Toxicité cardiaque des antipsychotiques et des antidépresseurs:

Tous pareils?

Astrid Chevance(tuteur: Pr. C. Funck-Brentano)

Toxicité des psychotropes: problématiques

• « New drugs, Old concerns ? » Pacher, Kecskemeti, 2004• Mortalité cardiovasculaire élevée chez les patients atteints de schizophrénie

• Mode de vie (tabagisme, syndrome métabolique, manque d’activité physique)• Physiopathologie du trouble • Psychotropes• Accès aux soins

Ringen 2014, Emul 2015, Foguet-Boreu et al. 2016

• Une ou des toxicité (s) ? • bloc Na+, K+, Ca²+• Inhibition (sélective?) des catécholamines

• Effet classe ou effet molécule? • Tous pareils?

Plan

I. Canaux potassiques, QTc allongé, torsade de pointe, mortalité

II. Bloc sodique: une nouvelle piste pour la cardiotoxicité des psychotropes?

III. Autres toxicités cardiovasculaires

Toxicité cardiaque des psychotropes: aperçu

Modification ECG: Effets indésirables cardiaques:

Antipsychotiques:•Allongement du QT•Modification de l’onde T

•Arythmie - tachycardie•Mort subite•Syndrome métabolique

Antidépresseurs: • Allongement du PR, QRS et QT

•Arythmie - tachycardie•Syncope •Bloc complet•Choc cardiogénique•Hypotension orthostatique

Rappel d’électrophysiologie cardiaque

• Onde Q: début de la dépolarisationventriculaire

• QRS: dépolarisation ventriculaire par influx rapide d’ions sodium.

Bloc sodique => allongement du QRS.

• Onde T: repolarisation ventriculaire par efflux potassique.

Bloc potassique => allongement onde T

Rappel d’électrophysiologie cardiaque

Courant Activation Fonction

I Na entrant Voltage Montée du PA

I t0PotassiqueTransitoireSortant

Voltage +Ca

intracellulaire

Repolarisation précoce

I Ca entrant Voltage Plateau du PA

I K sortant =I Kr (rapide)I Ks (lent)I Kur (rapide)

Voltage Plateau

Repolarisation

I K1 sortant Voltage

Fin de la repolarisation

Potentiel de repos

Potentiel d’action cardiaque et courants ioniques:

Bloc potassique:

• Hypothèse • IKr bloqué par le canal ionique hERG• Augmentation de la durée du PA par inhibition d’Ikr• Les psychotropes allongeant le QT inhibent IKr• Morbi-mortalité par arythmie (Torsade de pointe)

MAIS: Le QT est une mesure approximative du risque de TdP et de mort subite pour les psychotropes. La corrélation est entre les deux est fragile et dépend des études. Semble surtout impacter certaines catégories de patients à haut risque.

Haddad 2002, Pacher et al. 2004, Fanoe et al. 2014

Allongement du QT- arythmie: tous pareils?

Søren Fanoe et al. Eur Heart J 2014;35:1306-1315

Recommandations pour la pratique clinique:

• Recherche des facteurs de risque:

• Cardiaques: • QT long congénital• Bradycardie• Cardiopathie ischémique• Myocardite• IDM• Hypertrophie ventriculaire gauche

• Métaboliques: • Hypokaliémie• Hypomagnésémie• Hypocalcémie

• Socio-démo: • Âge extrêmes• Sexe féminin

An algorithm for lowering the risk of cardiac arrhythmia during treatment with psychotropic medications.

Søren Fanoe et al. Eur Heart J 2014;35:1306-1315

Aripiprazole

Olanzapine

Fluoxétine

Paroxetine

Sertraline

Duloxetine

Reboxetine

Mianserine

Mirtazapine

Agomelatine

Burpropion

Haloperidole

Lithium

Methadone

Bloc sodique: une nouvelle piste pour la cardiotoxicité des psychotropes?

• Mis en évidence pour les antidépresseurs TCA:

ralentissement conduction (ventriculaire)

effet proarythmique ventriculaire de type réentrée/TV

• Inhibition du canal sodique cardiaque hNav1.5 allonge le QRS et est associé à une augmentation de la mortalité chez les patients ayant une pathologie cardiaque sous-jacente. • Antiarythmique de classe I bloquent ces canaux (seront intensité et durée du

bloc)

• Imipramine: bloque I Na mais aussi It0: donne le plus d’effet secondaire

• Contrairement aux TCA plutôt pourvoyeur de tachycardie et arythmie, les SSRI sont plutôt bradycardisant

• SSRI le plus étudié: fluoxétine inhibe le courant sodique et calcique in vitro• Effet sur canal calcique (citalopram): diminue la contractilité, la fréquence cardiaque

et la conduction atrio-ventriculaire => augmentation du PR, bloc AV, hypotension

• Effet sur hERG (Ikr) allongement du QT

Bloc sodique et atnidépresseurs: tous pareils?

Harmer et al. 2011

Pas assez d’évidence pour le lienBlocage I Na par les molécules => allongement du QRS => effets pro-arythmogènes. (Gintant et al. 2011)

Quelle signification clinique d’un allongement du QRS pour cœur sain et pathologique?

Faut il proposer une marge de sécurité pour les molécules allongeant le QRS?

Fréquence cardiaque Pression artérielle Allongement du QTc Arythmie Trouble de la conduction

IMAO - +++ (crise HTA)

HTO

Non connu

(raccourcissement?)

+

Diminution de la FEVG

non connu

TCA ++

Réduit la variabilité

HTO ++

Allongement du QRS

TV fréquente si surdosage + TdP

Ralentissement++

(Diminue la contractilité

Cas de mort subite )

SSRI - HTO Allongement QRS

Allongement QT faible

Rare +

Citalopram - + + (dose dépendant) TdP si surdosage non

Duloxetine + +++ rare rare rare

Fluoxetine - npn non non non

Mirtazapine non non non non non

Paroxetine - non non non non

Setraline non non non non Non

Molécule de choix post IDM

Venlafaxine + ++ dose dépendant

HTO

Rare, si surdosage Rare, si surdosage mais à éviter encas de cardiopathie ischémique

Rare

Et dans la pratique?

• Rechercher les facteurs de risque cardiovasculaire• Rechercher une polymédication• Attention aux femmes et âges extrêmes. • SSRI en première intention (sertraline ou escitalopram selon STAR*D)

• Possible hyponatrémie associée au SSRI (par SIADH) à monitorer. • Facteurs de risque:

• Age>80 ans• Femme• Antécédent d’hyponatrémie ou baseline basse• Co-médication (AINS, diuretic, antagoniste calcique, IEC…)• DFG<50• Comorbidités (BPCO, hypothyroïdie, diabète, IC TC, HTA, AVC, cancer)

Autres toxicités centrales et périphériques

• Fluoxétine : action sur les centres vasomoteurs; réduction de la PA• Action sur l’entrée de Ca+ vasculaire et muscle lisses intestinaux

(vasodilatation)

• Action antiplaquettaire des SSRI (sauf mirtazapine)• Interfère avec accumulation intraplaquettaire de sérotonine

• Pourrait réduire le risque d’évènement ischémique ce qui pourrait expliquer l’effet bénéfique dans l’infarctus.

• Syndrome métabolique dû aux antipsychotiques: un problème de santé publique (Rojo, 2015)

Take Home Message

• Lien entre QT long (bloc potassique) et arythmie chez des patients avec facteurs de risque

• Lien entre bloc sodique, QRS allongé et pathogénie cardiaque

• Actuellement la plus grande toxicité des antipsychotiques est le syndrome métabolique.

• Etudier le lien entre antipsychotiques, tachycardie sinusale et mort subite