Thierry de Meeûs UMR 177 IRD-CIRAD "INTERTRYP" WHO Collaborating Center for research on host/vector/parasite interactions for surveillance and control

Thierry de Meeûs

UMR 177 IRD-CIRAD "INTERTRYP"WHO Collaborating Center for research on host/vector/parasite interactions

for surveillance and control of Human African Trypanosomiasis

Centre International de Recherche-Développement sur l’Elevage en zone Subhumide (CIRDES), N559, rue 5.31,

01 BP 454, Bobo-Dioulasso 01, Burkina-Faso.

E-mail: [email protected]://gemi.mpl.ird.fr/SiteSGASS/SiteTDM/EnseignMeeus.html

Cours de génétique des populations naturelles de vecteurs:

théorie, empirisme et inférences

Master International d'Entomologie Médicale et VétérinaireBobo-Dioulasso, Novembre 2011

Introduction

Méthodes indirectes

Méthodes directes

Structure d'une Population

Taille des Unités de Reproduction

Migration

Détection de la variation génétique

♀

♀

♂

♂

♀

♀

♂

♂

Marqueurs cytpolasmiques

AA Aa aa

[a][A]

RAPD (Randomly Amplified Polymorphic DNA)

ATGATCTACTAG

TCATGAAGTACT

AATCTGTTAGTA

ATGCACTACGTG

Détection de la variation génétique

Amorces PCR aléatoires

Présence ou absence d'amplification=>marqueur dominant

Maladies génétiques récessives

Marqueurs nucléaires

Marqueurs dominants

Enzymes

mRNA

+

-

CTCTCTCTAGAGAGAG

Primer1

Primer2

PCR

CTCTCTCTCTAGAGAGAGAG

Primer1

Primer2

+

-

Microsatellites

Electrophorèse

AUGCAGCCAUAGGCG

Phe-Pro-Leu-Ileu-Val

RFLP, MLST, SNP…

Détection de la variation génétique: marqueurs codominants

A1A1 A1A2 A2A2

Hypothèse importante pour les inférences=Neutralité

Bases théoriques

La population unité de base de l'écologieune notion démographique

N2 N3N4N1

Population 1 Population 2 Population 3 Population 4

Multiplication et migration

N2 N3N4N1

Régulation

Taille constante des populations

Un groupe d'individus partagent les mêmes paramètres démographiques

Le modèle de Hardy-Weinberg

Une seule population

Taille de la population N=∞

Reproduction sexuée panmictique

Pas de mutation

Pas de migration

Pas de sélection

Générations discrètes

Hardy G.H. (GB) et Weinberg W. (D) (1908)

f( ) = +

= p

f( ) = q=1-p

Proportions de Hardy-Weinberg

f( ) = p² ; f( ) = 2pq ; f( ) = q²

p q

p pp pq

q qp qq

Tableau des gamètes et des zygotes formés

sous l'hypothèse panmictique

♀+

♂-

AaHt

aaRt

AADt

ft(A)=pt, ft(a)=qt=1-pt

ttt

tt

t NRNHND

HNNDp

2

1

Equilibre de Hardy-Weinberg

21

1

21

2

tt

ttttttt

tt

qR

qppqqpH

pD

ttt HDp2

1

Panmixie (hermaphrodites)

Taille de population N~∞

Migration m=0

Mutation u=0

Pas de sélection

Générations discrètes tttttttttt pqppqppHDp 2

2

1

2

1 2111

En une génération

Equilibre de Hardy-Weinberg avec trois allèles

ABBt

ACCt

AAAt

BBDt

BCEt

CCJt

ft(A)=pt, ft(B)=qt , ft(C)=rt=1-pt-qt

tttt

tttt

tttt

ECJr

EBDq

CBAp

2

1

2

12

1

2

12

1

2

1

21

1

21

1

1

21

2

2

2

tt

ttt

tt

ttt

ttt

tt

rJ

rqE

qD

rpC

qpB

pA

ttttttttttt prqpprpqppp 22

12

2

121

En une génération

Equilibre de Hardy-Weinberg avec Dominance

Aa aa

Rt

AA

ft(A)=pt, ft(a)=qt=1-pt

Dt

?tp

tttt Rqqp 111 2

Hypothèse: la population vérifie des proportions panmictiques:

hypothèse (très) forte

Si on fait l'hypothèse que Rt=qt²

Equilibre de Hardy-Weinbergquand N petit: la dérive

Ft: probabilité de tirer deux allèles identiques par ascendance dans la population à la génération t

NNN

FFF ttt 22

1

2

1111

N

FFF ttt 2

111

NFFF ttt 2

1111 1

N

FFN

FF tttt 2

1111

2

1111 11

NN

FF tt 2

11

2

1111 2

ils étaient déjà identiques à la génération t

ils deviennent identiques à la génération t+1

Diversité génétique

3

3

2

2 2

1111

2

1111

N

FFN

FF tttt


Ft: probabilité de tirer deux allèles identiques par ascendance dans la population à la génération t

t

t

t

ttt NFF

NFF

2

1111

2

1111 0

t

t NFF

2

1111 0 t

1

02

11

t

t

F

N


Panmixie, Migration m=0, Mutation u=0, Pas de sélection

Plecoptera

Effectif efficace

Une population idéale Pi

Taille de la population Ne


Pas de mutation

Pas de migration

Pas de sélection

Une population focale Pf

Taille de la population Nc


Pas de mutation

Pas de migration

Pas de sélection

Effectif efficace

Population idéale (Pi) de taille Ne (effectif efficace): Idéale=panmictique, sans mutation ni migration ni sélection (mais de taille limitée Ne)

Population focale (Pf) de taille Nc (census=recensement)

Effectif efficace de consanguinité (inbreeding): Evolution de la consanguinité de Pf = Evolution de la consanguinité de Pi

Effectif efficace de variance: Variance des fréquences alléliques identiques entre Pf et Pi d'une génération à l'autre

Effectif efficace de valeur propre:

Evolution de l'hétérozygotie identique entre Pf et Pi

Effectif efficace de coalescence: Temps de coalescence identique entre Pf et Pi(coalescence=premier ancêtre commun entre deux gènes pris au hasard)

Coalescence

0

1

2

3

4

5

6

Temps moyen de coalescence =(11+12+23+34+15+16)/9≈4

Effectif efficace

Population idéale (Pi) de taille Ne (effectif efficace): Idéale=panmictique, sans mutation ni migration ni sélection

Population focale (Pf) de taille Nc (census=recensement)

Effectif efficace de consanguinité (inbreeding): Evolution de la consanguinité de Pf = Evolution de la consanguinité de Pi

Effectif efficace de variance: Variance des fréquences alléliques identiques entre Pf et Pi d'une génération à l'autre

Effectif efficace de valeur propre:

Evolution de l'hétérozygotie identique entre Pf et Pi

Effectif efficace de coalescence: Temps de coalescence identique entre Pf et Pi(coalescence=premier ancêtre commun entre deux gènes pris au hasard)

En principes tous identiques mais pas toujours

Effectif efficace d'une population dioïque

Chez des monoïques, la probabilité de tirer deux fois le même allèle par hasard est τe=1/2N

Quelle probabilité τd chez des dioïques, avec N=Nf+Nm et accouplements aléatoires (pangamie)?

fN

1

mN

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

ff NN 16

1

2

1

2

1

2

1

2

11

Si même grand mère Si même grand père

mm NN 16

1

2

114




fN

1

mN

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

ff NN 16

1

2

1

2

1

2

1

2

11


mm NN 16

1

2

114




fN

1

mN

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

ff NN 8

1

2

112

4


mm NN 8

1

2

112

4

mf

mf

mf

dNN

NN

NN 88

1

8

1




On cherche Ne tel que τd=τe

mf

mfe

ee

mf

mfd NN

NNN

NNN

NN

4

2

1

8

Si Nf=99 et Nm=1 alors Ne=3.96~4

Effectif efficace d'une population dioïque Tailles de populations réduites

NN

NNN mf

e 2

15.0

4 Balloux

N

NNNe 2

1Sex ratio équilibré

Pour plus d’un locus: les désequilibres de liaison

Deux loci 1 et 2

11 12 22 11 12 22Locus 1 Locus 2

D1 H1 R1 D2 H2 R2

1→p1 1→p2

Gamètes ou haplotypes1_1: p1_1=p1p2+Dt

1_2: p1_2=p1(1-p2)-Dt

2_1: p2_1=(1-p1)p2-Dt

2_2: p2_2=(1-p1)(1-p2)+Dt

Dt=p1_1-p1p2

Au maximum D=[-0.25,+0.25] e.g. quand p1_2 et p2_1=0.5, ou quand p1_1 et p2_2=0.5

Désequilibres de liaison maximaux

Deux loci 1 et 2

11 12 22 11 12 22Locus 1 Locus 2

D1 H1 R1 D2 H2 R2

1→p1 1→p2

Gamètes ou haplotypes1_1: p1_1=p1p2+Dt

1_2: p1_2=p1(1-p2)-Dt

2_1: p2_1=(1-p1)p2-Dt

2_2: p2_2=(1-p1)(1-p2)+Dt

Dt=p1_1-p1p2

Quand p1_2 et p2_1=0.5, alors p1_1=0 et donc D=-p1p2

donc 0.5=p1(1-p2)+p1p2p1=0.5 et

0.5=p2(1-p1)+p1p2p2=0.5 et donc D=-0.25

De la même façon, quand p1_1 et p2_2=0.5 on obtient D=0.25

Désequilibres de liaison maximums quand p1 et/ou p2≠0.5

Deux loci 1 et 211 12 22 11 12 22

Locus 1 Locus 2

D1 H1 R1 D2 H2 R2

1→p1 1→p2

Dmax alors P1_2=0 ou p2_1=0, P1_2 et P2_1 devant être ≥0

12

21max 1

1min

pp

ppD

Dmin alors P1_1=0 ou p2_2=0, P1_1 et P2_2 devant être ≥0

21

21min 11

maxpp

ppD

min

max

'0

'0

'

D

DDD

D

DDD

D

Gamètesp1_1=p1p2+Dt

p1_2=p1(1-p2)-Dt

p2_1=(1-p1)p2-Dt

p2_2=(1-p1)(1-p2)+Dt


Deux loci 1 et 211 12 22 11 12 22

Locus 1 Locus 2

D1 H1 R1 D2 H2 R2

1→p1 1→p2

Si le taux de recombinaison est r et la reproduction panmictique

tt

tt

tt

tt

tt

DppDpprprp

Dppp

Dpprprpp

Dppp

prprpp

2112121

21)(1_1

12121)(1_1

121)1(1_1

)1(1_121)(1_1

1

1

1

2112121 11 ppDrDpprprp tt


p1_2=p1(1-p2)-Dt

p2_1=(1-p1)p2-Dt

p2_2=(1-p1)(1-p2)+Dt

N grand

tt

tt

rDD

rDD

1

1

0

1

21121 1 ppDrDpp tt

2112121 11 ppDrDpprprp tt

Pour plus d’un locus: les déséquilibres de liaison

Deux loci 1 et 211 12 22 11 12 22

Locus 1 Locus 2

D1 H1 R1 D2 H2 R2

1→p1 1→p2

Si le taux de recombinaison est r et la reproduction panmictique


p1_2=p1(1-p2)-Dt

p2_1=(1-p1)p2-Dt

p2_2=(1-p1)(1-p2)+Dt


Quelles forces évolutives génèrent et/ou maintiennent du déséquilibre de liaison?

Toutes: mutation, dérive, système de reproduction, sélection, migration

et bien sûr le degré de liaison

Fin du premier cours

Altérations des proportions de Hardy WeinbergDéficits en hétérozygotes

Effet Wahlund

Taenia solium

Nasonia vitripenis

Endogamies

Rh-Rh-

Rh+Rh-

Sousdominance

Causes techniques

Allèles nulsDominance des allèles courts

Allelic dropoutStuttering

Homogamie

Autofécondation

AA Aa aa Dt Ht Rt

s: autofécondation1-s: panmixieTaille de population, N grandTaux de mutation u=0Taux de migration m=0

snumérateur

qsRHDs

R

snumérateur

pqsRHDs

H

snumérateur

psRHDs

D

ttt

t

ttt

t

ttt

t

2

1

1

2

1

)1()1(41

)0(

21)0(21

)0(

1)0(41

)1(

A1/2

a1/2

A 1/2AA1/4

Aa1/4

a 1/2Aa1/4

aa1/4

22

2

1

221

22

2

1

)1(41

2121

141

)1(41

)1(41

2121

141

2121

)1(41

2121

141

141

qsHRspqsHspsHDs

qsHRsR

qsHRspqsHspsHDs

pqsHsH

qsHRspqsHspsHDs

psHDsD

ttttt

tt

t

ttttt

t

t

ttttt

tt

t

AutofécondationAA Aa aa Dt Ht Rt

2

2

1

21

22

2

1

111

)1(41

1

2121

2141

21

41

141

ss

qsHRsR

qpsRHDs

pqsHsH

qpqpsHRHHDs

psHDsD

tt

t

ttt

t

t

ttttt

tt

t


21

1

21

)1(4

1

212

1

)1(4

1

qsHRsR

pqsHsH

psHDsD

ttt

tt

ttt


A l’équilibre, Ht=Ht+1=Heq

2

2

)1(4

1

212

1

)1(4

1

qsHRsR

pqsHsH

psHDsD

eqeqeq

eqeq

eqeqeq

2

2

)1(4

1

212

2

2

11

2

1

)1(4

1

qsHRsR

pqss

HsHHsH

psHDsD

eqeqeq

eqeqeqeq

eqeqeq



2

2

)1(4

1

22

22

2

222

2

222

2

12

)1(4

1

qsHRsR

s

s

s

spq

s

sspqpq

s

spq

s

sH

psHDsD

eqeqeq

eq

eqeqeq



2

2

)1(4

1

212

)1(4

1

qsHRsR

s

spqH

psHDsD

eqeqeq

eq

eqeqeq



pqFqR

FpqH

pqFpD

s

sF

eq

eq

eq

2

2

12

2

Formule généralisée de Wright

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 10 20 30 40 50

t

H

Autofécondation 100%ou homogamie codominante

Croisements frère/soeur 100 %

Homogamie 100% (p=0.5)



Endogamies

dominante

Pour les loci concernés

Tous les loci

Effet Wahlund

21p 112 qp 2

1q 22p 222 qp 2

2q

1p

2p

221 pp

p

Fqpqpqp

Hobs

122

22 2211

qp

qpqpF

4

221 2211

qp

qpqpqp

qp

qpqpqp

qp

qpqpF

2

2

4

224

4

221

2211

22112211

qp

qpqpqqpp

qp

qpqpqpF

222

2

2

2 22112121

2211

qp

qpqpqpqpqpqp

F2

222 221122122111

Effet Wahlund

qp

qpqpqpqp

F2

222111221

Effet Wahlund

qp

qqpp

qp

qqpqqpF

441221212121

qp

pp

qp

ppppF

44

11 2211221

Effet Wahlund

1p

2p

0

4

221

qp

ppF FqpHobs 12

221 pp

p

F=0 si p1=p2

Sousdominance

AA Aa aa

Fitness 1 1-s 1

Zygotes fNpt² 2pt(1-pt)(1-s)fN fN(1-pt)²

Régulation fNpt²+ 2pt(1-pt)(1-s)fN+ fN(1-pt)²

Fréquences t+1

Panmixie, grande population de taille N, pas de mutation ni de migration, fécondité de f (>1)

2 allèles, A et a de fréquence pt et 1-pt à la génération t

W

pt2

W tttttt ppspsppp 1211112 22

W

spp tt 112 W

pt21

Fitness moyenne

Sousdominance

AA Aa aa

Fitness 1 1-s 1

Fréquences t+1 W

pt2

W tttttt ppspsppp 1211112 22

W

spp tt 112 W

pt21


W

spppAaAAp ttt

ttt

11

2

1 2

111

Sousdominance

2 allèles, A et a de fréquence pt et 1-pt à la génération tEquilibre quand les fréquences ne bougent plus

i.e. quand Δp=pt+1- pt=0

0121 ttt psppp

=A2*(1-A2)*(2*A2-1)

Schistosoma

Candida albicans

Altérations des proportions de Hardy WeinbergExcès d'hétérozygotes

HLA

Ixodes ricinus

Anémie falciforme et

Plasmodium falciparum

SuperdominanceHétérogamie

Clonalité

Biais de dispersion sexe spécifique

Hétérosis

Trypanosoma brucei

Bandes echoLoci dupliqués

Superdominance

AA Aa aa

Fitness 1-s 1 1-s

Zygotes fNpt²(1-s) 2pt(1-pt) fN fN(1-pt)²(1-s)

Régulation fNpt²(1-s)+ 2pt(1-pt)fN+ fN(1-pt)²(1-s)

Fréquences t+1

Panmixie, grande population de taille N, pas de mutation ni de migration, fécondité de f (>1)


W

spt 12

W spppsp tttt 11121 22

W

pp tt 12 W

spt 11 2

Superdominance

AA Aa aa

Fitness 1-s 1 1-s

Fréquences t+1

W

spt 12

W ttt ppsqpst

12111 22

W

pp tt 12 W

spt 11 2


W

ppspAaAAp ttt

ttt

11

2

1 2

111

valeur sélective moyenne de la population

ttt ppspp 211

Superdominance


s<1 ttt pppp 211

=A2*(1-A2)*(1-2*A2)

21

2

11

2

1211

1211

sW

sW

ppsW

eq

eq

tt

Superdominance

Fardeau génétique

Hétérogamie

AB AC BC

ABt ACt BCt

tt

tt

tttttt

BCBC

ACAC

ABACBCACBCAB

12

1

12

1

12

1

2

1

2

1

2

1

1

1

1

ttttt ABABABABABAB2

3

2

11

2

11

Donc l’équilibre est atteint quand ABeq=ACeq=BCeq=1/3

Hétérogamie

AB AC BC

ABt ACt BCt

Allèle D?

ClonalitéPas de mutation ni de migration, grande population, pas de sélection

proportion c investie en reproduction clonale et 1-c en panmixie

AA Aa aa Dt Ht Rt

21

1

21

11

121

1

ttt

tttt

ttt

pccRR

ppccHH

pccDD

A l’équilibre Ht=Ht+1=Heq et donc:

2

2

111

1211

11

teq

tteq

teq

pcRc

ppcHc

pcDc

Convergence vers HWmais forts désequilibres de liaison

attendus

Clonalité+Dérive +Mutation

AA Aa aa Dt Ht Rt

AaHeq~1

F statistiques de Wright

FpppR

FppH

FpppD

o

o

o

11

112

1

2

2

AA Aa aaDo Ho Ro

FpppR

FppppH

FpppD

o

o

o

11

1212

1

2

2

pp

HppF o

12

12

e

oe

H

HHF

H: probabilité de tirer deux allèles différents, dans un individu d’une sous-population (HI)

dans deux individus de la même sous-population (HS)

S

ISIS H

HHF

Modèle en îles de Wright

F-statistiques de Wrightcas général: plus de deux allèles, n quelconque


dans deux individus de la même sous-population (HS)dans deux sous-populations différentes du total (HT)

FpppR

FppH

FpppD

o

o

o

1

112

1

2

2

e

oe

H

HHF

T

ITIT

T

STST

S

ISIS

H

HHF

H

HHF

H

HHF

F-statistiques de Wrightcas général: plus de deux allèles (K>>2), n quelconque


dans deux individus de la même sous-population (HS)dans deux sous-populations différentes du total (HT)

Q=1-H: probabilité de tirer deux allèles identiques, dans un individu QI, dans deux individus de la même

sous-population QS et dans deux sous-populations différentes QT

HI: Hétérozygotie moyenne observéeHS: Diversité génétique des sous-populations

HT: Diversité génétique totaleNei

T

ITIT

T

STST

S

ISIS

H

HHF

H

HHF

H

HHF

T

TI

T

ITIT

T

TS

T

STST

S

SI

S

ISIS

Q

QQ

Q

QQF

Q

QQ

Q

QQF

Q

QQ

Q

QQF

11

11

11

11

11

11

Chesser & Nei

F-statistiques de Wrightcas général: plus de deux allèles, n quelconque

(1-FIT)=(1-FIS)(1-FST)

Weir

Rousset

Les F-Statistiques de Wright

FISl

FIS

FST

FIT

T

TIIT

T

TSST

S

SIIS

Q

QQF

Q

QQF

Q

QQF

1

1

1

Les F-Statistics de Wright

FISl

FIS

FST

Estimations

RAPPEL: Variance: s² = [1/n].Si[(xi-x)²] ; s² = [1/(n-1)].Si[(xi-x)²]

Estimateurs f et θ de Weir & Cockerham

FIT

T

TIIT

T

TSST

S

SIIS

Q

QQF

Q

QQF

Q

QQF

1

1

1

1

21

1

21

0

ISF

Taille de sous-échantillons

Ns=1

pour K allèles noté de A=1 à K

Estimateurs des F de Wright

KA

Awba

baWC

KA

Awba

KA

Aa

WC

KA

Awb

KA

Ab

WC

AAA

AAF

AAA

A

AA

Af

1

222

22

1

222

1

2

1

22

1

2

)()()(

)()(

)()()(

)(

)()(

)(

FIS

FST

FIT

Weir & Cockerhamnon biaisés

variance d’estimation forte

Robertson & Hillbiaisés

variance d’estimation faible(meilleure « statistique »)

KA

A wba

baARH

KA

A wba

aARH

KA

A wb

bARH

AAA

AAp

KF

AAA

Ap

K

AA

Ap

Kf

1222

22

1222

2

122

2

)()()(

)()(1

1

1

)()()(

)(1

1

1

)()(

)(1

1

1

F-statistiques pour plus de trois niveaux hiérarchiques

T

TiIT

T

TsST

T

TaAT

a

aiIA

a

asSA

s

siIS

Q

QQF

Q

QQF

Q

QQF

Q

QQF

Q

QQF

Q

QQF

1

1

1

1

1

1 ~0

~0

~0

>>0

Yang

FSA FAT

Fin du deuxième cours

Inférences

Les F-Statistiques de WrightInférences

s

spqH eq 2

12



pqFqR

FpqH

pqFpD

eq

eq

eq

2

2

12

Formule généralisée de Wright

s

sFIS

2

ssFF ISIS 2

ISIS FsF 12 IS

IS

F

Fs

1

2

Les F-Statistiques de Wright: InférencesCroisements frères-soeurs

Evolution de la consanguinité F:

différents petits enfants possibles en fonction des gènes

présents chez leurs deux grands parents.

Ft-2

Ft-1=φt-2

Ft=φt-1

Même grand-mère

Même grand-père

Grands-parents différents

Même grand-parent

♀ ♂ Consanguinité FApparentement φ

φt-2

φt-1

φt


Même grand-mère

Même grand-pèreMême grand-parent

Grands-parents différents

P(même grand-parent)=Pmgp=1/2P(pas même grand-parent)=Ppmgp=1/2

P(gènes identiques/même grands-parents)=PId/mgp=Pmgp(P2mgp+P2dmgpP2dId/mgp)=1/2(1/2+1/2Ft-2)

P(gènes identiques/pas même grands-parents)=PId/pmgp=Ppmgpφt-2=1/2Ft-1

Par conséquent

Ft=1/2(1/2+1/2Ft-2)+1/2Ft-1

P(retrouver 2 fois le même gène d'un même grand parent)=P2mgp=4/8=1/2P(prendre les deux gène différents d'un même grand-parent)=P2dmgp=1/2P(les 2 gènes d'un grand-parent sont identiques par ascendance )=P2dId/mgp=Ft-2


Ft=1/2(1/2+1/2Ft-2)+1/2Ft-1

Taux de croisements frères–soeurs = balors la perte en hétérozygotie à la génération t sera de:

Ft=b[1/2(1/2+1/2Ft-2)+1/2Ft-1]+(1-b)0Ft=(b/2)[1/2+1/2Ft-2+Ft-1]=(b/4)(1+Ft-2+2Ft-1)

A l'équilibre Ft=Ft-1=Ft-2=FIS

FIS=(b/4)(1+FIS+2FIS)et donc

IS

IS

ISIS

F

Fb

Fb

F

31

4

314


Modèle en îles de Wright, n grand, m et u petit, K grand: QT~0panmixie locale: QI=QS

IT

TIIT

ST

TSST

S

SIIS

QQ

QQF

QQ

QQF

Q

QQF

1

1

01

N

QQumQ tStStS 2

1111 )()(

22)1(


NQQumQ SSS 2

1ˆ1ˆ11ˆ 22


A l’équilibre migration/mutation/dérive StStS QQQ ˆ)()1(

N

um

N

umumQS 2

11

2

11111ˆ

222222

N

um

N

umumNNQS 2

11

2

111122ˆ222222



A l’équilibre migration/mutation/dérive

2222

22

111122

11ˆumumNN

umQS

2222

22

2121212122

2121ˆuummuummNN

uummQS




222222

222222

222222

224221

22422122

224221ˆ

umummmumumuu

umummmumumuuNN

umummmumumuuQS

On néglige les termes en m², u² et mu devant 1

222222

2222

22

224221

242

4842422

221ˆ

umummmumumuu

uNmNumNm

NmuNmuNmNuNuNN

muQS




muuNmNumNm

NmuNmuNmNuNu

muQS

22242

444241

221ˆ

2222

22

On néglige les termes en m², u² et mu devant 1

22222

22222

22

224

221242

4842422

221ˆ

umummmumu

muuuNmNumNm

NmuNmuNmNuNuNN

muQS




mu

umummmumumuuNQS

22

2222221

1ˆ222222

muuNmNumNm

NmuNmuNmNuNuQS

22242

444241

1ˆ

2222

22

mu

umummmumumuuNQS

22

2222221

1ˆ222222




On néglige les termes en m², u² et mu

mumuNQS 222221

1ˆ

On néglige les termes en m et u devant 1 muNQS

41

1ˆ


Modèle en îles de Wright, n grand, m et u petit, K grand: QT~0panmixie locale: QI=QS; FST=QS


muNFST

41

1si u<<m

ST

STSTSTST F

FNmNmFF

NmF

4

114

41

1

FST_max si m=0

141

1max_

NuFST FST_max ≈QS=1-HS

FST’ =FST/FST_max

Les F-Statistiques de Wright

Modèle en îles fini (n petit), avec homoplasie (K petit)et une proportion s d’autofécondation locale

112

121

2

141

1

K

Ku

n

nmm

K

Ku

sNN

FST

Les F-Statistiques de WrightAutres modèles de populations

Stepping stone (en pas Japonais) et Voisinage

1 D

2 D

3 D

T

TSST Q

QQF

1

S

TS

TST

TS

T

TS

T

TS

ST

ST

Q

QQ

QQQ

QQ

QQQ

QQQ

F

F

11

11

1

1

1 D

2 D

Les F-Statistiques de WrightAutres modèles de populations


S

TS

ST

ST

Q

QQ

F

F

11

1 D

2 D


bDe 4

12

GeST

ST DD

aF

F24

1

1

GeST

ST DLnD

aF

F24

1

1

bDe

4

12

Rousset

Pente b

De: Densité efficace d’individus (/m ou /m²)σ: distance entre adultes reproducteurs et leurs parents

Estimations d’effectifs efficaces

Différenciation génétiques entre échantillons séparés dans le tempsNe: Waples

Dans l’espace et le tempsNe et m: Wang & Whitlock

Déséquilibres de liaisonsNe: Bartley et al., Waples & Do

Excès d’hétérozygotes (dioïques ou autoincompatibles)Ne: Balloux

Déséquilibres inter et intra loci sur données spatialesNe et m: Vitalis & Couvet

IS

IS

IS

eF

F

FN

12

1

Procédures statistiques

On recherche avec quelle probabilité, appelée P-value, le hasard permet d'expliquer nos données si ces dernières suivent l'hypothèse nulle H0.

Le test, défini a priori, peut être:

-bilatéral: dans ce cas l'hypothèse alternative H1 est que les valeurs observées sont trop extrêmes pour être expliquées par le hasard;

-unilatéral "plus grand": dans ce cas H1 est que les valeurs observées sont plus grandes qu'attendue par hasard sous H0;

-unilatéral "moins grand": dans ce cas H1 est que les observations ont des valeurs plus petites qu'attendues sous H0.

Par convention on a choisi arbitrairement la limite 0.05 pour la P-value seuil au dessous de laquelle un test est dit significatif. Mais, selon les circonstances ont peut choisir d'être plus ou moins sévère.

La décision statistique ne dépend que du manipulateur.

Erreur de première espèce, α: probabilité de se tromper en rejetant H0 (P-value);Erreur de seconde espèce, β: probabilité de se tromper en acceptant l'hypothèse nulle.

Un test est puissant si on rejette facilement H0;Un test est robuste s'il ne rejette pas trop souvent H0.

Procédures statistiques: définitions


Calculs d’intervalles de confiance (IC) des F-statistiques

Bootstrap (e.g. sur les loci): on rééchantillonne aléatoirement k fois (e.g. 5000) avec remise. On peut donc tirer plusieurs fois

le même item (e.g. locus) et on calcule F à chaque tirage.


Calculs d’intervalles de confiance (IC) des F-statistiques

Jackknife (e.g. sur les sous-échantillons): on retire un item à la fois (e.g. un sous-échantillon) et on recalcule F sur ceux qui restent.

On obtient autant de valeurs qu’il y a d’items dont on tireune moyenne et une variance pour F qui sert au calcul

d’une erreur standard du F. Sous l’hypothèse de normalitéon peut estimer un IC qui correspond à F±StdErr(F)tα,γ,

où t se trouve dans une table du t, où α correspond au seuil désiré (0.05 pour un CI à 95%, 0.01 pour 99%)

et γ au degré de liberté (i.e. nombre d’items-1)

n-1 t(α=0.05) n-1 t(α=0.05) n-1 t(α=0.05)

1 12.706 21 2.08 45 2.014

2 4.303 22 2.074 50 2.009

3 3.182 23 2.069 55 2.004

4 2.776 24 2.064 60 2

5 2.571 25 2.06 65 1.997

6 2.447 26 2.056 70 1.994

7 2.365 27 2.052 80 1.99

8 2.306 28 2.048 90 1.987

9 2.262 29 2.045 100 1.984

10 2.228 30 2.042 110 1.982

11 2.201 31 2.04 120 1.98

12 2.179 32 2.037 130 1.978

13 2.16 33 2.035 140 1.977

14 2.145 34 2.032 150 1.976

15 2.131 35 2.03 200 1.972

16 2.12 36 2.028 250 1.97

17 2.11 37 2.026 300 1.968

18 2.101 38 2.024 400 1.966

19 2.093 39 2.023 500 1.965

20 2.086 40 2.021 1000 1.962

Table du t

FIS=0.210 loci

StdErr(FIS)=0.01l’IC 95% sera0.2-2.2620.01

et0.2+2.2620.01

soit95% IC=[0.177, 0.223]

Procédures statistiques: IC 95% du Jackknife


Tests de significativité par randomisation

Tests de randomisations: Simuler H0 un très grand nombre de fois;

la P-value du test = la proportion des valeurs simulées qui sont aussi extrêmes ou plus extrêmes que celle observée dans

l’échantillon

Il est important de bien appréhender ce qu’il y a derrière H0 et H1: que cherche-t-on à tester exactement?

Nombre de randomisations: 10000 si permutations, au moin 1 000 000 si chaine de Markhov


Tests de significativité des F par randomisation

FIS

Utilisation d’autres estimateurs (Robertson & Hill) comme statistiqueTests exacts de Haldane (pas de test global sur les sous-échantillons et loci)

Tester si FIS > 0

P-value P1

ou < 0 P-value P2

ou ≠ 0P-value P3

FIS ≠ 0 (bilatéral) P3=min(P1,P2)+[1-max(P1,P2)]

Significativité du FIS = tester la panmixie locale


Tests de significativité des F par randomisation

FST

Tester si FST > 0

Statistique G: logarithme du rapport de maximum de vraisemblance des fréquences alléliques dans les différents sous-échantillons.

Propriété additive du G permet de tester globalement sur les loci

Procédures statistiquesTester si la répartition des génotypes est aléatoire à l’aide de la statistique G

H0: le G observé n’est pas plus grand que ceux générés par permutation aléatoire des individus entre sous-échantillons

44

3433

242322

14131211

1

1

11

111

1111

m

mm

mmm

mmmm

M

44

3433

242322

14131211

2

2

22

222

2222

m

mm

mmm

mmmm

M


Tester la significativité d’une corrélation entre deux matrices de distances tel que dans le cas d’un isolement par la distance

Les cases sont auto-corrélées

Test de Mantel: on permute les cases d’une des matrices et on recalcule la corrélation à chaque fois.

La P-value=la proportion de corrélations randomisées aussi grandes ou plus grandes que l’observée

Test assez conservateur

11 12 13 14 22 23 24 33 34 44

11 n11/11 n11/12 n11/13 n11/14 … … … … … …

12 n12/11 n12/12 n12/13 n12/14 … … … … … …

13 n13/11 n13/12 n13/13 n13/14 … … … … … …

14 n14/11 n14/12 n14/13 n14/14 … … … … … …

15 n15/11 n15/12 n15/13 n15/14 … … … … … …

22 … … … … etc… … … … … …

23 … … … … … … … … … …

24 … … … … … … … … … …

25 … … … … … … … … … …

33 … … … … … … … … … …

34 … … … … … … … … … …

35 … … … … … … … … … …

44 … … … … … … … … … …

45 … … … … … … … … … …

55 … … … … … … … … … …

Locus_ 2

Loc

us_

1

Mesures multiLocus

Procédures statistiquesDéséquilibres de liaison

Procédures statistiquesDéséquilibres de liaison

Les génotypes des loci (nous n’avons en général pas les haplotypes=la phase)

sont réassociés un grand nombre de fois et une statistique mesurée à chaque fois.

La P-value du test correspond à la proportion des valeurs randomisées

supérieures ou égales à l’observée.

Tests par paires de loci: Statistique utilisée: Gpermet un test sur l’ensemble des sous-populations

mais par paire de loci=>autant de P-values que de paires de loci

Tests multilocus: Statistique utilisée: rD par exemplepermet un test sur l’ensemble des loci

mais par sous-échantillon=>autant de P-values que de sous-échantillons

Dans tous les cas il faudra tenir compte de cette répétition de tests

Procédures statistiquesF-statistiques pour plus de trois niveaux hiérarchiques

Procédures statistiquesComparaison de groupes

S=FIS, FST, AIc, Ho, Hs etc…

SObs=(SObs1-SObs2)²

Sylvestres

Champêtres

Comparaison de catégories d’individus

SObs=(SObs1-SObs2)²

Randomisation du statut en gardant le ratio local constant


S=FIS, FST, AIc, Ho, Hs etc…

Procédures statistiquesFacteurs imbriqués et croisésDifférenciation entre genres

Différenciation géographique

FST_1; P-value_1FST_2; P-value_2

Procédure pour combiner ces tests multiples

Procédures pour combiner k tests

Quels tests sont significatifs? La série des k tests est-elle significative?

P1, P2, P3, …Pk

Bonferroni sequentielPmink

Pmin-1(k-1)etc..

Les P-values corrigées qui restent significatives désignent

les tests qui les ont.Test hyper-conservateur

à n’utiliser que sur les tests les plus puissants

(gros échantillons les plus polymorphes)

k

i ikddl P1

22 )ln(2Procédure de Fisher

Procédure Z de Stouffer si k<4

Zi=LOI.NORMALE.INVERSE(Pi;0;1)

k

ZZ

k

i i 1

P-value=LOI.NORMALE.STANDARD(Z)

Tests non indépendants

Au moins un test de la série est-il significatif? Procédure binomiale généralisée si k≥4

Test binomial exact

Tests indépendants

Analyses multivariées

AFC

ACP

PC1 (48%inertia) P < 0.001

PC2 (21%inertia) P < 0.001

MouetteGuillemot

Macareux

PC1

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0

PC

2

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Tests d’assignment

Macareux – 95%Mouette – 82%Guillemot – 89%

ACP des populations de tique

-2

-1

0

1

2

3

4

-4 -3 -2 -1 0 1 2

Axis 1 (16%)

Axi

s 2

(1

4%

)

C A

B

Exploration d’une structure cachée

-3 .4 4 -2 .4 2 -1 .3 9 -0 .3 6 0 .6 6 1 .6 9-2 .0 3

-0 .8 9

0 .2 4

1 .3 8

2 .5 1

3 .6 5

Y

X

NB9

NB6 1

NB1 4

NB1 4

NB1 4

NB8 9

NB9 2

NB9 3

NB9 5

NB9 7

NV2 6

NV2 8

NV3 0

NV3 1

NV3 4

NV3 5

NV3 6

NV3 7

NV1 0

NV1 0

NV1 0

NV1 0

NV1 0

NV11

NV11

NV11

NV11

NV2 0NV2 0 NV2 0NV2 0

NV2 1

NV2 1

NV2 1

NV2 1

NB3 2

NB3 3NB3 3 NB3 3

NB3 3

NB3 6

NB3 6

NB3 6

NB3 6

NB3 6

NB3 7

NB3 7

NB3 7

NB3 7

NB3 7

NB3 7

NB3 8

NB3 8

NB3 8

NB3 8

NB3 8NB3 8

NB3 5

NB3 5

NB3 5

AFC

Méthodes Bayésiennesd’inférence de structure

de populations

Structure

BAPS

Flock

Applications à deux cas concrets:La tique Ixodes ricinus en Europe du NordLes mouches tsé-tsé en Afrique de l'Ouest

Génétique des populations d'Ixodes ricinus et borréliose de Lyme en Suisse

B. burgdorferi

B. valaisiana

B. garinii

B. afzelii

B. Spielmanii

Génétique des populations d'Ixodes ricinus et borréliose de Lyme en Suisse

Allozymes

α-GPD

PGM

Absence de structuration et déficits en hétérozygotes

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

IR8 IR25 IR27 IR32 IR39 All

f ( F

is e

stim

ator

)

-1

-0.75

-0.5

-0.25

0

0.25

0.5

0.75

1

109 111 113 115 117 119 121 123 125 127 129 131

Allele size

Fis

(pa

rtia

ls)

Déficits en hétérozygotes pour les microsatellites

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

111 113 115 117 119 121 123 125 127 129 131

Allele size

Fis

pi's balanced pi's bell shaped pi's decreasing

pi's increasing pi's randomised

Distribution sexe spécifique du polymorphisme

B. burgdorferi

B. valaisiana

B. gariniiB. afzelii

Biais de dispersion sexe spécifique des tiques

Détection des Borrelia dans les tiques

Pour Borrelia burgdorferi

P =0.012

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

F M

Sex of the tick

Prév

alen

ce o

f B

. bur

gdor

feri

ss

Pour Borrelia afzelii

Saines Infectées

Détection des borrélies dans les tiques

Saines Infectées

Détection d'un effet Wahlund

Clusters: FIS = 0.151, P-value ≤ 0.001. raw data FIS = 0.379, P-value ≤ 0.001.

Wilcoxon signed-rank test, P-value = 0.032 => baisse de ~60%.

Utlisation du logiciel BAPS

Détection d'un effet Wahlund

Chez I. ricinus Chez I. uriae

Méthode des déséquilibres de liaison de Bartley: Ne=268 (données brutes), Ne=596 (un individu ou une femelle et un mâle par cluster BAPS)

S~0.2 km²

Densités efficaces:De~1300 tiques/km² (données brute), De~3000 tiques/km² (données BAPS)

Distance de dispersion entre adultes reproducteurs et leurs parents:σ~100 m/génération (données brutes), σ~60 m/génération (données BAPS)

Une génération ~ 3 années

Structure géographique

Dσ²=1/(4π0.00577)=13.78

Détection de croisements entre apparentés

42.031

4

IS

IS

F

Fb

Clusters: FIS = 0.151, P-value ≤ 0.001. raw data FIS = 0.379, P-value ≤ 0.001.

Wilcoxon signed-rank test, P-value = 0.032 => baisse de ~60%.

Détection de croisements entre apparentés

Tests de Mantel entre matrice d'apparentement entre individus

et statut apparié 1 ou non apparié 0

Printemps 2006

Apparentements maximum possibles

Moyenne

Jackknife

P-value bilatérale

Races d'hôtes chez I. ricinus?

2006Larvae: rodents

2007Larvae: birds

Nymphs: birds, roe dearAdults: roe deer, wild boar

2007Larvae: birds

Nymphs: birds, roe dearAdults: roe deer

2002Larvae: birds

Nymphs: birds

2006Larvae: birds, rodents

Nymphs: birds

2007Larvae: birds, lizard

Nymphs: birds, lizard

2002Larvae: birds

Nymphs: birds

2003Larvae: birds

Nymphs: birds

2004Larvae: lizard

Nymphs: lizard

Stage Year Site Host Finfrapop/Subtotal P-value TestsAdults 2007 Chizé Roe deer 0.0993 0.0120 1Adults 2007 Chizé Wild boar 0.0435 0.1823 2Adults 2007 Gardouche Roe deer 0.0410 0.2385 3Larvae 2002 Plešivec-Brzotín Birds 0.1280 0.2763 4Larvae 2002 Drienovec Birds -0.0178 0.6863 5Larvae 2003 Plešivec-Brzotín Birds 0.0520 0.1541 6Larvae 2004 Plešivec-Brzotín Lizard 0.0490 0.1485 7Larvae 2006 Boshoek Rodents -0.0034 0.4443 8Larvae 2006 Drienovec Birds 0.0057 0.4100 9Larvae 2006 Drienovec Rodents 0.0020 0.4477 10Larvae 2007 Chizé Birds 0.0050 0.4235 11Larvae 2007 Drienovec Lizard 0.0490 0.1522 12Larvae 2007 Drienovec Birds 0.0830 0.0219 13Larvae 2007 Gardouche Birds -0.0310 0.1391 14Nymphs 2002 Plešivec-Brzotín Birds 0.0401 0.1636 15Nymphs 2002 Drienovec Birds -0.1007 0.7582 16Nymphs 2003 Plešivec-Brzotín Birds -0.0249 0.7745 17Nymphs 2004 Plešivec-Brzotín Lizard 0.0190 0.2349 18Nymphs 2006 Drienovec Birds -0.0561 0.8501 19Nymphs 2007 Chizé Roe deer 0.0507 0.2270 20Nymphs 2007 Chizé Birds -0.0131 0.5134 21Nymphs 2007 Drienovec Lizard 0.0280 0.0580 22Nymphs 2007 Drienovec Birds -0.0472 0.7783 23Nymphs 2007 Gardouche Roe deer 0.2470 0.0084 24Nymphs 2007 Gardouche Birds 0.1800 0.0315 25

Combined 0.0331 0.0048HS~ Finfrapop/Subtotal'0.75 0.1324944

Importance des infrapopulations

FInfrapopulations/SubTotal=0.03P-value (generalized binomial)=0.005

HS~0.75 FInfrapopulations/SubTotal'=0.03/(1-HS)=0.13

Différenciation entre espèces hôtes en controllant pour l'infra-population

2006Larvae: rodents

2007Larvae: birds

Nymphs: birds, roe dearAdults: roe deer, wild boar

2007Larvae: birds

Nymphs: birds, roe dearAdults: roe deer

2002Larvae: birds

Nymphs: birds


Nymphs: birds



2002Larvae: birds

Nymphs: birds

2003Larvae: birds

Nymphs: birds

2004Larvae: lizard

Nymphs: lizard

Différenciation entre espèces hôtes en controllant pour l'infra-population

2007Nymphs: birds, roe dear

Adults: roe deer, wild boar

2007Nymphs: birds, roe dear




FB-R=0.003P-value=0.022

FB-R'=0.017

FB-L=-0.002P-value=0.977

FB-RD=0.047P-value=0.078

FB-RD'=0.12

FRD-WB=0.028P-value=0.002FRD-WB'=0.14

Co-occurence des différentes espèces de borrélies

Borrélies (I x J) R(IJ) P-value

Bbss Bba 0.292 0.00008

Bbss Bbg 0.496 0.05311

Bbss Bbundet -0.069 1

Bba Bbg 0.109 0.09348

Bba Bbundet -0.017 0.91598

Bbg Bbundet -0.030 1

Données totales Parmi les tiques infectées par au moins une borrélie

Borrélies R(IJ) P-value

Bbss Bba -0.471 0.11049

Bbss Bbg 0.412 1

Bbss Bbundet -0.622 0.00304

Bba Bbg -0.212 0.67559

Bba Bbundet -0.632 0.0001

Bbg Bbundet -0.290 1

Encore environs 50 000 cas, avec sous-surveillance seulement 10-15% des 60 millions de personnes vivant dans les zones concernée.

Forme chronique

Forme aigüe

Trypanosoma brucei gambiense type 1

Trypanosoma brucei rhodesiense

FAO: US$ 4.75 milliard/an

1500

♀ ♂

L4

Glossina palpalis gambiensis Gpg

Glossina palpalis palpalis Gpp

Glossina tachinoides Gt

Loos

G. p. g.

G. p. p.

Effet Wahlund+?

FIS>0

Gpp à Bonon, Côte d'Ivoire

Hétérogéneité génétique

Loos

G. p. g.

G. p. p.

Effet Wahlund+

FIS>0

Population geneticsD~0.01-1 tsetse/mσ~153-1053 m

Mark release recaptureD~0.16-0.24 tsetse/mσ~1250-2390 m

Gpg le long du Mouhoun, Burkina-Faso

Loos

G. p. g.

G. p. p.

FotobaNe~40

m~0.014

DubrekaNe~1000m~0.005

Kassa NorthNe~30

m~0.027Kassa South

Ne~8m~0.11

FalessadéNe~40

m~0.028

FIS>0

+Effets Wahlund probables

Gpg en Mangrove deGuinée

Goulot d'étranglement il y a 276 générations(bauxite, 47 ans)

Ne~55-5520

Gpg dans les Nyayes, Sénégal

FIS~0si pb techniques exclus

Gpg dans les Nyayes, SénégalGoulot d'étranglement

il y a entre 3 et 115 générations1980-2005=25 ans=175 générations

FST=10Mouhoun/260 kmFST=2Loos/Continent

FST~palpalis/gambiensis

Efficacité des mâles stériles?

Loos

G. p. g.

G. p. p.

Gt et Gpg entre différents bassins: Comoe, Mouhoun, Sissili et Niger

ToussianaNiafongon

Darsalamy

Bleni

Minsin(pindia)

Rz banzonSamandeni

Zamakologo

FSite/Basin=0.026 (P-value=0.001) Gt

Gpg

FTrap/Site=0.0117, P-value=0.033

FSite/Basin=0.0379, P-value=0.001

FIS~0, sauf pb techniques

FIS>0, pb techniques+Wahlund?

Loos

G. p. g.

G. p. p.

Gt et Gpg entre différents bassins: Comoe, Mouhoun, Sissili et Niger

ToussianaNiafongon

Darsalamy

Bleni

Minsin(pindia)

Rz banzonSamandeni

Zamakologo

Gt

Gpg

♀, m~0.001

♂, m~0.1-0.15

De≈26 Gt/km²

σ~454 m

De≈21000-39000 Gpg/km²

σ=12-16 m (40moins que Gt)

Isolement par la distance sans rôle particulier des bassins

Gpg dans la forêt sacrée de Bama, Burkina-Faso

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

X55-3 XpGp13 pGp24 A10 XB104 XB110 C102 GPCAG All

F IS

Ne

Balloux: 17

Bartley: 30

Perspectives

Meilleurs marqueurs

Crédits/Collaborations/Publications

De Meeûs T., McCoy K.D., Prugnolle F., Chevillon C., Durand P., Hurtrez-Boussès S. & Renaud F. 2007. Population genetics and molecular epidemiology or how to "débusquer la bête". Infection Genetics and Evolution 7: 308-332.

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De Meeûs T. & McCoy K. 2009. La génétique des populations comme outil en épidémiologie. In Introduction à l'Epidémiologie Intégrative des Maladies Infectieuses et Parasitaires (Guégan J.F. & Choisy M. Eds.), De Boek Université, Bruxelles, pp 277-310.

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Collaborations/Publications

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De Meeûs T., Humair P.F., Delaye C., Grunau C. and Renaud F. 2004. Non-Mendelian transmission of alleles at microsatellite loci: an example in Ixodes ricinus, the vector of Lyme disease. International Journal for Parasitology 34: 943-950.

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Collaborations/Publications

Documents

Thierry de Meeûs UMR 177 IRD-CIRAD "INTERTRYP" WHO Collaborating Center for research on host/vector/parasite interactions for surveillance and control