Testostérone plasmatique, obésité, syndrome métabolique et diabète

Fonction gonadique et

reproduction masculine

en ligne sur / on line onwww.em-consulte.com/revue/lpmwww.sciencedirect.com

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Presse Med. 2014; 43: 186–195� 2013 Elsevier Masson SAS.

Tous droits réservés.

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ossier thématique
Key points

Plasma testosterone, obesitydiabetes

The frequency of diabetes and/concurrently with that of bodyIn adult men, plasma testostinversely to that of BMI.Plasma total testosterone, se(SHBG) and free testosterone amen with a clinical and biolsyndrome (MetS) than in thoseAfter adjustment for confound(DT2) remains associated witplasma testosterone level.The androgenic blockade, usednated prostate cancer, induces aMetS.In men older than 65 years, a drone level is associated with andeath linked to a cardiovasculaAfter exclusion of contraindicaandrogens of a demonstratedpatient, notably when obesity

of MetS and/or a DT2, couldcardiovascular advantages.

Testostérone plasmatique, obésité, syndromemétabolique et diabète

Gaëtan Prévost, Florence Eas, Jean-Marc Kuhn

CHU de Rouen, hôpital Bois-Guillaume, service d’endocrinologie, diabète et maladiesmétaboliques, 76230 Bois-Guillaume, France

Correspondance :Gaëtan Prévost, CHU de Rouen, hôpital Bois-Guillaume, service d’endocrinologie,diabète et maladies métaboliques, 147, avenue du Maréchal-Juin, 76230 Bois-Guillaume, [email protected]

Disponible sur internet le :22 novembre 2013

, metabolic syndrome and

or metabolic syndrome rises mass index (BMI).erone level changes evolve

x hormone-binding globulinre significantly lower in adultogical pattern of metabolic

without such a pattern.ing factors, diabetes type 2h a significant decrease of

as a treatment for dissemi- metabolic pattern similar to

ecrease of plasma testoste- increased risk of stroke or ofr event.tions, the substitution with

hypogonadism in a obeseis associated with a pattern

have some metabolic and

Points essentiels

La fréquence du diabète et/ou du syndrome métaboliques’accroît parallèlement à l’élévation de l’index de massecorporelle (IMC).Chez l’homme adulte, le taux de testostérone plasmatiqueévolue inversement au chiffre de l’IMC.Les taux de testostérone plasmatique totale, de protéineporteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et de testostéronelibre sont significativement inférieurs chez les hommes adul-tes dont le profil clinico-biologique correspond au syndromemétabolique (SMet) par rapport à ceux qui en sont dépour-vus.Après ajustement pour des facteurs confondants, le diabètede type 2 (DT2) reste associé à une réduction significative dela testostéronémie.Le blocage androgénique utilisé comme thérapie du carci-nome prostatique disséminé est inducteur d’un profil méta-bolique de type SMet.Chez l’homme de plus de 65 ans, un abaissement du taux detestostérone plasmatique est significativement associé à unrisque accru d’accident vasculaire cérébral ou de décès decause cardiovasculaire.En l’absence de contre-indications, la compensation d’undéficit confirmé en testostérone chez le patient obèse ayanta fortiori un profil de SMet ou un DT2, pourrait apporter desbénéfices métaboliques et cardiovasculaires.

tome 43 > n82 > février 2014http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.04.023

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Testostérone plasmatique, obésité, syndrome métabolique et diabèteFonction gonadique et reproduction masculine

Obésité, syndrome métabolique (SMet) et diabète de typeII (DT2), qui sont susceptibles de constituer les étapes évolu-tives d’un même processus pathologique, partagent en outrede nombreux points communs. L’obésité androïde, qui prédis-pose au DT2, est un des éléments constitutifs du SMet, aumême titre que l’intolérance au glucose. Image en miroir, leDT2 est quasi-constamment associé à une surcharge pondéraleet à son cortège d’éléments constitutifs du SMet.Considérés individuellement, obésité, SMet et DT2 sont associésà un risque cardiovasculaire significativement accru. Une insu-lino-résistance, d’intensité plus ou moins marquée, estobservée dans chacune de ces trois situations. Elle représenteun des maillons physiopathologiques majeurs de leur retentis-sement cardiovasculaire commun.Tout comme l’obésité, les prévalences du SMet et duDT2 s’élèvent avec l’âge. Et fait de nombreuses fois démontrépar les études épidémiologiques, elles restent supérieures chezl’homme à ce qui est observé dans le sexe féminin. A découléfort logiquement de ce constat, la question du rôle éventuel desstéroïdes sexuels dans cette différence liée au genre. Denombreuses études ont mis en évidence, chez l’homme adulte,un lien indiscutable entre abaissement du taux de testostéroneplasmatique et syndrome d’insulino-résistance. Insulino-résis-tance et hypotestostéronémie sont par ailleurs impliqués dansla physiopathologie de plusieurs facteurs de risque vasculaire :hypertension artérielle, trouble de l’équilibre glycémique, dys-lipidémie [1–4]. Deux constations supplémentaires ont amenéà évaluer plus précisément l’équilibre androgénique des hom-mes suivis pour obésité, SMet ou DT2 :� la fréquence de ces anomalies métaboliques s’élève avec

l’âge tandis que parallèlement la sécrétion testiculaireendocrine décline ;

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50 75 100250SHBG nmol/l

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� les traitements par blocage androgénique du carcinome deprostate ne relevant pas d’un acte chirurgical curateurs’associent significativement plus souvent que dans lapopulation générale à une prise de poids, à un profilmétabolique de type SMet et à une fréquence accrue del’intolérance au glucose ou de DT2.

Chez l’homme, une baisse de la testostéronémie a été démon-trée dans chacun des trois cadres pathologiques que consti-tuent obésité, SMet et DT2. Il s’agit donc bien là d’un pointcommun supplémentaire à ces trois entités, point commundont l’identification a amené à s’interroger sur son implicationphysiopathologique, sa valeur pronostique et l’intérêt théra-peutique d’un rééquilibrage du statut androgénique.

Testostérone plasmatique et obésité : unerelation bidirectionnelleUne réduction du taux de testostérone plasmatique, dontl’ampleur est inversement corrélée à l’index de masse corporelle(IMC), a été mise en évidence chez l’homme adulte en surchargepondérale. Dans le surpoids simple ou l’obésité non morbide, letaux de testostérone libre reste situé dans les limites de lanormale pour la tranche d’âge considérée. Dans ces deux situa-tions, l’abaissement de la testostérone totale est en effet liée à ladiminution du taux de la Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG),protéine porteuse des stéroïdes sexuels encore dénomméeTestosterone-estradiol-Binding Globulin (TeBG) dont le taux estnégativement corrélé à l’IMC (figure 1) [5]. L’obésité massives’accompagne, par contre, d’une réduction de l’ensemble desfractions, libre et liée, de la testostérone plasmatique [6].L’obésité androïde s’associe à une insulino-résistance. Testos-téronémie totale et taux de SHBG plasmatique en représente-raient des marqueurs, susceptibles également d’être impliquésdans son développement et, à un stade évolutif ultérieur, à

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Figure 1

Corrélation inverse entre le taux de SHBG plasmatique et lamasse grasse corporelleSHBG : Sex Hormone-Binding Globulin.

D’après Mingrone et al. [5].

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G Prévost, F Eas, J-M Kuhn

celui d’un DT2. Il a été montré que le taux de testostéroneplasmatique était fréquemment plus bas dans la populationd’hommes atteints d’insulino-résistance que dans une popula-tion du même âge indemne de pathologie quelconque [2,7,8].Les résultats de ces études font même l’hypothèse qu’un tauxbas de testostérone plasmatique exposerait à un risque plusélevé de développement d’un DT2. D’autres auteurs suggèrentque l’abaissement du taux de testostérone plasmatique est unmarqueur de prédiction de l’apparition du diabète [9,10]. A

contrario, les hommes, obèses ou non, ayant un taux plus élevéde testostérone plasmatique seraient moins exposés au risquede survenue d’un diabète [11].Le déficit en testostérone s’accompagne par lui-même d’unemodification de la composition corporelle associée à une ten-dance à la prise de poids. La masse grasse, notamment viscérale,y est accrue tandis que la masse maigre, en particulier muscu-laire, est réduite [12]. La substitution par androgènes del’homme hypogonadique a l’effet inverse sur la compositioncorporelle : réduction de la graisse viscérale et élévation de lamasse maigre avec parallèlement augmentation de la forcemusculaire [13–15], mais ceci sans modification significativedu poids total [16].

Mécanismes de l’interrelation entretestostérone plasmatique et obésitéIl a été clairement montré que l’obésité représentait un facteurmajeur de réduction des taux de testostérone totale et librecalculée et s’associait à une augmentation de l’insulinémie parcomparaison aux patients de poids normal [17]. L’ascensiontrès significative de la testostéronémie observée après pertede poids (figure 2), notamment la spectaculaire réduction

pondérale qui suit les interventions de chirurgie bariatrique[18], en constitue une démonstration quasi-expérimentale. Lesmécanismes physiopathologiques liant surpoids et hypotestos-téronémie apparaissent pluriels tant dans leur nature que dansleur points d’impact.L’insulino-résistance, en partie liée au surpoids, joue manifes-tement un rôle à différents niveaux du système hypothalamo-hypophyso-testiculaire. Au cours d’une étude longitudinaleeffectuée chez 262 patients, une corrélation négative a étémise en évidence entre les variations de la testostéronémietotale et la sensibilité à l’insuline, appréciée par l’index HOMA[17]. L’hypogonadisme satellite de l’obésité ne s’accompagnepas d’une élévation du taux des gonadotrophines, ce qui traduitune inertie de la commande gonadotrope. De fait, les obésitésmassives s’associent à une atténuation des paramètres de lapulsatilité (amplitude et fréquence des pics spontanés de LH)de la sécrétion des gonadotrophines. Par ailleurs, la réponse dela cellule gonadotrope hypophysaire à la stimulation aiguë parla GnRH est normale, ce qui plaide en faveur d’une altérationrythmique d’origine hypothalamique plutôt que d’une paressede la réponse hypophysaire [20]. Parmi les facteurs potentiel-lement responsables, qui ne sont cependant pas tous précisé-ment identifiés, certaines interleukines impliquées dans lesmécanismes d’insulino-résistance (TNFa, IL6 et Il-1b notam-ment) inhibent la sécrétion de GnRH dans des modèles ani-maux [21,22]. Par ailleurs, les souris invalidées pour lerécepteur neuronal de l’insuline, modèle murin qui présentecertaines analogies avec l’insulino-résistance, développent unhypogonadisme hypogonadotrope [23].Le tissu adipeux est particulièrement riche en aromatase,enzyme qui assure la transformation des androgènes en

Figure 2

Relation linéaire entre la variation pondérale et le taux detestostérone plasmatique chez les patients atteints de diabètede type 2. Le diamètre de chaque point est proportionnel aunombre de patients évalués, qui varie de 10 (#) à 58 (+) selon lesétudes

D’après Grossmann et al. [19].


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Figure 3

Cercle physiopathologique d’auto-entretien liant obésité et déficit androgéniqueSMet : syndrome métabolique ; DT2 : diabète type 2 ; IL : interleukine ; LPL : lipoprotéine lipase ; TG : triglycérides ; TNFa : Tumor Necrosis Factor a.

D’après Jones [28].


estrogènes. Le traitement d’hommes obèses par un inhibiteurde l’aromatase induit une élévation nette de la LH et de latestostéronémie ce qui montre que l’oestradiol circulant, issu dela conversion de la testostérone par l’aromatase adipocytaire,est un des facteurs clés expliquant l’inertie gonadotrope del’homme obèse [24].D’autre part, la réponse du testicule endocrine de l’hommeobèse à la stimulation gonadotrope est réduite par rapport à cellede l’adulte normo-pondéral [25]. L’obésité s’accompagne, outred’un hyperinsulinisme, d’une augmentation proportionnelle àl’IMC du taux plasmatique de leptine, peptide produit par le tissuadipeux. Les cellules de Leydig du testicule expriment à la fois lesrécepteurs de l’insuline et de la leptine. L’un et l’autre de cespeptides hormonaux exercent un effet inhibiteur direct sur lastéroïdogenèse testiculaire et pourraient contribuer ainsi à l’atté-nuation de la réponse du testicule endocrine à la stimulationgonadotrope via le récepteur LH/hCG Leydigien [26,27].L’abaissement du taux de testostérone plasmatique observéchez l’homme obèse semble donc relever de plusieurs méca-nismes conjugués qui concourent à l’établissement d’un profilcombinant hypogonadisme hypogonadotrope, réduction desfractions libre et/ou liée de la testostérone plasmatique et


paresse Leydigienne (figure 3) [28]. L’ensemble de ces modi-fications de l’équilibre androgénique apparaît susceptibled’induire des conséquences cliniques, de faciliter l’émergenced’un SMet et d’influer négativement sur l’équilibre glycémique.

Testostérone plasmatique et SMet :deuxième relation bidirectionnelleDe nombreuses études ont évalué la fréquence de l’hypo-testostéronémie relative au cours du SMet. Les patients dontles caractéristiques correspondent aux critères du SMet ont untaux de testostérone plasmatique significativement inférieurd’au moins 2 nmol/L (0,6 ng/mL) par comparaison aux appa-riés du même âge dénués de SMet [29]. Une récente méta-analyse [30] a regroupé les données de 52 études d’observa-tion effectuées sur ce thème. Les données recueillies dans unepopulation de 22 043 hommes ont ainsi pu être analysées etles résultats comparés en fonction de l’existence ou non d’unSMet. Cette méta-analyse confirme que les taux de testos-térone totale, de SHBG et de testostérone libre sont signifi-cativement inférieurs chez les hommes dont le profil estcaractéristique du SMet par rapport à ceux qui en sontdépourvus. Par ailleurs, l’hypogonadisme avéré apparaît

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plus fréquent chez les patients atteints de SMet [6,31] etinversement la prévalence du SMet est plus élevée chezl’homme hypogonadique [32,33].Le lien de causalité entre hypotestostéronémie et SMet n’estpas simple à établir. En effet, plusieurs études longitudinaleseffectuées chez l’homme suggèrent que la testostérone plas-matique puisse jouer un rôle physiopathologique dans le SMet[32,34,35]. Le registre danois, qui rassemble 859 patientsatteints de syndrome de Klinefelter, cause la plus fréquented’hypogonadisme masculin primaire, retrouve, avec unefréquence significativement plus élevée que chez les témoins,un profil métabolique défavorable et une obésité abdominale[36]. Dès la troisième semaine d’interruption de la substitutionpar androgènes de jeunes adultes atteints d’hypogonadismehypogonadotrope a été observée une réduction de la sensibilitéà l’insuline suggérant que le rôle modulateur de la testostéronepasse en partie par des mécanismes indépendants des varia-tions de la composition corporelle [37]. Bien que cela n’ait pasété observé au cours de la substitution androgénique d’hypo-gonadismes hypogonadotropes congénitaux [33], de nombreusesétudes ont montré que la substitution par androgènes d’hommesadultes hypogonadiques améliorait [4,38] ou faisait disparaître lesstigmates de SMet [39–41]. Un phénotype d’une similitude étroiteà celui du SMet est observé chez l’homme traité par « blocageandrogénique » pour carcinome de prostate ne relevant pas d’ungeste chirurgical curateur [42]. La profonde hypotestostéroné-mie ainsi induite s’associe à une élévation significative de laglycémie à jeun, du taux des triglycérides et à une surchargepondérale de type androïde, trois pièces constitutives du puzzleclinico-biologique caractéristique du SMet. Les chiffres de pres-sion artérielle ne sont pas modifiés et le taux de LDL-cholestéroln’est que modestement accru. À l’inverse, l’élévation de laglycémie est une des principales répercussions métaboliquesdu « blocage androgénique ». Une glycémie à jeun > 7 mmol/L[43] a été retrouvée chez près de la moitié des hommes traités decette manière. À glycémie égale, l’insulinémie à jeun s’élèvesignificativement trois mois après l’initiation de la thérapeutiquechez les deux tiers des hommes traités par « blocageandrogénique » [44]. Une réduction de la sensibilité tissulaireà l’insuline apparaît être ainsi une des principales conséquencesde l’absence d’androgènes.Parallèlement à la correction de certains paramètres du SMetgrâce à la réduction pondérale chez l’homme s’observe uneélévation des taux plasmatique de testostérone et de SHBG[45,46]. Ceci fournit un lien de causalité inverse entre SMet ethypotestostéronémie.

Mécanismes de l’interrelation entretestostérone plasmatique et SMetLes relations entre testostéronémie et SMet sont à l’évidencebidirectionnelles, vraisemblablement composites et sous-tendues par des mécanismes partagés pour partie par ceux de

la déflation androgénique accompagnatrice de l’obésité (voirsupra) ou du DT2 (voir infra). Les résultats des études épidémio-logiques effectuées chez les hommes et les femmes adultesapportent de plus en plus d’arguments en faveur de l’implicationde la SHBG [30,47] dans l’émergence d’un SMet. Un abaissementdu taux plasmatique de SHBG et/ou un polymorphisme parti-culier de la molécule pourraient intervenir comme un des fac-teurs physiopathologiques du SMet ou même du DT2 [48,49]. Il aété récemment montré, dans une importante population d’hom-mes atteints de SMet (cohorte NUVEMOX), qu’un taux bas deSHBG était associé à une glycémie à jeun et à un taux d’HbA1cplus élevés et ceci indépendamment du taux plasmatique desstéroïdes sexuels et de l’état de la fonction hépatique. L’associa-tion risque de DT2 et abaissement du taux de SHBG ne s’expliquepas par l’élévation de l’IMC ou l’adiposité abdominale. Par contre,la stéatose hépatique, évaluée par IRM dans cette étude, pourraitjouer un important rôle physiopathologique dans cette relationinverse entre SHBG et altération du métabolisme glucidique [50].L’ostéocalcine s’inscrit également dans le groupe des facteursbiologiques susceptibles de participer aux mécanismes physio-pathologiques liant testostéronémie et SMet. L’ostéocalcine,dont les taux plasmatiques sont abaissés chez les patientsobèses [51], influence directement la production de testos-térone en régulant l’expression des enzymes de la stéroïdo-genèse de la cellule de Leydig [52]. Il a par ailleurs été montréque le taux plasmatique de la forme peu carboxylée del’ostéocalcine, qui jouerait un rôle favorable sur la toléranceau glucose et la prise de poids, était positivement corrélé à celuide la testostérone libre et négativement à celui de la LH chezdes patients atteints de DT2 [53]. Cette relation existe indé-pendamment du taux d’HbA1c. Ce peptide, d’origine principa-lement osseuse, peut également être produit par le tissuadipeux sous contrôle positif des androgènes [54]. Il sembledonc bien exister une relation bidirectionnelle entre testos-térone et ostéocalcine, deux facteurs d’influence favorable surle DT2 et le SMet.

Testostérone plasmatique et diabète :troisième relation bidirectionnelleDans une étude transversale illustrative [19], un abaissementdu taux de testostérone plasmatique totale a été retrouvé chez247 des 574 diabétiques de type II (43 %). Par comparaison cechiffre n’était que de 7 % (n = 5) chez les 69 diabétiques detype I étudiés. Le calcul de la testostéronémie libre à partir de laformule proposée par Vermeulen et al. [55], porte ces chiffresrespectivement à 20 % et 57 % dans les populations dediabétiques de type I et II. La fréquence de la réduction dutaux de testostérone totale dans le DT2, quatre fois supérieure àcelle observée au cours du diabète de type I, apparaît majo-ritairement liée à la baisse du taux plasmatique de SHBG. Cetteétude montre également que la réduction de la fraction librecalculée de la testostérone plasmatique (donc indépendante du


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taux de SHBG) est corrélée aux indices d’insulino-résistanceaussi bien chez les diabétiques de type I que chez ceux de typeII. La fraction libre de la testostérone apparaît donc être un desmarqueurs (et peut être un des acteurs) de la sensibilité àl’insuline, chez les patients diabétiques, au même titre que celaa été montré dans une population de patients non diabétiques[56,57]. Les résultats de l’étude sus citée sont confortés parceux de deux méta-analyses récentes qui ont respectivementcomparé les données de 850 DT2 versus 2000 témoins pourl’une [11] et 1822 DT2 versus 10 009 témoins pour l’autre [29].Même après ajustement pour les facteurs confondants sui-vants, âge, IMC, tour de taille, le DT2 reste associé à uneréduction significative de la testostéronémie.

Mécanismes de l’interrelation entre diabèteet testostérone plasmatiqueLes liens existants entre testostérone plasmatique etDT2 apparaissent bidirectionnels, comme cela est observépour les relations entre testostéronémie et SMet. Les deuxfacteurs majeurs d’influence sont l’âge et l’IMC. Ils agissentdans le même sens sur le taux de testostérone totale maismodifient inversement le taux de SHBG plasmatique, la sur-charge pondérale l’abaissant et l’avancée en âge ayant l’effetcontraire. Les études d’observation ont montré que l’obésitéjouait le rôle prédominant dans les modifications de la testos-téronémie observées au cours du DT2 [58]. Néanmoins, lediabète per se a son influence. Selon les résultats de l’étudeNHANES, les hommes dont la testostérone libre calculée estsituée dans le tiers le plus inférieur sont en moyenne quatrefois plus exposés au développement d’un DT2, et ceci indépen-damment de l’ethnie, l’âge ou l’IMC [59]. Un modèle quasiexpérimental des liens existant entre hypogonadisme et diabèteest fourni par l’observation de l’évolution métabolique deshommes traités par agonistes de la GnRH pour carcinome dela prostate. Un tiers des 73 196 patients atteints de carcinomeprostatique, regroupés dans l’étude épidémiologique de Keatinget al. [60], a été traité par blocage androgénique. Le risqued’apparition d’un diabète est, dans ce groupe, une fois et demi-supérieur à celui des patients non traités de cette manière.Ce risque s’élève avec la prolongation du traitement anti-androgénique. Dans une étude plus récente portant sur prèsde 400 patients traités par blocage androgénique pour cancer dela prostate, Derweesh et al. [61] ont identifié l’apparition d’undiabète chez 11,3 % des patients et la détérioration de l’équilibreglycémique, jugée soit sur le taux d’hémoglobine glyquée soitsur la glycémie à jeun, chez 19,5 et 28,6 % des maladespréalablement diabétiques. L’association à un IMC > 30 kg/m2, multiplie par 4,6 le risque d’apparition d’un diabète. Laproportion d’hommes dont la glycémie à jeun est > 7 mmol/Lest de 44 % chez les patients traités par blocage androgéniquealors qu’elle n’est respectivement que de 12 et 11 % chez ceuxtraités exclusivement par chirurgie et dans le groupe témoin


[42]. En outre, chez l’homme diabétique atteint d’un carcinomede prostate, la suppression de l’influence androgéniques’accompagne d’un accroissement des besoins en insuline[62]. Le profond hypogonadisme hypogonadotrope ainsi induitest indiscutablement bénéfique sur le plan carcinologique maisapparaît responsable d’effets indésirables aux premiers rangsdesquels on retrouve les troubles métaboliques. Une réductiondu taux de testostérone plasmatique s’associe à court terme àune diminution de la sensibilité à l’insuline [63] et, à plus longueéchéance, à une perte de masse maigre et une augmentation demasse grasse, deux facteurs en lien avec l’insulino-résistance. Àl’inverse la substitution androgénique d’un hypogonadismel’améliore [64]. Sur la base de résultats obtenus dans desmodèles animaux, il n’est par ailleurs pas exclu que la testos-térone puisse également exercer un effet protecteur direct sur lacellule b des îlots de Langherans [65].De façon attendue, le risque d’association au DT2 d’une diminu-tion de la testostéronémie s’élève avec l’âge et le surpoidscomme chez le patient non diabétique. Dhindsa et al. [2] ontconstaté 24 % d’hypogonadiques chez les diabétiques de type2 cinquantenaires contre 55 % après 70 ans. Pasquali et al. [17]ont montré que l’obésité, plus fréquemment observée chez lespatients DT2, était un facteur majeur de réduction des taux detestostérone totale et libre calculée et d’augmentation de l’insu-linémie par rapport aux patients de poids normal. Les autresmécanismes physiopathologiques de l’hypogonadisme associéau DT2 sont nombreux et en partie communs avec ceux retrouvéspour le tandem testostéronémie-obésité. C’est notamment le casde l’influence inhibitrice de l’insulino-résistance et de certainescytokines (TNFa, IL-1b) sur la sécrétion gonadotrope. L’insulino-résistance intervient également par le biais d’une réduction de lasynthèse hépatique de SHBG. Cette conséquence, qui exposeplus aisément à la survenue d’un DT2 [47,48], peut en outre setrouver majorée par la présence de certains polymorphismes dela SHBG responsables par eux-mêmes d’un abaissement du tauxplasmatique de cette protéine de transport.La concentration plasmatique de CRP est par ailleurs nettementplus élevée chez l’homme lorsque le DT2 s’associe à un hypo-gonadisme [66]. La présence de médiateurs de l’inflammation,susceptibles d’interférer avec les voies de transduction del’insuline, peut ainsi contribuer à l’insulino-résistance [67].A contrario de ce qui peut être observé dans l’obésité simple, etbien que le taux d’oestradiol plasmatique soit positivement lié àla masse de graisse viscérale [68] l’oestradiolémie n’est pasélevée, ce qui suggère que l’oestradiol ne joue pas de rôlephysiopathologique notable dans la genèse de l’hypogona-disme hypogonadotrope du patient atteint de DT2 [2,69].Si l’hypogonadisme est le plus souvent observé au cours duDT2, il est également susceptible de s’associer au diabète detype I. Avec le critère fourni par le calcul de la testostéroneplasmatique libre, un hypogonadisme est retrouvé chez 20 % despatients atteints d’un diabète de type I [19]. Cette réduction de la

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fraction biologiquement active de la testostérone, contraste avecune testostéronémie totale normale dans la majorité des étudesmenées dans le diabète de type I. Cette apparente discordanceest liée à une élévation du taux plasmatique de SHBG [70].Contrairement à ce qui se produit au cours du DT2, la carencerelative en insuline dans le sang portal, caractéristique du diabètede type I, favorise la synthèse de la protéine porteuse et expliquele profil particulier associant testostéronémie totale normale etréduction de sa fraction libre. Des modulations de ce profil debase peuvent être apportées par l’influence contraire de l’IMC surle taux plasmatique de SHBG [71] ou par l’apparition d’uneneuropathie qui peut participer à la constitution d’un déficittesticulaire primaire [72].L’ensemble des données de la littérature suggère donc que, pardes mécanismes complexes, le déficit en androgènes soit undes facteurs favorisant l’émergence d’un diabète ou l’aggrava-tion d’un diabète préexistant. Ainsi que cela est désormaisrecommandé par l’American Diabetes Association (ADA) ceciincite à rechercher l’existence d’un hypogonadisme chez lepatient dont le diabète est connu. Il convient également dedétecter l’émergence d’un diabète ou l’aggravation d’undiabète préexistant chez le patient dont la pathologie relèved’un traitement par blocage androgénique.

Testostérone et SHBG plasmatiques,marqueurs du risque vasculaireLes conséquences des modifications métaboliques associées àl’hypogonadisme ne sont pas négligeables. S’inscrit au premierrang le risque vasculaire. Une importante étude de cohorte chezdes septuagénaires a montré, après ajustement pour les autresprincipaux facteurs confondants, que le risque de survenue d’unaccident vasculaire cérébral ou d’un accident ischémique tran-sitoire était deux fois plus élevé lorsque le taux de testostéroneplasmatique total ou libre était bas [73]. Le phénotype méta-bolique retrouvé chez l’homme hypogonadique pourrait ainsiconstituer le lien physiopathologique entre hypotestostéroné-mie et complications vasculaires et possiblement risque vital.Laughlin et al. ont mis en évidence dans une cohorte d’hommesâgés suivis sur une période de dix ans que le risque de décès étaitpresque doublé chez ceux dont le taux de testostérone plasma-tique à l’entrée dans l’étude était le plus bas [74]. Il fautremarquer que dans cette étude les causes cardiovasculairesde décès sont le plus fréquemment observées sans pouvoir biensûr conclure qu’il y ait un lien direct entre testostéronémie etrisque vital.Les résultats des évaluations transversales et longitudinalesissues de la Framingham Heart Study, et recueillies chezplusieurs milliers d’hommes suivis au long terme, montrentque l’association entre testostéronémie libre et SMet disparaîtaprès ajustement pour l’âge, l’IMC et la sensibilité à l’insuline.Les liens identifiés entre testostérone totale, d’une part, SMetet risque vasculaire, d’autre part, s’expliquent en fait par la

corrélation linéaire qui existe entre testostéronémie totale ettaux plasmatique de SHBG [75]. Les taux de testostéroneplasmatique totale sont étroitement liés à ceux de la SHBG.Le taux plasmatique de la protéine de transport apparaît être unfacteur indépendant associé au risque de survenue d’un SMet[76]. Ce dernier, modulé par l’âge, l’IMC et le degré d’insulino-résistance, apparaît donc comme un marqueur plus fiable de cerisque. Ceci est à rapprocher de la baisse du taux plasmatiquede SHBG observée chez l’obèse et du lien mis en évidence entretaux plasmatique de SHBG et risque de survenue d’un DT2[29,47]. Il n’est cependant pas exclu que coexiste une relationinverse et indépendante de la précédente entre testostéroné-mie, d’une part, résistance à l’insuline et SMet, d’autre part[19,26,77] qui expliquerait certains bénéfices métaboliques dela substitution par androgènes.

Bénéfices potentiels de la substitutionandrogènes ?La baisse des taux plasmatiques de testostérone et de SHBGs’observe donc dans les trois situations associées à une éléva-tion du risque vasculaire qui ont été précédemment évoquées :obésité, SMet et DT2. Bien que beaucoup d’arguments plaidenten faveur d’une relation bidirectionnelle entre modifications dustatut hormonal et troubles métaboliques, s’est logiquementposé la question de l’intérêt d’instaurer une substitution andro-génique, notamment pour rompre le cercle vicieux d’auto-entretien intervenant dans la physiopathologie d’une tellesituation. Les résultats des essais entrepris sont contrastés etinfluencés notamment par le type de population incluse.Sonmez et al. [32], dans une étude menée chez des patientsatteints d’un hypogonadisme hypogonadotrope congénital,conclut à un effet délétère de l’androgénothérapie substitutivesur les paramètres du SMet. À l’inverse, d’autres étudesconcluent en faveur de cette substitution dans des situationsaussi variées que SMet [40], obésité [78] et diabète. Unesubstitution par testostérone d’un groupe de patients diabéti-ques de type II pendant trois mois a été suivie d’une réductionsignificative des glycémies à jeun et postprandiale et du tauxd’hémoglobine glyquée par rapport aux chiffres initiaux [37]. Lasubstitution androgénique de patients ayant à la fois un diabètede type II insulino-requérant et un abaissement significatif dutaux de testostérone plasmatique a permis de réduire sub-stantiellement la dose quotidienne d’insuline [4]. Une substitu-tion prolongée par testostérone a amélioré la sensibilité àl’insuline [79] et ce gain de sensibilité est apparu proportionnelau D de testostérone [80]. Ce rééquilibrage de la balanceandrogénique a également été suivi d’une diminution de lamasse grasse. Les taux plasmatiques de leptine et d’adiponec-tine s’abaissent significativement par restauration d’un tauxphysiologique d’androgènes [81]. Une testostéronémie situéedans la moitié supérieure de la norme représenterait l’objectifoptimal à atteindre. Elle permettrait d’obtenir un effet positif sur


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le système ostéoarticulaire, les muscles, l’érythropoïèse, leséquilibres lipidiques et glucidiques, l’adiposité viscérale et l’insu-lino-résistance, la libido et la fonction érectile et in fine la qualitéde vie. Par ailleurs, la supplémentation par testostérone depatients diabétiques se plaignant de difficultés érectiles,améliore le résultat du traitement par inhibiteurs de la phospho-diestérase de type V, corroborant le fait que l’efficacité dusildénafil partage avec l’activation de la NO-synthase une partd’androgéno-dépendance [82,83]. Dans une étude piloterécente, Kalinchenko et al. [84] ont mis en évidence dansquelques cas un effet bénéfique de la substitution par andro-gènes sur le processus de cicatrisation de lésions artérielles dupied chez le diabétique, résultat qui pourrait être lié à un effet nongénomique de la testostérone sur la paroi vasculaire [85].Au nombre des facteurs sur lesquels repose la décision des’abstenir ou au contraire de mise en route d’une androgéno-thérapie dans ces situations doit s’inscrire le fait que l’obtentiond’une réduction pondérale substantielle ou d’un meilleur équi-libre du diabète sont susceptibles par eux-mêmes d’atténuer oude faire disparaître un hypogonadisme que l’on pourrait consi-dérer comme fonctionnel. Néanmoins, cette évolution qui nepeut avoir qu’une influence positive sur la fonction testiculaireendocrine, n’est sans doute pas suffisante à elle seule dans unemajorité de cas, ce qui amène alors à discuter, dans un deuxièmetemps, l’intérêt d’une substitution par androgènes. Dans uneétude longitudinale de cinq ans, Saad et al. [86] ont rapporté quele traitement par undécanoate de testostérone d’obèses dont latestostéronémie initiale moyenne était < 3 ng/mL aurait étésuivi d’une perte de poids moyenne de 16 kg, ramenant l’IMCde 33 à 29 kg/m2. Les mêmes auteurs ont rapporté que lasubstitution par testostérone majorait significativement les effets

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ConclusionObésité, SMet et DT2 s’accompagnent fréquemment d’un défi-cit androgénique. À taux physiologiques, la testostérone exercedes effets bénéfiques sur l’insulino-sensibilité, la compositioncorporelle, les paramètres du SMet, la production de cytokinespro-inflammatoires et la fonction des cellules endothéliales.Pour ces raisons, la détection d’un déficit androgénique appa-raît justifiée chez les obèses, les patients atteints d’un SMet oude DT2. Le dépistage systématique d’un déficit gonadique chezle patient diabétique, qui fait désormais partie des recom-mandations de l’American Diabetes Association, serad’autant plus à réaliser qu’existent des symptômes cliniquespouvant lui être attribués. Dans ce cas, une démarche simi-laire apparaît souhaitable chez le patient obèse ou au profilde SMet. La compensation du déficit androgénique chez lepatient obèse ayant a fortiori un profil de SMet ou unDT2 pourrait offrir de réels avantages potentiels. L’objectifdu traitement serait alors de situer le taux de testostéroneplasmatique dans la moitié supérieure de la norme pour latranche d’âge. L’initiation d’un tel traitement nécessite bienévidemment d’avoir au préalable affirmé une baisse anor-male du taux de testostérone plasmatique, d’avoir écarté sescontre-indications absolues (notamment prostatiques) etd’établir une étroite surveillance de la tolérance et de l’effi-cacité de cette substitution.

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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflitsd’intérêts en relation avec cet article.

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Testostérone plasmatique, obésité, syndrome métabolique et diabète