:thrombophilie AVC

TABLE RONDE SUR LES ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX

ANGÉIOLOGIE, 2009, VOL. 61, N° 3

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Résumé

L’incidence des accidents vasculaires cérébraux chez lesujet de moins de 55 ans est de 34/100 000. Le bilan étio-logique complet ne permet pas de mettre en évidenced’étiologie dans 30 à 35 % des cas. L’imputabilité des étatsdits pro-thrombotiques dans la pathologie artérielle céré-brale reste incertaine. Cette étude réalisée sur des donnéescollectées de manière prospective, proposait d’inclure unbilan de thrombophilie au bilan étiologique des infarctusartériels cérébraux des sujets de moins de 55 ans afin dejustifier de telles recherche, de déterminer d’éventuelssous groupes de patients devant bénéficier de ce dépis-tage.

Patients et méthode. 84 patients ont été inclus entre le 1er

janvier 2006 et le 31 décembre 2007 dans l’unité neurovas-culaire du Centre Hosptalier Saint Jean de Perpignan. Lebilan étiologique comprenait le dépistage de différentesthrombophilies : hyperhomocystéinémie, mutation C677Tde la méthylène-tétra-hydro-folates réductase (MTHFR),déficits en protéine S (PS), protéine C (PC) et antithrombineIII (ATIII), résistance à la protéine C activée et mutation dufacteur V Leiden, mutation G20210A de la prothrombine etprésence d’anticorps anti phospholipides (aPL) (anticorps detype lupique (LA), anticardiolipines (aCL) et anticorps antibéta 2 glycoprotéine 1 (ati b2 GP1).

Résultats. Nous avons mis en évidence 1 déficit en PC, 2déficits en PS, 2 déficits en AT III (un seul déficit en PS enexcluant les déficits secondaires ou des anomalies nonconfirmées sur un deuxième bilan, et un déficit en AT IIIdans un contexte dysimmunitaire), 10 hyperhomocystéiné-mies sévères ou modérées. Nos résultats retrouvent une pré-

valence d’antiphospholipides plus faible que dans la littéra-ture avec seulement 3 patients : 2 patients avec aCL sur 63dépistés (3,2 %) (Lupus et syndrome de Raynaud) et 1 avecLA sur 45 testés (2,2 %) (contexte de thrombocytémieessentielle). Un seul patient était porteur de la mutationG20210A de la prothrombine (hétérozygote), en associationavec de nombreux facteurs de risque vasculaire. Pour lamutation C677T de la MTHFR, 24 patients étaient hétérozy-gotes et 9 patients homozygotes. Aucune résistance à laprotéine C activée ni mutation du facteur V Leiden n’ont étéobjectivées (4 patients testés pour cette mutation).Cesrésultats ont été confrontés à la littétature. Enfin, nos résul-tats suggèrent une relation entre foramen ovale perméable(FOP) et mutation MTHFR (hétéro ou homozygote) : la fré-quence de la mutation chez les patients avec FOP est de87,5 % (7 patients sur 8) contre 53,1 % dans la populationsans FOP (17 sur 32). Il existe donc une relation qui cepen-dant n’atteint pas le seuil de significativité : test de X2dePearson à 3,77, p=0,052.

Conclusion. La recherche d’hyerhomocystéinémie doitêtre proposée chez le sujet de moins de 55 ans après uninfarctus cérébral (recherche et compensation de carencevitaminique). La recherche de mutation MTHFR ne trouve saplace qu’en cas d’hyperhomocystéinémie sévère non caren-tielle. Les déficits en PS, PC, AT III ne sont dépistés qu’en casde contexte clinique spécifique. Les antiphospholipidesdevront être recherchés uniquement selon certains critèrescliniques, anamnestiques et biologiques. Enfin, la recherchede RPCa et de la mutation G20210A de la prothombinen’ont pas leur place dans le bilan étiologique de l’infarctuscérébral du sujet de moins de 55 ans à l’exception desembolies paradoxales.

Recherche de thrombophilie dans le bilanétiologique de l’infarctus cérébral artérieldu sujet jeune : l’expérience du CentreHospitalier de PerpignanG. RUNAVOT (1), D. SABLOT (1), M. JOLY (1), B. FADAT (1), A. DUTRAY (1)(1) Service de Neurologie du Centre Hospitalier Saint Jean de Perpignan

TABLE RONDE SUR LES ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX2


Abstract Introduction

L’âge moyen pour la survenue d’un accident ischémiquecérébral (AIC) est d’environ 75 ans (1), dans les pays indus-trialisés mais il peut survenir parfois plus jeune (2-5).L’incidence des AIC est évaluée à 20/100 000 entre 15 et 45ans (2, 4, 6) et de l’ordre de 34/100 000 chez les sujets demoins de 55 ans (2). Il est important de noter l’importantehétérogénéité de la définition du sujet jeune dans la littéra-ture : la limite supérieure varie entre 40, 45 et 55 ans. Lesétudes les plus récentes se sont intéressées au sujet demoins de 55 ans et nous garderons ce seuil pour définir lesujet jeune. Tous types confondus, les accidents vasculairescérébraux (AVC) du sujet jeune représentent 5 % de l’en-semble des AVC mais cette proportion varie entre 2 et 12 %selon le type de recrutement et la spécialisation des centres(7, 8). Les études consacrées aux accidents ischémiquescérébraux du sujet jeune (2, 4, 8, 9) soulignent la diversitédes étiologies retrouvées. Les accidents ischémiques céré-braux (AIC) sans étiologie déterminée représentent 15 à40 %, fréquemment entre 30 et 35 %.

Suite à la découverte de nouvelles thrombophilies héré-ditaires, la littérature a porté un intérêt considérable pourles états dits prothrombotiques dont l’implication dans lapathologie thrombotique veineuse a été prouvée, justifiantleur recherche en cas d’ischémie cérébrale d’origine vei-neuse. En revanche leur imputabilité dans la pathologieischémique artérielle cérébrale reste incertaine. Cette incer-titude explique les récentes recommandations élaborées parun groupe d’experts pour la Société Française deNeurovasculaire (SFNV), établies sur une revue de la littéra-ture.

Depuis 2006 nous réalisions de manière quasi systéma-tique un bilan de thrombophilie aux patients de moins de55 ans victimes d’infarctus cérébral artériel, admis dansl’Unité Neuro-Vasculaire du Centre Hospitalier dePerpignan.

Dans cette étude, nous avons établi la fréquence desanomalies mises en évidence afin d’évaluer le retour de cedépistage systématique, de justifier de telles recherchesnotamment en terme de santé publique, d’identifier d’éven-tuels sous groupes de patients devant spécifiquement béné-ficier d’une telle recherche et enfin de rechercher une rela-tion entre ces anomalies et un type étiologique d’accidentischémique cérébral ou un territoire vasculaire.

Patients et méthode

Il s’agit d’une étude à partir d’une base de donnéesrecueillies de manière prospective, du 1er janvier 2006 et le31 décembre 2007. Elle a consisté à réaliser un bilan dethrombophilie dans le bilan étiologique des infarctus arté-



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riels cérébraux aux sujets de moins de 55 ans, sans autresélection. 84 patients ont été inclus. Ont été exclus lesinfarctus d’origine veineuse, les accidents vasculaireshémorragiques et les accidents ischémiques transitoires.

Les facteurs de risque furent recherchés selon des critèresclassiques : hypertension artérielle (HTA) selon les critères del’OMS, tabagisme quelle que soit sa sévérité, dyslipidémiesen différenciant hyper-cholestérolémie (≥2,5g/l), hypertri-glycéridémie (≥1,5g/l) et dyslipidémies mixtes, diabète avecréalisation de deux glycémies à jeun (≥1,26 g/l), surconsom-mation alcoolique (recommandations OMS de moins de 210g d’alcool par semaine pour l’homme et 140 g par semainepour la femme), toxicomanie à l’héroïne ou la cocaïne , exis-tence de migraine selon les critères de l’IHS (InternationalHeadache Society, 1988). Les antécédents de coronaropa-thie, d’infarctus cérébral ou d’accident ischémique transi-toire ont été retenus sur des données anamnestiques.

Chaque patient a bénéficié d’une imagerie cérébrale parscanner ou imagerie par résonance magnétique (IRM), per-mettant de préciser la nature ischémique ou hémorragiquede l’accident vasculaire cérébral, de déterminer sa taille etsa localisation. Le diagnostic d’infarctus cérébral a étéretenu devant un tableau clinique typique concordant avecla topographie de la lésion ischémique mise en évidence surl’imagerie (déficit persistant plus de 24 h et/ou infarctusvisualisé sur la neuro-imagerie). L’évaluation clinique neu-rologique initiale est évaluée par le NIHSS (NationalInstitute of Health Stroke Scale). Le bilan étiologique com-prenait au minimum : un échodoppler des troncs supra-aor-tiques, un électrocardiocardiogramme (ECG) 12 dérivations,un monitoring cardiaque sur 24h, une échographie car-diaque par voie trans-oesophagienne (ETO) (à défaut uneéchographie trans-thoracique (ETT) : un anévrysme du sep-tum inter-auriculaire (ASIA) ne fut retenu que pour unecourse du septum supérieur ou égale à 15 mm. L’athéromeaortique a été retenu comme étiologie possible si l’épaisseurest supérieure à 4 mm ou en cas de plaque ulcérée ou dethrombus flottant dans la lumière aortique, une numérationformule sanguine (NFS), une sérologie HIV, une sérologiesyphilitique (TPHA et VDRL), un bilan ionique avec urée,créatininémie, glycémie, un bilan d’hémostase avec tempsde céphaline activé (TCA), temps de prothrombine (TP) etfibrinogène, un bilan lipidique avec cholestérol total, LDLcholestérol, HDL cholestérol et triglycérides.

Le bilan a été complété par le dépistage des anomaliessuivantes :

✔ déficit en protéine S (PS) : mesure de l’activité pro-téine S par technique chronométrique (résultatexprimé en pourcentage) ;

✔ déficit en protéine C (PC) : mesure de l’activité pro-téine C par technique chronométrique (résultatexprimé en pourcentage) ;

✔ déficit en antithrombine III (AT III) : mesure de l’AT IIIfonctionnelle par technique amidolytique sur plasmacitraté (résultat exprimé en pourcentage) ;

✔ résistance à la protéine C activée (RPCa) par tech-nique chronométrique (technique fonctionnelle repo-sant sur l’allongement du TCA après addition de pro-téine C activée, en présence d’un plasma déficient enfacteur V et d’inhibiteur d’héparine) ;

✔ présence d’anticoagulants circulants (ACC) typelupiques (LA) : Technique chronométrique sur plasmacitraté : test de dépistage : un temps de CéphalineKaolin peu sensible aux ACC, un temps de CéphalineActivée (TCA) sensible aux ACC, une épreuve demélanges basée sur le temps de Quick (temps dethromboplastine dilué), une épreuve de mélangesbasée sur un TCA sensible aux ACC permettant le cal-cul de l’indice de Rosner, et un test de confirmation,en cas de test de dépistage positif, pratiqué avecajout de phospholipides ;

✔ présence d’anticorps anti-cardiolipines (aCL) IgM(taux inférieur à 11 MPL) et IgG (meilleure spécificitéque les IgM) : dosage par enzymo-immunologie (tauxinférieur à 23 GPL) ;

✔ présence d’anticorps anti béta-2-glycoprotéine 1IgM (anti b2 GP1) (négatif si inférieur à 5 kU/L etpositif si supérieur à 10 kU/L) et IgG (inférieur à 20U) : dosage par enzymo-immunologie ;

✔ mutation du facteur V Leiden Arg 506 Gln unique-ment en cas de résistance à la protéine C activée oude demande spécifique : biologie moléculaire : tech-nique par amplification de l’ADN par PCR, restrictionenzymatique puis mise en évidence des fragments derestriction. La mutation entraîne la disparition d’unsite de restriction ;

✔ mutation G20210A de la prothrombine (facteur II)par biologie moléculaire : le principe du diagnosticrepose sur l’amplification de la région cible à l’aide de2 amorces oligonucléotidiques, en présence de 2sondes, l’une spécifique de l’allèle sauvage et l’autrespécifique de l’allèle muté ;

✔ hyperhomocystéinémie par chimiluminescence(résultat en µmol/L, chez l’adulte le taux est infé-rieur à 15 µmol/L. De 16 à 30 µmol/L on parle d’hy-perhomocystéinémie modérée, de 30 à 100 µmol/Ld’hyperhomocystéinémie intermédiaire et supé-rieure à 100 µmol/L d’hyperhomocystéinémiesévère) ;

✔ mutation C677T de la méthylène-tétra-hydro-folatesréductase (MTHFR) : diagnostic moléculaire basé surl’amplification à partir d’ADN génomique d’uneséquence cible du gène MTHFR à l’aide d’amorcesspécifiques. Le produit d’amplification est soumis à



une digestion par l’enzyme de restriction HinfI, siteprésent pour l’allèle portant de la mutation.

Le coût de ce bilan s’élève à 382 Euro.Ce bilan a été réalisé dans la plupart des cas dans les 7

jours suivants l’évènement ischémique : le bilan a été effec-tué plus tardivement dans 4 cas mais toujours dans les 21jours suivant l’accident ischémique.

Les territoires vasculaires ont été répartis selon la classi-fication d’Oxford de 1991 (10) : infarctus large de la circu-lation antérieure avec atteinte corticale et sous corticale(TACI total anterior circulation infarcts), les infarctus de lacirculation antérieure avec atteinte plus restreinte et à pré-dominance corticale (PACI, partial anterior circulationinfarcts), les infarctus du territoire vertébro-basilaire (POCI,posterior circulation infarcts), et enfin les infarctus dans leterritoire des artères perforantes profondes (LACI, lacunarinfarcts).

Concernant le diagnostic étiologique, nous avons adoptéla classification TOAST (11) qui retient cinq grandes classesétiologiques : athérome des gros vaisseaux, cardiopathieemboligène (à haut et moyen risque), micro-angiopathiecérébrale ou lacune, autres étiologies déterminées et étio-logies indéterminées. Cette dernière catégorie est subdivi-sée en trois : bilan incomplet, mise en évidence de plusieurscauses possibles concomitantes et enfin bilan completnégatif.

Les statistiques ont été réalisées avec le logiciel SPSSversion 13.0. Les tests ont été considérés comme positifs sip<0,05, notamment pour le X2 de Pearson.

Résultats

Entre le 1er janvier 2006 et le 31 décembre 2007, 84patients ont été inclus (70 % d’hommes et 30 % defemmes). L’âge moyen est de 47 ans (âges extrêmes 28 et

55 ans). Soixante-neuf % des patients avaient un âge com-pris entre 45 et 55 ans. La répartition par tranches d’âgemontre une augmentation d’incidence avec l’âge avec 69 %des patients ayant un âge compris entre 45 et 55 ans. Larépartition des facteurs de risque vasculaire de notrecohorte de patients est représentée dans la figure 1. 18patients (21,4 %) ne présentent aucun facteur de risquevasculaire. On retrouve un passé coronarien chez 7 patients(8,3 %) et un antécédent cérébral ischémique (AIT ou AIC)chez 9 patients (10,7 %). La répartition du score NIHSS estreprésentée figure 2. Le score NIHSS moyen est de 5,45 avecdes extrêmes de 1 à 20. Les AIC sont dominés par les acci-dents partiels de la circulation antérieure (47,6 %), l’at-teinte de la circulation antérieure représente 55,9 %, l’at-teinte de la circulation postérieure est notée chez 28,6 %des patients. Les lacunes représentent 15,5 % des AIC.

L’enquête étiologique comporta dans tous les cas unéchodoppler des troncs supra aortiques, un monitoring ECGdes 24 h (holter ou une surveillance scopique en soinsintensifs). Une ETO a été réalisée dans 71,4 % des cas (24patients n’ont pas eu d’ETO soit par contre indication (2patients), soit parce que le patient ne s’est pas présenté àl’examen). Sur les 24 patients n’ayant pas bénéficié d’ETO, 6d’entre eux ont passé une ETT. Sur l’ensemble des ETO réa-lisées ont été diagnostiqués 8 foramen ovale perméables(FOP) isolés (9,5 % des patients), 3 FOP avec ASIA soit 3,6 %des patients. Chez un patient l’ETO a révélé une cardiomyo-pathie dilatée sévère (fraction d’éjection inférieure à 30 %)et chez un autre un athérome aortique de plus de 4 mmirrégulier à fort potentiel emboligène. Une artériographie aété réalisée chez 4 patients pour lesquels le bilan étiolo-gique était négatif.

Les étiologies retenues chez les 84 patients sont résu-mées dans la figure 3. Les autres causes identifiées chez 14patients se répartissent ainsi : 8 dissections extra-cra-

Figure 1. Répartition des facteurs de risque vasculaire.



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niennes (10,7 % des patients, répartis en 4 dissections ver-tébrales et 4 dissections carotidiennes), 1 dissection intra-crânienne carotidienne, une dolicho-ectasie du tronc basi-laire partiellement thrombosée, un AIC dans un contexte deTako-Tsubo, une thrombose carotidienne au cours d’unethrombocytémie essentielle, un syndrome des antiphospho-lipides au cours d’un lupus et enfin un infarctus cérébral audécours d’une overdose de cocaïne.

Sur l’ensemble des anomalies recherchées (sus citées) encomplément du bilan biologique « standard » nous avonsmis en évidence : un déficit en PC, deux déficits en PS, deuxdéficits en AT III, 10 hyperhomocystéinémies, des anticoa-gulants circulants chez un patient, des anticardiolipinesdans deux cas, un patient hétérozygote pour le variantG20210A de la prothrombine, et enfin pour la mutationC677T de la MTHFR 24 patients hétérozygotes et 9 patientshomozygotes. Aucune résistance à la protéine C activée n’aété mise en évidence, aucune mutation de facteur V Leidenn’a été trouvée chez les 4 patients testés pour cette muta-tion. La recherche d’anticorps anti beta-2-glycoprotéine 1s’est également avérée négative chez l’ensemble des 63patients ayant bénéficié de cette analyse. Les Tableaux 1 et2 résument ces résultats. Un cas de déficit en PC retrouvédans notre série s’intègre dans un contexte d’hépatitealcoolique (PC à 51 %), ce même patient présente égale-

ment un déficit en AT III évalué à 58 %. Le second déficitlimite en AT III (63 %) est retrouvé dans un tableau dysim-munitaire, ce dosage n’a pas été contrôlé par la suite. L’undes patients ayant un déficit en protéine S présentait unethrombocytémie essentielle, le contrôle avec dosage de laprotéine S libre s’est avéré négatif. La présence d’anticoa-gulants circulants a été mise en évidence chez ce mêmepatient souffrant d’une thrombocytémie essentielle. Lesanticardiolipines et anti beta-2-glycoprotéine 1 se sontavérés négatifs et le contrôle effectué à distance de l’épi-sode ischémique n’a pas permis de confirmer cette anoma-lie. Des anticorps anticardiolipines étaient positifs chezdeux patients confirmés à 12 semaines dans les deux cas :le premier présentait un syndrome de Raynaud depuis plu-sieurs années et les explorations complémentaires réaliséesont permis de poser le diagnostic de lupus (absence d’antibeta-2-GP1, anticardiolipines IgM à 36 puis 97). Pour lesecond patient, l’accident ischémique cérébral est survenudans un contexte dysimmun avec uvéite et vascularite réti-nienne (anticardiolipines IgG à 13 puis 30). Dans notre série,10 patients présentent une hyperhomocystéinémie : 6d’entre-elles sont faibles, les 4 autres sont modérées (25à100 µmol/l). On ne retrouve aucune hyperhomocystéiné-mie sévère (>100 µmol/l). Parmi ces hyperhomocystéiné-mies, 5 sont associées à un déficit en folates (dont 3 avec

Figure 2. Répartition des scores NIHSS à la prise en charge des 84 patients.

Figure 3. Fréquence des étiologies retrouvées chez 84 patients selon la classification TOAST.



un état homozygote pour le variant C677T de la MTHFR).Parmi les 24 patients hétérozygotes pour le variant C677Tde la MTHFR seuls 2 patients (8 %) ont une homocystéiné-mie augmentée. Enfin 4 parmi les 9 patients homozygotesont des taux d’homocystéine faibles ou modérés.

On note que sur les 11 patients avec FOP (avec ou sansASIA), 8 ont présenté une AIC dans le territoire postérieur(72,7 %). La recherche de mutation MTHFR a été réaliséechez 8 patients avec FOP (avec ou sans ASIA), 7 présententla mutation C677T (3 à l’état hétérozygote et 4 à l’étathomozygote). Quatre de ces patients ont bénéficié d’unéchodoppler veineux des membres inférieurs dédouananttoute thrombose veineuse à ce niveau. En considérant les 55patients ayant bénéficié de la recherche de la mutationMTHFR et les 60 ayant eu une ETO, 41 patients ont bénéfi-cié à la fois d’une ETO et de la recherche de la mutationC677T de la MTHFR. La fréquence de la mutation chez lespatients avec FOP est de 87,5 % (7 patients sur 8) contre53,1 % dans la population sans FOP (17 sur 32). Il existedonc une relation qui cependant n’atteint pas le seuil designificativité : test de X2de Pearson à 3,77, p=0,052.

Discussion

La recherche de manière systématique de toutes cesanomalies pro-coagulantes devait être remise en question.

La question de hiérarchiser ces recherches se pose ainsi quecelle de définir des critères de sélection des patients justi-ciables d’un tel bilan. Enfin, il est important de garder à l’es-prit la question du retentissement thérapeutique de telsdépistages.

Hyperhomocystéinémie

Dans notre série, nous avons objectivé 10 hyperhomo-cystéinémies faibles ou modérées soit 16,4 % despatients dépistés. Chez 5 patients un déficit en folates aété mis en évidence et la substitution vitaminique a per-mis une normalisation du taux d’homocystéine chez 2patients (pas de contrôle biologique réalisé chez lesautres patients).

Plusieurs études contrôlées ont révélé une relation entrel’hyperhomocystéinémie et les accidents vasculaires céré-braux. Une méta-analyse sur 14 études, publiée en 2002confirme cette association pour les homocystéinémiesminimes à modérées, avec un risque relatif calculé à 1,79(CI 95 %, p<0,001) (11). Kristensen et al. ont montré qu’uneélévation de l’homocystéine après dose de charge enméthionine est associée à un risque accru d’accident isché-mique cérébral, dans une étude cas témoin chez 80 patientsâgés de 18 à 44 ans (OR = 4,8 après ajustement des autresfacteurs de risque vasculaire) (12).

Tableau 1. Type d’anomalies retrouvées et nombre de patients dépistés pour chaque thrombophilie.

Tableaux 2. Type d’anomalies retrouvées et nombre de patients dépistés pour chaque thrombophilie.



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Ces résultats doivent cependant être nuancés car il existeune discordance entre les nombreuses études cas-témoinset transversales, et les rares études prospectives : sur troisétudes prospectives, deux ne retrouvent pas d’associationavec une élévation du taux d’homocystéine et AIC, une troi-sième avec 107 patients ayant présenté une AIC sur un suivide 12,8 années montre que le taux d’homocystéine estsignificativement élevé par rapport aux 134 témoins(p<0,01) (RR d’AIC de 4,7 entre une homocystéinémie < 10,3mmol/l et > 15,4 mmol/l, IC 95 %) (13). Ceci s’explique enfait par l’élévation de l’homocystéine après un accidentthrombotique artériel comme le suggère Lindgren et al.(taux similaires entre patients et témoins à la phase aiguë ettaux élevés observés chez certains patients à la phase deconvalescence) (14). Les études cas contrôle ne tiennent pascompte de cette élévation liée à l’accident artériel lui mêmeou aux modifications du régime alimentaire et du taux desprotéines plasmatiques (15).

De plus, les études prospectives retrouvent un lien étroitentre l’augmentation du taux d’homocystéine et la présenced’autres facteurs de risque vasculaire (HTA, hypercholestéro-lémie, et tabagisme) ; il est alors difficile de conclure à unfacteur de risque indépendant. Ceci est renforcé par le faitque les études cas-témoins ayant inclus un ajustement desfacteurs de risques vasculaires habituels concluent à unrisque d’AIC globalement moindre par rapport aux étudesréalisées sans ajustement (13). Il est enfin intéressant derelever que dans notre série tous les patients présentant unehomocystéinémie élevée présentaient au moins un facteurde risque cardio-vasculaire.

Certains travaux ont également mis en évidence unerelation entre l’élévation du taux d’homocystéine plasma-tique et sténose carotidienne : Tan et al. ont montré quel’élévation de l’homocystéine est un facteur de risque élevéd’accident vasculaire cérébral ischémique lié à une atteintedes gros vaisseaux selon la classification TOAST, avec unOR=2,53 après ajustement de l’âge, du sexe, des facteurs derisque vasculaire et du taux de vitamine B12 (16).

L’hyperhomocystéinémie n’est pas, dans notre série, asso-ciée à l’athérome sténosant des gros vaisseaux.

La controverse existe concernant le rôle du polymor-phisme génétique C677T de la MTHFR dans la pathologieischémique artérielle. Plusieurs études cas témoins n’ont pasretrouvé d’association (12, 17, 18, 19). Ceci peut être expli-qué par la puissance statistique insuffisante de certainesétudes, par l’inclusion d’AIC ayant une cause non athéroma-teuse (cardio-embolique). En revanche la méta-analysepubliée en 2002 sur 19 études révèle un RR de 1,23 pour legénotype homozygote TT (CI 95 % ; 0,96-1,58) (10). Uneméta-analyse antérieure sur le risque de maladie cardiovas-culaire et le génotype TT rapporte un RR = 1,12 (CI 95 % ;0,92-1,37) (18). 60 % des patients victimes d’AIC de notre

séries présentent une mutation MTHFR, et le génotype TT aété retrouvé dans 16,4 % des cas (9 patients sur 55 dépis-tés), ce qui est supérieur à la prévalence dans la populationgénérale. La présence de la mutation n’est pas toujoursassociée à une élévation de l’homocystéine dans notre tra-vail : 18 % des patients ayant une mutation MTHFR ont unehyperhomcystéinémie (6 sur 33). Ceci peut suggérer quel’association entre mutation MTHFR et AIC ne serait pas parl’unique biais de l’hyperhomocystéinémie.

L’implication thérapeutique est importante à prendre encompte pour juger de l’intérêt d’un dépistage. Si l’on saitque la supplémentation en folates, vitamine B12 et vitamineB6 diminue le taux d’homocystéine, l’efficacité du traite-ment par substitution vitaminique sur les maladies cardio-vasculaires n’a pas été démontrée dans l’étude VISP (20) ;cependant les doses de vitamines B12, B9 et B6 étaientfaibles et la diminution du taux d’homocystéine moindreque dans l’étude de la population de HOPE 2 révélant que lasupplémentation quotidienne en acide folique (2,5mg), vita-mine B6 (50 mg) et vitamine B12 (1mg) réduit le risqued’AVC de 1.15 pour 100 personne par an à 0.88 pour 100personne et par an (hazard ration (HR), 0.75, 95 % CI, 0.59-0.97) , ce bénéfice étant accru chez les patients ayant unehomocystéinémie >13.8 µmol/l (HR, 0.57 ; 95 % CI, 0.33-0.97, réduction du risque absolu de 4.1 %). (21).

Toutefois la question de la causalité directe de l’hyperho-mocystéinémie dans la survenue des AIC et plus largementd’évènements cardiovasculaires n’est pas établie. Il se pour-rait qu’il s’agisse plus volontiers d’un marqueur d’athéro-sclérose que d’un réel facteur étiologique, comme le suggè-rent certains auteurs (13).

Enfin, nos résultats suggèrent une relation entre foramenovale perméable et mutation MTHFR (hétéro ou homozy-gote). Bien entendu l’effectif retreint diminue la puissancestatistique, cependant des études complémentaires néces-saires permettraient d’établir une relation entre FOP etmutation C677T de la MTHFR et de tenter de déterminer uneexplication physiopathologique. Pezzini et al. n’avaient pas,dans leur étude, retrouvé d’association entre mutationMTHFR et FOP (36 patients avec FOP comparés aux patientssans FOP, 19,4 % de mutation MTHFR vs 22,4 %, non signi-ficatif). Il faut cependant souligner que ce travail ne s’estintéressé qu’aux mutations homozygotes (22). Enfin dansl’étude PFO-ASA Study, les patients ayant une coagulopa-thie (déficit en PC, PS, AT III et antiphospholipides) n’ont pasété inclus et il n’a pas été réalisé d’autre dépistage dethrombophilie (23).

Le dosage de l’homocystéine peut être proposé dans lecadre des AIC du sujet jeune dont le bilan étiologique com-plet reste négatif afin de proposer une prévention secon-daire par vitaminothérapie. L’hyperhomocystéinémie gardesa place dans le bilan de thrombose veineuse et donc en cas


d’embolie paradoxale avérée. Même si l’incidence de lamutation MTHFR semble plus élevée dans la population depatients jeunes victimes d’AIC, les résultats encore discor-dants et l’absence d’implication thérapeutique font quecette recherche ne doit pas faire partie du bilan systéma-tique de l’infarctus artériel du sujet jeune : elle ne se discutequ’en cas d’hyperhomocystéinémie sévère sans carencevitaminique.

Déficit en protéine S, C et AT III

Les déficits constitutionnels en AT III, PS et PC se mani-festant par des thromboses veineuses chez l’adulte se trans-mettent habituellement sur le mode autosomique domi-nant. Leur pénétrance est variable. De nombreux auteursont rapporté des cas isolés ou de petites séries des ces« coagulopathies » et AVC ischémiques : la prévalence deséries de cas varie entre 0 et 23 % (24) :

Martinez et al., dans une série de 66 AIC de moins de 45ans, ont retrouvé 10 patients (soit 17 %) ayant des déficitsen protéines anticoagulantes (25). Tous les AIC intéressaientle territoire carotidien. Ces anomalies étaient associées àd’autres facteurs de risque chez 7 patients. Aucun antécé-dent thromboembolique, ni aucun contexte familial évoca-teur n’a été retrouvé. Un déficit en PS était acquis ainsi que2 déficits en AT III. Le contrôle biologique réalisé à troismois a permis de confirmer le déficit dans 6 cas (3 déficitsen PC, 1 en PS et 3 en AT III) supportant l’hypothèse de leurprésence avant l’accident ischémique et donc soulevant laquestion de leur rôle étiopathogénique dans la pathologieischémique artérielle. Le suivi de ces patients n’a pas permisde mettre en évidence de relation entre le déficit en anti-coagulants naturels et le pronostic.

Carmerlingo et al. a étudié 50 patients de moins de 45ans : 3 présentaient un déficit en PC, tous avaient d’autresmembres dans la famille présentant des taux abaissées enPC et de manière asymptomatique (26).

Barinagarrementeria et al. ont étudié une série de 36patients de moins de 40 ans ayant présenté un AIC de causeindéterminée : l’activité des anticoagulants naturels a étémesurée trois mois après l’épisode ischémique : 23 % (8patients) présentaient un déficit d’un des anticoagulantsnaturels (27).

Sacco et al., sur une population de 28 patients de moinsde 40 ans ayant présenté un AIC ont mis en évidence 5patients (soit 18 %) ayant un déficit en protéine S libre. Uneétude quantitative a ensuite été menée sur 103 patients(dont 10 AVC hémorragiques) permettant de retrouver 21patients soit 20 % de la cohorte ayant un déficit en PS libredont 3 étaient des déficits acquis (28).

Plusieurs cas cliniques d’AIC et de déficit en PC ont étépubliés, mais dans chaque cas, il est retrouvé une histoire

familiale de thrombophilie ou un antécédent personneld’événement thrombotique récurrent (29). La majorité deces déficits s’étaient corrigés au deuxième contrôle dans lesétudes effectuant un suivi de patients (256 30, 31, 32).

De manière opposée plusieurs études ne retrouvent pasde relation statistiquement significative entre AIC et défi-cits en anticoagulants naturels : Chancellor et al. (38 AIC demoins de 40 ans sans étiologie déterminée : aucun déficiten PC, PS ou AT III) (33).

Dans l’étude de Hankey et al., étude prospective etcontrôlée parue en 2001, 219 patients avec un premier AICont été comparés à 205 contrôles randomisés. Aucune dif-férence significative n’a été détectée dans la prévalence deces thrombophilies entre les deux groupes, il faut toutefoisnoter que cette étude a inclus des patients de tous âges(âge moyen de 61 ans) et ne s’est pas intéressée au sousgroupe d’AIC d’origine indéterminée (34).

Douay et al. ont évalué la prévalence des déficit en PC,PS et AT III sur une série de 127 AIC de moins de 45 ans, lesmesures étaient effectuées à la phase aigue et répétées encas d’anomalies. Sur les 9 patients présentant un déficit, 7d’entre eux avaient une déficience acquise, et les deuxpatients restants ont vu leurs anomalies disparaître sur lessurveillances biologiques (32). Belvis et al. dans une série de89 patients ayant présenté un AIC cryptogénique, sans limi-tation d’âge retrouve une élévation du taux de déficit enprotéine C et S par rapport à la population témoin mais demanière non significative, pas de cas retrouvé de déficit enAT III (35).

Enfin, plus récemment, deux études cas-témoins (101AIC de moins de 40 ans pour la première et 44 patients demoins de 45 ans ayant présenté un AIC ou AIT pour laseconde) n’ont pas retrouvé de différence significative entreles deux groupes concernant les déficits en PC, PS et AT III(36, 37).

Dans notre travail, en excluant les anomalies retrouvéesdans un contexte d’hépatopathie alcoolique, et les anoma-lies non confirmées sur un deuxième bilan à distance del’épisode aigu, un seul patient présente un déficit en pro-téine S sans contexte personnel et familial évocateur. L’undes déficits en AT III s’associe à un terrain dysimmunitaireet n’a pas été confirmé par un deuxième bilan.

Ces résultats contradictoires traduisent, sur des sérieslimitées en effectif, la faible prévalence de ces déficits aucours des AIC. Nos résultats sont concordants. Cesrecherches doivent être dépistées à distance de l’épisodeaigu ischémique, et les patients nécessitant de tellesrecherches doivent être sélectionnés : AIC cryptogéniquesaprès un bilan complet associé à des éléments anamnes-tiques personnels ou un contexte familial évocateur dethrombophilie (contexte de déficit familial ou antécédentspersonnels thrombotiques notamment veineux). Il convient


enfin d’écarter tout déficit acquis par une enquête rigou-reuse.

Résistance à la protéine C activée, mutation dufacteur V Leiden

Les premières études ont analysé la prévalence de larésistance à la PCa. Une étude cas témoin retrouvait uneélévation non significative de la prévalence de RPCa dans lapopulation de patients victimes d’AIC cryptogéniques parrapport au groupe contrôle cependant la cohorte n’était quede 66 patients (prévalence de 7,5 % dans la population depatients versus 4,5 % dans le groupe contrôle) (38).

Rey et al. ne retrouvent pas d’association significativeRPCa et AIC (72 patients et 50 témoins) et soulignent queles patients porteurs d’une résistance à la protéine C acti-vée présentaient également plusieurs facteurs de risquevasculaire. L’analyse du sous groupe de patients de moins de45 ans ne retrouve aucun cas de RPCa (39).

Par la suite des travaux ont étudié la prévalence des deuxmutations (FVL et G20210A de la prothrombine). Plusieursétudes prospectives contrôlées ont évalué la prévalence dela mutation du facteur V Leiden chez des patients présen-tant une thrombose artérielle (infarctus du myocarde, AICou AIT), sans qu’aucune ne retrouve d’augmentation signi-ficative de la prévalence de la mutation FVL chez cespatients par rapport au groupe contrôle : Ridker et al. (RRd’IDM ou AIC =1,3 pour les sujets hétérozygotes CI 95 %,0,7-2,2, p=0,4, pas d’association entre la présence de lamutation FVL et AIC dans l’analyse de sous groupe depatients de moins de 60 ans avec ou sans facteurs de risquevasculaires) (40), Longstreth et al. n’ont retrouvé aucunemutation sur leur cohorte de 41 patients ayant présenté unAIC (40). Cushman et al. n’établissent pas d’associationentre mutation FVL et AIC ou AIT (OR respectifs pour chaqueévènement à l’état hétérozygote de 0,77 (CI 95 %, 0,35-1,70) et 1,33 (IC à 95 %, 0,5-3,55)) ; cependant l’âge de lapopulation étudiée était supérieur à 65 ans (42).

Hankey et al., Sastry et al. retrouvent une élévation maisnon significative de la mutation FVL dans la population depatients victimes d’AIC (sans limite d’âge pour les premiers,AIC de moins de 40 ans pour les seconds) (34, 36).

L’étude cas témoins réalisée par Nabavi et al. retrouve enrevanche une élévation significative de la fréquence de lamutation FVL dans l’analyse de sous groupe AIC cryptogé-niques (94 patients, mutation retrouvée dans 15,9 % descas, élévation significative par rapport au groupe contrôleOR=3,0, CI 95 %, 1,3-6,6) (43).

La méta-analyse de Casas et al. (26 études), parue en2004 afin de déterminer la prévalence de la mutation FVLchez les patients victimes d’AIC, incluait 4588 patients et13798 témoins. Ainsi, les patients porteurs de l’allèle Gln

506 du facteur V ont un risque de développer un AIC mul-tiplié par 1,33 (CI 95 %, 1,12-1,58, p=0,001). Cependantune importante hétérogénéité de l’Odd Ratio existe entreles différentes études. Une modélisation permettant deprendre en compte les variations intra et inter études abou-tit cependant à un résultat similaire : OR=1,31, CI 95 %,1,02-1,68, p=0,03. (44).

Notre travail ne retrouve aucune résistance à la protéineC activée parmi les 59 patients testés.

L’ensemble de ces travaux discordants et hétérogènesdans la population étudiée et dans la méthodologie ne révè-lent pas l’intérêt de ces dépistages dans le bilan étiologiquede l’AIC du sujet jeune.

La recherche de RPCa n’est pas à inclure dans le bilanétiologique d’infarctus cérébral artériel du sujet en l’ab-sence de contexte familial connu de RPCa, d’antécédentpersonnel thrombo-embolique veineux ou d’argument pourune embolie paradoxale. La recherche de la mutation dufacteur V ne devait être réalisée qu’en cas de résistance à laprotéine C activée (4 de nos patients ont bénéficié de cetterecherche génétique malgré l’absence de RPCa car lecontexte familial ou les antécédents de ces patients retrou-vaient des épisodes thrombo-emboliques veineux, aucuneanomalie n’a été objectivée).

Mutation G20210A de la prothrombine

La mutation G20210A de la prothrombine (facteur II) estfréquente et estimée à 2 % dans la population européenne.Elle est cependant associée à un faible risque de thromboseveineuse. Son association avec la pathologie artérielle a étéde ce fait évoquée. Les études de Anzej et al. et Sastry et al.,Longstreth et al. retrouvent une élévation non significativede la mutation G20210A de la prothrombine chez les jeunespatients victimes d’infarctus cérébraux (36, 37,41). Hankeyet al. en arrivent à la même conclusion dans leur cohorte depatients victimes d’AIC sans restriction d’âge (34). Lesautres travaux ne révèlent pas d’association :

Bentolila et al. ont inclus 125 patients de moins de 45ans ayant présenté un AIC et comparent ce groupe à ungroupe contrôle de 134 patients. Il n’a pas été démontré dedifférence significative de fréquence du variant G20210A dufacteur II (à l’état hétérozygote) dans les deux groupes (8patients soit 6,4 % versus 5 témoins soit 3,7 %). De pluschez ces 8 patients, 5 avaient une cause possible à l’AIC. Lesauteurs suggèrent que l’allèle 20210A du gène de la pro-thrombine n’explique probablement pas à lui seul l’évène-ment thrombotique artériel mais participe à l’ischémie céré-brale chez des patients présentant d’autres anomaliesprothrombotiques (45).

Ridker et al. dans une étude prospective à effectif beau-coup plus large (1774 contrôles et 248 AIC) n’ont pas mis



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en évidence d’association significative entre le variantG20210A du gène de la prothrombine et les accidents vas-culaires ischémiques cérébraux d’origine artérielle, ceci surune population non sélectionnée de 40 à 84 ans (68 sujetscontrôles (3,8 %) hétérozygotes, 1 homozygote (0,1 %) ver-sus 11 (4,2 %) patients hétérozygotes et aucun homozy-gote). Le RR d’AIC associé à l’allèle 20210A est évalué à 1,1et n’est pas modifié après ajustement des facteurs de risquevasculaire (46).

Cependant l’étude de De Stefano et al., en 1998 a mis enévidence une élévation significative du variant G20210A dela prothrombine dans la cohorte de 72 patients de moins de50 ans inclus suite à un AIC en comparaison au groupecontrôle de 178 personnes et ce de manière significativeque ce soit pour les patients hétérozygotes (8,3 % versus2,5 % p=0,03) ou homozygotes (2,8 % versus 0 p=0,018)(47). A noter que ces patients sont exempts des facteurs derisque vasculaire tels que l’HTA, les dyslipidémies et le dia-bète. Le risque d’AIC lié au variant G2210A de la prothrom-bine (hétéro ou homozygote) est ainsi multiplié par 5,5. L’ORassocié à l’état hétérozygote est de 3,8 (CI 95 %, 1,1-13,1).

La méta-analyse de Casas et al. a inclus 19 études : 3028cas et 7131 contrôles. Les porteurs de la mutation G20210Aont un risque d’AIC multiplié par 1,44 (CI 95 %, 1,11-1,86p=0,006). Aucune hétérogénéité significative entre lesétudes n’a été observée (44).

Dans le travail de Bushnell et al. sur 13 séries étudiées, laprévalence de la mutation du gène de la prothrombine variede 1 à 12,5 % des patients ayant présenté un AIC, lesauteurs soulignent que dans les deux études révélant uneassociation significative, les patients étaient sélectionnés(cf l’étude de De Stefano et al. à la différence de toutes lesautres études cas-témoins (47)) (24).

Notre travail n’a permis de révéler qu’un seul patienthétérozygote parmi les 52 patients testés. Ce patient pré-sentait une obésité ainsi qu’une HTA (la mutation ne seraitalors qu’un élément favorisant parmi d’autres facteurs derisque comme le suggèrent Bentolila et al). L’échodopplerdes membres inférieurs était normal ainsi que l’ETO. Le fac-teur II était élevé à 138 %.

Nos résultats et la revue de la littérature témoignent quela recherche de la mutation G20210A ne doit être effectuéeà l’heure actuelle que dans le cadre de la pathologie throm-botique veineuse.

Antiphospholipides

Les antiphospholipides (aPL) peuvent être présents endehors de tout lupus ou de toute affection sous jascente,pouvant constituer alors un syndrome des antiphospholi-pides (SAPL) primaire. Il n’y a pas lieu de parler de SAPL enl’absence d’événement thrombotique et/ou obstétrical. Les

critères révisés en 1998 dits de Sapporo (48) ont fait l’objetd’une actualisation récente (49) (Tableau 3). Une augmen-tation transitoire des anti-phospholipides peut être rencon-trée fréquemment, d’origine virale ou médicamenteuse parexemple, et ne suffit pas à poser le diagnostic de SAPL.

Dans un premier temps, il est intéressant de regarderl’expression clinique du SAPL dans une cohorte de patients :the Euro-Phospholipid Project Group a étudié l’expressionclinique et le profil immunologique de 1 000 patients ayantun SAPL (50). Cette étude prospective multicentrique adébuté en 1999. Ce n’est certes pas une étude sur les aPL etle sujet jeune, en revanche il est intéressant de noter quel’AIC est la manifestation thrombotique artérielle la plusfréquente (13,1 % des patients) et d’autres manifestationscérébrales ischémiques s’ajoutent : accidents ischémiquestransitoires (7 %) et amauroses transitoires (2,8 %). Cesmanifestations thrombotiques sont identiques en cas deSAPL primaire ou secondaire. La réévaluation de cettecohorte prévue à 10 ans sera probablement intéressante.

Les aPL ont été établis comme étant facteurs de risquede premier AIC (étude APASS : risque relatif de développerun AIC est multiplié par 2,2) (51). De nombreuses étudescas-témoins ont révélé une association entre différentstypes d’antiphospholipides et AIC (31, 51, 52, 53, 54, 55, 56,57, 58).

Le travail de Munts et al. a permis de retrouver dans leurcohorte d’AIC de moins de 46 ans 9 patients avec LA confir-més sur 110 testés (9 %) et 19 patients avec aCL confirméssur 114 (19 %) (47). Une étude prospective révèle une fré-quence d’aPL positifs de 6,8 % dans une population de 146patients ayant présenté un AIC contre aucun cas dans legroupe contrôle. 50 % de ces patients présentant des aPLn’avaient aucun autre facteur de risque vasculaire (54).

Les études réalisées uniquement sur les aCL et AIC chezl’adulte de tout âge sont contradictoires. En 1990, dans uneétude prospective sur 88 patients admis pour pathologie dusystème nerveux central, le taux d’aCL était significative-ment plus élevé dans le groupe AIC (45 patients) en com-paraison avec le groupe pathologie non ischémique (29 %versus 5 %, p<0,01) (53).

Une étude prospective réalisée avant 2001 ne retrouvaitpas d’association significative entre aCL et AIC (58). Puis en2001 est publié un article sur l’association des anti b2 GP1dépendant aCL et AIC à partir du Honolulu Heart Program,qui sur un suivi de 20 ans retrouve une relation significativeentre AIC et anti b2 GP1 dépendant aCL de type IgG : à 15ans 20,9 % des patients ayant présenté un AIC ont un tauxpositif de ces anticorps contre 11,7 % dans la populationindemne de problème vasculaire (p<0,001), RR d’AIC multi-plié par 2,3 (60).

Enfin, plusieurs études retrouvent une association entrel’élévation du taux d’IgG anticardiolipines et les facteurs de


risque vasculaire (59) ou bien avec l’âge et les facteurs derisque (61). Ces résultats amènent les auteurs à suggérerque les aCL constituent un signe d’accompagnement nonspécifique de la pathologie vasculaire.

En ce qui concerne plus spécifiquement le sujet jeune etla pathologie vasculaire cérébrale, les résultats sont icibeaucoup plus homogènes. Les études prospectives et cas-témoins qui ont évalué les aPL comme facteurs de risqued’AIC chez le sujet jeune sont listés dans le tableau 4 (62).Toutes, sauf une, retrouvent une élévation du risque d’AIC

chez le sujet jeune (63). Cette dernière n’a étudié que lesaCL alors que les autres ont considéré à la fois les aCL et lesLA (Tableau 4).

Nos résultats retrouvent une prévalence d’antiphospho-lipides plus faible que dans la littérature avec seulement 3patients : 2 patients avec aCL sur 63 dépistés (3,2 %) et 1avec LA sur 45 testés (2,2 %). La méta-analyse réalisée parBushnell et al. retrouve une prévalence élevée des aCL (21%) chez les patients victimes d’AIC de moins de 50 ans (24).Il est malgré tout ceci difficile de dire pour un patient donné



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Critères cliniquesEvènements thrombotiques

Au moins un épisode de thrombose veineuse ou artérielle ou des petits vaisseaux dans n’importe quel organe. Lathrombose doit être confirmée par des méthodes objectives validées (imagerie ou histologie). En cas de confirmationhistologique, la thrombose doit être présente sans signe inflammatoire de la paroi vasculaire.

Mortalité obstétricalea. Une ou plusieurs pertes fœtales survenant à 10 semaines de grossesse ou au-delà, le fœtus étant morphologi-

quement normal sur les données d’ultrasons ou lors de l’examen direct.b. Une ou plusieurs naissances prématurées d’un nouveau-né morphologiquement normal avant la 37e semaine de

grossesse, suite à une éclampsie ou à une sévère éclampsie ou à une insuffisance placentaire documentée.OUc. 3 avortements spontanés ou plus survenant avant 10 semaines de grossesse après exclusion de toutes causes ana-

tomiques ou hormonales maternelles et de toutes causes chromosomiques d’origine parentale.

Critères biologiques1. Présence d’un lupus anticoagulant à au moins 2 déterminations espacées d’au moins 12 semaines.2. Présence d’anticorps anticardiolipines (ACL) de type IgG ou de type IgM dans le sérum ou dans le plasma à des

titres intermédiaires ou élevés (c’est-à-dire > 40 U GPL ou MPL, ou > 99e percentile), à 2 occasions au moins espa-cées d’au moins 12 semaines, utilisant une méthode Elisa standardisée.

3. Présence d’anticorps anti-b2-GPI IgG ou IgM dans le sérum ou dans le plasma (à un titre > 99e percentile), à aumoins 2 occasions espacées d’au moins 12 semaines, utilisant une méthode Elisa standardisée.

Le diagnostic ne peut être retenu s’il y a moins de 12 semaines ou plus de 5 ans entre les manifestations cliniques etla positivité des antiphospholipides.La présence de facteurs thrombophiliques héréditaires ou acquis n’élimine pas le diagnostic de SAPL. Cependant, onpeut identifier deux sous-groupes de SAPL :

✔ présence✔ absence de facteur de risque surajouté de thrombose

À titre indicatif, ces facteurs de risque sont : l’âge > 55 ans chez l’homme et > 65 ans chez la femme, présence d’unfacteur de risque cardiovasculaire (HTA, diabète, augmentation des LDL ou taux bas d’HDL cholestérol, tabac, antécé-dents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce, IMC ≥ 30, micro-albuminurie, filtration glomérulaire < 60ml/min), thrombophilie héréditaire, prise d’oestroprogestatifs, syndrome néphrotique, cancer, immobilisation, chirurgie.L’existence de thrombose veineuse superficielle n’est pas considérée comme un critère diagnostique.Les patients atteints de SAPL doivent être classés en différentes catégories :

✔ catégorie I : plus d’un critère biologique présent (quelle que soit la combinaison)✔ catégorie IIa : lupus anticoagulant présent isolément✔ catégorie IIb : anticorps anticardiolipines présents isolément✔ catégorie IIc : anticorps anti-b2-GPI présents isolément

Tableau 3. Critères diagnostiques du Syndrome des Atiphospholipides, établi à partir des travaux de Wilson et al. etMiyakis et al. (48, 49).


si la présence d’aPL est un facteur de risque majeur d’AIC,puisque nous l’avons vu certains auteurs décrivent uneassociation aPL et facteurs de risques vasculaires ; ceci hor-mis chez le sujet jeune dépourvu de facteur de risque.

Enfin il est également important de noter deux points :✔ toutes ces études ont exclus les AIC d’origine cardio-

embolique, or les aPL peuvent être associés à deslésions cardiaques valvulaires ;

✔ dans toutes ces études épidémiologiques, les valeursmoyennes de titres d’aCL constatés chez les patientssont faibles et ne permettent pas en général de rete-nir le diagnostic de SAPL confirmé.

Dans la série de patients victimes d’AIC et hospitalisésdans l’UNV du Centre Hospitalier de Perpignan, seul unpatient présentait un taux élevé d’ACC sans autre antiphos-pholipide, et ce dans un contexte de thrombocytémieessentielle. Nous avons mis en évidence deux élévationsd’ACL confirmées à 12 semaines, sans association à des antib2 GP1. Pour ces deux patients la présence d’aPL s’intégraitdans un terrain dysimmunitaire et a donc été condidéréecomme SAPL secondaire. L’histoire clinique et les antécé-dents de ces deux patients, associés à l’évènement throm-botique artériel justifiaient la recherche d’antiphospholi-pides.

En ce qui concerne le risque de récidive d’AIC en cas depositivité des aPL, une étude a démontré une majoration durisque de récurrence d’AIC et aPL chez le sujet jeune (55)(aCL et LA). Ceci n’est pas retrouvé dans le suivi de popula-tions plus âgées (Sous warfarine : APL+ : 26,2 % vs APL- :26,2 % ; RR : 0,99 ; 95 %CI : 0,75-1,31 et sous aspirine :APL+ : 22,2 % vs APL- : 21,8 % ; RR : 0,94 ; 95 %CI : 0,70-1,28) (64). Il est probable que le rôle joué par les facteurs de

risque vasculaires habituels est prépondérant dans le risquede récidive d’AIC.

En l’absence de données prospectives contrôlées éva-luant le bénéfice d’une prophylaxie secondaire bien définie,le choix de la modalité thérapeutique doit se faire au caspar cas, en gardant à l’esprit que la découverte d’aPL peutêtre fortuite ou causale : analyse d’autres facteurs de risquevasculaire, recherche d’étiologie à ces aPL, analyse desantécédents personnels et familiaux, niveau du titre desanticorps sur les analyses. Les recommandations de l’Hauteautorité de Santé (HAS) vont dans ce sens :

En cas de détection sur un dosage d’anticorps antiphos-pholipides associé à un AIT ou un infarctus cérébral :

✔ il n’existe pas de bénéfice d’un traitement anticoa-gulant par rapport à un traitement par aspirine(grade B),

✔ il est donc recommandé de traiter les patients parantiagrégants plaquettaires (accord professionnel).

En cas d’infarctus cérébral ou d’AIT s’inscrivant dans lecadre d’un syndrome des antiphospholipides (thrombosesveineuses ou artérielles dans de multiples organes, faussescouches, livedo reticularis, anticorps antiphospholipidespositifs à deux reprises à 12 semaines d’intervalle),

✔ un traitement par anticoagulant oral avec une cibled’INR entre 2 et 3 est recommandé (grade B).

Se pose à nouveau la question de la justification de larecherche d’aPL après un AIC chez le sujet jeune.

Brey et al. recommandent de ne rechercher les aPL quechez le sujet de moins de 40 ans, en cas d’AIC récidivants,en cas de lupus ou d’autre collagénose avérée, ou si unethrombophilie, un avortement spontané ou une thromboseveineuse profonde ont été documentés (62).


Tableau 4. Anticorps anti-phospholipides et AIC du sujet jeune (modifié depuis le travail de Brey et al. en 2005 (63)).

Nous proposons de rechercher la présence d’antiphos-pholipides en cas d’allongement spontané du TCA, dethrombopénie non expliquée, d’antécédents de thromboseveineuse ou artérielle, de fausses couches ou pertes feo-tales, de signes cliniques en faveur d’une maladie de sys-tème (syndrome de Raynaud, arthralgies, etc), présence d’unlivedo, de terrain dysimmunitaire connu ou toute patholo-gie pouvant être à l’origine d’un SAPL secondaire

La positivité de la recherche d’antiphospholipides imposealors un contrôle biologique à douze semaines.

Synthèse

Suite à ce travail nous proposons de réaliser un bilan bio-logique plus complet ayant pour but de rechercher un étatprothrombotique, chez les patients de moins de 55 ansayant présenté un infarctus cérébral artériel, dont le bilanétiologique reste négatif, et ce sur des critères cliniques,anamnestiques et/ou biologiques :

✔ dosage de l’homocystéine chez tous ces patients ;✔ devant un contexte familial ou personnel thrombo-

tique (artériel et principalement veineux) et a fortiorien cas de récidive d’AIC, seront effectués les dosagesde l’activité protéine C, S, AT III, recherche d’anti-phospholipides ;

✔ devant un contexte thromboembolique veineux, ons’attachera à dépister une résistance à la protéine Cactivée et une mutation du variant G20210A de laprothrombine. La recherche du facteur V Leiden nesera réalisée qu’en cas de résistance à la protéine Cactivée avérée ;

✔ en cas d’antécédent obstétrical (pertes foetales,fausses couches, éclampsie ou pré-éclampsie), lebilan intègrera la recherche d’antiphospholipides (LA,aCL et anti b2 GP 1) ;

✔ devant tout allongement spontané du TCA, toutethrombopénie inexpliquée ou réactions sérologiquesde la syphilis donnant une positivité dissociée (VDRLpositif et TPHA négatif, le réactif VDRL contient de lacardiolipine), devant toute pathologie de système,tout terrain dysimmunitaire ou encore face à dessignes cliniques évocateurs (livedo, arthralgiesinflammatoires, etc) les antiphospholipides serontrecherchés.

La mutation MTHFR ne sera proposée qu’en cas d’hyper-homocystéinémie sévère et en l’absence de cause caren-tielle retrouvée.

Ces propositions sont dans l’ensemble concordantes avecles recommandations émises récemment par la SociétéFrançaise de Neuro-Vasculaire.

Compte tenu du faible nombre d’anomalies retrouvées,il est difficile d’établir une relation entre ces anomalies et

l’atteinte préférentielle de territoires vasculaires ou encored’une étiologie spécifique. Cependant nous avons étudiéles hyperhomocystéinémies ainsi que les mutationsMTHFR qui concernent un nombre plus important depatients dans notre série. Il n’y a aucune association signi-ficative entre hyperhomocystéinémie et territoire vascu-laire ni étiologie spécifique. Notre travail soulève à nou-veau la question de l’association FOP et thrombophilie.Notre travail montre une relation entre FOP et mutationC677T MTHFR. Cette association peu recherchée n’a pasété retrouvée pour l’heure dans les études réalisées : lesanomalies recherchées associées au FOP sur les différentesétudes sont les déficits en anticoagulants naturels, lamutation du facteur V Leiden et la mutation G20210A dela prothrombine.

Conclusion

L’absence d’étiologie retrouvée dans les infarctus céré-braux artériels du sujet jeune dans un tiers des cas et laconnaissance de thrombophilies prédisposant aux throm-boses veineuses a incité à rechercher l’influence de ces ano-malies dans la pathologie thrombotique artérielle. Il estimportant de définir la nécessité de ces recherches notam-ment en terme de santé publique.

La recherche de thrombophilie dans L’AIC du sujet de 55ans ne doit pas être systématique mais évaluée au cas parcas selon des arguments cliniques, biologiques et anamnes-tiques. Ce travail a permis de proposer de réhospitaliser enhospitalisation de jour, les patients de moins de 55 ans vic-times d’un AIC, admis dans l’UNV de Perpignan, 1 mois aprèsl’évènement thrombotique artériel, afin d’effectuer uneréévaluation clinique, de réaliser l’ETO et le bilan de throm-bophilie s’il est indiqué, toute anomalie devant être contrô-lée à distance.

Compte tenu du très faible nombre d’anomalies mises enévidence aucun lien n’a pu être établi entre ces anomalieset d’autres caractéristiques telles que le territoire vasculaireincriminé ou l’étiologie de l’accident ischémique.

Enfin, notre travail retrouve une association entre FOP etmutation MTHFR à la limite de la significativité sur unepetite série, ce qui peut ouvrir des perspectives notammentsur le mécanismes des AIC avec FOP, nécessitant cependantd’être spécifiquement recherché par des études sur de plusgrandes séries.

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