Thérapie ciblée cancers colorectaux

Thérapie cibléecancers colorectaux

Mohamed GASMIAJGODIM

14 mai 2013

Le concept de cibleMécanismes impliqués dans l’oncogenèse

• Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération

• Perte de contrôle du cycle cellulaire

• Perte des capacités de mort cellulaire programmée (apoptose)

• Acquisition du phénotype d’immortalité des lignées cellulaires

• Développement de capacités d’invasion et de métastase

• Mise en place d’une angiogenèse spécifique à la tumeur

Chimiothérapie : comment progresser

• En intensifiant les chimiothérapies actuelles– Augmenter la Dose Intensité de chaque drogue– Augmenter le nombre de drogues combinées

• En identifiant les mécanismes de résistance– Facteurs prédictifs de réponse à la CT

• En agissant sur les nouvelles cibles thérapeutiques

Différence entre « chimiothérapie »et « thérapie ciblée

• Chimiothérapie– cytotoxique, dont le mode d’action commun est l’inhibition de

la prolifération cellulaire par le blocage de la division cellulaire– Non spécifique de la cellule tumorale– Efficacité = différentiel cellules tissus sains et cellules

tumorales• Thérapie ciblée

– Cible thérapeutique une ou plusieurs voies biologiques fortement impliquées dans l’oncogenèse.

Thérapies cibléesClassification

• En fonction de la cible thérapeutique :– VEGF et VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)– HER1 (Human Epidermal growth factor Receptor-1) ou EGFR

(Epidermal Growth Factor Receptor)– HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor-2) ou (erbB-2)

• Puis en fonction de la nature de la molécule :– Anticorps monoclonaux (-mab)– Inhibiteurs des Tyrosine Kinases couplées aux récepteurs (-tinib)– Récepteur soluble (-ercept)

Les différents typesd’Ac monoclonal de synthèse

Anticorps 100% murin. Suffixe « omab »Ex : Muromomab, Ac anti CD3 initialement utilisé contre le rejet de greffe

Anticorps chimérique : 30% murin – 70% humain (Fragments constants des chaines lourdes et légères). Suffixe « ximab » Ex : Cetuximab, infliximab

Anticorps humanisé : 10% murin (parties hypervariables des chaines lourdes et légères) - 90% humain. Suffixe « zumab » Ex : Bevacizumab, trastuzumab.

Anticorps 100% humain. Suffixe « mumab »Ex : Panitumumab, Adalimumab

Implications de l’EGFR

• Récepteur du facteur de croissance épidermique

• Exprimé dans de nombreuses tumeurs solides (CCR > 80 % )

• Mitogène potentiel puissant

• Activation : rôle dans la progression tumorale

• Associé à un mauvais pronostic et une moindre réponse à la CT

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

Thérapies ciblées Anti-EGFR


Objectif : Bloquer le signal- neutraliser le récepteur(Anticorps monoclonaux)

- bloquer la propagation du signal à partir du récepteur(Inhibiteurs de Tyrosine Kinase)

CetuximabPanitumumab

ErlotinibGefitinib


• Anticorps Anti-EGFR :– Cetuximab (Erbitux®, Merck KGaA)– Panitumumab (Vectibix®, Amgen)

• Inhibiteurs de Tyrosine Kinase :– Erlotinib (Tarceva®, Roche)– Gefitinib (Iressa®, AstraZeneca)

Cetuximab

Qu’est ce que Kras ?

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 20 40 60 80 100Semaines

p = 0.0001

Survie sans progressionn=88 pts

M NM

Mois

p=0.026

Survie globalen=88 pts

M NM

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 10 20 30

Surv

ival

pro

babi

lity

Surv

ival

pro

babi

lity

Statut KRAS Médiane SSP (95% CI) Médiane SG (95% CI)

KRAS mutéKRAS non muté

10,1 semaines (8-16)31,4 semaines (19,4-36)

10,1 mois (5,1-13)14,3 mois (9,4-20)

Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9

Mutations KRAS et réponse au Cetuximab

Folfiri ± Erbitux : CRYSTAL

CCRm L1EGFR +

Groupe A: Erbitux + FOLFIRI

Erbitux: Dose de charge: 400mg/m²

Doses hebdo suivantes:250 mg/m²

Groupe B: FOLFIRI

Irinotécan 180 mg/m²5FU 400 puis 2400 mg/m² IVP 46h

+ Ac FoliniqueToutes les 2 semaines

Critère principal: survie sans progressionPopulation : 1198 patients analysés

R

Phase III internationale évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association Erbitux+Folfiri vs Folfiri en 1ère ligne de traitement du CCRm

1217 patients inclus entre octobre 2004 et août 2005

Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17

Analyse du statut Kras :1063 patients / 1198 ( 89 %)

37%

63%

ESMO 2009

ESMO 2009

CRYSTALTolérance (effets secondaires de grades 3-4)

KRAS non muté

Effets indésirables

FOLFIRI

(n=176)%

ERBITUX + FOLFIRI(n=173)

%

TousNeutropénie

50.616.5

78.025.4

– Neutropénie fébrile Diarrhées

0.69.1

0.617.3

Vomissements 2.8 4.6Fatigue 4.5 2.3Rash acnéïforme 0 16.2Réactions liées à la perfusion

0 1.7


KRAS non muté


FOLFIRI

(n=176)%


%

TousNeutropénie

50.616.5

78.025.4


0.69.1

0.617.3


0 1.7



KRAS non muté


FOLFIRI

(n=176)%


%

TousNeutropénie

50.616.5

78.025.4


0.69.1

0.617.3


0 1.7



CCRm L1EGFR +

Groupe A: Erbitux + FOLFOX

Erbitux: Dose de charge: 400mg/m²

Doses hebdo suivantes:250 mg/m²

Groupe B: FOLFOXOxaliplatine 85 mg/m²

5FU 400mg/m² bolus puis 600 mg/m² perfusion continue en 22h (J1 et J2) Ac Folinique

(200mg/m² J1 et J2)Toutes les 2 semaines

Critère principal: réponse objective

R

Phase II multicentrique européenne évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association Erbitux+Folfox vs Folfox en 1ère ligne de traitement du CCRm337 patients inclus entre juillet 2005 et mars 2006

Folfox ± Erbitux : OPUS

Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71

43 %

57%

315 patients / 337 ( 93,4 %)

Analyse du statut Kras :

ESMO 2009

ESMO 2009

ESMO 2009

OPUS Tolérance (effets secondaires de grades 3-4)

KRAS wild-type

Effets indésirables, %

FOLFOX

(n=73)

ERBITUX+ FOLFOX

(n=61)

Tous

Neutropénie – Neutropénie fébrile

63.0%

32.9%1.4%

83.6%

41.0%0%

Diarrhées 5.5% 11.5%Neuropathie sensorielle périphérique

8.2% 4.9%

Rash acnéïforme 0% 14.8%Réactions liées à la perfusion 0% 1.4%


KRAS wild-type


FOLFOX

(n=73)

ERBITUX+ FOLFOX

(n=61)

Tous


63.0%

32.9%1.4%

83.6%

41.0%0%


8.2% 4.9%




KRAS wild-type


FOLFOX

(n=73)

ERBITUX+ FOLFOX

(n=61)

Tous


63.0%

32.9%1.4%

83.6%

41.0%0%


8.2% 4.9%




Panitumumab

Objectif principal : SSP selon le statut KRAS Objectifs secondaires : SG, taux de RO, durée de réponse,

temps jusqu’à réponse, tolérance Population de l’étude

étude initialement prévue chez tous les patients amendée pour une analyse selon le statut KRAS statut KRAS déterminé chez 93 % des patients

FOLFOX4 2 semaines

FOLFOX4+ panitumumab

2 semaines

RL1 CCRm (n = 1 183)

ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé

Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME

Survie sans progression en fonction du statut KRAS

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

KRAS sauvage

Pour

cent

age

Mois

Panitumumab + FOLFOX4

FOLFOX4

HR = 0,80 (IC95 : 0,66-0,97)p = 0,02

199 (61)

215 (65)

9,6 (9,2-11,1)

8,0 (7,5-9,3)

Événementsn (%)

Médiane(IC95) mois



Survie sans progression en fonction du statut KRAS

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

KRAS sauvage KRAS muté

Pour

cent

age

Mois 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22


FOLFOX4

HR = 0,80 (IC95 : 0,66-0,97)p = 0,02

199 (61)

215 (65)

9,6 (9,2-11,1)

8,0 (7,5-9,3)

Événementsn (%)

Médiane(IC95) mois


FOLFOX4

HR = 1,29 (IC95 : 1,04-1,62)p = 0,02

167 (76)

157 (72)

7,3 (6,3-8,0)

8,8 (7,7-9,4)

Événementsn (%)

Médiane(IC95) mois



Survie globale en fonction du statut KRAS

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Mois


FOLFOX4

HR = 0,83 (IC95 : 0,67-1,02)p = 0,07

165 (51)

190 (57)

23,9 (20,3-28,3)

19,7 (17,6-22,6)

Événementsn (%)

Médiane(IC95) mois


KRAS sauvage

Pour

cent

age


Survie globale en fonction du statut KRAS

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Mois 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36


FOLFOX4

HR = 0,83 (IC95 : 0,67-1,02)p = 0,07

165 (51)

190 (57)

23,9 (20,3-28,3)

19,7 (17,6-22,6)

Événementsn (%)

Médiane(IC95) mois


FOLFOX4

HR = 1,24 (IC95 : 0,98-1,57)p = 0,07

152 (69)

142 (65)

15,5 (13,1-17,6)

19,3 (16,5-21,8)

Événementsn (%)

Médiane(IC95) mois



Pour

cent

age




(n = 322)

FOLFOX4 (n = 327)


(n = 217)

FOLFOX4(n = 218)

Patients avec au moins 1 effet 84 69 80 73

Toxicité cutanée 36 2 30 1

Neutropénie 42 41 37 47

Diarrhées 18 9 20 10

Toxicité neurologique 16 16 17 17

Stomatite 9 1 6 3

Hypomagnésémie 6 < 1 6 < 1

Paronychies 3 0 2 0

Embolie pulmonaire 3 2 3 4

Neutropénie fébrile 2 2 3 3

Réaction post-injection (panitumumab) < 1 - < 1 -

Décès liés à la toxicité 5 6 8 3

Effets indésirables de grades 3 et 4





(n = 322)

FOLFOX4 (n = 327)


(n = 217)

FOLFOX4(n = 218)






Stomatite 9 1 6 3


Paronychies 3 0 2 0










(n = 322)

FOLFOX4 (n = 327)


(n = 217)

FOLFOX4(n = 218)






Stomatite 9 1 6 3


Paronychies 3 0 2 0








Angiogenèse

• Angiogenèse : développement de nouveaux vaisseaux à partir d’un réseau vasculaire préexistant

• Hypothèse centrale – toute augmentation dans la taille de la tumeur doit être précédé par une augmentation de l’apport vasculaire. C’est la tumeur qui stimule la croissance de néo vaisseaux

Angiogenèse et croissance tumorale

Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Transduction du signal VEGF et ses effetspour la cellule endothéliale

Shibuya M. Cell Struct Funct 2001;26:25–35

Thérapie cibléesAntiangiogéniques (« anti-VEGF »)

AnticorpsAnti-VEGF

Récepteurssolubles

Inhibiteurs deTyrosine Kinase

VEGF

VEGFR

Objectif : Bloquer le signal- en neutralisant le facteur de croissance(Anticorps monoclonal, Récepteur soluble)

- en bloquant la propagation du signal à partir du récepteur(Inhibiteurs de Tyrosine Kinase)

Thérapie cibléesAntiangiogéniques (« anti-VEGF »)

• Anticorps Anti-VEGF :– Bevacizumab (Avastin®, Roche)

• Inhibiteurs de Tyrosine Kinase :– Sunitinib (Sutent®, Pfizer)– Sorafenib (Nexavar®, Bayer)

• Récepteur soluble :– Aflibercept (VEGF-Trap, Sanofi-Aventis)

Bevacizumab

Bevacizumab en 1ère ligne

méthodologie

• Étude de phase III, multicentrique, randomisée.

• 813 patients CCRM non résécables,

• 2 bras : IFL + placebo IFL + bevacizumab

IFL =bolus 5-FU 500mg/m2

acide folinique 20mg/m2

irinotecan 125mg/m2

donnés 4/6 semainesHurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Bevacizumab en 1ère ligne

méthodologierésultats

• Étude de phase III, multicentrique, randomisée.

• 813 patients CCRM non résécables,

• 2 bras : IFL + placebo IFL + bevacizumab

Critère IFL + placebo

IFL + bevacizumab

p

Survie globale (mois)

Hasard ratio de décès

15,6 20,3

0,66

<0,001

Taux de survie à 1 an (%) 63,4 74,3 <0,001

Survie sans progression (mois)Hasard ratio de progression

6,2 10,6

0,54

<0,001

Taux de réponse globale (%)Réponse complèteRéponse partielle

34,82,2

32,6

44,83,741

0,004

Durée médiane de réponse (mois)Hasard ratio de récidive

7,1 10,4

0,62

0,001IFL =bolus 5-FU 500mg/m2

acide folinique 20mg/m2

irinotecan 125mg/m2

donnés 4/6 semainesHurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Prob

abili

té d

’êtr

e sa

ns p

rogr

essi

on

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0 10 20 30

IFL + bevacizumabIFL + placebo

Médiane survie sans progression (mois)IFL + placebo: 6,24 (95% CI: 5,59–7,66)IFL + bevacizumab: 10,55 (95% CI: 9,03–11,04)HR = 0,54 (95% CI: 0,45–0,66) p<0,00001

Survie sans progression (mois)

6,2 10,6

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Prob

abili

té d

e su

rvie

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

0 10 20 30 40Survie (mois)

IFL + bevacizumabIFL + placebo

Survie médiane (mois)IFL + bevacizumab: 20,3 (95% CI: 18,46–24,18)IFL + placebo: 15,6 (95% CI: 14,29–16,99) vsHazard ratio (HR) = 0,66 (95% CI: 0,54–0,81)p=0,00003

CI = confidence interval

15,6 20,3

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE


Effets secondairesIFL + placebo(n = 397) %

IFL + bevacizumab(n = 393) %

Tout effet secondaire grade III ou IV 74 84,9

Conduisant à une hospitalisation 39,6 44,9

Conduisant à l’arrêt traitement 7,1 8,4

Conduisant au décès 2,8 2,6

Leucopénie grade III ou IV 31,1 37

Diarrhée grade III ou IV 24,7 32,4

HTAGrade III

8,32,8

22,411

Thrombophlébite profonde 6,3 8,9

Hémorragie grade III ou IV 2,5 3,1

Protéinurie 21,7 26,5Perforation gastrointestinale 0 1,5

Perforation gastrointestinale (GI)

*Récupération, resté dans l’étude†Décédé

• Bras IFL + bevacizumab– Pneumopéritoine sur ASP ne nécessitant pas de chirurgie *– Ulcère gastrique perforé *– Perforation colique associée à une carcinose *– Perforation colique associée à un abcès abdominal †

– Occlusion du grêle, abcès et perforation du côlon transverse – Occlusion du grêle, nécrose iléale et perforation

IFL + placebo (n=397) IFL + bevacizumab (n=393)

Toutes perforations GI 0 1,5%

Les perforations gastro-intestinales, bien que peu fréquentes nécessitent une surveillance spécifique


Tolérance globale

*p<0.01 vs placebo

IFL + placebo(n=397)

IFL + bevacizumab(n=393)

G3/4 74.0 84.9*

Arrêt du Traitement 7.1 8.4

Décès à 60 jours 4.9 3.0

Patients (%)


K ras et bevacizumab

Hurwitz, et al. The Oncologist 2009;14:22–28

Aucune influence du statut Kras sur l’efficacité du bevacizumab en terme de SSP

K ras et bevacizumab

Aucune influence du statut Kras sur l’efficacité du bevacizumab en terme de SG

Hurwitz, et al. The Oncologist 2009;14:22–28

Oxaliplatine + bevacizumab

• Association efficace :– SSP : schéma à base d’oxaliplatine + bevacizumab = 9,4 mois

(vs 8 mois sans bevacizumab)

– Folfox : médiane SG 21 à 26 mois– Xelox : médiane SG 24,6 mois

• Profil de tolérance semblable à l’IFL + bevacizumab(HTA, protéinurie, hémorragie, thrombose)

Saltz et al, JCO 2008; 26:2013-19Hochster et al, JCO 2008;26:3523-29

755 patients 1ère ligne CCR M+

Bras A : capecitabine + oxaliplatin + bevacizumab : 378 patients

Bras B : capecitabine + oxaliplatin + bevacizumab + cetuximab : 377 patients

Tol et al, N Engl J Med 2009;360:563-72

bevacizumab bevacizumab+ cetuximab

Médiane SSP 10,7 mois 9,4 mois p=0,01

Médiane SG 20,3 mois 19,4 mois p=0,16

bevacizumab+cetuximab

Efficacité des thérapies ciblées1ère ligne CCR métastatiques

Folfiri + cetuximab n

= 316CRYSTAL

Folfox + cetuximab n

= 82OPUS

Folfox4 + panitumumab(n = 325)

IFL + bevacizumab

n = 813

Folfox ou Xelox + bevacizumab

n = 699

Folfox + bevacizumab

n = 71 TREE

SSP médiane mois

9,9 8,3 9,6 10,6 9,4 9,9

SG médiane mois

23,5 22,8 23,9 20,3 21,3 26,1

Étude AVF2107g (1ère ligne) Étude E3200 (2ème ligne)

Bevacizumab : CCRm en 1ère et 2ème ligne

1. Hurwitz et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-42.2. Giantonio et al. J Clin Oncol 2007;25:1539-44.

Le VEGF est exprimé tout au long du cycle de vie tumorale

VEGF VEGF

bFGF

TGF1

VEGF

bFGF

TGF1

PlGF

VEGF

bFGF

TGF1

PlGF

PD-ECGF

Pléïotrophine

VEGF

bFGF

TGF1

PlGF

PD-ECGF

Croissance tumorale

PlGF = placental growth factorRelf et al. Cancer Res 1997;57:963DeVita et al (eds). Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. 2005

Blocage continu de l’angiogenèse Validation du concept

• Étude TML (ML18147) – Étude randomisée de phase III

– Évaluation du bevacizumab en 2ème ligne associé à une chimiothérapie standard de 2ème ligne

– Après progression, sous l’association du bevacizumab à une chimiothérapie standard de 1ère ligne

Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37

Étude TML : Design (phase III)

BEV + CT L1 standard (oxaliplatine ou irinotecan)

(n=820)

Randomisation 1:1

CT L2 standard (oxaliplatine ou irinotecan)

jusqu’à progression

BEV (2,5 mg/kg/sem) + CT L2 standard (oxaliplatine

ou irinotecan) jusqu’à progression

PD

Switch de CT:Oxaliplatine → IrinotecanIrinotecan → Oxaliplatine

Critères d’exclusion• PFS < 3 mois• Dernière administration de bevacizumab > 3 mois• Exposition au bevacizumab < 3 mois en L1

Critères de jugement•Principal : SG à partir de la randomisation•Secondaires : survie sans progression (SSP), taux de réponse (RO),

tolérance

Facteurs de stratification

• CT en L1 (oxaliplatine ou irinotecan)• SSP en 1ère ligne (≤ 9 mois, > 9 mois)• Délai depuis la dernière administration de BEV (≤ 42 jours, > 42 jours)• Index de performance ECOG à l’inclusion (0/1, 2)


CT 410 293 162 51 24 7 3 2 0BEV + CT 409 328 188 64 29 13 4 1 0

SG e

stim

ée

Temps (mois)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 36 42 48

CT (n=410)BEV + CT (n=409)

9,8 mois 11,2 mois

HR (sans stratificationa): 0,81 (IC 95% : 0,69–0,94)p=0,0062 (log-rank test)

HR (avec stratificationb): 0,83 (IC 95% : 0,71–0,97)p=0,0211 (log-rank test)

Suivi médian : CT=9,6 mois (0–45,5); BEV + CT= 11,1 mois (0,3–44,0)

aMéthode analyse principale; bStratifiée par 1L de CT (à base d’oxaliplatine, à base d’irinotecan), PFS en 1L (≤9 mois, >9 mois), durée depuis dernière dose de beva (≤42 jours, >42 jours), ECOG-PS à baseline (0, ≥1)

Étude TML : Résultat principal - Survie Globale (ITT)

aMéthode analyse principale; bStratifiée par 1L de CT (à base d’oxaliplatine, à base d’irinotecan), PFS en 1L (≤9 mois, >9 mois), durée depuis dernière dose de beva (≤42 jours, >42 jours), ECOG-PS à baseline (0, ≥1)


Étude TML : Analyse en sous-groupe de la Survie globale

Population ITT

Catégorie Sous-groupe n HR (95% CI)Tous Tous 819 0.81 (0.69–0.94) Population de patient AIO 260 0.86 (0.67–1.11)

ML18147 559 0.78 (0.64–0.94) Genre Femme 294 0.99 (0.77–1.28)

Homme 525 0.73 (0.60–0.88) Age <65 ans 458 0.79 (0.65–0.98)

≥65 ans 361 0.83 (0.66–1.04) ECOG performance status 0 357 0.74 (0.59–0.94)

≥1 458 0.87 (0.71–1.06) PFS en première ligne ≤9 mois 449 0.89 (0.73–1.09)

>9 mois 369 0.73 (0.58–0.92) CT en première ligne à base d’Oxaliplatine 343 0.79 (0.62–1.00)

à base d’Irinotecan 476 0.82 (0.67–1.00) Tps depuis dernière dose de beva ≤42 jours 630 0.82 (0.69–0.97)

>42 jours 189 0.76 (0.55–1.06) Métastases uniquement hépatiques Non 592 0.81 (0.67–0.97)

Oui 226 0.79 (0.59–1.05)Nombre d’organes avec métastases

1 307 0.83 (0.64–1.08)>1 511 0.77 (0.64–0.94)

HR 0 1 2

En faveur du bevacizumab + CT En faveur de la CT seule


Étude TML : Survie sans Progression (ITT)

No. à risqueCT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV + CT 409 189 45 12 5 2 2 0

SSP

estim

ée

Temps (mois)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 36 42

CT (n=410)BEV + CT (n=409)

4,1 mois 5,7 mois

HR (sans stratification): 0,68 (95% IC:0,59-0,78) p<0.0001 (log-rank test)

HR (avec stratification): 0,67 (95% IC: 0,58–0,78)p<0,0001 (log-rank test)


Étude TML : Taux de réponse

CT(n=406)

BEV + CT(n=404) p

Réponse objective (%) 3,9 5,4 0,43

Réponse Complète (%) < 1 < 1

Réponse Partielle (%) 3 5

Maladie stable (%) 50 63

Contrôle tumoral (%) 54 68 < 0,001


Étude TML : Evénements indésirables d’intérêt particulier

Patients, %

CT(n=409)

BEV + CT(n=401)

Tous grades Grade 3–5 Tous grades Grade 3–5

EI d’intérêt particulier pour le BEV 21 6 41 12

Hypertension 7 1 12 2

Protéinurie 1 – 5 <1

Saignement / hémorragie 9 < 1 26 2

Abcès et fistule – – 1 < 1

Perforation GI < 1 < 1 3 2

Insuffisance cardiaque congestive < 1 < 1 < 1 –

ETV 4 3 6 5

ETA 1 < 1 < 1 < 1

Complication cicatrisation des plaies < 1 < 1 1 < 1

SLRP – – – –ETA: événement thromboembolique artériel ; ETV: événement thromboembolique veineux


Étude TML : Traitements ultérieurs (au-delà de la L2)

Traitements reçus, % CT(n=409)

BEV + CT(n=401)

≥ 1 traitement au-delà de la 2L 67,7 68,6

Traitements ultérieurs :•Bevacizumab•Anti-EGFR•Autre

12,241,350,4

11,539,254,9


Aflibercept

Aflibercept

• Bloque l’activité du VEGFA, VEGFB, PlGF• (bevacizumab : bloque VEGFA)

• Bloque la croissance tumorale in vivo

• Puissante action antiangiogénique

Étude VELOUR : aflibercept (L2)Design

Critère principal : Survie Globale

Aflibercept 4 mg/kg + FOLFIRI(n=612)

Placebo +FOLFIRI(n=614)

R

CCRm non résécables après échec

CT oxaliplatine(n=1226)

Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2012 30:3499-3506

Étude VELOUR : aflibercept (L2)Résultat principal

1.0

Surv

ie g

loab

le

0.0

0 3 15 39

Temps (mois)

3633306 9 12 18 21 24 27

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

HR : 0,817 [IC 95.34% , 0,713-0,937]p=0,0032

Aflibercept + FOLFIRI

Placebo + FOLFIRISG Médiane

12,06 mois

SG Médiane

13,50 mois


Traitement antérieur avec bevacizumab FOLFIRI + placebo(n=614)

FOLFIRI + aflibercept(n=612)

Oui 187 (30,5%) 186 (30,4%)

Étude VELOUR : phase III FOLFIRI avec ou sans aflibercept en 2ème ligne

Test d’interaction (p=0,69) Test d’interaction (p=0,72)

Patients prétraités par bevacizumab (n=373)


De la preuve du concept du blocage continude l’angiogenèse…

PD1 PD2

Essais randomisés terminés:• mCRC1–3

• aNSCLC4,5

• mBC6–8

• mRCC9,10

• aOC11,12

• Hypothèses après BRiTE13 et ARIES14

• Confirmation par TML ML18147• Etudes TML en cours (sein, poumon)• Planifiée dans le Glioblastome et l’Ovaire

1. Hurwitz, et al. NEJM 20042. Saltz, et al. JCO 20083. Giantonio, et al. JCO 20074. 4. Sandler, et al. NEJM 20065. 5. Reck, et al. JCO 2009 6. Gray, et al. JCO 20097. Miles, et al. JCO 2010

Bevacizumab

Chimiothérapie A

Bevacizumab

Chimiothérapie B

1L2LResistance

à la chimiothérapie A

La progression indiquerait la résistance à la CT et non au bevacizumabContinuer le bevacizumab et switcher la CT améliore la SG

8. Robert, et al. JCO 20119. Escudier, et al. Lancet 2007 10. Rini, et al. JCO 200811. Burger, et al. ASCO 201012. Perren, et al. NEJM 201113. Grothey, et al. JCO 200814. Cohn, et al. ASCO 2010

… à une stratégie multiligne

*Switch:Oxaliplatin → IrinotecanIrinotecan → Oxaliplatin

1L

2L

Thérapie ciblée + CT

PD


3L “Salvage therapy”

PD

Stratégie « classique »

1L

2L

Bevacizumab + CT

PD

Bevacizumab + CT*

3L

PD


PD

PD

“Salvage therapy”4L

Stratégie multiligne

Conclusion

Amélioration significative de la survie globale des patients avec CCRm traités par bevacizumab En L1, chez les patients naïfs de bevacizumab en L2, et désormais au-delà de la

progression

Validation du concept du blocage continu de l’angiogénèse La progression tumorale serait liée à une chimiorésistance plutôt qu’à une

résistance au bevacizumab

Simplification de la stratégie thérapeutique Utilisation du bevacizumab dès les premières lignes de traitement permettant de

réserver les autres options thérapeutiques pour les lignes ultérieures

Regorafenib

• Il n’y a actuellement pas de traitement standard chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique en échec thérapeutique après 5FU, oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab et anti-EGFR

• Regorafenib : nouvel agent anti-angiogénique, se différencie du bevacizumab par :– Ses cibles moléculaires et voies de signalisation (Le Regorafenib est un

inhibiteur multiple de tyrosines kinases impliquant VEGFR 1-3, PDGF, Kit, FGFR, Tie2…

– Son mécanisme d’action : inhibiteur de tyrosine kinase– Son mode d’administration : oral

Regorafenib : survie sans progression

• Le bénéfice observé en termes de survie sans progression est statistiquement significatif

Grothey et al, Lancet 2013; 381: 303–12

Regorafenib : survie globale

• Le bénéfice observé en termes de survie globale est statistiquement significatif

• Cela représente une réduction du risque de décès de 23%


Regorafenib : tolérance

• Les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquentes sont :syndrome main-pied, fatigue, HTA, diarrhée et rash cutané

• 8% des patients ont dû arrêter le traitement précocement pour toxicité dans le bras regorafenib, contre 1% dans le bras placebo


conclusion

• Vraie révolution

• Traitement ciblé ne veut pas dire gage d’efficacité

• Il faut à l’avenir mieux « cibler » (= définir) les patients pouvant en bénéficier

• Profil de toxicité propre

Documents

Thérapie ciblée cancers colorectaux