Tofacitinib, efficacité des anticorps anti-TNF et aprémilast...molécule synthétique administrée par voie orale, déjà utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde, et éga-lement

296 RHUMATOS • décembre 2015 • vol. 12 • numéro 1123

DOSSIER ACR 2015

dans la spondylarthrite

1/ La spondylarthrite Tofacitinib, efficacité des anticorps anti-TNF et aprémilast

■■ ARRIVÉE DU TOFACITINIB DANS L’ARSENAL THÉRAPEUTIQUE DE LA SPONDYLOARTHRITE AXIALELe tofacitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK), molécule synthétique administrée par voie orale, déjà utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde, et éga-lement en cours d’investigation dans d’autres maladies inflamma-toires (MICI, psoriasis).Il s’agit là de la première éva-luation dans la spondyloarthrite axiale (1). Cette étude de phase II, randomisée en double insu contre placebo, a inclus 207 patients atteints de spondylarthrite anky-losante (critères modifiés de New York), répartis de façon équiva-lente entre placebo, tofacitinib 2, 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, durant 12 semaines, avec 4 se-maines de suivi. Le critère d’effi-cacité primaire était la réponse ASAS 20 à la semaine 12 utilisant un modèle bayésien ; les critères secondaires étaient le taux de réponse ASAS 40, l’ASDAS-CRP, le BASDAI 50, BASFI BASMI et scores SPARCC d’imagerie sacro-iliaque et du rachis et l’évalua-tion des effets secondaires et des

(19 % avec IFX, 81 % avec Ada) (Tab. 2). Les patients traités en monothérapie développent plus fréquemment des ADAb qu’en cas d’association à un DMARD (23 (26 %) vs 3 (4,7 %), p = 0,004) ; il n’y a pas de différence d’appari-tion d’ADAb selon le DMARD (MTX vs SSZ : 0 (0 %) vs 3 (8 %), p = 0,54). Les patients avec ADAb atteignent moins fréquemment un faible niveau d’activité (9 (38 %) ADAb positive vs 70 (62 %) ADAb néga-tive, p = 0,04). Ainsi, il est mis en évidence pour la première fois sur la même cohorte et dans la même étude un lien entre DMARD, im-munisation et efficacité des anti-TNF dans la SpA. Cet élément est à intégrer dans les discussions de stratégie thérapeutique globale.

(DEMI-)FLOP

■■ ABSENCE DES RÉSULTATS CONCERNANT L’APRÉMILAST DANS LA SPONDYLOARTHRITE AXIALE ?L’aprémilast est un inhibiteur de phosphodiestérase, interfé-rant avec différents mécanismes impliqués dans l’inflammation. Cette molécule fait l’objet d’un développement dans différentes maladies inflammatoires, en par-ticulier le rhumatisme psoria-

*Chef de service, Rhumatologie, CHRU de Besançon

Pr Daniel Wendling*

paramètres biologiques. 196 pa-tients terminent l’étude, HLA-B27 positif 87 %, âge moyen 42 ans, ancienneté moyenne de la mala-die 6,3 ans, BASDAI moyen 6,7.Les résultats, résumés dans le tableau 1, montrent une meilleure efficacité du tofacitinib 5 mg et 10 mg par rapport au placebo, avec peu de différences entre ces doses, avec une amélioration si-gnificative des scores d’imagerie IRM sacro-iliaque et du rachis.La tolérance, sur cette courte pé-riode, est satisfaisante, similaire à l’expérience de cette molécule dans les autres utilisations.Ces résultats sont encourageants et ouvrent aux petites molécules (traitements d’action lente syn-thétiques ciblés) la porte d’accès à la stratégie thérapeutique de la SpA axiale.

■■ LIEN ENTRE TRAITEMENT DE FOND, IMMUNISATION ET EFFICACITÉ DES ANTICORPS ANTI-TNF DANS LA SPONDYLOARTHRITE AXIALE Les auteurs ont étudié l’effet du méthotrexate ou de la salazopy-rine sur le développement d’anti-corps anti-biomédicament (ADAb) dans une cohorte de patients trai-tés par infliximab (IFX) ou adali-mumab (Ada) (2). Cent cinquante-deux patients sont évalués durant la première année de traitement (27 % IFX, 73 % Ada). Des ADAb sont détectés dans 17 % des cas

Rhumatos • décembre 2015 • vol. 12 • numéro 112 2971

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TABLEAU 1 - EFFICACITÉ DU TOFACITINIB 5 MG ET 10 MG PAR RAPPORT AU PLACEBO.Placebo

(n = 51)

TOFA 2 mg x 2 /j

(n = 52)

TOFA 5 mg x 2 /j

(n = 52)

TOFA10 mg x2 /j

(n = 52) Critère principal : ASAS20 modèle estiméRéponse ASAS 20 (%) 40,1 56,0 63,0 67,4 Taux de réponse ASAS 20 vs placebo (%) N/A 15,8 22,9 27,3Critères secondaires à semaine 12Taux de réponse ASAS 20 (%), observé 41,2 51,9 80,8*** 55,8 Taux de réponse ASAS 40 (%), observé 19,6 42,3* 46,2** 38,5* Variation ASDAS, par rapport à T0 - 0,7 - 1,2 ** - 1,4 *** - 1,4 *** Taux de réponse BASDAI 50 (%), observé 23,5 46,2* 42,3* 42,3* Variation BASFI, par rapport à T0 - 1,4 - 1,9 - 2,4 * - 2,2 * Variation BASMI, par rapport à T0 - 0,2 (0,1) - 0,3 (0,1) - 0,4 (0,1) - 0,6 (0,1)* Variation SPARCC IRM SI, (SE) - 0,8 (0,8) - 1,7 (0,8) - 3,2 (0,8)* - 3,6 (0,8)* Variation SPARCC IRM rachis, (SE) - 0,1 (1,1) - 3,1 (1,1) - 5,5 (1,1)*** - 6,6 (1,1)*** ToléranceEffets indésirables (EI), n ( %) 22 (43,1) 23 (44,2) 28 (53,8) 27 (51,9) EI graves, n ( %) 2 (3,9) 0 1 (1,9) 1 (1,9) Arrêt traitement du à EI, n (%) 3 (5,9) 0 1 (1,9) 1 (1,9) *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001

TABLEAU 2 - EFFET DU MÉTHOTREXATE OU DE LA SALAZOPYRINE SUR LE DÉVELOPPEMENT D’ANTICORPS ANTI-BIOMÉDICAMENT.Caractéristiques ADAb - (n = 126) ADAb + (n = 26) p = Hommes, n (%) 75 (60 %) 9 (35 %) ns Âge (années), moyenne (SD) 46,3 ± 12,7 45,8 ± 12,3 ns HLA B27 positive, n ( %) 91 (73 %) 18 (75 %) ns Durée de la maladie (années), moyenne (SD) 10,7 ± 9 11 ± 10 ns Durée du traitement biologique (années) 5,2 ± 2,2 6 ± 3 ns BASDAI initial, moyenne (SD) 6,0 ± 1,9 5,8 ± 1,7 ns VS initiale, moyenne (SD) 21,2 ± 19 23,3 ± 19,2 ns CRP initiale, moyenne (SD) 10,9 ± 13,7 9,6 ± 12 ns Manifestation extra-axiale(MICI, psoriasis, uvéite, arthrite périphérique) 60 (48 %) 13 (50 %) ns

Traitement concomitant, n (%) Méthotrexate (MTX) 15 (12 %) 0 (0 %)

0,004Sulfasalazine (SZS) 33 (26 %) 3 (12 %) MTX + SZS 13 (10 %) 0 (0 %) Anti-TNF en monothérapie 65 (52 %) 23 (88 %)


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TABLEAU 3 - ÉTUDE DU TRAITEMENT PAR APRÉMILAST DE LA SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE ACTIVE (POSTURE).

Placebo Aprémilast 20 mg Aprémilast 30 mgPatients inclus (nb) 164 163 163Patients à semaine 16 150 151 144Nombre de patients analysés 164 163Pourcentage de patients avec réponse ASAS 20 à 16 semaines de traitements (%) 36,6 32,5

p = 0,4383 0,4383

1. van der Heijde D, Deodhar AA, Wei JC et al. Tofacitinib in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Phase 2, 16-Week, Randomized, Placebo-Control-led, Dose-Ranging Study. Arthritis Rheumatol 2015 ; 67 : abstr5L.2. Martínez A, Plasencia-Rodriguez C, Pascual-Salcedo D et al. The Effect of Sulfasalazine and Methotrexate on the Immunogenicity of Infliximab and Adalimumab in Patients with Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2015 ; 67 : ab2147.3. Pathan E, Abraham S, Van Rossen E et al. Efficacy and safety of apremi-last, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2013 ; 72 : 1475-80.

Bibliographiesique, avec encore cette année plusieurs présentations lors de ce congrès. Dans la SpA axiale, une étude pilote (3) avait révélé des résultats intéressants, moti-vant la poursuite de l’évaluation. Une vaste étude de phase III a été réalisée dans la spondyloarthrite ; les résultats bruts sont présents sur le site clinicaltrial.gov depuis quelques mois, mais curieuse-ment sont absents de ce congrès.

Non acceptés ou non soumis ? Les essais négatifs doivent aussi être publiés. Les résultats partiels fi-gurent dans le tableau 3. ■

✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, Amgen, BMS, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer, Roche-Chugai, Sanofi-Aventis, SOBI, UCB.

Mots-clés Tofacitinib, Anticorps anti-biomédica-ment, Adalimumab, Aprémilast

dans les rhumatismes microcristallins

2/ Les rhumatismes microcristallins Vers une prise en charge personnalisée de la goutte

La goutte a été à l’honneur au cours de l’ACR 2015. Des travaux épidémiologiques montrent que

le diagnostic plus difficile, car non évoqué en priorité.

■■ ARHALOFÉNATEL’association entre uricémie et les risques cardiovasculaires est à nouveau mise en avant. Ainsi, l’uricémie est associée à un risque augmenté de mortalité chez les *Service de rhumatologie, hôpital Lariboisière, Paris

Pr Hang Korng Ea*

son incidence aux États-Unis a doublé en l’espace de 20 ans. Elle est devenue plus sévère, associée à plus de comorbidités. La pre-mière crise touche moins souvent la métatarso-phalangienne du gros orteil, est plus volontiers po-lyarticulaire, et survient chez des patients plus jeunes, ce qui rend

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femmes, de fibrillation auriculaire et de démence vasculaire. Cepen-dant, la prise en charge de cette maladie reste toujours médiocre.

Des nouvelles pistes thérapeu-tiques ont été présentées et l’arhalofénate, actuellement en phase IIb, apparaît comme un trai-tement très prometteur. Il s’agit d’un nouvel uricosurique qui pos-sède des propriétés anti-inflam-matoires en inhibant la production de l’interleukine-1, cytokine ma-jeure de l’inflammation goutteuse. Il réduit d’environ 40 % la surve-nue d’une crise lors de l’initiation du traitement hypo-uricémiant. En comparaison, la colchicine permet une réduction des crises de 60 %.

■■ ALLOPURINOL L’allopurinol reste le traitement hypo-uricémiant de première in-tention. Lorsque l’observance thé-rapeutique est bonne et la fonc-tion rénale conservée, il permet d’atteindre une uricémie cible (in-férieure à 60 mg/l ou 360 µmol/l) dans plus de 90 % des cas.

Le risque avec l’allopurinol est l’allergie cutanée grave : syn-drome de Stevens-Johnson, syn-drome de Lyell, DRESS. Ces ma-nifestations allergiques graves surviennent le plus souvent dans les trois premiers mois de l’intro-duction de l’allopurinol et ont un

taux de mortalité élevé (15-20 % des cas).

> Allopurinol et antigène HLA B5801Les facteurs de risques identifiés sont : l’insuffisance rénale, une dose d’allopurinol non adaptée à la fonction rénale et la présence de l’antigène HLA B5801. Dans de nombreuses études, cet anti-gène est présent de façon quasi constante chez les patients ayant eu une allergie cutanée grave à l’allopurinol, en particulier dans la population chinoise et le peuple Han. Ainsi, la présence de l’antigène HLA B5801 augmente le risque d’allergie cutanée grave à l’allo-purinol d’un facteur 60 à 590 en fonction de la population étudiée. La prévalence de cet antigène dans la population est variable selon les ethnies : 14-20 % chez les Chinois Han, 10-12 % chez les Coréens, 8 % chez les Thaïlandais, 0,6 % chez les Japonais et 1,5 -5 % chez les Européens et les Austra-liens (Tab. 1). En cas d’allergie cu-tanée grave à l’allopurinol, l’anti-gène est identifié chez 95-100 % des patients chinois, 80-100 % des Coréens, 100 % des Thaïlandais, 27 % des Japonais et 40-100 % des Européens.

Cette année, Lu et al. ont présenté leur étude qui a analysé sur une

base de données américaine la prévalence des allergies graves à l’allopurinol en fonction des diffé-rentes ethnies et de la prévalence de l’antigène HLA B5801. 608 cas d’allergies graves à l’allopuri-nol ont été identifiés : 23 % des patients étaient asiatiques, 28 % noirs africains, 32 % blancs cau-casiens et 5 % hispaniques. Rap-portées à leur proportion dans la population américaine, les hos-pitalisations liées à des allergies graves étaient, respectivement, 11,4 et 5,2 fois plus importantes chez les Asiatiques et les noirs africains par rapport aux blancs caucasiens. Le risque pour la po-pulation hispanique était de 0,8.

Cette augmentation du risque al-lergique était corrélée à la préva-lence de l’antigène HLA B5801 dans la population américaine : 10-15 % chez les personnes asiatiques, 7-10 % chez les personnes noires et 1 % dans la population hispa-nique et blanche caucasienne. L’al-lergie cutanée était accompagnée d’un taux de mortalité de 13 % et la durée moyenne d’hospitalisation était de 12,7 jours.

• Cette étude observationnelle confirme dans la population américaine le lien entre antigène HLA B5801 et risque d’allergie cutanée grave. Les recomman-dations américaines conseillent

TABLEAU 1 - PRÉVALENCE DE L’ANTIGÈNE HLA B5801 SELON LES ETHNIES. Ethnie Asiatique Noire Blanche Hispanique

HLA B58017-20 % en Chine, Vietnam et Corée0,8 % au Japon

7-10 % au Kenya 8 % en Afrique du Sud

0,5 % (porteur 1 %) en UK0,9 % en Allemagne

< 1 % au Mexique

HLA B5801 aux États-Unis

7,4 % (Tout Asie)0,6 % (Japonais) 4 % 0,8 % < 1 %


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dans le rhumatisme psoriasique

3/ Le rhumatisme psoriasiqueÉtude FUTURE 2 et registre Corrona

■■ L’EFFICACITÉ DE LA NEUTRALISATION DE L’IL-17A PAR LE SÉCUKINUMAB SOUS-CUTANÉ SE MAINTIENT-ELLE À 1 AN DANS LE RHUMATISME PSORIASIQUE ?Dans le cadre de l’étude FUTURE 2 (1), des patients atteints d’un rhu-matisme psoriasique actif, avec psoriasis cutané et/ou unguéal et réponse inadéquate aux AINS, au méthotrexate et/ou aux anti-TNF, recevaient du sécukinumab 75, 150 ou 300 mg ou du placebo (1 injection SC à l’inclusion, puis 1 injection SC hebdomadaire pen-dant 4 semaines, puis 1 injection SC toutes les 4 semaines) à l’issue

299 patients (dont 195 naïfs d’an-ti-TNF) initialement traités par sécukinumab et 98 patients (dont 63 naïfs d’anti-TNF) initialement traités par placebo. Les proportions de patients répondeurs ACR20 sont respectivement de 58,5 %, 79,4 % ou 68,7 % chez les patients naïfs d’anti-TNF et de 35,3 %, 37,8 % ou 54,5 % chez les patients préalable-ment traités par anti-TNF, pour le sécukinumab 75, 150 ou 300 mg. Les proportions de patients répon-deurs ACR50 et ACR70 chez les patients naïfs ou préalablement traités par anti-TNF sont présen-tées dans la figure 1. Sur le versant cutané, les proportions de patients répondeurs au critère PASI75 sont respectivement de 51,5 %, 61,1 % ou 76,7 % chez les patients naïfs d’anti-TNF et de 41,2 %, 50,0 % ou 63,6 % chez les patients préalable-ment traités par anti-TNF, pour le sécukinumab 75, 150 ou 300 mg.

*Centre de rhumatologie, hôpital Purpan, Toulouse

Pr Arnaud Constantin*

d’une randomisation. À partir de la 16e semaine, les patients non répondeurs recevaient, après une nouvelle randomisation, du sécuki-numab à 150 ou 300 mg toutes les 4 semaines. À partir de la 24e se-maine, les patients du groupe pla-cebo recevaient, après une nouvelle randomisation, du sécukinumab à 150 ou 300 mg toutes les 4 se-maines. Les résultats de l’étude FUTURE 2 à 24 semaines avaient été présentés lors de l’ACR 2014, avec des propor-tions de patients répondeurs ACR20 (critère principal) qui étaient res-pectivement de 29,3 %, 51,0 % ou 54,0 % pour le sécukinumab 75, 150 ou 300 mg contre 15,3 % pour le placebo (p < 0,05 pour sécukinumab 75 mg, p < 0,0001 pour sécukinumab 150 mg et 300 mg vs placebo) (2).Les résultats de l’étude FUTURE 2 à 52 semaines ont été présentés au cours de l’ACR 2015. Ils concernent

• Lu N, Rai SK, Choi J, Choi HK. Racial Disparities in the Risk of Hospita-lized Severe Allopurinol Hypersensitivity Syndrome – a US Nationwide Study (2009-2011). ACR 2015 ; Abstr2109.

Bibliographie

la recherche de cet antigène dans les populations à risque avant l’instauration de l’allopu-rinol. En plus, cette démarche est bénéfique d’un point de vue économique dans une population où la prévalence de l’antigène HLA B5801 est élevée. En effet, le coût du génotypage est nettement

inférieur aux dépenses liées aux allergies graves en Corée et en Thaïlande. Ce génotypage devrait aussi être proposé en France avant l’instauration de l’allopurinol chez des patients d’origine asiatique ou africaine. ■

Mots-clés Goutte, Arhalofénate, Allopurinol, Antigène, HLA B5801

✖ L’auteur n’a pas indiqué ses éventuels liens d’intérêts.

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1. Kavanaugh A, McInnes IB, Mease PJ et al. Secukinumab Provides Sustai-ned Improvements in the Signs and Symptoms of Active Psoriatic Arthritis in Anti‒TNF-Naive Patients and Those Previously Exposed to Anti-TNF Therapy: 52-Week Results From a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial With Subcutaneous Dosing. ACR 2015 ; Abstr 2146.2. McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B et al. Secukinumab, a Human Anti–Interleukin-17A Monoclonal Antibody, Improves Active Psoriatic Arthritis. 24-week Efficacy and Safety Data From a Phase 3 Randomized, Multicen-ter, Double-blind, Placebo-controlled Study Using Subcutaneous Dosing. ACR 2015 ; Abstr L1. 3. Mease PJ, Karki C, Etzel JC et al. Clinical Characteristics and Disease Out-comes in Psoriatic Arthritis Patients by Extent of Body Surface Area Affected by Psoriasis: Results from Corrona Registry. ACR 2015 ; Abstr 3118.

Bibliographie

Patients naïfs d’anti-TNF Patients préalablement traités par anti-TNF

Patients naïfs d’anti-TNF Patients préalablement traités par anti-TNF

Sem 24

Sem 24

Sem 52

Sem 52

Sem 24

Sem 24

Sem 52

Sem 52

% ré

pond

eurs

ACR5

0AC

R70

% ré

pond

eurs

% ré

pond

eurs

% ré

pond

eurs

60

50

40

30

20

10

0

40

30

20

Sécukinumab 300 mg s.c.

*p < 0,0001 ; †p < 0,001 ; §p < 0,01 ; ‡p < 0,05 vs. placebo

Sécukinumab 150 mg s.c. Sécukinumab 75 mg s.c. Placebo

10

0

60

50

40

30

20

10

0

40

30

20

10

0

N = 87 N = 87N = 83 N = 83 N = 83N = 85

*38,8

*44,4

6,3

§24,6

N = 33N = 37 N = 35N = 34

‡27,3

18,9

8,65,9

N = 33N = 37 N = 34

27,3

21,617,6

N = 33N = 37 N = 35N = 34

‡15,2

10,8

05,9

N = 33N = 37 N = 34

18,2

13,5

8,8

N = 85

52,249,2

36,9

N = 87 N = 87N = 83 N = 83 N = 83N = 85

†22,4

*27,0

1,66,2

N = 85

26,923,8

20,0

FIGURE 1 - Taux de réponse ACR50 et ACR70 à l’issue de 52 semaines de traitement par sécukinumab SC chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, naïfs ou non d’anti-TNF.

Au vu des résultats de l’étude FU-TURE 2, l’efficacité de la neutralisa-tion de l’IL-17A par le sécukinumab SC se maintient à 1 an dans le rhu-matisme psoriasique.

■■ L’ÉTENDUE DU PSORIASIS CUTANÉ EST-ELLE ASSOCIÉE AUX CARACTÉRISTIQUES DE L’ATTEINTE ARTICULAIRE AU COURS DU RHUMATISME PSORIASIQUE ?C’est la question à laquelle ont es-sayé de répondre les investigateurs d’un registre américain (Corrona Spondyloarthritis Registry) concer-nant 1 240 patients atteints de rhu-matisme psoriasique chez qui la surface corporelle atteinte (BSA) était documentée. Un seuil de 3 % de BSA a été choisi dans cette étude pour fixer la limite entre les formes légères (≤ 3 %) ou modérées à sé-vères (> 3 %) de psoriasis cutané (3). Les patients qui avaient un BSA > 3 % à l’inclusion dans le registre (n = 451/1240) étaient légèrement plus jeunes (52,2 vs 54,4 ans), avaient un indice de masse corporelle légè-rement plus élevé (32,0 vs 31,2 kg/m2), des scores d’activité articulaire plus élevés (DAS28-CRP = 3,0 vs 2,7 ; CDAI = 13,8 vs 10,7), un score fonc-tionnel HAQ plus élevé (0,8 vs 0,5), un score de douleur plus élevé (EVA = 43,9 vs 33,5) et un score de fa-tigue plus élevé (EVA = 44,6 vs 37,8), comparativement à ceux qui avaient un BSA ≤ 3 %.Il n’existait pas de différence signi-ficative à l’inclusion en termes de traitements médicamenteux entre les patients qui avaient un BSA > 3 % et ceux qui avaient un BSA ≤ 3 % : aucun agent biologique

chez 39,2 % vs 40,2 %, agent biolo-gique en monothérapie chez 31,5 % vs 28,3 %, agent biologique combiné à un traitement de fond synthétique chez 29,3 % vs 31,6 %, agent biolo-gique combiné à du méthotrexate chez 23,3 % vs 25,3 % et corticothé-rapie générale chez 6,7 % vs 8,5 % des patients.Toujours à l’inclusion, à l’issue des analyses multivariées (ajustement sur l’âge, le sexe, la durée d’évolu-tion et les traitements médicamen-teux), les patients qui avaient un BSA > 3 % avaient 1,7 (1,2-2,4) fois plus de risque de ne pas être en ni-veau minimal d’activité (MDA), avec un score fonctionnel HAQ plus élevé de 0,2 (0,1-0,3), un score de douleur (EVA) plus élevé de 10,5 (6,9-14,2) et un score de fatigue (EVA) plus élevé de 5,6 (2,1-9,1), comparativement à ceux qui avaient un BSA ≤ 3 %.Même si cette étude met en évi-dence une association entre la sur-face corporelle atteinte et les carac-téristiques de l’atteinte articulaire, qui semble plus sévère chez les pa-tients ayant un BSA > 3 % à l’inclu-sion, ses conclusions sont limitées

en raison d’une durée d’évolution de 8,6 ans du rhumatisme psoria-sique à l’inclusion dans ce registre américain, qui n’aurait dû concer-ner que des formes débutantes de la maladie, ainsi qu’en l’absence de données concernant le suivi longi-tudinal des patients. ■

✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec : Abbvie, BMS, Chugai Pharma, Eli Lilly, Hoffman-La Roche, Janssen, MSD, Nordic Pharma, Novartis, Pfizer, Roche, UCB.

Mots-clés Rhumatisme psoriasique, Sécukinumab


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dans l’imagerie des Rhumatismes inflammatoires chroniques

4/ L’imagerie Échographie et IRM

■■ VALEUR PRÉDICTIVE DE L’ÉCHOGRAPHIE DANS L’ARTHROSE DIGITALE La prévalence de l’arthrose à 80 ans est de 50 % chez la femme et 25 % chez l’homme. La pré-sence d’ostéophytes en radiogra-phie est fréquente dans l’arthrose digitale source de douleur et d’handicap, mais également fac-teur de progression structurale reconnu à la hanche et au genou. L’échographie est plus sensible que la radiographie pour détecter la présence d’ostéophytes. Le but de cette étude longitudinale est d’évaluer si la présence à J0 d’un ostéophyte échographique dans l’arthrose digitale est prédictive de l’apparition d’un ostéophyte radio-graphique au même site à 5 ans. Sur les 128 patients inclus, 87 ont été suivis à 5 ans. Les articula-tions examinées en échographie sont les articulations : TMC-1, IPP 1-5 et IPD 2- 5. La sévérité des lésions est gradée sur une échelle de 0 à 3 (Fig. 1).

L’évaluation des lésions radiogra-phiques des mains est effectuée selon les critères de Kellgren et Lawrence. La progression radio-graphique est caractérisée par la

et OR =12 (IC95 % : 3,5-41,0) pour une synovite de grade 3 en mode DP) (1). Dans l’arthrose digitale, l’examen échographique permet de prédire la survenue de lésions ostéophytiques et la progression radiographique à 5 ans.

■■ SQUEEZE TEST DES PIEDS (MANŒUVRE DE GAENSLEN) ET EXAMEN ÉCHOGRAPHIQUE : QUE FAUT-IL EN PENSER ? L’examen clinique des pieds est difficile et le compte des articula-tions douloureuses et tuméfiées montre une mauvaise reproduc-tibilité inter-examinateur. La ma-nœuvre de compression latérale des articulations MTP (manœuvre de Gaenslen) a été confrontée à un examen échographique des articulations MTPs. 100 patients souffrant d’un rhumatisme in-flammatoire ont été ainsi explorés cliniquement et échographique-*CHU de Nancy

Pr Damien Loeuille*

progression radiographique ≥ 1 d’une articulation normale à J0. Sur les 301 articulations nor-males radiographiquement à J0, 86 (29 %) présentent une lésion ostéophytique échographique de grade ≥ 1. 40 % de ces articula-tions ostéophytiques échographi-quement développent à 5 ans des ostéophytes en radiographie (OR = 4,1 IC 95 % : 2,0-8,1). Le risque de développer un pincement radio-graphique est également observé avec OR=5,3 (IC95 % 2,1-13,4). La présence d’ostéophytes en écho-graphie à J0 est cliniquement associée à l’apparition de dou-leurs OR =1,9 (IC95 % : 1,1-3,3). La présence de synovite en mode B et/ou en mode DP est significa-tivement associée à la survenue d’une progression radiographique à 5 ans qui est d’autant plus mar-quée que la synovite est sévère (OR =15, 2 (IC95 % : 6,9 33, 6) pour une synovite de grade 3 en mode B

FIGURE 1 - Lésions ostéophytiques échographiques des articulations inter-phalangiennes proximales : échelle de sévérité de 0 à 3.


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FIGURE 2 - Érosion du coin supérieur sclérose et pont osseux entre les deux vertèbres.

ment (synovites définies positives par un grade >2 en mode B ou une synovite DP + de grade ≥ 1). La moitié de l’effectif présente des métatarsalgies. Aucun patient ne présente échographiquement de maladie de Morton. 8 cas d’hallux valgus ont été rapportés. La ma-nœuvre de Gaenslen a été retrou-vée cliniquement dans 45 % des cas. Lorsque le test de Gaenslen est négatif, l’examen échogra-phique est normal dans 83,6 % des cas. En revanche lorsque la manœuvre de Gaenslen est posi-tive une anomalie échographique significative est retrouvée dans 44,4 %. La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive négative, du test clinique sont respectivement de 73,5 %, 69,7 % et 83,6 %. Une manœuvre de Gaenslen négative a une haute valeur prédictive néga-tive et permet de hiérarchiser les examens ou d’éviter la prescrip-tion d’examens inutiles (2).

■■ EFFICACITÉ DE L’ABATACEPT SUR LES PARAMÈTRES IRM DANS LA PR Les effets IRM des anti-TNF et du tocilizumab ont été largement rap-portés au cours de la PR. Ces trai-tements réduisent de façon spec-taculaire l’inflammation osseuse et les phénomènes inflamma-toires synoviaux et péritendineux. En revanche l’effet de l’abatacept n’a pas été encore étudié en IRM. Sur une population de 35 PR, une IRM bilatérale des mains a été ré-alisée à l’inclusion et à 12 mois de l’introduction du traitement. L’éva-luation IRM a été effectuée selon le score RAMRIS pour la synovite, l’œdème osseux et les érosions. La progression structurale a été déterminée par le score de Sharp modifié par Van der heijde à 1 an.

À 12 mois, les scores synovites et œdème osseux diminuent signifi-cativement et respectivement de 17,1 ± 7,02 à 11,4 ± 6,24 (p = 0,001) et de 5,1± 8,16 à 1,89 ± 2,47 (p = 0,003). Les scores érosions IRM et radiographiques restent in-changés à 12 mois pour 57,1 % et 68,3 % des patients. Les patients en faible activité présentent les plus faibles scores d’ostéite et de synovites en IRM ainsi que les plus faibles progressions en IRM (éro-sion). Le score IRM érosion et non le score érosion radiographique est corrélé aux réponses SDAI et HAQ. Comme pour les anti-TNF et le tocilizumab, l’effet structural de l’abatacept au cours des PR passe par une réduction significative de l’inflammation synoviale et de l’ostéite en IRM (3).

■■ QUE PEUT-ON RETENIR DE L’ÉVALUATION STRUCTURALE RADIOGRAPHIQUE RACHIDIENNE AU COURS DES SPA ?Au cours des spondyloarthrites, l’évaluation de la sacroiliite struc-turale radiographique se révèle être médiocre (kappa = 0,50). Dans cette étude, Ayden et al. évaluent la reproductibilité des lésions ra-chidiennes sur une population de 32 SpA (Fig. 2).La reproductibilité des lésions syndesmophytiques est entre médiocre et satisfaisante avec un kappa compris entre 0,39-0,67 et une concordance de 39,4 à 63,9 %. Pour les ponts osseux la repro-ductibilité et la concordance sont satisfaisantes à excellentes avec des valeurs respectives comprises

entre 0,62-0,8 et 66,1-89,6 %. En revanche, la reproductibilité des érosions et des mises au carré est mauvaise avec des concordances < 25 %. Seules les lésions structu-rales sévères (ponts osseux) sont correctement évaluées (4). ■

✖ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Mots-clés Échographie, IRM

Bibliographie

1. Mathiessen A, Slatkowsky-Christensen B, Kvien TK. The Value of Early Ultrasound-Detected Osteophytes in Hand Osteoarthritis: Predicting the Future. ACR 2015 ; Abstr 928. 2. Eugenio G, Ferreira JF, Daniel A. Negative Gaenslen’s (Squeeze) Test Has a High Negative Predictive Value for Significant Ultrasonographic Metatarso-phalangeal Involvement in Early Arthritis. ACR 2015 ; Abstr 167.3. Kukida Y, Kasahara A, Seno T. Efficacy of Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Assessed By MRI Scans of Bilateral Hands. ACR 2015 ; Abstr 1310.4. Aydin SZ, Kasapoglu-Gunal E, Kurum E et al. Assessing Radiographic Damage in Ankylosing Spondylitis: Variability in Reliability of the Modi-fied Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score According to the Statistical Method. ACR 2015 ; Abstr 1332.


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dans l’arthrose

5/ l’arthroseÉpidémiologie et traitement

■■ DE NOUVELLES DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Michel Bodin : Nous aimerions évoquer avec vous les points les plus intéressants concernant la maladie arthrosique, présentés lors du dernier congrès de l’ACR à San Francisco.

Pascal Richette : Ce fut une ses-sion tout à fait passionnante. On ne peut tout rapporter : ma sélec-tion concernera d’une part de nou-velles données épidémiologiques, d’autre part quelques informa-tions thérapeutiques qui nous ont paru dignes d’être rapportées.

En termes d’épidémiologie, un premier travail présenté par Lai-ren King (Toronto, Canada) (1) a été réalisé afin d’étudier les liens entre l’arthrose et l’excès de mor-talité cardiovasculaire. Le but était de savoir quel pouvait être le poids des différents composants du syn-drome métabolique, dans la limi-tation fonctionnelle de l’articula-tion. Sur une cohorte comportant 20 000 patients, il apparaît que l’âge et l’IMC jouent très probable-ment un rôle, que l’on peut expli-quer en raison des limitations fonctionnelles. Il semble néces-

■■ DE NOUVEAUX INHIBITEURS

M.B. : Quelles nouveautés dans le domaine thérapeutique ?

P.R. : Plusieurs communications ont retenu notre attention : trois d’entre elles (3, 4, 5) concernent un inhibiteur (SM04690) de la voie Wnt/béta-caténine, voie impor-tante dans l’homéostasie osseuse et également dans l’équilibre du cartilage ; il s’agit d’un système de ligand qui permet une différen-ciation cellulaire osseuse, mais qui inhibe la différenciation des chondrocytes ; ce système, dans le processus arthrosique, entraîne une accélération du catabolisme. Des essais sur l’arthrose expéri-mentale du rat se sont révélés très prometteurs. Chez l’homme, lors d’un essai de phase I, des patients ont reçu l’inhibiteur de Wnt, à dif-férentes doses vs placebo. Les premiers résultats laissent espé-rer un effet favorable sur le plan structural.

Dans une autre publication (6), les auteurs ont utilisé un inhibiteur sélectif (CRB0017) de l’aggréca-nase (ADAMT5), enzyme impliquée dans la dégradation de la ma-trice : de manière expérimentale, injectée chez le rat à des doses variables, il semblerait que cette substance ait un effet notable sur la structure cartilagineuse, et ce peut être pour l’avenir une ouver-

*CHU Lariboisière, Paris**Griselles

Dr Michel Bodin**

Pr Pascal Richette*

saire de prendre ces éléments en compte chez les malades souf-frant d’arthrose, en raison des risques cardiovasculaires accrus chez les malades arthrosiques. Dans cette population, l’excès de mortalité est lié à la sédentarité, et à la limitation fonctionnelle ; il est donc fondamental que nous in-citions nos malades à lutter contre l’immobilisme et à pratiquer une activité physique prudente, mais efficace.

■■ LE LIEN SYNDROME MÉTABOLIQUE/ARTHROSEUn autre travail important porte également sur les liens qui unissent le syndrome métabo-lique et la pathologie arthrosique : on sait que ces liens existent, mais l’on ne connaît pas bien le déter-minisme qui conduit à la genèse de la maladie. Le docteur Jingbo Niu (Boston, États-Unis) a procédé à un travail sur une large cohorte (2), pour examiner le poids des différents facteurs du syndrome métabolique dans la prévalence de l’arthrose. Parmi ceux-ci, la circonférence abdominale appa-raît comme un élément détermi-nant, mais après ajustement sur le poids, cette association devient non significative. Le poids apparaît comme l’élément le plus influent dans le déterminisme de l’ar-throse, ce qui implique de prendre en compte l’obésité et de lutter le plus efficacement possible contre la surcharge pondérale.


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ture thérapeutique à prendre en compte.

■■ TRIAMCINOLONE, NAPROXÈNE, DICLOFÉNAC, MÉLOXICAM, COXIBS…

M.B. : Ceci est certainement pour un futur plus ou moins lointain… Avons-nous des in-formations plus directement utiles ?

P.R. : Certainement, mais elles sont plutôt négatives. Une com-munication présentée en plénière par l’équipe de McAlindon (Boston, États-Unis) (7) rapporte les résul-tats d’un essai contrôlé randomisé vs placebo, au cours duquel des patients porteurs de gonarthrose ont reçu tous les 3 mois pendant 2 ans une injection de triamci-

nolone (Kenacort®). L’hypothèse de travail était de vérifier si ces injections cortisoniques pouvaient apporter une amélioration des caractéristiques structurales de l’articulation. Avant et pendant l’essai, on évalue par des IRM suc-cessives le volume du cartilage. Ceci constitue le critère principal, les critères secondaires étant la douleur et la fonction. Les auteurs ont constaté qu’en matière de réponse thérapeutique, il n’exis-tait pas de différence majeure entre les groupes traités et les groupes ayant reçu le placebo, ni sur la douleur globale, ni sur la fonction, ni sur le WOMAC dou-leur. L’influence sur la structure semble tout à fait modeste : si l’on examine les dommages cartilagi-neux, on constate une petite diffé-rence entre le groupe stéroïde et le groupe placebo, mais dans un sens plutôt défavorable : il existe plus de lésions cartilagineuses dans le groupe traité, à hauteur de 1 % seulement... Les injections

cortisoniques semblent donc dé-nuées de toute action de chondro-protection. Répéter ces injections ne semble pas bénéfique pour les malades traités.

Dans un autre domaine, on pense que les AINS auraient un effet délé-tère sur la veine et majoreraient le risque de phlébite. Dans une étude de cohorte, présentée par Taeyeon Lee (Boston, États-Unis) (8), il ap-paraît qu’à l’inverse du naproxène, ce sont surtout le diclofénac, le mé-loxicam et les coxibs qui sont asso-ciés à un risque accru de phlébite, et ce profil d’effet secondaire est très superposable avec ce que l’on connaît des effets cardiovasculaires majeurs des AINS. ■

✖ Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’inté-rêts avec la rédaction de cet article.

Mots-clés Arthrose, Triamcinolone, Naproxène, Diclofénac, Méloxicam, Coxibs

1. King L, Kendzerska T, Hawker G. The Relationship Between Osteoarthritis and Cardiovascular Disease: Results from a Population-Based Cohort. ACR 2015 ; Abstr 954.2. Niu J, Clancy M, Aliabadi P, Felson DT. The Metabolic Syndrome, Its Elements and Knee Osteoarthritis: The Framingham Osteoarthritis (OA) Study. ACR 2015 ; Abstr 949.3. Barroga C, Hu Y, Deshmukh V, Hood J. Discovery of an Intra-Articular Injection Small Molecule Inhibitor of the Wnt Pathway (SM04690) As a Potential Disease Modifying Treatment for Knee Osteoarthritis. ACR 2015 ; Abstr 2007.4. Yazici Y, McAlindon TE, Fleischmann R et al. Safety, Efficacy and Biomarker Outcomes of a Novel, Intra-Articular, Injec-table, Wnt Inhibitor (SM04690) in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: Interim, Exploratory Analysis of Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 1 Study. ACR 2015 ; Abstr 312.5. Yazici Y, Majumdar S, McAlindon TE et al. Magnetic Resonance Imaging Outcomes Using an Intra-Articular Injection

(SM04690) in the Treatment of Osteoarthritis of the Knee: Interim, Exploratory Analysis of Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 1 Study. ACR 2015 ; Abstr 313. 6. Caselli G, Chiusaroli R, Visintin M et al. Effect Size of the Anti-Aggrecanase-2 Monoclonal Antibody CRB0017 in Rodent Models of Osteoarthritis. ACR 2015 ; Abstr 2006.7. Driban J, Lavalley MP, Price LL et al. Intra-Articular Corticosteroids Are Safe and Have No Major Effect on Structu-ral Progression of Synovitic Knee OA: A 2-Year Randomized Controlled Trial of 3-Monthly Triamcinolone Hexacetonide. ACR 2015 ; Abstr 897.8. Lee T, Lu N, Felson DT et al. Use of Nsaids Correlates with the Risk of Venous Thromboembolism in Knee OA Patients: A UK Population-Based Case-Control Study. ACR 2015 ; Abstr 1003.

Bibliographie

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dans le lupus et apparentés

6/ Lupus et apparentésDe bonnes nouvelles !

Les spécialistes du lupus ont été particulièrement gâtés au cours de cet ACR 2015.

■■ STRATÉGIE MULTIDISCIPLINAIRE DE DIMINUTION DE LA PROTÉINURIE DANS LA NÉPHRITE LUPIQUELes travaux de l’équipe de F. Houssiau ont montré l’impor-tance d’une diminution rapide et maintenue de la protéinurie dans la néphrite lupique. L’objectif du travail présenté (1) était d’évaluer l’effet d’une stratégie de contrôle serré d’optimisation du protocole néphroprotecteur en cas de pro-téinurie persistante. La cible était une protéinurie < 1 g/j à 3 mois et une TA < 130/80 mmHg. Douze patients ont été suivis toutes les 2 semaines pendant 3 mois par un infirmier, un nutritionniste, et un médecin. Après 3 mois de T2T, 58 % des patients avaient une protéinurie < 1 g/j (Fig. 1), avec de surcroît une diminution des doses de corticoïdes. Un suivi rapproché, avec une cible prédéfinie, semble améliorer la prise en charge de nos patients lupiques.

■■ UTILISATION D’UN OUTIL ÉLECTRONIQUE POUR UN “MARQUAGE À LA CULOTTE” DES PATIENTS LUPIQUESL’objectif de ce travail (2) était d’évaluer l’intérêt de question-naires électroniques (ePROs) pour détecter une reprise d’acti-vité de la maladie lupique. Les 147 patients ont d’abord été suivis classiquement pendant 1 an, puis randomisés dans 2 groupes, suivis 1 an de plus. Dans les 2 groupes, les patients poursuivaient un suivi classique, mais dans le 1er groupe, les patients remplissaient aussi tous les mois, depuis leur domi-cile, des ePROs qui déclenchaient une convocation en consultation si le SLEDAI augmentait de plus de 4 points. Douze mois plus tard, les patients du groupe ePROs avaient une maladie significativement moins active que ceux du groupe témoin (SLEDAI = 3,1 ± 2,6 versus 7,63 ± 6,7). Ce résultat était obtenu

*Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux

Pr Christophe Richez*

grâce à une adaptation plus fré-quente des doses d’immunosup-presseur (IS) et une détection plus fréquente de poussées modérées. En revanche, les auteurs obser-vaient moins de changement d’IS et moins de poussées sévères, ainsi qu’une épargne cortisonique et une meilleure observance thé-rapeutique dans le groupe ePROs.

■■ L’ANIFROLUMAB, UN ANTI-RÉCEPTEUR DES INTERFÉRONS (IFN) DE TYPE 1 DANS LE LUPUS SYSTÉMIQUECette étude de phase 2 a été effec-tuée chez 305 patients atteints d’un lupus actif, mais sans at-teinte rénale ou neurologique sé-vère, et dont le traitement IS était stable (3). Les patients étaient randomisés dans 3 bras : place-bo IV/mois (n = 102) ; anifrolumab 300 mg IV/mois (n = 99) ; anifrolu-mab 1 000 mg IV/mois (n = 104). Tous les patients recevaient aussi un traitement standard du lupus. À J169, le critère principal était atteint dans le bras 300 mg avec 34,3 % des patients répon-deurs SRI-4, contre 17,6 % de ré-pondeurs sous placebo (p = 0,014). L’arrêt plus fréquent du traitement dans le bras 1 000 mg du fait d’ef-fets secondaires (notamment des infections virales) se traduisait par un nombre moins important de répondeurs SRI4 (28,8 %). À 1 an, la réponse au traitement était tou-

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Protéinurie

2,06 ± 0,75

0,94 ± 0,51

p < 0,001

■ M 0■ M 3

*

FIGURE 1 - Diminution moyenne de la protéinurie de 24 h à 3 mois : 47 % ± 19 %.


DOSSIER ACR 2015

0

5

10

15

20

Répo

ndeu

rs (%

)

6,9

19,217,3

p = 0,025p = 0,012

■ Placebo■ Anifrolumab 300 mg Q4W■ Anifrolumab 1 000 mg Q4W

FIGURE 3 - Réponse clinique majeure à 1 an (obtention d’un BILAG C ou mieux à J169, et maintien de la réponse jusqu’à J365).

jours significative, notamment en regardant des critères plus stricts (Fig. 2 et 3). Ce traitement semble prometteur dans le lupus systé-mique.

■■ DÉCEPTION SUR L’ÉPRATUZUMABChaque ACR apporte son lot de déceptions, avec de nouvelles biothérapies inefficaces dans les connectivites. On retiendra cette année les résultats décevants de l’épratuzumab, un anti-CD22, dont les études EMBODY 1 et 2 n’ont pas atteint l’objectif principal, ni même les objectifs secondaires (4). De même, l’étude TRACTISS

confirme les résultats négatifs de l’étude TEARS, avec l’absence d’ef-ficacité du rituximab sur la fatigue et la xérostomie chez des patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren primaire (5). ■

1. Castro M, Borba EF, Lopes M et al. Effectiveness of Renoprotective Approaches in Lupus Nephritis: More Than Just Immunosuppression. ACR 2015 ; Abstr 2079.2. El Miedany YM, Bahlas S, El Gaafary M et al. Electronic Patient Reported Outcome Measures in Systemic Lupus Erythe-matosus: A Potential Disease Modifying Impact on the Management of Disease Activity Flares and Damage Accrual. ACR 2015 : Abstr 1994.3. Furie R, Merrill JT, Werth VP et al. Anifrolumab, an Anti-Interferon Alpha Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate to

Severe Systemic Lupus Erythematosus (SLE). ACR 2015 ; Abstr 3223.4. Megan E, Clowse B, Wallace DJ et al. Efficacy and Safety of Epratuzumab in Patients with Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus: Results from Two Phase 3 Randomized, Placebo-Controlled Trials. ACR 2015 : Abstr 4L.5. Bowman S, Everett C, Bombardieri M et al. Preliminary Results of a Double-Blind Randomised Trial of Rituximab Anti-B-Cell Therapy in Patients with Primary Sjogrens Syndrome. ACR 2015 ; Abstr 11L.

Bibliographie

05

10152025303540

Répo

ndeu

rs (%

)

17,6

35,432,7

p = 0,004p = 0,012

■ Placebo■ Anifrolumab 300 mg Q4W■ Anifrolumab 1 000 mg Q4W

FIGURE 2 - Faible activité (SLEDAI ≤ 2) à 1 an.

✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec GSK, UCB, BMS, Roche et Astra Zeneca.

Mots-clés Néphrite lupique, Anifrolumab, Lupus, Épratuzumab, Rituximab

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dans l’ostéoporose

7/ L’ostéoporoseLe dénosumab comparé

L’ACR reste une rhumatologie ou-verte, et même si l’ostéoporose et la pathologie osseuse font l’objet de réunions spécifiques, deux ses-sions sur l’ostéoporose ont été individualisées, avec même une communication sur l’ostéoporose en plénière. Nous distinguerons trois chapitres principaux rappor-tés, le dénosumab, qui se compare notamment aux autres traitements de l’ostéoporose et avec une sur-veillance sur le long terme de ses effets secondaires éventuels, le lien entre ostéoporose et l’inflam-mation des rhumatismes inflam-matoires chroniques, et la place future de divers autres traitements.

■■ ACTUALITÉS SUR LE DÉNOSUMAB

> Place et efficacitéIl y a une relation claire entre l’augmentation de la DMO de la hanche totale sous dénosumab (extension à 8 ans, 3 612 patientes) et la diminution du risque de frac-ture non-vertébrale (1). Ainsi, le risque de fracture non vertébrale devient asymptotique en plateau vers -1,5 / -1 ds pour aboutir à des taux de risque annuel d’environ

Les rôles de la citrullination et de l’Il8 ont été mis en évidence dans cette maturation et différentiation ostéoclastique. Ainsi, Cubas (6) a pu mettre en évidence une dimi-nution de la DMO lombaire et à la hanche chez les patients anti-CCP positifs à un stade très précoce (moyenne 5 mois) de l’évolution de 474 polyarthrites rhumatoïdes.

Dans la même veine, Zhao (7) a pu mettre en évidence une relation entre perte osseuse à la hanche dans la spondyloarthrite et taux d’anticorps anti-ostéoprotégérine. Certes, la mesure de la DMO est dif-ficile dans les spondyloarthrites avec syndesmophytes, et ces anticorps sont rares (12 % versus 1 % dans les populations témoins) et temps-dépendants. Mais la relation avec un surrisque fracturaire reste un argu-ment de poids quant à leur intérêt potentiel (50 % de fractures si Ac +, versus 19 % si Ac -, p < 0,007).

■■ DIVERS AUTRES TRAITEMENTS

> Ostéoporose cortisoniqueLes métaanalyses Cochrane font toujours référence. Mais il n’y a que 2 articles disponibles pour comparer l’efficacité et la tolé-rance des bisphosphonates et du tériparatide dans l’ostéoporose cortisonique (8). Les résultats sont en faveur du tériparatide si l’on prend en compte la DMO, mais malheureusement une seule *Service de rhumatologie, CHU de Nantes

Pr Yves Maugars*

2 %. La DMO sous traitement reste ainsi un élément d’évaluation im-portant du suivi des patients os-téoporotiques.

> Effets secondairesLe risque d’érysipèle sous déno-sumab n’est pas retrouvé chez les patients sous placebo dans l’étude pivot et ayant été mis sous déno-sumab dans l’extension de l’étude pivot (2).

■■ LIENS ENTRE LES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES ET L’OSTÉOPOROSE ET SES TRAITEMENTSChiu (3-4) a exploré le rôle de protéines transmembranaires des précurseurs des ostéoclastes (DC-STAMP) qui pourraient être des modulateurs à l’origine de la résorption osseuse et des éro-sions dans les rhumatismes in-flammatoires chroniques (RIC). Ces molécules sont impliquées dans la dédifférenciation ostéo-blastique. Le lien avec le TNF a été établi in vivo. Ce peut être une voie de recherche future à l’origine de molécules spécifiquement antié-rosives.

Les cellules dendritiques imma-tures peuvent être des précur-seurs des ostéoclastes (5). Ces mêmes ostéoclastes sont les seules cellules à pouvoir géné-rer des érosions dans les RIC.


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étude a étudié les fractures verté-brales (en faveur du tériparatide). La tolérance est également en faveur du tériparatide. Mais rajou-tons que le coût et la praticité du traitement vont en faveur des bis-phosphonates. Une autre étude simplement observationnelle de 223 patients suivis un an va dans le même sens d’une plus grande efficacité du tériparatide sur la prévention des fractures verté-brales (9).

Il y a même un 3e groupe dénosu-mab supérieur aux bisphospho-nates, mais ces résultats sont à prendre avec beaucoup de pru-dence bien entendu, en l’absence d’étude randomisée du dénosu-mab dans l’ostéoporose cortiso-nique.

> Nouveaux traitementsLes études avec les anti-scléros-tine sont bien avancées, avec une phase III en cours. Nous avons eu les résultats d’une phase II japo-naise avec le romosozumab (10), qui confirme les résultats obtenus chez les caucasiens : augmenta-tions exceptionnelles de DMO à un an, de 16,9 % en lombaire, 4,7 % à la hanche totale et 3,8 % au col fé-moral, doublement des marqueurs de la formation osseuse, mais qui se normalisent à un an, découplage avec diminution des marqueurs de la résorption osseuse (-40 %). Cet os semble plus solide (11) en ana-lyse virtuelle avec éléments finis à partir d’images scannographiques. La résistance osseuse évaluée est de +27 % en lombaire et +3,6 % à la hanche, significativement supé-rieure au groupe tériparatide et au groupe placebo. Les résultats sur les fractures de la phase III sont donc attendus avec impatience.

■■ ACTUALITÉS SUR LE DÉNOSUMAB

> Place et efficacitéAprès échec d’un traitement par bisphosphonate oral, les choix restent limités. Le raloxifène et le tériparatide ont des places res-trictives, respectivement pour les femmes jeunes avec des ostéo-poroses modérées et trabécu-laires, et au contraire pour des ostéoporoses sévères avec plu-sieurs fractures vertébrales. Pour toutes les autres ostéoporoses courantes, le choix se limite donc à un autre anti-résorbeur ou à un autre moyen d’administration de cet anti-résorbeur, soit le dénosu-mab, soit le zolédronate IV. C’est ce qui a été comparé dans l’étude de Pannacciuli et al. (12), sur un an en double aveugle. Le déno-sumab s’avère augmenter plus la densité minérale osseuse (DMO) que le zolédronate à tous les sites (notamment 3,2 % versus 1,1 % en lombaire). Mais on peut être cri-tique sur plusieurs points : • On donne à ces patientes un produit d’une même classe alors qu’elles sont en échec de ces mêmes bisphosphonates, compa-rativement à une approche nou-velle avec le dénosumab. • La résorption osseuse est plus fortement diminuée sous dénosu-mab, mais la formation osseuse également.• Ces 643 patientes avaient déjà eu en moyenne 6,3 années de bis-phosphonates per os, ce qui est beaucoup, et les 3 fractures aty-piques observées après une seule année de traitement (0,5 %) sont beaucoup plus fréquentes que les

taux rapportés dans les études pivots.Une autre étude, qui reste ouverte (13), a comparé le dénosumab et l’ibandronate, avec de meilleurs résultats en termes de DMO du premier, mais là encore avec des patients préalablement traités par bisphosphonates.La durée de ces puissants traite-ments anti-résorptifs reste limi-tée pour la plupart des experts, et cette succession bisphosphonate-dénosumab doit être limitée aux échecs et aux non-observants per os, ce qui pourra être attesté par les marqueurs.

> Effets secondairesUne analyse de base de données scandinaves et américaines ne retrouve pas de surrisque d’ostéo-nécrose mandibulaire sous déno-sumab (14), mais le recul, la durée de traitement et le nombre de cas recensés ne permettent pas d’avoir aujourd’hui des données suffisamment solides pour récu-ser ce risque, qui reste de toute façon très rare dans l’ostéoporose traitée par anti-résorbeur.

■■ LIENS ENTRE LES RHUMATISMES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES, ET L’OSTÉOPOROSE ET SES TRAITEMENTSL’année passée, un observatoire des risques infectieux, rassu-rant, avait fait l’objet d’une étude sur une base de données améri-caine avec près de 2 millions de patients-années traités (Golden). En est-il de même si l’on associe biothérapie et dénosumab ? Paro-dy (15) a comparé le taux d’infec-tions sévères chez des patients sous dénosumab seul, biothérapie de rhumatismes inflammatoires


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chronique seule, biothérapie + dénosumab, et bisphosphonate + biothérapie. Les taux d’infections sévères sont retrouvés supérieurs dans le groupe dénosumab + bio-thérapie, par rapport aux groupes dénosumab seul (rr = 10) et bio-thérapie seule (rr = 12). Toutefois le caractère rétrospectif, le petit nombre de cas rapportés (10 dans le groupe dénosumab + biothéra-pie) et d’infections sévères, avec des écarts types allant de 2 à 68, la corticothérapie non mentionnée, et enfin et surtout les discordances d’âge très importantes entre les groupes (20 ans !) ne font pas retenir ces conclusions comme solides, quand on sait notamment que le facteur âge est primordial dans le risque d’infection sous biothérapie des RIC. L’étude néga-tive de Wong-Pack (16) avec une différence d’âge moindre entre les deux groupes biothérapie +

dénosumab versus biothérapie seule (8 ans) va dans ce sens, bien que l’effectif soit trop faible (2 x 109 patients, 2 x 3 infections). Prabhakaran (17) a bien comparé 3 groupes (biothérapie seule, dé-nosumab seul et l’association des 2), mais avec des effectifs encore plus faibles (136 patients au total), ce qui ne rend pas son étude indis-cutable. Mais en tout cas il ne faut pas retenir cette information en l’état actuel des études.

■■ DIVERS AUTRES TRAITEMENTS

> Nouveaux traitementsL’odanacatib est un inhibiteur de la cathepsine K des ostéoclastes qui a fait l’objet d’une étude de phase III positive ayant inclus 16 173 pa-tients ostéoporotiques, tant en termes de DMO que de prévention des fractures vertébrales (-51 % à

-60 % selon antériorité de fracture ou non), de hanche (-48 %) et péri-phériques (-17 %) (18). Toutefois, des effets secondaires n’ont pas été développés et discutés lors de cette présentation, mais risquent de plomber sa commercialisation : plus de fibrillation auriculaire, des chiffres limites quant à un éventuel surrisque d’AVC (rr = 1,28, IC 0,97-1,70), 12 lésions cutanées (0,15 %) à type de Morphée (versus 3 dans le groupe contrôle), et 5 fractures atypiques (0,06 %, mais aucune dans le groupe contrôle). L’analyse de la balance bénéfices-risques va faire l’objet de débats très intéres-sants. ■

✖ L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Mots-clés Dénosumab, Ostéoporose cortisonique, Rhumatisme inflammatoire chronique

1. Ferrari S, Libanati C, Lin CJF et al. Relationship Between Total Hip BMD T-Score and Incidence of Nonvertebral Fracture with up to 8 Years of Denosumab Treatment. ACR 2015 ; Abstr 345.2. Watts NB, Brown JP, S Papapoulos S et al. Safety Observations with 3 Years of Denosumab Exposure: Comparison Between Subjects Who Received Denosumab during the Pivotal 3-Year Trial and Subjects Who Crossed over to Denosumab during the Extension. ACR 2015 ; Abstr 347.3. Chiu YG, Sheu TR, Li J et al. Dendritic Cell-Specific Transmembrane Protein (DC-STAMP) Modulates Bone Resorption in Inflammatory Arthritis and Fracture Repair. ACR 2015 ; Abstr 2084.4. Chiu YG, Li D, Xu Yue-Xin et al. DC-STAMP Regulates Osteoclastogenesis through the Ca2+ /NFATc1 Axis. ACR 2015 ; Abstr 2085.5. Krishnamurthy A, Joshua V, Wähämaa H et al. Immature Dendritic Are Potent OC Precursors in RA and Are Targeted By RA-Specific Antibodies. ACR 2015 ; Abstr 2088.6. Cubas IL, Merino-Melendez, Garcia AMO et al. Effect of Anti Citrullinated Protein Antibodies on Periarticular and Syste-mic Bone Mass in Early Arthritis Patients. ACR 2015 ; Abstr 3172.7. Zhao S, Hauser B, Visconti M et al. Autoantibodies to Osteoprotegerin Are Independently Associated with Low Hip Bone Mineral Density and Increased Fractures in Axial Spondyloarthritis. ACR 2015 ; Abstr 346.8. Onishi A, Sato A, Iwasaku M, Furukawa et al. Human Parathyroid Hormone for Preventing and Treating Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: Cochrane Systematic Review and Meta-Analysis. ACR 2015 ; Abstr 357.9. Oshima H, Ushikubo M, Akija K et al. A Longitudinal Cohort Study of Weekly Teriparatide, Denosmab, and Bisphospho-nates for Prevention of Vertebral Fractures in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. ACR 2015 ; Abstr 353.

10. Ishibashi H, Crittenden DB, Miyauchi et al. Results of a Phase 2 Clinical Trial to Evaluate the Effects of Romosozumab in Japanese Women with Postmenopausal Osteoporosis. ACR 2015 ; Abstr 344.11. Keaveny TM, Crittenden DB, Bolognese MA et al. Strength at the Lumbar Spine and Hip Improves with Romosozumab Compared with Teriparatide in Postmenopausal Women with Low Bone Mass. ACR 2015 ; Abstr 3175.12. Millet PD, Pannacciulli, Brown et al. A Randomized Double-Blind Study of Denosumab Compared with Zoledronic Acid in Postmenopausal Women with Osteoporosis Previously Treated with Oral Bisphosphonate. ACR 2015 ; Abstr 898.13. O’Dell JR, Rohr M, Cohen SB et al. Underuse of Methotrexate (MTX) in the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA) in the United States (US): Results of a Comprehensive Pharmaceutical Claims Analysis. ACR 2015 ; Abstr 1997.14. Xue F, Wagman RB, Yue S et al. Incidence Rate of Potential Osteonecrosis of the Jaw Among Women with Postmeno-pausal Osteoporosis Treated with Prolia or Bisphosphonates. ACR 2015 ; Abstr 348.15. Parody I, Arias-Urdaneta, Alemany RG, Sesin C. Combination Therapy with Denosumab and Biologic DMARD Associated with Higher Risk of Serious Infections Compared to Denosumab Alone and Biologic DMARD Alone. ACR 2015 ; Abstr 3171.16. Wong-Pack M, Rodjanapiches R, Lau A et al. Occurrence of Serious Infection in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Biologics and Denosumab Observed in a Clinical Setting. ACR 2015 ; Abstr 1567.17. Yelin EH, Trupin L, Yazdany J, Rush S. Poverty Associated with Increase in Damage in SLE over Two-Year Period. ACR 2015 ; Abstr 921.18. Saag KG, Alexandersen P, Benhamou CL et al. Efficacy of Odanacatib in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Subgroup Analyses of Data from the Phase 3 Long-Term Odanacatib Fracture Trial. ACR 2015 ; Abstr 343.

Bibliographie


DOSSIER ACR 2015

dans la polyarthrite rhumatoïde

8/ La polyarthrite rhumatoïdeDes avancées importantes

■■ OÙ COMMENCE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE ?Les ACPA apparaissent 10 à 15 ans avant le début des premiers symp-tômes articulaires d’où la question du point de départ de la PR. Dif-férentes pistes ont été explorées avec le poumon, le parodonte et maintenant les cellules souches de la moelle osseuse.

> Le poumon est un site de production d’anti-CCP avant l’apparition des symptômes Des centres germinatifs ectopiques ont été mis en évidence dans le tissu synovial rhumatoïde et dans les poumons de patients atteints de PR avec une atteinte pulmonaire. Brown LE et al. ont démontré que la présence des centres germinatifs était associée à la présence d’anti-CCP non seulement au stade de PR établie, mais aussi au stade pré-clinique avant l’apparition des pre-miers symptômes (Fig. 1) (1).

Le poumon apparaît donc comme un site pouvant favoriser l’appari-tion des anti-CCP longtemps avant

ner les peptides. Enfin, SP1 est un facteur de transcription servant à réguler l’expression des gènes co-dant pour PAD2 et PAD4. Naguay T et al. ont comparé les niveaux d’ex-pression de PAD2, PAD4 et de SP1 dans les cellules souches CD34+ de patients atteints de PR (n = 48) ou d’arthrose (n = 30) (2). L’expres-sion de PAD2 était plus élevée chez les patients atteints de PR com-parativement aux patients souf-frant d’arthrose (Fig. 2). Les niveaux d’expression de PAD 2 et de SP1 étaient comparables dans les deux

*Service de rhumatologie, CHU-Hôpitaux de Rouen & Inserm 905, Institut de recherche et d’innovation biomédicales, Université de Rouen**Centre hospitalier François-Quesnay, Mantes-la-Jolie

Dr Henri Nataf**

le début de la maladie.

> Les cellules souches CD34+ sont impliquées dans la phy-siopathologie de la PR !Les cellules souches CD34+ issues de la moelle osseuse ont la capa-cité de se transformer en synovio-cytes de type fibroblastique avec toutes leurs caractéristiques. Par ailleurs, les synoviocytes et les cellules mononucléées du liquide synovial de PR expriment les en-zymes peptidyle-arginine déimi-nase (PAD) 2 et 4 servant à citrulli-

FIGURE 1 - Présence de centres germinatifs dans les poumons de patients ayant une PR avec des anti-CCP (à gauche), de sujets pré-PR avec des anti-CCP (au milieu) et des sujets sans PR et sans anti-CCP (à droite).

30A

20

10

0RA

N = 48

p = 0,0192

OAN = 30

PADI

2/AC

TIB

(x10

-4)

30C

20

10

0RA

N = 48

p = 0,0723

OAN = 30

PADI

2/AC

TIB

(x10

-1)

30B

20

10

0RA

N = 48

p = 0,0808

OAN = 30

PADI

2/AC

TIB

(x10

-3)

FIGURE 2 - Niveaux d’expression des gènes codant pour PAD2, PAD4 et SP1.

Pr Thierry Lequerré*


DOSSIER ACR 2015

30A

20

10

00 10

r = 0,7143p < 0,0001n = 48

20PADI2/Beta-actine (x10-4)

PADI

4/Be

ta-a

ctin

e (x

10-3

)

30

30B

20

10

00 10

r = 0,7954p < 0,0001n = 48

20PADI2/Beta-actine (x10-4)

PADI

4/Be

ta-a

ctin

e (x

10-1

)

30

FIGURE 3 - Corrélation entre les niveaux d’expression du gène codant pour PAD2 et des gènes codant respectivement pour PAD4 (figure de gauche) et de SP1 (figure de droite).

groupes de patients. En revanche, les niveaux d’expres-sion de PAD2 étaient corrélés à ceux de PAD4 et de SP1 unique-ment chez les patients atteints de PR (Fig. 3).

Dans un autre travail, il a été dé-montré que le fibrinogène citrul-liné pourrait induire une réponse pro-inflammatoire (sécrétion d’IL-6, d’IL-8 et de CCL2) des cel-lules souches provenant de sujets atteints de PR (3). Ces éléments soulignent l’implication des cel-lules souches dans la physiopa-thologie de la PR.

■■ D’OÙ VIENT LA DOULEUR DANS LA PR ?L’inflammation est classiquement le processus responsable de la dou-leur chez les patients atteints de PR. Pourtant, certains patients (30 à 40 %) continuent à souffrir alors que l’activité de leur maladie est basse. Deux communications orales consa-crées à la douleur dans des modèles murins d’arthrite au collagène ont montré que la douleur dans la PR pouvait être induite indépendam-ment de l’inflammation et du com-plément (4-5). Par exemple, Bas D et al. ont démontré dans un modèle murin d’arthrite au collagène que les Ac

anti-collagène II pouvaient acti-ver les neurones sensoriels en se fixant à leur surface via l’existence de récepteurs de type I du frag-ment Fc des immunoglobulines et générer de la douleur indépen-damment de l’inflammation. Les anticorps anti-CCP pourraient favoriser les douleurs dans la PR (Fig. 4).

■■ BIOMÉDICAMENT : LEQUEL EN 2E LIGNE ?J. E. Gottenberg a présenté (6) les résultats de l’étude ROC (Rotation Or Change) concernant ce choix après une première ligne d’anti-TNF. Dans cette étude multicentrique issue d’un PHRC national initié à Strasbourg, 292 patients atteints de PR en échec à un premier anti-TNF étaient randomisés entre la

“rotation” (un autre anti-TNF) ou le “changement” (tocilizumab, abata-cept ou rituximab). Le critère prin-cipal était la réponse EULAR à la semaine 24. Les résultats sont clai-rement en faveur du changement de cible avec 69,7 % de répondeurs versus 52,1 % en cas de rotation (Fig. 5). Il en est de même en termes de rémissions EULAR (Fig. 6). Il fut ensuite précisé (7) que seuls 10 % des patients étaient, à l’inclusion, porteurs d’anticorps anti-médi-caments (ADA) et que dans ce cas les deux stratégies donnaient des résultats équivalents.

■■ L’IMPORTANCE DE LA PRISE EN CHARGE DE LA PR

CIHC

F cyRs

CIHC

CIHC

α

γ2

FIGURE 4 - Un nouveau mécanisme de la douleur dans la PR : les anticorps activent les neurones sensoriels à l’origine des douleurs.

0102030405060708090

100

Second anti-TNFNon TNF biologic

Semaine 52Semaine 24Semaine 12

p = 0,006p = 0,003OR 2,12 (1,31 ; 3,45)

Primary endpoint

p = 0,005

% de répondeurs

64,2 %

47,8 %

69,7 %

52,1 %59,5 %

42,5 %

FIGURE 5 - Résultats aux semaines 12, 24 et 52, avantage au changement.


DOSSIER ACR 2015

Deuxième TOP pour une étude montrant que la PR n’est pas plus “douce” aujourd’hui qu’hier. Il s’agit d’un travail allemand signé Carola Wassemberg et al. (8). Les auteurs ont comparé au cours de trois périodes des PR récentes traitées tôt et d’emblée avec le méthotrexate (MTX) ou dans les années 80 par les sels d’or. Dans ces conditions de prise en charge, les scores radiologiques sont comparables (Fig. 7) et évoluent de la même façon (Fig. 8) dans les trois groupes (84, 45 et 75 patients respectivement). C’est donc bien la généralisation de la prise en

0

5

10

15

20

25

30

Second anti-TNF

Non TNF biologic

Semaine 52Semaine 24Semaine 12

p = 0,008p = 0,083

p = 0,015

20,4 %

9,6 %

27,3 %

18,6 %

26,9 %

13,5 %

% de répondeurs

12,00

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

0,00Baseline 1 an 3 ans

1978-80 1990 2000

Score radiologique

Scor

e ra

diol

ogiq

ue

9,609,56

8,33

5,10

6,51

7,99

5,00

4,633,30

6

5

4

3

2

1

0

Baseline 1 an 3 ans

1978-80 1990 2000

Score radiologique

∆-Sc

ore

radi

olog

ique

5,034,884,60

1,8

1,83

2,99

FIGURE 6 - Moins de rémissions EULAR avec la rotation.

FIGURE 7 - Scores radiologiques selon les trois périodes étudiées.

FIGURE 8 - Progressions radiologiques selon les trois périodes étudiées.

charge précoce et intensive qui a globalement amélioré le pronos-tic de la PR dans les années ré-centes. En elle-même, la PR reste une maladie sévère.

■■ DÉBAT SUR LES ANTICORPS (AC) DIRIGÉS CONTRE PORPHYROMONAS GINGIVALIS (PG) À LA PHASE PRÉCLINIQUE DE LA PRLes patients atteints de PR établie

ont souvent une parodontopathie induite par PG, seule bactérie du monde procaryote capable de ci-trulliner les protéines. Dans la PR établie, la présence d’Ac anti-PG est associée à celle des ACPA. Qu’en est-il dans la PR à la phase préclinique ? Johansson L et al. ont mesuré les titres des Ac anti-PG à l’aide de deux tests différents (anti-RgpB et anti-CCP3) (9). Les anti-RgpB et les anti-CCP3 étaient détectés à la phase préclinique de la PR. Les titres des anti-RgpB et ceux des anti-CCP3 étaient plus élevés chez les sujets pré-PR et les malades atteints de PR comparati-vement aux contrôles (Fig. 9).

Les anti-PG étaient détectés 1 à 13 ans avant l’apparition des symp-tômes chez un faible nombre de patients avant la phase préclinique (5 % des sujets pré-PR) et de façon très variable en fonction des anti-gènes utilisés pour détecter les Ac anti-PG (Fig. 10).

Dans une autre étude, longitudi-nale cas-témoins, Coburn B et al. ont mesuré les titres des Ac anti-


DOSSIER ACR 2015

2 500

1 500

2 000

1 000

500

0Contrôles Sujets pré-PR Patients PR

***

******

AU/m

l

250

150

200

100

Cut off50

0Contrôles Sujets pré-PR Patients PR

AU/m

l

***

******

1 000CPP3 RgpB

100

AU/m

l

10

Années avant l’apparition des premiers symptômes.

<12 10 8 6 4 2 0 Patients1

3,5 années avant le diagnostic

- 4 000 - 2 000 0

Temps (jours)

CasAnti-Pg

RFAnti-CCP2

Contrôle

2 000 4 000

Log

(con

cent

ratio

n en

ant

icor

ps)

6

4

2

0

-2

FIGURE 9 - Titre des anticorps anti-PG (anti-RgpB) chez des sujets sains, des sujets pré-PR et chez des malades atteints de PR. (a : anti-RgpB ; b : anti-CCP3).

FIGURE 10 - Titre des anticorps anti-PG (anti-CCP3 ou anti-RgpB) avant l’apparition des premiers symptômes de PR.

FIGURE 11 - Titre des anticorps anti-PG, des facteurs rhumatoïdes et des anti-CCP avant l’apparition de la PR.

PG, des facteurs rhumatoïdes (FR) et des anti-CCP2 dans les sérums de 73 contrôles et de 73 vétérans américains ayant développé une PR au cours du suivi (10). Avec un recul moyen de 1,4 (0,8 - 2,7) années, les titres des Ac anti-PG étaient associés aux titres des FR, mais pas à ceux des anti-CCP avant le diagnostic de PR (Fig. 11). Ces éléments remettent en ques-tion l’association entre la présence d’Ac anti-PG et le risque de déve-lopper une PR anti-CCP+.

Ces deux posters aux résultats contradictoires posent la question de la détection des Ac anti-PG, de leur signification et de leur rôle dans la physiopathologie de la PR.

■■ DES DÉCEPTIONSToutes les molécules ne passent pas le barrage des études de phase II...

Le trégalizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD4 induisant in vitro une inhibition sélective des Treg activés. Malgré ce mode d’action séduisant, l’étude phase 2 b (TREAT 2b) enrôlant 321 patients PR avec 3 doses de cet anticorps versus placebo (associés au MTX) est négative : le critère principal n’est pas atteint (Fig. 12).

Autre produit, autre étude de phase II négative. Le duvelisib est un inhibiteur de la phospho-ino-sitide -3-kinase. L’étude ASPIRA possède un design similaire à la précédente : 322 PR sous MTX, un groupe placebo et trois groupes verum à 3 doses (0,5 - 1 - 5 mg, 2 fois par jour). Ici encore, espoirs déçus : aucune supériorité du pro-duit versus placebo (Fig. 13).

35,2% 42,3 47 44,3

PL 25 mg 100 mg 200 mg

FIGURE 12 - Étude TREAT 2b, % de patients en ACR 20 à la semaine 12, pas de supériorité du trégalizumab par rapport au placebo.


DOSSIER ACR 2015

NI TOP NI FLOP LES BIOSIMILAIRES

Pour finir, parlons de la place importante occupée durant ce congrès par les biosimilaires. Beaucoup de produits, de firmes, de présentations orales et de pos-ters, pour montrer, au mieux, des effets identiques : mêmes effi-cacités, mêmes tolérances voire mêmes anticorps anti-médica-ments circulants (11).

L’intérêt est financier : écono-mies attendues pour le payeur et bénéfices espérés pour les pro-moteurs. L’avantage sera de per-mettre un accès plus large à ces

100

90

80

70

60

50

Resp

onse

Rat

e (%

)

40

30

20

10

0

Week 2 Week 4 Week 6

ACR 20Placebo BIDDuvelisib 0,5 mg BIDDuvelisib 1 mg BIDDuvelisib 5 mg BID

Week 8 Week 10 Week 12

FIGURE 13 - Sur toute la durée de l’étude ASPIRA, aucune différence entre le placebo et les groupes duvelisib.

1. Brown LE, Demoruelle MK, Parish MC et al. Ectopic Lymphoid Tissue in the Lung Is Associated with Serum Rheumatoid Arthritis-Related Autoantibodies Even in Absence of Clinically Apparent Rheumatoid Arthritis. ACR 2015 ; 963.2. Nagai T, Tomita T, Yoshikawa H et al. The Expression of mRNA for Peptidylarginine Deiminase Type 2 and Type 4 in CD34+ Cells of the Bone Marrow in Rheumatoid Arthritis. ACR 2015 ; Abstr 522.3. Sun Yn Deng W, Chen W et al. Citrullinated Fibrinogen Promotes Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells to Assume a Proinflammatory Phenotype. ACR 2015 ; 526.4. Wigerblad G, Sandor K, Nandakumar KS et al. Collagen Antibodies Induce Pain-like Behavior in Mice Independent of Inflammation and Complement Activation but Requires FcÎ³rs. ACR 2015 ; 1016.5. Bas D, Farinotti AB, Sinclair J et al. A Novel Mechanism of Arthritis-Induced Pain: Activation of Sensory Neurons By Autoantibodies. ACR 2015 ; 1017.6. Gottenberg J, Brocq O, Perdriger A et al. In the Multicenter Randomized Controlled Rotation or Change Trial, a Non-TNF

Targeted Therapy Has a Higher Efficacy Than a Second Anti-TNF at 3, 6 and 12 Months. ACR 2015 ; 3110.7. Moots RJ, Xavier R, Mok CC et al. Incidence of Anti-Drug Antibodies in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Adalimumab, Etanercept, or Infliximab in a Real-World Setting. ACR 2015 ; 3112.8. Wassemberg C, Rau R, Wassenberg S et al. Radiographic Progression in Patients with Early Rheumatoid Arthritis Has Not Become Milder over the Past Decades. ACR 2015 ; 462.9. Johansson L, Sherina N, Kharlamova et al. Plasma Concentrations of Antibodies to Porphyromonas Gingivalis Are Increased before Onset of Symptom of Rheumatoid Arthritis. ACR 2015 ; 524.10. Coburn B, Deane KD, Edison JD et al. Antibody to Porphyromonas Gingivalis in Pre-Clinical Rheumatoid Arthritis. ACR 2015 ; 520.11. Ruiz-Arguello B, Maguregui A, Ruiz del Augua A et al. Antibodies to Infliximab in Remicade-Treated Rheumatic Patients Show Identical Reactivity Towards Biosimilars. ACR 2015 ; 2057.

Bibliographie

thérapeutiques efficaces. ■

✖ Les auteurs n’ont pas indiqué leurs éventuels liens d’intérêts.

Mots-clés Polyarthrite rhumatoïde, Anti-CCP, Douleur, ACPA, Anti-CD4+

RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE

SPA ET RHUMATISME PSORIASIQUE MSD : 2 NOUVEAUX SERVICES DE SUIVI

Le laboratoire Merck Sharp & Dhome (MSD) a présenté son offre de service en immunologie, dans les rhuma-

tismes inflammatoires chroniques et les maladies intes-tinales chroniques appelée ImmunoSimple®. MSD France propose aux professionnels de santé des services pour : - se former aux outils et approfondir les connaissances ; - partager entre professionnels ;- s’informer sur l’actualité scientifique ;- optimiser chaque étape du parcours de soins ; - éduquer les patients en valorisant l’éducation théra-peutique ;

- accompagner et proposer des outils pédagogiques in-novants.Parmi les nouveaux services proposés par MSD France : un service d’autosuivi et de mesures individualisés pour les patients en rhumatologie. Dédié aux patients atteints de spondylarthrite ankylo-sante et à ceux souffrant de rhumatisme psoriasique, l’objectif de ce service est de leur permettre de suivre eux-mêmes l’évolution de leur pathologie et l’impact de celle-ci sur leur qualité de vie, grâce à des scores enre-gistrés. L’application propose l’édition de diagrammes de suivi et des rapports destinés aux consultations.

✖G. Monfort d’après le communiqué de presse de MSD France du 3/12/2015.



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dans la rhumatologie pédiatrique

9/ la rhumatologie pédiatriqueAJI, SAM et syndromes auto-inflammatoires

■■ PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES UVÉITES ASSOCIÉES AUX ARTHRITES JUVÉNILES IDIOPATHIQUES (AJI)L’un des points forts du congrès a été la présentation parmi les late breaking abstracts des premiers résultats de l’étude SYCAMORE testant l’efficacité et la tolérance de l’adalimumab dans l’uvéite as-sociée à l’arthrite juvénile idiopa-thique (1). Cette uvéite antérieure chronique “à œil blanc” atteint l’enfant jeune avec AJI oligoarti-culaire ou polyarticulaire sans fac-teur rhumatoïde, mais avec, chez la majorité de ces enfants, des anticorps antinucléaires sans spé-cificité. En l’absence d’un examen systématique répété à la lampe à fente, cette uvéite est souvent dia-gnostiquée tardivement, au stade de synéchies, et elle est source de complications souvent plus graves que l’atteinte articulaire. Des données de registre et de petites séries non contrôlées

oculaire en cas d’inflammation initiale plus importante. Il était initialement prévu d’inclure 114 patients, cependant les inclusions ont été stoppées à 90 patients, car une analyse intermédiaire per-mettait de démontrer que l’ob-jectif principal était déjà atteint : parmi 30 patients du groupe pla-cebo, 18 étaient en échec à 3 mois versus seulement 16 patients sur 60 dans le groupe adalimumab.

Par ailleurs, la tolérance a été jugée satisfaisante dans cet essai dont des résultats plus détail-lés sont attendus sous peu et qui pourraient favoriser la constitu-tion d’un dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’adalimumab dans cette indica-tion.

À noter qu’en parallèle un essai français, ADJUVITE, coordonné par l’auteur de ces lignes, testant l’adalimumab contre placebo dans la même indication, mais avec un objectif principal à 2 mois visant à démontrer une amélioration significative sur la tyndallométrie par photométrie laser (en com-plément de l’examen à la lampe à fente) est également achevé avec des premiers résultats attendus pour les tout prochains mois.

À noter également que d’autres biothérapies que les anticorps anti-

*Centre de référence pour les maladies inflam-matoires rares en rhumatologie pédiatrique (www.cerhumip.fr), Unité d’immunologie-hé-matologie et rhumatologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants-Malades, Paris

Pr Pierre Quartier Dit

Maire*

suggèrent un effet thérapeutique du méthotrexate, cependant ce traitement ne permet pas tou-jours de stopper la progression de l’inflammation oculaire, alors que certains agents biologiques, no-tamment les anticorps anti-TNF, pourraient être plus à même de contrôler cette inflammation.

L’étude SYCAMORE a été menée au Royaume-Uni avec 14 centres participants en Angleterre et en Écosse. Les critères d’inclusion étaient la présence d’une uvéite antérieure chronique active mal-gré le traitement local (collyres corticostéroïdes notamment) et au moins trois mois d’exposition au méthotrexate par voie systémique. Une randomisation à l’inclusion affectait en double insu deux tiers des patients au bras adalimumab et un tiers au bras placebo, avec poursuite du méthotrexate dans les 2 bras sauf intolérance.

L’objectif principal était de dé-montrer un taux d’échec au traite-ment supérieur à 3 mois dans le bras placebo versus le bras ada-limumab sur l’examen à la lampe à fente. L’échec était défini comme une progression de l’inflammation oculaire pour les patients avec une inflammation initiale modérée sur cet examen semi-quantitatif (effet Tyndall < 3 croix) ou une non-amélioration de l’inflammation


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TNF, comme l’abatacept, le rituxi-mab ou le tocilizumab (2), pour-raient aussi faire l’objet d’études dans l’uvéite de l’AJI au vu de don-nées préliminaires intéressantes.

■■ SYNDROME D’ACTIVATION MACROPHAGIQUE (SAM) Plusieurs travaux s’attachaient à mieux appréhender la physio-pathologie et le traitement de ce syndrome, qui est observé dans le cas de SAM “primaires” chez des patients ayant un déficit immu-nitaire affectant la régulation de l’activation lymphocytaire T (mu-tations des gènes codant pour la perforine, Munck 13-4, Munck 18-2, SAP, Xiap, NLRC4, etc.) ou dans le cas de SAM “secondaires” dans de nombreuses maladies sys-témiques, principalement dans la forme systémique d’AJI (et la maladie de Still de l’adulte), mais aussi dans le lupus et certains syndromes auto-inflammatoires, dont parfois l’ostéomyélite chro-nique multifocale récurrente.

L’équipe de Fabrizio de Benedetti (Rome, Italie) a été très impli-quée à travers l’étude de modèles murins et de patients avec FS-AJI pour montrer l’importance de la voie interféron gamma tant dans des SAM primaires que secon-daires. Un essai thérapeutique a été mené avec un anticorps anti-interféron gamma dans des SAM primaires et un essai est attendu avec le même anticorps dans des SAM secondaires. Un poster présentait les résultats du traitement par cet anticorps d’un jeune enfant qui avait développé un SAM dès 20 jours de vie dans le contexte d’un syndrome inflam-matoire dont l’analyse génétique devait révéler par la suite qu’il était associé à une mutation gain

de fonction de NLRC4. Chez cet enfant qui était en échec d’un trai-tement associant forte corticothé-rapie générale et ciclosporine, la réponse thérapeutique a été très rapide, complète et persistante sur plusieurs mois avec un espa-cement des injections.

Un travail collaboratif entre l’équipe de De Benedetti et une équipe suisse montrait, à par-tir d’un modèle murin et d’étude comparée de différents para-mètres entre ces souris et des en-fants avec SAM secondaire, l’im-portance du Toll-like récepteur 9 sur le fonctionnement dérégulé de la voie interféron gamma dans ce contexte (3).

Par ailleurs, une revue par EM Behrens et nourrie de publica-tions très récentes montrait que chez certains patients, une autre voie pouvait être au premier plan, passant par l’activation de l’IL-33 ; en antagonisant cette voie par un traitement ciblé expérimental, l’orateur rapportait une réponse clinique et biologique spectacu-laire chez un jeune nourrisson avec un SAM sévère sans étiologie génétique identifiée et seulement très partiellement répondeur à l’association corticothérapie à forte dose, ciclosporine et anti-IL-1 (4).

De nombreux travaux ont fait suite à la publication cette année par Angelo Ravelli (Gênes) et collabo-rateurs de critères diagnostiques de SAM permettant de diagnos-tiquer les SAM secondaires avec une meilleure sensibilité que les autres critères disponibles et avec une bonne spécificité (5). Les critères proposés par Ravelli et collaborateurs comportent

comme élément central une élé-vation de la ferritine au-delà de 700 associée à la positivité de cri-tères mineurs, dont une baisse des plaquettes ou du fibrinogène qui peuvent toutefois se situer à des valeurs anormalement “nor-males” dans le contexte d’une maladie inflammatoire.

Parmi les travaux qui ont visé à évaluer la validité de ces nou-veaux critères notamment pour diagnostiquer un SAM, certains ont été menés chez des patients avec forme systémique d’AJI sous biothérapie anti-IL-1 ou IL-6. Bien que les critères semblent valides chez ces patients, Alexei Grom (Cincinnati, États-Unis) soulignait qu’une ferritine parfois moins élevée ne devait pas faire exclure la possibilité d’un SAM débutant dans ce contexte (6).

■■ CANCERS CHEZ L’ENFANT AVEC AJI À partir de six cohortes nord-amé-ricaines ayant permis le suivi de plus de 5 000 patients avec AJI sur une moyenne de près de 7 ans, les auteurs rapportaient 9 néoplasies variées avec une absence d’excès de cas par rapport aux taux atten-dus à partir de données contrôles, qu’il s’agisse d’hémopathies ma-lignes (au nombre de 3 dans le tra-vail présenté, dont une leucémie aiguë, une maladie de Hodgkin et un lymphome non hodgkinien) ou de tumeurs solides (au nombre de 6 et également variées) (7).

Les Standardized Incidence Ratio (SIR) étaient de 1,69 (intervalle de confiance 95 % 0,68-3,48) pour l’ensemble des néoplasies et de 2,01 (intervalle de confiance 95 % 0,41-5,87) pour les hémopa-thies malignes.


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■■ SYNDROMES AUTO-INFLAMMATOIRES Un peu plus d’un mois après le congrès des maladies auto-in-flammatoires ISSAIDs, ce congrès de l’ACR a de nouveau fait la part belle à la description d’une nou-velle entité génétique, le syn-drome HA20, caractérisé par une forme monogénique de Behçet de transmission autosomique domi-nante avec pénétrance importante en lien avec des mutations sur le gène TNFAIP3 codant pour la pro-téine A20 qui participe à la régu-lation de la voie NFkappaB. 11 pa-tients de 5 familles différentes étaient décrits (8).

Lors d’une présentation brillante, Dan Kastner a mis en perspective cette découverte avec des travaux antérieurs, qui avaient permis de découvrir certains facteurs génétiques associés à la maladie de Behçet dans le contexte d’ap-proches GWAS. Il a par ailleurs résumé les principales avancées dans le domaine des syndromes auto-inflammatoires (9). Cet ex-posé mettait en lumière la très grande variété des mécanismes impliqués dans l’auto-inflamma-tion, des anomalies de régula-tion de l’inflammasome NALP-3 jusqu’aux interféronopathies en passant par une entité génétique associée à une mauvaise gestion non plus des agents infectieux, des cristaux ou du froid, mais des vibrations. Dans la fièvre méditer-ranéenne familiale et le syndrome hyper-IgD par déficit partiel en mévalonate kinase, une attention particulière est portée à une déré-gulation de la voie ERK.

Sur le plan thérapeutique, les trai-tements anti-IL-1 ont encore été à l’honneur lors de ce congrès.

Pour la forme systémique d’AJI, l’analyse des données issues du programme de phase III de l’anti-IL-1 bêta canakinumab montrait de bons taux de réponse chez les patients, qu’ils aient été ou non exposés à un premier traitement biologique auparavant ; cepen-dant, pour les patients chez les-quels un autre anti-IL-1, l’ana-kinra, avait manqué d’efficacité, les taux de réponse sur le score ACR pédiatrique modifié 30 % étaient de l’ordre de 50 %, donc plus faibles que chez les patients naïfs de biothérapie ou chez ceux ayant arrêté l’anakinra pour into-lérance (10).

Dans les principaux autres syn-dromes auto-inflammatoires ayant fait l’objet de programmes de développement avec les anti-IL-1, notons pour les cryopyrino-pathies (syndrome chronique in-flammatoire neurologique cutané et articulaire (CINCA), neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID), Muckle-Wells, urticaire familiale au froid) que les données d’efficacité et de tolérance continuent à s’accumu-ler pour le canakinumab dans le cadre du registre bêta confident (11), avec un intérêt marqué à utiliser des doses plus éle-vées en mg.kg chez les enfants plus jeunes et ayant un phéno-type plus sévère de la maladie. Notons aussi l’accumulation de données d’études ouvertes dans le syndrome TRAPS (12) et le syndrome hyper-IgD, déficit par-tiel en mévalonate kinase (13) en parallèle de premiers résul-tats encourageants d’un essai international randomisé dans ces deux indications ainsi que la fièvre méditerranéenne familiale (l’essai CACZ885 N2301).

Dans la maladie de Kawasaki, une vascularite touchant surtout l’enfant jeune et caractérisée par un pôle auto-inflammatoire, une session passionnante insistait sur la nécessité d’un suivi très pro-longé des patients ayant dévelop-pé des anévrysmes coronariens, une impression de guérison sur l’angio-imagerie traduisant sim-plement une cicatrisation fibreuse associée à un risque élevé de mort subite chez le jeune adulte (14).

Lors de cette session, les ora-teurs insistaient également sur la nécessité de rediscuter l’ap-proche thérapeutique des formes sévères, les immunoglobulines intraveineuses pouvant avoir une action anti-inflammatoire sans effet suffisant sur les élastases à l’origine des lésions corona-riennes, d’autres thérapeutiques comme les corticostéroïdes ou peut-être certaines biothérapies (dont encore les anti-IL-1) pouvant être amenés à prendre une place croissante dans la gestion de ces patients.

Lors d’une session intitulée “Pe-diatric Rheumatology Pathoge-nesis and Genetic” le dimanche 8 novembre, à l’exception d’une présentation honnête montrant l’incidence d’un polymorphisme génétique sur la gravité de l’at-teinte pulmonaire du syndrome Sting Associated Vasculopathy with onset in Infancy (SAVI) (15), cette session ne comportait que des travaux dont les résultats étaient ininterprétables, portant sur de minuscules effectifs, ou présentés de manière biaisée.


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1. Ramanan AV, Dick AD, McKay A et al. A randomised controlled trial of the clinical effectiveness, safety and cost-ef-fectiveness of adalimumab in combination with methotrexate for the treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis associated uveitis. ACR 2015 ; Abstr 3L.2. Santos-Gomez M, Calvo-Rio V, Blanco R et al. Tocilizumab in Refractory Uveitis associated to Juvenile Idiopathic Arthri-tis : Multicentre Study of 13 cases. ACR 2015 ; Abstr 3178.3. De Min C, Buatois V, Chatel L et al. Interferon gamma is the driving mediator of secondary hemophagocytic lymphohistio-cytosis in TLR9-mediated pathogenesis in mice and is correlated to disease parameters in children. ACR 2015 ; Abstr 3076.4. Behrens EM. Targeted anti-cytokine therapy for macrophage activation syndrome (MAS). ACR 2015.5. Grom A. Childhood Onset Macrophage Activation Syndrome (MAS) : applying the new diagnostic criteria to evaluate children with MAS with and without ongoing biologic therapy. ACR 2015.6. Ravelli A, Minoia F, Davì S et al. Development and initial validation of classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol 2015 ; Epub ahead of print.7. Zahedi Niaki O, Clarke AE, Ramsey-Goldmann R et al. Cancer risk in 5,108 patients with juvenile idiopathic arthritis. ACR 2015 ; Abstr 955.

8. Brunner HI, Ruperto N, Quartier P et al. Efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis patients previously exposed to biologics. ACR 2015 ; Abstr 960.9. Zhou Q, Wang H, Schwartz D et al. HA20 : a novel autoinflammatory disease caused by haploinsufficiency of A20, encoded by TNFAIP3. ACR 2015 ; Abstr 899.10. Kastner D. Autoinflammatory diseases reloaded. ACR 2015.11. Kummerle-Deschner JB, Hoffman HM, Hawkins PN et al. Safety and efficacy of canakinumab in patients with CAPS: interim results from the beta confident registry. ACR 2015 ; Abstr 937.12. Gattorno M, Cattalini M, Obici L et al. Long-term efficacty and safety of canakinumab in patients with active recurrent or chronic TNF receptor-associated periodic syndrome. ACR 2015 ; Abstr 938.13. Arostegui JI, Anton J, Calvo-Penedes I et al. Long-term efficacty and safety of canakinumab in active hyperimmunoglo-bulinaemia D with periodic syndrome. ACR 2015 ; Abstr 939.14. Burns JC. Optimizing the long-term outcome of Kawasaki disease: novel biomarkers and treatments. ACR 2015.15. Malle L, Marrero B, Liu Y et al. Interstitial lung disease in Sting-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy (SAVI): Genotype-Phenotype correlation. ACR 2015 ; Abstr 1025.

Bibliographie

Le plus caricatural étant une com-munication néerlandaise dénuée de sens d’un bout à l’autre et se concluant par la brillante démons-tration d’une corrélation entre d’une part un score interféron

basé sur l’expression de 5 gènes et d’autre part l’expression d’un des 5 gènes en question. ■

Mots-clés Adalimumab, Méthotrexate, Arthrites juvéniles idiopathiques, Uvéites, Syndrome d’activation macrophagique, Cancers chez l’enfant, Syndromes auto-inflammatoires

RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Effimune annonce l’efficacité de FR104

Effimune, société de biotechnologies à Nantes, a an-noncé la publication d’un article dans Clinical & Expe-

rimental Immunology qui démontre l’efficacité du FR104 dans un nouveau modèle préclinique d’arthrite induite par le collagène. FR104 est un fragment d’anticorps mono-clonal, antagoniste spécifique de CD28, élément central dans la voie de signalisation des lymphocytes T. Il bloque de manière ciblée la fonction de destruction des lympho-cytes T effecteurs, mais pas la fonction de régulation des lymphocytes T régulateurs, favorisant l’immunotolérance. Comparé à l’abatacept, l’efficacité du FR104 qualifiée d’au moins similaire sur les symptômes et supérieure sur les marqueurs de la maladie, avec un mode d’action différent sur les cellules de l’immunité laissant présager des effets à plus long terme sur la maladie.

✖ G. Monfort d’après un communiqué de presse d’Effimune du 30/11/2015.

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Sarilumab : résultats de la phase III

Le laboratoire Sanofi et la société biopharmaceutique Regeneron ont présenté lors de l’ACR les résultats de

l’étude pivot de phase III du sarilumab. Les données montrent des améliorations significatives des signes et symptômes ainsi que de la fonction phy-sique des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), répondant de manière inadéquate ou intolérants aux anti-TNF-alpha. Le sarilumab est un anticorps humain expérimental diri-gé contre le récepteur de l’IL-6. L’étude SARIL-RA-TAR-GET a rempli ses deux co-critères d’évaluation principaux (amélioration des signes et des symptômes de la PR, et de la fonction physique), ainsi que les critères d’évalua-tion secondaires d’efficacité.Les deux groupes traités par sarilumab ont présenté des améliorations cliniquement et statistiquement significa-tives par rapport au groupe recevant le placebo pour les deux critères d’évaluation principaux.La Biologics License Application (BLA) pour sarilumab a été récemment soumise à la Food and Drug Admnistration (FDA) des États-Unis. Le sarilumab est actuellement en développement clinique : ses profils de sécurité et d’effi-cacité n’ont pas encore été évalués par une agence de régulation.

✖ G. Monfort d’après le communiqué de presse de Sanofi du 9/11/2015.


✖ L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Abbvie, BMS, Biomarin, Novartis, Pfizer, Roche et SOBI.

Documents

Tofacitinib, efficacité des anticorps anti-TNF et aprémilast...molécule synthétique administrée par voie orale, déjà utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde, et éga-lement