46
Interactions médicamenteuses Thierry Landré (Pharmacien) DIU Oncogériatrie 2019

Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

  • Upload
    others

  • View
    3

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Interactions médicamenteuses

Thierry Landré

(Pharmacien)

DIU Oncogériatrie 2019

Page 2: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Polymédication / SA Polypathologie / SA

= le risque d’Interactions

Médicamenteuses chez le SA augmente

+++

Page 3: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Interactions : Pharmacodynamie

• C’est une interaction au cours de laquelle l’activité pharmacodynamique d'un médicament va amplifier (« synergie additive ou potentialisatrice»), ou au contraire, s’opposer (« antagonisme ») à l’activité pharmacodynamique d’un autre médicament.

Page 4: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

IM synergiques

• Ex: 2 médicaments antihypertenseurs, le risque d’hypotension artérielle orthostatique est naturellement plus fréquent.

• un antihypertenseur avec un antidépresseur qui a des propriétés alpha bloquantes comme les tricycliques

• la co-prescription d’un hypocholestérolémiant de la classe des fibrates et d’un hypocholestérolémiant de la classe des statines va augmenter le risque de toxicité musculaire.

Page 5: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

IM synergiques

• En onco-hématologie

• Ex :Deux molécules d’un même protocole (R-CHOP): Hyrdoxy-adriamycine et Cyclophosphamide sont responsables de l’anémie

Page 6: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Les IM par potentialisation

• Un diurétique hypokaliémiant va augmenter le risque de torsade de pointe d’un autre médicament qui allonge l’espace QT.

• Un sel de calcium I.V. chez un patient traité par digoxine va exposer le patient à des troubles du rythme cardiaque.

• La co-prescription d’un anticoagulant oral et d’un AINS va exposer à un risque accru d’hémorragie digestive

Page 7: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Les IM par potentialisation

• En onco-hématologie :

• Cisplatine + aminoside : Nephrotoxicité et ototoxicité

• Biphosphonate + Bevacizumab = ostéo nécrose de la machoire

Page 8: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Les IM par antagonisme

• les AINS diminuent l’effet antihypertenseur des IEC ;

• les morphiniques à effet agoniste-antagoniste diminuent l’effet antalgique des analgésiques opiacés et provoquent un syndrome de sevrage ;

• les agonistes dopaminergiques et les neuroleptiques s’antagonisent mutuellement.

Page 9: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Les IM par antagonisme

• En onco-hématologie :

• Glucocorticoïdes et inhibiteurs de checkpoint

• GCSF et hémopathie myeloide

Page 10: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Interactions : Pharmacocinétique

• Les IM pharmacocinétiques qui ont une conséquence clinique sont celles qui intéressent les médicaments à marge thérapeutique étroite :

• Exemple : les anticancéreux, les immunosuppresseurs, les anti-arythmiques

Page 11: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Interactions PK

Page 12: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Inhibiteurs des tyrosine kinases

• axitinib INLYTA*, sunitinib SUTENT*, pazopanib VOTRIENT* REIN

• cabozantinib COMETRIQ*, vandetanib CAPRELSA* THYROIDE

• erlotinib TARCEVA*, gefitinib, IRESSA*, afatinib GIOTRIF* POUMON (EGFR) • céritinib ZYKADIA*, crizotinib XALKORI* POUMON (ALK)

• dabrafénib, TAFINLAR*, trametinib MEKINIST* MELANOME

• imatinib GLIVEC*, bosutinib BOSULIF* LMC • dasatinib SPRYCEL*, nilotinib TASIGNA*, ponatinib ICLUSIG* LMC

• ibrutinib IMBRUVICA* LLC • lapatinib TYVERB* SEIN • ruxolitinib JAKAVI* MYELOFIBROSE

• sorafenib NEXAVAR* CHC • regorafenib STIVARGA* CCR

Page 13: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

van Leeuwen, Lancet Oncol 2014

Page 14: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

TKI « inibs»

A

D

M

E

Page 15: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

absorption

Page 16: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Risque PK lié à l’absorption

Page 17: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

L’exposition plasmatique est corrélée à la survie des patients

• L’AUC du sunitinib est corrélée à la SSP et à la SG dans les GIST (Houk et al Cancer Chemother pharmacol 2010)

• Les patients (pazopanib et GIST) ayant une gastrectomie survivent moins que les patients n’ayant pas de gastrectomie.

• Attention : variabilité inter et intra individuelle(sorafenib, regorafenib, sunitinib…)!!

Page 18: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Pansements digestifs

TKI

Page 19: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Pansements digestifs

Alginates (GAVISCON®), Charbon (CARBOLEVURE®),

Silicates (SMECTA®), Silicones (POLYSILANE®), Aluminium (MAALOX®)

Respecter un intervalle de 2h ou plus si possible avec les prises

médicamenteuses

Page 20: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Au niveau gastrique

• Les TKI sont des bases faibles

• La proportion de forme ionisée / non-ionisée dépend du pH gastrique et du pKa

• Seule la forme ionisée de la TKI va pouvoir être dissoute et absorbée

Page 21: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

En présence d’anti-acide

• Inhibiteur pompe à proton (IPP) : omeprazole, rabeprazole…

• Anti H2: cimétidine, ranitidine…

• Le pH de l’estomac va passer de 1 à 4

• L’équilibre des formes ionisée/non-ionisée est déplacé vers les formes moins solubles

TKI

Page 22: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

van Leeuwen, Lancet Oncol 2014

TKI

Page 23: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

TKI +Inexium

Page 24: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Monitoring des taux plasmatiques?

Page 25: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

métabolisation

Page 26: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Métabolisme Hépatique

Page 27: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

CYP • Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes ubiquitaires

intervenant dans le métabolisme de substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux.

• Ils se répartissent en familles (CYP1-2-3) et sous-familles (CYP1A -2C -2D -3A).

• Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments sont les suivants : – CYP1A2

– CYP2C8

– CYP2D6

– CYP3A4

Page 28: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Cytochromes

CYP -

+

CYP -

+

S TKI

TKI

TKI

Page 29: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Inducteurs des CYP

• Majorent la synthèse et l'activité des CYP : – Alcool (en prise chronique)

– Tabac

– Millepertuis

– Certains médicaments, principalement des anti-infectieux et des antiépileptiques

• L'induction n'est pas spécifique d'un seul CYP mais concerne principalement les CYP 2C et 3A. L'induction est progressive et atteint son maximum en 10 à 15 jours. De la même façon, cet effet disparaît progressivement à l'arrêt de l'inducteur.

TKI

Page 30: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

CYP Inhibiteurs Inducteurs Substrats à marge T étroite

1A2 énoxacine

fluvoxamine

- alcool (en prise

chronique)

- tabac

- millepertuis

anticonvulsivants :

carbamazépine

phénobarbital,

phénytoïne

anti-infectieux :

rifampicine

rifabutine

éfavirenz

névirapine

griséofulvine

clozapine , théophylline

2C8 gemfibrozil répaglinide

rosiglitasone

2D6 fluoxétine, paroxétine

quinidine

thioridazine

flécaïnide, propafénone

métoprolol

3A4 - jus de pamplemousse

- amiodarone

- diltiazem, vérapamil

antifongiques:

- kétoconazole, itraconazole

voriconazole, posaconazole

fluconazole, miconazole

ARV :

- ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir,

atazanavir…

macrolides :

- érythromycine, clarithromycine,

josamycine telithromycine

ergotamine

dihydroergotamine

amiodarone, disopyramide

midazolam, triazolam, zolpidem

cisapride

Ifosfamide, aprepitant

ciclosporine, tacrolimus, sirolimus

alfentanil, fentanyl, méthadone

pimozide

sildénafil, tadalafil, vardénafil

simvastatine, atorvastatine

inhibiteurs de la tyrosine-kinase

alcaloïdes de l'ergot

vasoconstricteurs

ANSM

Page 31: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Inhibiteurs des CYP

• Elle est le fait de substances principalement médicamenteuses : – Antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de

protéases, antagonistes des canaux calciques bradycardisants

– Jus de pamplemousse

• L'inhibition, à l'inverse de l'induction, est spécifique

(un seul CYP), est rapide et répond schématiquement à deux mécanismes : – Une réelle inactivation du CYP par l'inhibiteur – Une compétition au niveau d'un même CYP entre deux

substances

TKI

Page 32: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

CYP Inhibiteurs Inducteurs Substrats à marge T étroite

1A2 énoxacine

fluvoxamine

- alcool (en prise

chronique)

- tabac

- millepertuis

anticonvulsivants :

carbamazépine

phénobarbital,

phénytoïne

anti-infectieux :

rifampicine

rifabutine

éfavirenz

névirapine

griséofulvine

clozapine , théophylline

2C8 gemfibrozil répaglinide

rosiglitasone

2D6 fluoxétine, paroxétine

quinidine

thioridazine

flécaïnide, propafénone

métoprolol

3A4 - jus de pamplemousse

- amiodarone

- diltiazem, vérapamil

antifongiques:

- kétoconazole, itraconazole

voriconazole, posaconazole

fluconazole, miconazole

ARV :

- ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir,

atazanavir…

macrolides :

- érythromycine, clarithromycine,

josamycine telithromycine

ergotamine

dihydroergotamine

amiodarone, disopyramide

midazolam, triazolam, zolpidem

cisapride

ifosfamide aprepitant

ciclosporine, tacrolimus, sirolimus

alfentanil, fentanyl, méthadone

pimozide

sildénafil, tadalafil, vardénafil

simvastatine, atorvastatine

inhibiteurs de la tyrosine-kinase

alcaloïdes de l'ergot

vasoconstricteurs

ANSM

Page 33: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Médecines alternatives

• Gingko, ginseng : inhibiteurs enzymatiques

• Le taux plasmatique de TKI augmente

• Curcuma, thé vert : inducteurs enzymatiques

• Le taux plasmatique de TKI diminue

• http://unt-

ori2.crihan.fr/unspf/Concours/2014/03%202014%20Angers%20Chabosseau%20cancer%20du%20sein/co/cancerausein.html

Page 34: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Monitoring des taux plasmatiques des TKI !

Page 35: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

En pratique

• Interactions : y penser, les rechercher…

• VIDAL, guides de prescription…

• Web: GPR, micromedex, thériaque, …

• Analyse pharmaceutique

Page 36: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

En pratique : TDM

• Idéalement dosage en résiduel

• Pourquoi? : Survenue de progression, toxicité, observance, interactions…

• Comment ? : Tube héparine pour TKI, tube EDTA pour inhibiteurs de mTOR

• Cout ? : <40 euros

[email protected]

[email protected]

Page 37: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Pharmacodynamie

Page 38: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

TKI et allongement du QT

van Leeuwen, Lancet Oncol 2014

Page 39: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

TKI et allongement du QT

van Leeuwen, Lancet Oncol 2014

Page 40: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

TKI et allongement du QT

ANSM

Page 41: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Thérapies ciblées

« mabs »

Page 42: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Ac monoclonaux « mabs »

• Cetuximab ERBITUX* anti-EGFR

• Bevacizumab AVASTIN* anti-VEGF

• Trastuzumab HERCEPTIN* anti-HER2

• Panitumumab VECTIBIX* anti-EGFR

• Rituximab MABTHERA* anti-CD20

• …

Page 43: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Ac monoclonaux « mabs »

• Le métabolisme et l’élimination des « mabs » sont similaires à ceux d’une IgG endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l’ensemble du corps, y compris les cellules endothéliales, et ne sont pas intrinsèquement liés à une élimination rénale et hépatique

Page 44: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Take Home Messages

• Des problèmes d’absorption : attention aux anti-acides, IPP, ect…

• Des problèmes d’interactions : attention aux inducteurs et inhibiteurs enzymatiques

• Des problèmes liés à l’élimination rénale : attention chez les IR

• Quelle dose est vraiment reçue par le patient ?? (idéalement : il faudrait un montitoring des taux plasmatiques de la molécule)

van Leeuwen, Lancet Oncol 2014

Page 45: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des

Take Home Messages

van Leeuwen, Lancet Oncol 2014

Page 46: Thierry Landré (Pharmacien) · 2019. 2. 22. · neuroleptiques s’antagonisent mutuellement. Les IM par antagonisme ... L’exposition plasmatique est orrélée à la survie des