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3 et 4 Octobre 2019
@AFSOS_officiel#CongresAFSOS
Toxicités orales des thérapies ciblées: reconnaitre, prévenir, traiter
Emmanuelle Vigarios
Consultation des pathologies de la muqueuse buccale
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole
European Dermatologic Network on Skin Toxicities:
ENCADO adverse events
3 et 4 Octobre 2019
@AFSOS_officiel#CongresAFSOS
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Conflits d’intérêts:
Pierre Fabre Dermo-Cosmetique : Speaker, Consultant
QUIZZ
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Patiente de 66 ans, traitée par afatinib en monothérapie pour un cancer bronchique.Adressée pour des ulcérations buccales invalidantes apparues en cours de traitement.
Quel est le diagnostic le plus probable ?
(une réponse juste)
1. mucite
2. carence vitaminique
3. réactivation virale
4. surinfection à candida albicans
QUIZZ
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Mucites chimio-induites
Villa A, Sonis ST. Mucositis: pathobiology and management. Curr Opin Oncol 2015; 27: 159-64.
• lésions +/- limitées, pseudo-membrane, muqueuse non kératinisée• 4-7 j après J1• principales chimiothérapies inductrices: 5FU, cisplatine, cyclophosphamide, méthotrexate,
taxane, cytarabine… combinaison ++
20-40% (cancer solide) 80% (chimio d’induction avant greffe de c souches)
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Mucites radio-induites
Vigarios E, Sibaud V. Mucosal reactions to anticancer treatments. In: Atlas of Dermatologic Conditions in Oncology: Skin Reactions to Chemotherapy. Fabbrocini G, Lacouture ME, Tosti A (eds), 2019.
• dans les champs d’irradiation (muqueuse kératinisée/non kératinisée)• autour de la 3ème semaine• au-delà de 30 grays• épargne relative des tissus buccaux sains (radiothérapie 3D conformationnelle et IMRT)
100% des patients ORL!
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Rugo HS, et al. Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus: incidence and relationship with efficacy. Ann Oncol 2016; 27: 519-25.
• ulcération superficielle bien limitée; • unique ou multiple • muqueuse non kératinisée, +/- halo inflammatoire
Mucites et Thérapies Ciblées – inhibiteurs mTOR• 30-50% tous grades• 5% grade ≥3• effet classe (everolimus, temsirolimus, sirolimus)
• durant le 1er cycle (<8 sem); • tps median: 10 jours• toxicité dose-limitante la plus fréquente
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Rugo HS, et al. Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus: incidence and relationship with efficacy. Ann Oncol 2016; 27: 519-25.
• EI le plus sévère conduisant à des adaptations posologiques (réduction/ interruption)• second plus fréquent EI conduisant à un arrêt du traitement
Mucites et Thérapies Ciblées – everolimus + exemestane• 67% tous grades• grade 2: 33%• grade 3: 8%
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Antiangiogéniques (7-29%) - sorafenib , sunitinib, axitinib,
pazopanib, cabozantinib; Anti-EGFR (5-60%) - cetuximab, erlotinib, panitumumab,
afatinib, dacomitinib (+++), osimertinib…….
• lésions aphtoïdes +/- bien limitées• hypersensibilité muqueuse diffuse / dysesthésie , érythème, inflammation
Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017; 25: 1713-39.
Mucites/stomatites et autres thérapies Ciblées
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Anti EGFR*,radiothérapie cervico-faciale et mucites
Bonner JA. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck.N Engl J Med, 2006.
* Cetuximab – cancer tête et cou localement évolué
• incidence mucite grade ≥3 ➔60%• incidence supérieure comparativement avec RT seule• challenge ++
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• Toxicités cutanées 2-27% (hématome en cible, ecchymose, purpura, folliculite, exanthème, rash, panniculite, infections)
• Toxicités unguéales (ongles cassants (23-67%), onychoschizie, onychorrhexie, onycholyse)
• Toxicité orale : non décrite jusqu’ici!
Ibrutinib – toxicités dermatologiques
Vigarios E, Beylot Barry M, Ysebaert L, Sibaud V. Dose-limiting stomatitis associated with ibrutinib therapy: a case-series. Br J of Haematol, 2018 Nov 8.11
Target: Bruton tyrosine kinaseIndications: Chronic lymphocytic leukaemia, cell mantle lymphoma
• mucite non typique (localisation, présentation clinique, délai d’apparition, intensité )
• adaptation posologique en cas de grade 3
• mécanisme physiopathologique non élucidé
Ibrutinib – muciteTarget: Bruton tyrosine kinaseIndications: Chronic lymphocytic leukaemia, cell mantle lymphoma
12Vigarios E, Beylot Barry M, Ysebaert L, Sibaud V. Dose-limiting stomatitis associated with ibrutinib therapy: a case-series. Br J of Haematol, 2018 Nov 8.
Eliminer herpes !!!
Mucite Réactivation herpétique
Ibrutinib
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Target: Bruton tyrosine kinaseIndications: Chronic lymphocytic leukaemia, cell mantle lymphoma
Vigarios E, Beylot Barry M, Ysebaert L, Sibaud V. Dose-limiting stomatitis associated with ibrutinib therapy: a case-series. Br J of Haematol, 2018 Nov 8.
Peterson DE, et al. Management of oral and gastrointestinal mucosal injury: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol 2015; 26: v139-151.Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017; 25: 1713-39.
Blakaj A, et al. Oral mucositis in head and neck cancer: Evidence-based management and review of clinical trial data. Oral Oncol. 2019
Examen clinique pré-thérapeutique: assainissement BD préalable
Prévention Traitement
• Hygiène BD (soins de base)
• corticoïdes (locaux (clobetasol 0.05% crème ou prednisolone bdb , intralésionnel (triamcinolone))
• bain de bouche morphine 0.2%
• analgésie systémique (morphinomimétique /non morphinomimétique)
• photobiomodulation (LLLT: 633-685 or 780-830nm; puissance 10 - 150 mW; 2-3 J/cm²)
• adaptation posologique/ décalage de séance de RT
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Prise en charge des mucites : NON STANDARDISEE!
• By 8 weeks, the incidence of grade ≥2 stomatitis was 2%, without any grade 3 - Indirect comparison with historical controls from BOLERO-2 study: 33% of grade ≥2 stomatitis (p<0·0001)
• All-grade mIAS incidence: 21% (SWISH) versus 61% (BOLERO-2)
• A US-based, non-randomised, phase 2, single-arm trial
• 85 postmenopausal women receiving everolimus and exemestane for hormone receptor-positive metastatic breast cancer
• Prophylactic use of a dexamethasone-based mouthwashbeginning on Day 1 of cycle 1 (10ml, swish for 2mn, and spit; 4 days daily for 8 weeks)
Rugo HS, et al. Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2 negative metastatic breast cancer using dexamethasone moutwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017, march 14.
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Lésions aphtoïdes – SWISH trial
Lésions aphtoïdes – SWISH trial
• By 8 weeks, the incidence of grade ≥2 stomatitis was 2%, without any grade 3 - Indirect comparison with historical controls from BOLERO-2 study: 33% of grade ≥2 stomatitis (p<0·0001)
• All-grade mIAS incidence: 21% (SWISH) versus 61% (BOLERO-2)
• A US-based, non-randomised, phase 2, single-arm trial
• 85 postmenopausal women receiving everolimus and exemestane for hormone receptor-positive metastatic breast cancer
• Prophylactic use of a dexamethasone-based mouthwashbeginning on Day 1 of cycle 1 (10ml, swish for 2mn, and spit; 4 days daily for 8 weeks)
Rugo HS, et al. Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2 negative metastatic breast cancer using dexamethasone moutwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017, march 14.
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Modifications pigmentaires
Fricain JC, Sibaud V. Pigmentation of the oral cavity. Presse Med 2017, april 12.17
doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, fluorouracile, capécitabine, taxanes, busulfan, cisplatine, hydroxyurée….
CH
IMIO
THER
AP
IES
sunitinib vandetanibimatinib sunitinib vandetanib cabozantinib
THER
AP
IES
CIB
LEES
• Disparition progressive à distance de l’arrêt du médicament inducteur
Hubiche T, Valenza B, Chevreau C, Fricain JC, Del Giudice P, Sibaud V. Geographic tongue induced by angiogenesis inhibitors.Oncologist 2013; 18: e16-7.18
Anti-angiogéniques*- langue géographique *bevacizumab, sunitinib, pazopanib, axitinib, sorafenib
• Prise en charge symptomatique parfois nécessaire (bain de bouche prednisolone)
Arrêt bevacizumab S+8
Anti-angiogéniques*- langue géographique
Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017.19
*bevacizumab, sunitinib, pazopanib, axitinib, sorafenib
Inhibiteurs BRAF*- lésions hyperkératosiques
Vigarios E, Lamant L, Delord JP, Sibaud V. Oral squamous cell carcinoma and hyperkeratotic lesions with BRAF inhibitors Br J Dermatol 2015; 172: 1680-2.
Uniquement en monothérapie. Ne s’observe pas en combinaison avec anti MEK.
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*vemurafenib, dabrafenib
• EI le plus fréquent de l’imatinib; probablement sous-diagnostiqué
• Isolé ou en association avec des réactions lichénoïdes cutanées, unguéales ou génito-anales
• Combinaison de lésions réticulées +/- ulcéro-érosives ou atrophiques
• Non décrites avec les inhibiteurs de BCR-ABL de nouvelles générations (nilotinib, dasatinib, bosutinib)
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• Inhibition du PDGF-receptor, c-Kit, BCR-ABL
• LMC, GIST, mélanomeImatinib * - réactions lichénoïdes
Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes induced by anticancer therapies and immune checkpoint inhibitors. Support Care Cancer 2017.
Telles et al. Oral Fungal Infections: Diagnosis and Management. Dent Clin North Am. 2017; Manfredi et al. Urban legends series : oral candidosis Oral Dis. 2013 . Clarkson et al. Oral Viral Infections: Diagnosis and Management. Dent Clin North Am. 2017
Traitements oncologiques – infections opportunistes
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Immunothérapie - réactions lichénoïdes * Programmed Cell Death-1 (pembrolizumab, nivolumab)checkpoint inhibitors
Sibaud V, Eid C, Belum VR, Combemale P, Lamant L, Motzer R, Vigarios E, Lacouture ME. Oral lichenoid reactions associated with anti-PD-1/PD-L1 therapies: clinicopathological findings. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017, april 17.
• isolées ou associées (atteinte cutanée, unguéale ou génito-anale); • effet classe• plusieurs mois après induction• intensité modérée ; en général pas d’adaptation posologique
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Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017; 25: 1713-39.Ortiz-Burgues A, Sibaud V, E, Herbaud-Barres B, Betrian, Epstein J, Gomez-Roca C, Vigarios E. Sicca syndrome induced by immune checkpoint inhibitor therapy: optimal management still pending. TheOncologist, in reply to Warner et al. 2019
• 3-11% selon les séries, les molécules
• le plus souvent modérée mais grade 3 non rare
• syndrome sec immuno-induit, sialadénite et infiltrat lymphocytaire T CD4+ autour des GSA)
• séronégatif (ac anti SSA, SSB, FR)
• isolé ou contexte de GS immuno-induit ou réactivation d’un GS pré-existant
• associé à dysgueusie, dysesthésie
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Immunothérapie - xérostomie * Programmed Cell Death-1 (pembrolizumab, nivolumab)checkpoint inhibitors
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Patiente de 66 ans, traitée par afatinib en monothérapie pour un cancer bronchique.Adressée pour des ulcérations buccales invalidantes apparues en cours de traitement.
Quel est le diagnostic le plus probable ?
(une réponse juste)
1. mucite
2. carence vitaminique
3. réactivation virale
4. surinfection à candida albicans
QUIZZ
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Quel est le diagnostic le plus probable ?
(une réponse juste)
1. mucite
2. carence vitaminique
3. réactivation virale
4. surinfection à candida albicans
QUIZZ
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Principales toxicités muqueuses buccales des traitements anti-cancéreux : points essentiels
Vigarios E, Epstein J, Sibaud V. Oral mucosal changes and mucositis induced by targeted anticancer therapies. Support Care Cancer 2017; 25: 1713-39.
chimiothérapies radiothérapie CF thérapies ciblées inhibiteurs de points de contrôles immunologiques
mucite diffuse, extensivemal limitée,
muqueuse non kératinisée
sévère; muqueuse kératinisée et non kératinisée (dans les
champs)
lésions aphtoïdes; unique ou multiple
muqueuse non kératinisée----------
modifications pigmentaires
fréquente; hyperpigmentation
(peau; ongle; muqueuse) ----------
hyperpigmentation(imatinib, vandetanib)
hypopigmentation cutanée et coloration muqueuse jaune (sunitinib)
----------
xérostomie modification temporairedu flux salivaire
fréquent; dépend de la dose de RT délivrée au niveau des
tissus salivaires principaux
modification temporairedu flux salivaire
modéréesyndrome sec le plus souvent isolé
sans stigmates immunologiques
dysgueusie fréquente (busulfan, taxane+++);réversible à distance de l’arrêt
fréquente;agueusie possible
réversible , partiellement réversible ou irréversible
fréquente; réversible à distance de l’arrêt
(cabozantinib, sunitinib, vismodegib, everolimus, trastuzumab...)
moins de 10%anti PD1, PD-L1
anti CTLA4
réactions lichénoïdes ------------ ------------
Imatinib (effet classe)muqueuse non kératinisée et/ou
kératinisée;isolées ou associées à atteinte cutanée,
unguéale ou génito-anale;
fréquent; muqueuse non kératinisée et/ou kératinisée
isolées ou associées à atteinte cutanée, unguéale ou génito-anale;
Intensité modérée
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