Vitamine D :impact sur le impact sur le

métabolisme osseux

T. ConstansT. Constans

I - la vitamine D :responsable du rachitisme et de l’ostéomalacie

Le rôle de la vitamine D dans la construction osseuse est connu depuis fort longtemps :

• XVIIème siècle : première description du rachitisme.

• Fin du XIXème et début du XXème siècles :

– l’administration d’huile de foie de morue prévient le rachitisme ;

– l’administration d’huile de foie de morue prévient le rachitisme ;

– l’effet bénéfique de l’exposition solaire est reconnu ;

• 1922 : les vitamines D2 et D3 sont isolées (Mc Collum).

• 1952 : synthèse de la vit D (RB Woodward, Harvard)

Chez l’adulte, la carence en vitamine D est responsable de l’ostéomalacie :

Fracture de Looser -MilkmanFracture de Looser -Milkman

… mais jusqu’à une date récente, le rôle de la vitamine D dans la genèse de l’ostéoporose n’est pas reconnu.

II - la vitamine D :impact sur le métabolisme osseux

tout au long de la vie …

La surface de la métaphyse distale du fémur du fœtus à 19 et

étude en Grande-Bretagne

Mahon P. et al. JBMR 2010;25:14-19

fémur du fœtus à 19 et 34 semaines est inversement proportionnelle au taux circulant de 25 OH D de la mère, traduisant un défaut de la maturation osseuse fœtale en cas d’insuffisance.

Le contenu en Ca de l’os (BMC), mesuré au niveau du tibia du nouveau-né , est plus faible…

étude en Finlande

chez les femmes ayant un taux bas de 25 OH D

Viljakainen HT, et al. JCEM 2010;95:

un taux bas de 25 OH D

…que chez les femmes ayant un taux élevé de 25 OH D

… même après ajustement pour les variables confondantes

Un supplément de vit D (4000 UI/j) freine le turnover osseux (évalué par les taux d’ostéocalcine et de C-télopeptide) chez les femmes les plus âgées (≥≥≥≥ 49 ans ) déficitaires en vit D.

étude en Nelle-Zélande, femmes sud-asiatiques

Vitamin D supplementation suppresses age-induced bone turnover in olderwomen who are vitamin D deficient.

Vit D 4000 U/j

n = 13

Placebo

n = 13P

von Hurst PR, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2010

n = 13 n = 13P

Sérum 25OHDdébut 31 (17,57) 32 (23,40)

< 0,001fin 74 (56,99) 40 (27,53)

Ostéocalcinedébut 21,38 ± 4,99 20,0 ± 6,56

0,02fin 21,15 ± 4,04 23,38 ± 8,03

C-télopeptidedébut 0,39 ± 0,15 0,32 ± 0,18

< 0,001fin 0,36 ± 0,17 0,37 ± 0,19

Femmes de 71 ans en moyenne. L’insuffisance en Vit D est définie par un taux de 25OHD compris entre 15 et 30 nmol/L .

Tous les marqueurs du turnover osseux sont augmentés chez les femmes présentant un taux bas de 25OHD.

étude en Grande-Bretagne en 1999

Sahota O, et al. Clin Endocrinol 1999;57:2217-221

1319 Hommes & Femmes de 65 à 88 ans . Longitudinal Aging Study Amsterdam.Tous les marqueurs du métabolisme osseux sont affectés par le taux de 25OHD (ici PTH et BMD).

étude aux Pays-Bas en 2009

Kuchuk NO, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1244-1250

25 OHD (nmol/L)

Il n’y a pas d’augmentation de la surface ostéoïde ni de l’épaisseur de l’ostéoïde (marqueurs du remaniement osseux) quand le taux de 25 OH D est supérieur à 75 nmol/L. (patients de tous âges , autopsiés)

étude en Allemagne

Priemel M. et al. JBMR 2010;25:305-312

En résumé, la vitamine D a un impact positif sur le métabolisme osseux tout au long de la vie…

Pas seulement au cours de la petite enfance et chez les personnes âgées…

…mais aussi au cours de la vie fœtale et à l’âge adulte.

III - la vitamine D :Mécanisme d’action sur l’os

Déficit calcique

� apports

alimentaires

hypovitaminose D

apports

alimentaires

négligeables

� fonction

rénale

���� 25 OH D

Mécanisme d’action de la vitamine D sur l’os

� absorption

du Ca

vieillissement :

� synthèse cutanée

� exposition solaire

rénale

���� 1.25 OH Dtendancehypocalcémique

���� PTH� remodelage osseux Fractures

ostéoporotiques

Chutes

� DMO corticale

Déficit calcique

� apports

alimentaires

hypovitaminose D

apports

alimentaires

négligeables

� fonction

rénale

���� 25 OH D

Mécanisme d’action de la vitamine D sur l’os

� absorption

du Ca

vieillissement :

� synthèse cutanée

� exposition solaire

rénale

���� 1.25 OH Dtendancehypocalcémique

���� PTH� remodelage osseux Fractures

ostéoporotiques

Chutes

� DMO corticale

Déficit calcique

� apports

alimentaires

hypovitaminose D

apports

alimentaires

négligeables

� fonction

rénale

���� 25 OH D

Mécanisme d’action de la vitamine D sur l’os

� absorption

du Ca

vieillissement :

� synthèse cutanée

� exposition solaire

rénale

���� 1.25 OH Dtendancehypocalcémique

���� PTH� remodelage osseux Fractures

ostéoporotiques

Chutes

� DMO corticale

Le risque osseux est lié à l’hyperparathyroïdie :

40

50

60PTH (nmol/lx10-1) 25OHD (nmol/l)

0

10

20

30

J M M J S N J M M J S N

Variations saisonnières du taux de PTH et de 25OHD sur 2 années

60

80

100

PT

H (

pg/m

L)

P<0.01

Concentration de 25OHD au-dessous de laquelle la PTH commence à s’élever (à l’échelon d’une population)

0

20

40

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

78 nmol/L (31 ng/mL)

PT

H (

pg/m

L

25OH D (ng/mL)

Déficit calcique

� apports

alimentaires

hypovitaminose D

apports

alimentaires

négligeables

� fonction

rénale

���� 25 OH D

Mécanisme d’action de la vitamine D sur l’os

� absorption

du Ca

vieillissement :

� synthèse cutanée

� exposition solaire

rénale

���� 1.25 OH Dtendancehypocalcémique

���� PTH� remodelage osseux Fractures

ostéoporotiques

Chutes

� DMO corticale

Déficit calcique

� apports

alimentaires

hypovitaminose D

apports

alimentaires

négligeables

� fonction

rénale

���� 25 OH D

Mécanisme d’action de la vitamine D sur l’os

� absorption

du Ca

vieillissement :

� synthèse cutanée

� exposition solaire

rénale

���� 1.25 OH Dtendancehypocalcémique

���� PTH� remodelage osseux Fractures

ostéoporotiques

Chutes

� DMO corticale

PTH

1,25 OHDMécanisme d’action de la

vitamine D sur l’os

La 1,25 OHD est reconnue par

son récepteur sur les

ostéoblastes (VDR-RXR) et

déclenche l’expression du

Receptor Activator of Nuclear

factor-ΚB Ligand (RANKL).

Ca, P sang

factor-ΚB Ligand (RANKL).

Le RANKL active le RANK des

préostéoclastes et les transforme

en ostéoclastes matures.

Un « effet récepteur » possible…

d’après Holick MF. N Engl J Med 2007;357:266-281

221 filles à l’âge de la puberté reçoivent 200, 400 UI/j de D3 ou un placebo, pendant 12 mois.

étude au Danemark

Mølgaard C, et al. Bone 2010;46:432-439

pendant 12 mois.

Un supplément en vit D augmente la densité minérale osseuse (BMD) uniquement chez les filles présentant le génotype FF du récepteur de la Vit D

étude au Liban

Vitamin D receptor gene polymorphisms modulate the skeletal response to vitamin D supplementation in healthy girls

167 filles âgées de 11 à 17 ans reçoivent 1400, 14 000 UI/semaine de D3 ou un placebo, pendant 12 mois.

Arabi A, et al. Bone 2009;45:1091-1097

placebo, pendant 12 mois.

Un supplément en vit D augmente la densité minérale osseuse (BMD) uniquement chez les filles présentant le génotype Bb du récepteur de la Vit D , à 3 sites différents du squelette.

Absence d’effet de la dose de vit D administrée.

• � l’absorption intestinale de Ca et de P(TRPV6, NPT2b et calbindin 9k)

• � la résorption osseuse via le VDR et la production de RANKL par l’ostéoblaste.

En résumé : La vitamine D est un élément essentiel du métabolisme phospho-calcique osseux

RANKL par l’ostéoblaste.

• L’optimisation du « produit phospho-calcique » favorise ainsi la minéralisation osseuse et la croissance.

• Le couple 25 OHD et PTH régule parfaitement la calcémie.

• La calcémie contrôle la synthèse et la sécrétion de PTH

IV - la vitamine D :Effet préventif des fractures ostéoporotiques

1

0

- 1

Inte

rval

le d

e co

nfia

nce

Etudes d’observation :Relation entre la concentration de 25 OH D plasmatique et la survenue de

fractures de l’extrémité supérieure du fémur

- 1

- 2

- 3Intervalles de confiance (95%) des valeurs plasmatiques de vit D chez des patients ayant une fracture de l’extrémité supérieure du fémur (méta-analyse de 28 études)

Inte

rval

le d

e co

nfia

nce

Weatherall M et al. NZ Med J 2000;113:137-40

Niveau minimal

de 25 OH D

plasmatique pour

chacune des 28

études

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09placeboplacebo

Ca + Vit DCa + Vit D

Etudes d’intervention : Prévention des fractures par des suppléments en Ca (1200 mg/j) et Vit D3 (800 U/j) chez des femmes âgées vivant en institution.

Probabilité cumulée

Probabilité cumulée

de fracture

de fracture

P = 0.04P = 0.04 P = 0.015P = 0.015

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0 6 12 18 0 6 12 18

Chapuy MC, et al. N Engl J Med 1992;327:1637-42

moismois

Probabilité cumulée

Probabilité cumulée

de fracture

de fracture

Fr. colFr. colfémoralfémoral

Autre fr.Autre fr.nonnon--vertébralesvertébrales

Etudes d’intervention : Relation entre le statut en vit D (évalué par le taux plasmatique de 25 OH D) et le risque de fracture

Intervention n F (%) Âge

(ans)

Durée (ans)

25 OH D (%����)

RR (95% CI) Auteur

10 µg D3/j

vs. placebo2578 74 80±6 3 160 1,18 (0,81-1,71) Lips, 1996

400 U/j

10 µg D3/j 1144 75 85±7 2 83 1,09 (0,73-1,63) Meyer, 2002

2500 µg D3/4 mois

vs. placebo2686 24 75±5 5 39 0,67 (0,48-0,93) Trivedi, 2003

7500 µg D2/an inj.

vs. placebo9440 54 ≥75 3 Non-dosé 1,10 (0,94-1,29) Smith, 2004

D’après Mosekilde L. Clin Endocrinol 2005;62:265-281

400 U/j

800 U/j

Métanalyse : Comparaison du risque de fr. de hanche et de fr. non-vertébrale entre des groupes "supplémentés" en vit D3 (700-800 UI/j et 400 UI/j) et des groupes contrôles.

Chapuy et al. 2002

Chapuy et al. 2004

Trivedi et al. 2003

Ensemble

◄ en faveur de la vitamine D en faveur du placebo ►

FRACTURES DE HANCHE

Vit D 700-800 UI/j Vit D 700-800 UI/j

FRACTURES NON-VERTEBRALES

◄ en faveur de la vitamine D en faveur du placebo ►

Pfeifer et al. 2000

Chapuy et al. 2002

Trivedi et al. 2003

Ensemble

Chapuy et al. 1994

Dawson-Hughes et al. 1997

1,00,2 50,5

RR (95% CI) RR (95% CI)

Vit D 400 UI/j Vit D 400 UI/j

1,00,2 50,5 1,00,2 50,5

1,00,2 50,5

Meyer et al. 2002

Lips et al. 1996

Ensemble

Meyer et al. 2002

Lips et al. 1996

Ensemble

Bischoff-Ferrari HA, et al. JAMA 2005;293:2257-2264

Métanalyse : Comparaison du risque de fr. de hanche et de fr. non-vertébrale entre des groupes "supplémentés" en vit D3 (700-800 UI/j et 400 UI/j) et des groupes contrôles.

Chapuy et al. 2002

Chapuy et al. 2004

Trivedi et al. 2003

Ensemble

◄ en faveur de la vitamine D en faveur du placebo ►

FRACTURES DE HANCHE

Vit D 700-800 UI/j Vit D 700-800 UI/j

FRACTURES NON-VERTEBRALES

◄ en faveur de la vitamine D en faveur du placebo ►

Pfeifer et al. 2000

Chapuy et al. 2002

Trivedi et al. 2003

Ensemble

Chapuy et al. 1994

Dawson-Hughes et al. 1997

1,00,2 50,5

RR (95% CI) RR (95% CI)

Vit D 400 UI/j Vit D 400 UI/j

1,00,2 50,5 1,00,2 50,5

1,00,2 50,5

Meyer et al. 2002

Lips et al. 1996

Ensemble

Meyer et al. 2002

Lips et al. 1996

Ensemble

Bischoff-Ferrari HA, et al. JAMA 2005;293:2257-2264

RR (95% CI) RR (95% CI)

Quel est le nutriment qui a le plus d’impact sur la santé osseuse ?D

MO

(m

g/cm

2 )

DMO moyenne de la hanche par quartile d’apports en Ca à 3 niveaux de 25 OH D plasmatique.

4958 femmes et 5003 hommes >20 ans, US NHANES III Study

Bischoff-Ferrari HA, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:935-42

DM

O (

mg/

cm2 )

25 OH D plasma (nmol/l)

< 50 50 - 74 75 + Chez les femmes, « l’effet Ca » est significatif uniquement pour les taux faibles de 25 OH D.

Chez les hommes, pas d’effet Ca à chaque niveau de 25 OH D.

Quel est le nutriment qui a le plus d’impact sur la santé osseuse ?D

MO

(m

g/cm

2 )

DMO moyenne de la hanche par quartile d’apports en Ca à 3 niveaux de 25 OH D plasmatique.

4958 femmes et 5003 hommes >20 ans, US NHANES III Study

Bischoff-Ferrari HA, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:935-42

DM

O (

mg/

cm2 )

25 OH D plasma (nmol/l)

< 50 50 - 74 75 +

CONCLUSION

Le taux circulant de 25 OH D est le premier facteur prédictif de la DMO dans les deux sexes.

V - la vitamine D : impact du l’osConclusion et questions…

• La vitamine D est indispensable au métabolisme osseux à tous

les âges de la vie. Quelle dose chez les personnes âgées ?

- 400 UI/j : pas d’effet ;

- 800 UI/j : c’est bien ;

- 1000, 1500, 3000 UI/j ?... c’est peut-être mieux !

Assurément il faut plus que ce qui est recommandé actuellement.

Conclusion et questions…

• Faut-il doser la 25 OHD ? …la PTH ? …ou les deux ? …à quelle

période de l’année ? …ou faut-il donner de la vit D sans la doser ?

• Faut-il donner de la vit D ET du calcium médicamenteux ou

seulement de la vit D ?

• Faudra-t-il tenir compte du génotype du récepteur de la vit D ?

• Quid des effets extra-osseux de la vit D ?