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Toxicité hématologique des chimiothérapies Dr G. Vanstraelen Service d’hématologie CHR Verviers East Belgium

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Toxicité hématologique des chimiothérapies

Dr G. Vanstraelen

Service d’hématologieCHR Verviers East Belgium

Chimiothérapie

ADN Système réplicatif cellulaire

Tissus à renouvellementrapide, dont le systèmehématopoïétique

Cinétique des cellules sanguines périphériques

• Granulocytes: 6 heures• Plaquettes: 10 jours• Hématies: 120 jours

temps

leucopénie thrombopénie anémie

Physiopathologie

earlier and lesssevere myelosuppres

more toxic to maturebut still dividing progenitothan to more primitive and

mitotically active cells

Antimetabolites

delayed and profoumyelosuppression

not cell cycle dependenactive to primitive stem c

that have minimal mitotactivity

Alkylating agents

Chemotherapy age

Pharmacogenetics

• Pharmacogenetics may influence the development of hematologic toxicity

• Metabolic processes for drug inactivation are polymorphic

• Ex: polymorphic deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase results in increased toxicity of 5-FU, including hematologic toxicity

A few chemotherapeuty agents result in virtually no myelosuppression

• Bleomycin• L-asparaginase• Vincristine• streptozotocine

Modifying the drug administration schedule can reduce the bone marrow toxicity (1)

5-FU

IV bolus injection:dose-limiting toxicity:bone marrow suppression

IV protracted infusion:dose-limiting toxicities:mucositis & hand-and-footsyndrome; myelosuppressionoccurs rarely

• Neutropénie– Risque infectieux

• Anémie– Asthénie, dyspnée

• Thrombopénie– Hémorragie

Grade Leucocytes (103/mm3)

PNN (103/mm3)

Lymphocytes(103/mm3) Hb (gr/dl) Plaquettes

(103/mm3)

0 >= 4,0 >= 2,0 >= 2,0 N N

1 3,0 - 3,9 1,5 - 1,9 1,5 - 1,9 10,0 - N 75,0 - N

2 2,0 - 2,9 1,0 - 1,4 1,0 - 1,4 8,0 - 9,9 50,0 - 74,9

3 1,0 - 1,9 0,5 - 0,9 0,5 - 0,9 6,5 - 7,9 25,0 - 49,9

4 < 1,0 <0,5 <0,5 < 6,5 < 25,0

Neutropénie

• la neutropénie compromet la réponse inflammatoire à l’infection,

• en réduisant les signes et symptômes de l’infection (« pas de PNN = pas de pus = pas de foyer ») elle atténue la présentation clinique (« simple fièvre),

• malgré le risque de choc septique !

Risk-models for predicting chemotherapy-induced neutropenia.

Lyman et al. Oncologist 2005;10:427-37.

Risk of first episode of febrile neutropenia in patients with non-Hodgkin’s lymphoma treated with CHOP chemotherapy.

Lyman et al. Oncologist 2005;10:427-37.

La neutropénie peut être induite par la chimiothérapie, et entraîne alors des complications à court terme et à long terme La neutropénie peut réduire la survie des patients:

Chimiothérapie Myélosuppressive

Neutropénie Fébrile (NF)Réductions de dose et délai

d’administration de la chimiothérapie

Diminution de l’IntensitéDose Relative (RDI)

Infections et hospitalisations prolongées

Neutropénie

Impact sur la survie

Conséquences négatives sur la survie

Chimiothérapie moins effiicace avec consequences négatives

sur la survie à long terme

Effets Directs de la NeutropénieFébrile

Effets Indirects

sur l’efficacité

du traitement

NeutropNeutropéénienie

Kuderer NM, et al. Cancer 2006;106:2258-66. Bosly A, et al. Ann Hematol 2008;87:277-83. Chirivella I, et al. Breast Cancer Res Treat 2009;114:479-84.

NeutropNeutropéénienie La NF induite par la chimiothérapie réduit la probabilité de survie

Pour les patients sous chimiothérapie, la réduction de l’intensité de la dose diminue la probabilité de survie:

Prob

abilité

de su

rvie

Suivi (mois)

Patients sans NFPatients avec NF

Mortalité précoce chez les patients avec ou sans NF

Prob

abilité

de s

urvie

Temps après la chimiothérapie par CHOP21 (ans)

Prob

abilité

de s

urvie

Temps après la chimiothérapie (ans)

Cancer du seinLymphome non-Hodgkinien

Lyman GH et al. Cancer 2010; 116(23):5555-5563, Bosly A. et al. Ann Haematol 2008;87:277-283, Chirivella I et al. Breast Cancer Res Treat. 2009; 114(3):479-484

ARDI (p=0,002)ARDI (p=0,002)

RDI (p=0,0029)RDI (p=0,0029)

Diminution de la

durée de NS

100,000

10,000

1,000

100

500

100 4 8 12 16 20 24

Jour (cycle 1)

filgrastim

placebo

Récupération rapide de l’ANC*

Nadir réduit

Neutropénie sévère (SN) ANC < 500 (x 106/L)

chimiotherapieJours 1–3

Initiation filgrastim/placebo

L’utilisation de G-CSF réduit le durée des épisodes de neutropénie sévère (NS) et réduit le nadir:

Num

érat

ion

abso

lue

de

neut

roph

iles

(x

106 /

L)

Facteurs de Facteurs de croissancecroissance

Crawford J, et al. N Engl J Med 1991;325:164-170. *ANC: Numeration absolue de neutrophile

Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of

randomized controlled trials.

Clark et al. J Clin Oncol 2005;23:4198-214.Overall mortality

Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of

randomized controlled trials.

Clark et al. J Clin Oncol 2005;23:4198-214.Infection-related mortality

Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of

randomized controlled trials.

Clark et al. J Clin Oncol 2005;23:4198-214.Lenght of hospitalisation

Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of

randomized controlled trials.

Clark et al. J Clin Oncol 2005;23:4198-214.Time to neutrophil recovery

NCCN - National Comprehensive Cancer Network -

Myeloid Growth Factors in Cancer Treatment -version 1.2005

• The NCCN panel members recommend the routine use of CSFs for high-risk (>20%) patients to prevent the development of FN in patients receiving treatment with curative intent, adjuvant therapy, or treatment expected to prolong survival or to improve QOL.

(www.NCCN.org)

NCCN - Myeloid growth factors guidelines

CSF

High> 20 %

Consider CS

Intermediat10 - 20 %

no CSF

Low< 10 %

Risk of FN

Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas.

Patients who were receiving cyclic chemotherapy for solid tumors or lymphoma and who were at risk for temporary, severe neutropenia (fewer than 500 neutrophils per cubic millimeter).Patients were randomly assigned to receive either 500 mg of levofloxacin once daily or matching placebo for seven days during the expected neutropenic period.

Cullen et al. NEJM 2005;353:988-98.

levofloxacin placebo pn 781 784

1st cycle-FN (%) 3,5 7,9 <0,001

at least 1 FN (%) 10,8 15,2 0,01

probable infection (%) 34,2 41,5 0,004hospitalisation (%) 15,7 21,6 0,004

severe infection (%) 1,0 2,0 0,15

N infection related deaths 4 4

A risk model for thrombocytopenia requiring platelet transfusion after cytotoxic chemotherapy.

• Cohort of the 1,051 patients (CLB 1996) treated with chemotherapy • In univariate analysis:

– performance status (PS) greater than 1,– platelet count less than 150,000/µL at day 1 (d1) before the initiation of

chemotherapy, – d1 lymphocyte count <= 700/µL, – d1 polymorphonuclear leukocyte count less than 1,500/µL, – and the type of chemotherapy (high risk v others) were significantly associated

(P < .01) with an increased risk of severe thrombocytopenia requiring platelet transfusions.

• Using logistic regression:– d1 platelet count less than 150,000/µL (OR, 4.3; 95% CI, 1.9 to 9.6), – d1 lymphocyte counts <= 700/µL (OR, 3.37; 95% CI, 1.77 to 6.4), – the type of chemotherapy (OR, 3.38; 95% CI, 1.77 to 6.4), – and PS greater than 1 (OR, 2.23; 95% CI, 1.22 to 4.1) were identified as independent

risk factors for platelet transfusions. • The observed incidences of platelet transfusions were 45%, 13%, 7%, and 1.5% for

patients with 3, 2, 1, or 0 risk factors, respectively. This model was then tested in 3 groups of patients treated with chemotherapy used as validation samples:

Blay et al. Blood 1998;92:405-10.