

L’équipe « CAB » travaille en partenariat avec des entreprises du secteur privé, notamment la

société Belge UCB Pharma et la filiale de BP INEOS.