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DIU Bujumbura 2008 TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Dr Cédric Arvieux – CHU de Rennes DIU de Bujumbura Novembre 2008 Médecins promotion 3

TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

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TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE. DIU de Bujumbura Novembre 2008 Médecins promotion 3. Dr Cédric Arvieux – CHU de Rennes. généralités. Effet secondaire des ARVs particulièrement des INTI (NUC) Problème de toxicité à long terme des ARVs - PowerPoint PPT Presentation

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DIU Bujumbura2008

TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Dr Cédric Arvieux – CHU de Rennes

DIU de Bujumbura

Novembre 2008

Médecins promotion 3

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DIU 2008

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généralités

Effet secondaire des ARVs particulièrement des INTI (NUC) Problème de toxicité à long terme des ARVs Problème clinique de diagnostique difficile

Présentations diverses et atypiques

• Forme aiguë : acidose lactique

• Forme chronique avec atteinte d’organe(s)

– Nerfs, muscles, foie, …

• Forme chronique systémique : asthénie, lipodystrophie Pronostic vital parfois en jeu

Intérêt d’un diagnostic précoce

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1.Fonctions mitochondriales

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Cellule

Qu’est-ce qu’une mitochondrie ?

• Usine énergétique

• Une cellule renferme des centaines de mitochondries

• Possède son propre ADNmt

Mitochondrie

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Dans la mitochondrie

Phosphorylation oxydative :

glycolyse aérobie

Production performante d’ATP (1 glucose 36 ATP)

Energie

Dans le cytoplasme

Glycolyse : métabolisme anaérobie

Production peu performante d’ATP (1 glucose 2 ATP + lactates)

Peu d’énergie

La mitochondrie génère la majorité de l’énergie cellulaire

Production de l’énergie cellulaire

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6mitochondrie cytoplasme mitochondrie cytoplasme

Lorsque la production d’énergie passe de la mitochondrie au cytoplasme, il y a plus de production d’acide lactique

Production d’énergie : ATP Production d’acide lactique

Production d’énergie : mitochondrie vs cellule

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2.Biogenèse

des mitochondries

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L’ADN mitochondrial

Les mitochondries possèdent leur propre ADN (ADNmt)

Réplication de l’ADNmt

uniquement d’origine maternelle

propre système de réplication

indépendant du cycle de la cellule

mode semi-conservatif

par l’ADN polymérase mitochondriale

L’ADNmt code pour des enzymes (protéines) intervenant dans la phosphorylation oxydative

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Réplication mitochondriale

L’ADNmt se réplique plus souvent que l’ADN nucléaire.

Il y a donc plus de risque de voir apparaître des erreurs de réplication

Le taux de mutation de l’ADN polymérase est 17 fois plus élevé que celui des ADN polymérases nucléaires

A l’état normal, il existe un mélange d’ADN sauvage et d’ADN muté dans la mitochondrie

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L’ADN mitochondrial ne se divise pas également,il se répartit au hasard entre les cellules filles

ADN Mt Normal

ADN Mt Mutant Normal

Anormal

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Séparation des mitochondries normales et mutantes

Lors de la division cellulaire, chaque cellule fille obtient le même ADNn mais un ADNmt différent

Cellule mère

Mitochondrie

normale

Mitochondrie

mutante

80% mutants

MALADIE

60% mutants

NORMAL

40% mutants

NORMAL

0% mutant

NORMAL

Seuil

70% mutant

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3.Impact des NRTI sur la mitochondrie in vitro

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Transcriptase inverse du VIH

Responsable de la synthése de l’ADN viral

Capacité du NRTI à inhiber la réplication virale

Polymérase mitochondriale

Responsable de la synthése de l’ADNmt

Capacité du NRTI à inhiber la synthèse de l’ADNmt

Capacité à induire une toxicité mitochondriale

La fonction ADN polymérase

ADN polymérases

Inhibées par les NRTI

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Brinkman K. & al. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. The Lancet : vol 354, Sept 25, 1999.

ADNmt

Polymérase

ADNmt

NRTIPolymérase

fonction

dysfonctionnement

mitochondrie

ADNmt Protéines codées par l’ADNmt

Protéines codées par l’ADN nucléaire

Protéines codées par l’ADNmt

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Conséquences de l’inhibition de la réplication de l’ADNmt

Dans un premier temps

déficit de production d’énergie

accumulation d’acide lactique

Dans un second temps

mort cellulaire

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3,6

9

11

0,01 0,02 0,03 0,040

2

4

6

8

10

12

ABC ZDV ACV 3TC d4T ddI ddC

Cap

acit

é re

lati

ve d

’in

hib

itio

n d

e la

p

oly

mer

ase

*

*1/Ki/Km

NRTI et inhibition de la l’ADN polymérase

Métabolites actifs triphosphorylésMartin JL & al. Effects of antiviral nucleoside analogs on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994 : 38; 2743-2749

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Inhibition de la synthèse de l’ADNmt

IC50 (µM) ADNmt

3TC >200

ABC* >100

ZDV >100

d4T 10

ddC 0.002

ddI indéterminé

Martin JL & al. Effects of antiviral nucleoside analogues on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994 : 38; 2743-2749* Daluge S & al. 1592U89, a Novel Carbocyclic Nucleoside analog with Potent, Selective Anti-Human Immunodeficiency Virus Activity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997, 451 : 1082-1093

ddC > d4T > ZDV = ABC > 3TC

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NRTI et production d’acide lactique in vitro

0

20

40

0 5

Chen CH & al. Effects of anti-human immunodeficiency virus nucleoside analogues on mitochondrial DNA and its implication for delayed toxicity. Molecular Pharmacology 1991 : 39; 625 - 628K.Brinkman & al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors : mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998, 12 : 1735-1744

% d

’au

gm

enta

tio

n d

u t

aux

d’a

cid

e la

ctiq

ue

Jours de culture

ddC

d4T

AZTddI

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Facteurs de risque de mitochondriopathie induite par les NRTI (1)

Exposition aux ARVs : INTI surtout

Risque différent selon les INTI

• Les plus à risque : ddc > ddi > d4T> AZT

• Les moins à risque : 3Tc, FTC, TDF, ABC

Dose des ARVs

Durée d’exposition : > 1 an

Associations : d4T + ddi ; ddi + TDF

Association à ribavirine (ddi et d4T ++) et peut être interféron (in vitro)

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Facteurs de risque de mitochondriopathie induite par les NRTI (2)

Âge dysfonctionnement mitochondrial préexistant

Sexe : F Grossesse (dernier trimestre) Surpoids Prédisposition génétique ??? Survenue d’une IO ou évènement intercurrent : favorise la

décompensation clinique

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4.Manifestations cliniques

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Pathologies mitochondriales

Interaction between Genes Encoded by Nuclear DNA and Those Encoded by Mitochondrial DNA is Oxidative Phosphorylation

(NEJM September 7, 1995 Vol. 333, No. 10 Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston: Mitochondrial DNA and Disease, Donald R. Johns)

CœurTrouble de la

conduction, Wolff -Parkinson-Syndrome

blanc CardiomyopathieMuscle

squelletique Faiblesse,fatique

myopathie, neuropathie

Cerveau

crises myocloniques, ataxie, AVC,

démence, migraine

ADN nucléaire

ColonPseudo-

obstruction

Oreille interne

Perte audiotion neuro-sensorielle

SangSyndrome de

Pearson

PancréasDiabète

ReinsSyndrome de

Fanconi, glomérulopathie

FoieHépatopathie

Oeil

neuropathie optique,

ophtalmoplégie rétinopathie

ADN mitochondrial

ADN nucléaire

S/unitésPhospho-rylation oxydative

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Différence de toxicité en fonction des tissus (in vitro)

Pour chaque tissuPour chaque tissu

Division cellulaire différente

Variation de production d’ADN mitochondrial

Rôle de la mitochondrie plus ou moins important

Atteinte mitochondriale variable selon le niveau de phosphorylation intracellulaire des NRTI

Comportement pharmacocinétique différent selon les NRTI

concentration de drogues différente

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Neurologique polyneuropathie d4T, ddI myopathie ZDV

Musculaire cardiomyopathie ZDV,ddI

Hépatique stéatose, acidose lactique ZDV, ddI, d4T, 3TC (+/-)

Gastro-intestinal pancréatite ddI, d4T, 3TC (+/-)

Hématologique pancytopénie ZDV, ddI

Métabolique Lipoatrophie ZDV, d4T, ddI

Dysfonctionnements mitochondrial dûs aux NRTI

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Troubles hématologiques

AZT

anémie, neutropénie et leucopénie

réversible à l’arrêt de l’AZT

nécessité d’une transfusion dans certains cas sévères

effets liés à l’ inhibition de la synthèse des cellules sanguines

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Forme aiguë : Acidose lactique

TRES RARE mais sévère (50% de mortalité) Défaillance multiviscérale

AEG ++

Dyspnée

Atteinte cardiaque, digestive, hépatique,

Insuffisance rénale

Atteinte neurologique (?) : Sd Guillain-Barré like

Signes d’alerte : Amaigrissement rapide

asthénie musculaire

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Acidose lactique (suite)

Diagnostic biologique : CliniqueLactates veineux : > 5 mmol/L, acidose métabolique, stéatose

hépatique micro/macrovacuolaire)

Diagnostics différentiels :Acidocétose diabétiqueChoc septique Intoxications à l’éthylène glycolToxémie gravidique

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Acidose lactique : Conduite à tenir

En cas de prodromes digestifs ou respiratoires

Bilan biologique sanguin [lactates, lipase, bicarbonates, créatinine, transaminases, amylase,

CPK, ionogramme, gaz du sang]

Arrêter les NRTI tant que le diagnostic d ’acidose lactique n ’a pas été exclu

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Formes chroniques avec atteintes d’organes

Myopathies : AZT ++ Fatigabilité et myalgies puis amyotrophie et déficit moteur Bio : ↑ CPK (en l’absence d’effort) Anapath. : fibres musculaires altérées/mitochondries anormales

Cardiomyopathies (AZT, autres INTI possibles) Diagnostic parfois difficile car autres causes possibles : VIH, hypovitaminose

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Atteintes d’organes (suite)

Neuropathie périphérique : D4T, ddi, (ddc)

Axonale, sensitivo-motrice Ascendante, symétrique

Dysesthésie/paresthésie orteils, plantes

• Test sensibilité épicritiqu (EMG) CAT : NE PAS LAISSER EVOLUER +++

• Sinon : extension ascendante et douloureuseArrêt ARV responsable et remplacement par une autre molécule, pas de

baisse de posologieTTT symptomatique

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Atteintes d’organes (suite)

Sd de Guillain Barré

asthénie musculaire intense et rapide

atteinte respiratoire possible

Aggravation possible pdt qq jours malgré arrêt ARV

Diagnostic différentiel avec VIH

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Atteintes d’organes (suite)

Pancréatite ddi ++, d4T

devenue rare depuis trithérapie (?)

Atteinte rénale Tenofovir

Tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi)

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Atteintes d’organes (suite)

Atteinte hépatique inhibition de la β oxydation : accumulation de triglycéride

stéatose macrovacuolaire

stéatohépatite (micro & macrovacuolaire)

• Fréquence mal connue

• Sous estimation probable : diagnostic difficile

• Cytolyse inconstante

– évocatrice si inexpliquée et persistance

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Formes chroniques systémiques

Tableau variable souvent « torpide » fatigabilité musculaire

• effort devenant difficile, myalgies, crampes, …

nausées, douleurs abdominales

amaigrissement inexpliqué rapide

lipoatrophie (apoptose du tissu adipeux)

diminution de la libido

sensation de vieillissement accéléré

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5.Traitements

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Principes thérapeutiques (1)

Curatif : acidose lactique : arrêt de tous les ARVs +++

• Puis reprise en évitant si possible les INTI : 2 IP ; 1 IP + INNTI formes chroniques : arrêt de l’exposition à/aux ARVs en cause modification du traitement :

• Éviter particulièrement AZT, d4T, ddi

• Privilégier les moins toxiques

• Voire si possible éviter les INTI

• Si pas d’amélioration : arrêt de tout TTT ~ 1 mois, puis reprise sans INTI si possible

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Principes thérapeutiques (2)

efficacité variable :

• Régression en qq semaines des manif. chroniques systémiques

• Régression lente voire nulle pour lipoatrophie et atteinte d’organe

• régression rapide dans l’acidose lactique (pas trop évoluée!)

aucune preuve d’efficacité des antioxydants, Vit B2, carnitine

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6.Conclusions