Toxicologie et cancer

Académie lorraine des sciences13 mai 2007

Docteur Elisabeth LuporsiCentre Alexis Vautrin

Quelques données générales

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Estimation des cas de cancer aux Etats-Unis en 2006

homme720 280

femme679 510

31% sein

12% poumons bronches

11% Côlon & rectum

6% corps uterus

4% lymphome non hodgkinien

4% Mélanomes

3% Thyroide

3% Ovaire

2% vessie et syst. urinaire

2% Pancréas

22% autres

Prostate33%

poumons bronches 13%

Côlon & rectum10%

Vessie syst. urinaire6%

Mélanomes5%

lymphome non hodgkinien 4%

rein3%

Orl 3%

Leucémie3%

Pancréas2%

autres18%

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Décès par cancer aux Etats Unis en 2006

ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2006.

Homme291 270

Femme273 560

26% poumons

15% sein

10% Côlon & rectum

6% Pancréas

6% Ovaire

4% Leucémie

3% lymphome non-Hodgkin

3% corps de l’utérus

2% myélome

2% cérébral

23% autres

poumons 31%

Côlon & rectum 10%

Prostate 9%

Pancréas 6%

Leucémie 4%

Foie 4%

oesophage 4%

Lymphomes non-Hodgkin 3%

Vessie, syst.urinaire 3%

Rein 3%

Autres 23%

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Evolution de l’incidence des cancers invasifs du sein en fonction de l’âge

American Cancer Society, Surveillance Research, 2003

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Stades au diagnostic en fonction des pays en Europe (Eurocare2)

p7

Les facteurs de risque de cancer

Génétiques 10 à 15 % des cancers ont une prédisposition génétique

Personnels : hormonaux, nombre d’enfants…

Modes de vie : alcool et tabac (important et bien mesuré), alimentation

(important mais mal mesuré)…

Environnementaux Certains facteurs de risque sont

modifiables Les risques se multiplient :

par exemple tabac x4, alcool x4 la combinaison des 2 donne x16 !

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Cancérogenèse = processus multi-étapes

Polypose Adénomateuse Familiale

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MODELE DE KNUDSON

prédisposition génétique :

mutation constitutionnelle + mutations environnementales

- âge plus précoce < 40 ans - bilatéral

- multifocal - cancers multiples

On n’hérite pas d’un cancer mais d’une prédisposition à On n’hérite pas d’un cancer mais d’une prédisposition à développer un cancerdévelopper un cancer

p10

sporadique : mutations environnementales

- âge moins précoce- unilatéral- unifocal

MODELE DE KNUDSON

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Hommes: morbidité et mortalité par cancer en 2000

(taux pour 100 000 à âge égal) et facteur multiplicatif X entre 1980 et 2000

Morbidité Mortalité

Localisation de cancer X X Commentaire

Prostate 118,1 2,9 26,3 0,9 Plus de diagnostics

Poumon 74,7 1,1 66,5 1,0 Stable, tabac

Bouche, pharynx, larynx, œsophage

70,0 0,7 31,3 0,5 Vraie baisse, alcool

Côlon & rectum 59,2 1,2 25,8 0,8 Stable

Vessie 27,6 1,2 9,8 0,9 Stable

Lymphome non Hodgkinien 17,8 2,1 7,1 1,8 Vraie hausse, cause ?

Foie 15,9 2,5 15,7 1,4 Plus de diagnostics?

Estomac 13,7 0,7 9,7 0,5 Vraie baisse

Mélanome 10,0 3,1 2,3 1,6 Mortalité peau stable

Tumeurs cérébrales 9,1 1,6 5,4 1,4 Meilleur diagnostic ?

Thyroïde 2,7 1,8 0,4 0,7 Plus de diagnostics

Tous cancers 504,0 1,3 272,3 0,9

p12

Femmes: morbidité et mortalité par cancer en 2000

taux pour 100 000 à âge égal) et facteur multiplicatif X entre 1980 et 2000

Morbidité Mortalité

Localisation de cancer X X Commentaire

Sein 120,4 1,6 27,4 1,0 Plus de diagnostics

Côlon & rectum 37,0 1,1 15,2 0,7 Stable

Utérus 23,3 0,7 6,6 0,6 Vraie baisse

Ovaire 12,3 1,1 7,7 1,0 Stable

Poumon 12,1 2,3 10,7 1,8 Vraie hausse, tabac

Mélanome 12,1 2,4 1,6 1,5 Mortalité peau stable

Lymphome non hodgkinien 10,8 1,9 4,6 1,8 Vraie hausse, cause ?

Bouche, pharynx, larynx, oesophage

9,8 1,4 3,8 0,9 Vraie hausse ? alcool ?

Thyroïde 9,1 2,7 0,5 0,6 Plus de diagnostics

Tumeurs cérébrales 7,7 1,7 3,6 1,6 Meilleur diagnostic ?

Estomac 5,2 0,6 3,9 0,4 Vraie baisse

Tous cancers 309,4 1,3 126,2 0,9

p13

Décalage

• Les effets observés sur la santé en 2006 sont la conséquence des comportements du passé

• Ainsi, la mortalité due au tabac à 70 ans dépend d'habitudes prises à 20 ans c'est à dire vers 1950

Les données qui impliquent les toxiques

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Des constats anciens

1775 cancer de la peau du testicule des ramoneurs

1900 cancer du poumon des mineurs

(exposition au radon)

cancer de la peau des radiologistes, des agriculteurs

facteurs de risque

p16

Des phénomènes à forte latence

- Le délai entre exposition et cancer peut être long.- La durée de cette période de latence dépend : • de l'individu• de l'intensité et de la durée de l'exposition• du type de cancérigène• de l'association à d'autres facteurs - Latence après Hiroshima et Nagasaki : - Leucémies, pic d'incidence 5 ans après l'exposition - Tumeurs solides, excès d'incidence continuant à

augmenter pendant 15 à 20 ans.

p17

Les causes connues de cancers

en toxicologie

Le Centre International de Recherche sur le Cancer (IARC), qui dépend de l'OMS, classe les substances ou expositions en : - certainement cancérogènes pour l'homme - probablement cancérogènes pour l'homme - possiblement cancérogènes pour l'homme - inclassable- probablement non cancérogène pour l'homme

Liste à jour sur www.iarc.fr

p18

Mortalité par cancer : part attribuable

Tabac 24%Alcool 11%Alimentation 35%Infections 15%Hormones de la reproduction 12%Radiations (UV, radon, …) 5%Expositions professionnelles 2%Pollution 2%Inactivité physique 1%Pratiques médicales <1%

Adapté à la France à partir de Doll R. The causes of cancer. RESP 2001

p19

- du poumon (x 15 à 30)- du larynx (x 10)- de la bouche et du pharynx (x 4 à 5)- de l'œsophage (x 2 à 5)- des voies urinaires (x 3)- du pancréas (x 2 à 4)

-mutiplication des risques amiante et tabac

Source: Vineis et al.

JNCI 2004

Focus sur le tabac :

Fumer augmente très nettement le risque de cancer

p20

- de l'œsophage (x3)- de la bouche, du pharynx et du larynx (x2)- du foie (x1,5)- du sein (x1,2) Source: Doll RESP

2001

Focus sur l’alcool

Consommer de l’alcool augmente très nettement le risque de cancer

p21

4 auplus

4,1 ˆ 8 + de 8

0-9

10-20+

44

12

5

20

8

3

18

7

1

Verres d'alcool

Tabac (g/j)

Risque relatif de cancer de l'oesophage

D'apr?s Tuyns, Bull Cancer 1977

p22

Difficultés d’interprétation Certains produits chimiques non nocifs peuvent le devenir si combinés à

d’autres produits interactions Chaque nouveau produit mis sur le marché augmente le nombre de

combinaisons chimiques dans notre environnement. Ainsi les risques d’interaction à effet nocif augmentent

Le standard de certitude de causalité doit atteindre 95% (standard en recherche scientifique). Il est inconcevable d’attendre la certitude de causalité :

Principe de précaution : on peut agir dès que l’on dispose d’indices des effets nocifs protection : les manufacturiers doivent prouver que leurs produits sont sécuritaires avant leur mise sur le marché

Bonne pratique de santé publique mais nombreuses embûches : la mobilisation de la population est utile

p23

théorie Prédisposition génétique et pas de

toxiques -pas de cancer Pas de prédisposition génétique et

toxiques pas de cancer Moment de l’interaction : pendant

la puberté par exemple pour le cancer du sein

p24

Les xéno-oestrogènes Imite l’action de l’œstrogène Sont dans les pesticides, insecticides, détergents,

solvants à peinture, plastiques Dans l’air lors de la fabrication de ces produits Ces substances font croître les cellules du sein in vitro Lien probable mais pas certain, difficultés d’extrapoler à

l’homme

p25

Mécanismes de défense : détoxication des cancérogènes

Au sein de la cellule:- « Outils » de transformation chimique : enzymes dont certaines

vont « activer » le toxique- D’autres participent à l’élimination et à la neutralisation du

produit

- Ainsi lorsqu’une cellule est attaquée par un produit, elle peut se défendre de 2 manières : soit en diminuant l’activité des enzymes responsables de l’activité du toxique, soit en augmentant l’activité des enzymes participant à son élimination.

- La cellule peut recevoir des « aides extérieures » : certaines molécules présentes dans les végétaux et certains médicaments qui augmentent les capacités de défense des cellules , ce sont des chimioprotecteurs

p26

Dioxine et cancer Molécule classée substance cancérigène par l’OMS,

surveillance par le ministère de l’agriculture et de la pêche 419 types de composés apparentés à la dioxine, dont 30

considérés avec une toxicité importante, TCDD (tétrachlorodibenzodioxine) est le plus nocif

Résidus combustion industrielles ou naturelles environnement chaine alimentaire

Incinérateurs de déchets (combustion incomplète) Plus on se trouve en bout de chaîne alimentaire, plus la

concentration est élevée Tests de toxicité : substance très toxique à de très faibles

concentrations mais flou sur les éventuelles corrélations DJT : dose journalière tolérable

p27

Dioxine (suite) EPA (agence de protection de l’environnement) américaine en mai

2000, le risque de cancer est 10 fois plus élevé : responsable de 100 des 1400 décès par cancers observés chaque jour aux US nouvelle réglementation en cours. Forte critique sur l’action de l »EPA

Réglementation meures prises en 1970 Mais voie alimentaire expose au risque de cancer Bibliographie contradictoire : car les cobayes et animaux sont très

sensibles à la dioxine mais pas l’homme Seveso : aucun décès humain/ 10 après moins de cas de cancers

comparaison par rapport à une zone de référence non touchée Problème de dose : - si doses massives : cancer, - si doses faibles et exposition aux aflatoxines par exemple cancer Exemples : lait maternel pays bas, incinérateur de Gilly sur Isère INVS du 30 novembre 2006 : demande d’un moratoire sur la

construction de nouveaux incinérateurs

p28

Les déodorants et les anti-transpirants

Utilisation fréquente de déodorants et antitranspirants

Rôle possible du Parabens (ester de p-hydroxybenzoic acid) et

des sels d’aluminium car absorption par la peau mais lente ;

Lien entre rasage (électrique ou non) et pénétration cutanée

Rôle possible Parabens et estrogènes in vitro pour la croissance

des cellules ( lignées MCF7 et ZR-75-1) et in vivo favorise la

croissance des cellules utérines chez la rate

Relation cancer du sein et estrogènes

Information Internet

Les risques se multiplient…

p29

Antitranspirants et déodorants: définition

Antitranspirant à base de sels d’aluminium : lutte contre le flux de transpiration et la dégradation de la sueur (bactéries)

Déodorant à base de bactéricides (éthanol, triclosan…) : lutte contre les mauvaises odeurs

Le parabens était un conservateur de certaines matières premières qui composaient la formule

N’est plus utilisé comme actif de déodorants

p30

Bibliographie Articles en faveur du risque

An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shaving. McGrath KG Eur J Cancer Prev. 2003 Dec; 12(6):479-85.

Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours. Harvey PW, Everett DJ J Appl Toxicol. 2004 Jan-Feb; 24(1):1-4. 

Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer. Darbre PD Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar; 20(1):121-43.

Articles en défaveur Antiperspirant Use and the Risk of Breast Cancer. Mirick DK, Davis S,

Thomas DB. J Natl Cancer Inst. 2002 Oct 16; 94(20):1578-80. Parabens in cosmetics: something to worry about? Lorette G. Presse

Med. 2006 Feb; 35(2 Pt 1):187-8.

Articles ni pour, ni contre et suggérant des études complémentaires Do underarm cosmetics cause breast cancer? Gikas PD, Mansfield L,

Mokbel K Int J Fertil Womens Med. 2004 Sep-Oct; 49(5):212-4.

p31

Articles en faveur du risque McGrath 2003 : Chicago

437 cancers du sein : 4 groupes selon utilisation et rasage, pas de bras contrôle (plus jeunes utilisatrices / plus âgées non utilisatrices)

Etude rétrospective Âge du diagnostic du cancer plus jeune de 22 ans chez les utilisatrices de

déodorants (au moins 2 fois par semaine) et celles qui se rasent (au moins 3 fois par semaine)

Âge de moins de 16 ans pour ces 2 habitudes d’hygiène : facteur de risque Relation mais pas causalité études complémentaires et autres facteurs de

risque

Critiquable car :- Absence de témoins- Seul constat, les femmes plus jeunes utilisent des déodorants

p32

Articles en faveur du risque : Harvey 2004 : North Yorkshire, UK

“Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours”

Étude complémentaire à celle de Darbre et al. (2004) relatée dans “Concentrations of Parabens in Human Breast Tumours » qui rapportait que les esters de p-hydroxybenzoic acid (parabens) pouvaient être détectés dans des échantillons de tissus issus de tumeurs de cancer du sein.

Le lien avec le fait de trouver des parabens dans des échantillons de tumeur est discuté dans cet article : (1) design de l’étude de l’équipe de Darbre ; (2) qu’est-ce qui peut être conclu ou non de ce type d’étude ? (3) la toxicologie de ces produits ; (4) les limites de la base de données existante et le besoin de considérer des données appropriées aux expositions humaines.

Il est conclu au terme de cet article que des études plus approfondies sont nécessaires pour démontrer les hypothèses logiques de Darbre et al. car rien ne démontre que l’accumulation de parabens soit liée à l’utilisation de déodorant.

p33

Articles en faveur du risque : Harvey 2004

Parabens mime l’activité hormonale des estrogènes, qui sont promoteurs du cancer du sein et font croître les cellules in vitro et in vivo accumulation de parabens dans les cellules

Critiquable car :- Etude biologique constituée d’hypothèses et non argumentée sur un facteur de risque

p34

Articles en faveur du risque :Darbre 2004

Petite étude (par chromatographie et spectrométrie) sur 20 échantillons de cellules de sein : montre que l’accumulation de parabens est liée aux déodorants

Ne prouve pas la causalité, Pas d’études sur d’autres tissus que le sein Pas de notion de récepteurs hormonaux au niveau des

tumeurs Pas de connaissance des autres facteurs de risque Pas notion d’utilisation de déodorants

Critiquable car :- Echantillon faible- Pas de notion de facteurs de risque et d’utilisation des déodorants

p35

Articles en faveur du risque : Darbre 2006 : school of Biological

Sciences, Reading, UK “Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer”

Hypothèse : stockage de nombreux produits chimiques (pesticides, produits de beauté…) pouvant se retrouver dans le sein et ayant une activité estrogénique

Étude effectuée : mesure de la présence de ces produits chimiques (parabens, sels d’aluminium, cyclosiloxane, triclosan…) dans différentes parties du corps humain

Résultats : mise en évidence d’un rôle fonctionnel des interactions combinées des produits chimiques cosmétiques avec les estrogènes environnementaux, les estrogènes pharmacologiques, les phyto-estrogènes et les estrogènes physiologiques dans l’incidence naissante du cancer de sein

Critiquable car :- Etude regroupant des données réalisées hors d’un cadre méthodologique statistique- Pas de lien

p36

Articles en défaveurMirick 2002 : Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (1600 femmes)

Pas d’augmentation du risque 813 cas de cancers du sein, 793 témoins sans cancers du sein 90% d’utilisation de déodorants Pas d’augmentation du risque avec une utilisation régulière

quelque soit le type de rasage et le délai de moins d’une heure/ au rasage

OR : 0.9, p=0.23 antitranspirant OR : 1.2, p=0.19 déodorant OR : 0.9, p=0.40 antitranspirant et moins d’une heure après

rasage OR : 1.2, p=0.16 déodorant et moins d’une heure après rasage Etude fiable et de bonne qualitéEtude intéressante car :

- Groupe témoin - Population importante - Bonne qualité méthodologique

p37

Articles en défaveur et suggérant des études complémentaires : Lorette 2006, Université François-Rabelais, Tours

“Parabens in cosmetics: something to worry about?”

Constats : Plus grande fréquence de cancer du sein dans le quadrant supéro-externe des seins, zone

proche de la zone d’application des déodorants et/ou anti-transpirants Présence de parabens et autres produits chimiques potentiellement dangereux dans les

déodorants et anti-transpirants Relation cancer du sein et estrogène établie Effet estrogénique faible du paraben Présence de parabens dans des tumeurs de cancer du sein

Contre-arguments : Est-ce que la plus grande fréquence de cancer du sein dans le quadrant supéro-externe des

seins ne serait pas liée à la plus grande quantité de tissu mammaire dans ce quadrant ? Il n’y a pas plus de cancer du sein chez la femme qui utilise des anti-transpirants que chez celle

qui n’en utilise pas Les parabens trouvés dans les échantillons tissulaires peuvent avoir une autre origine,

notamment alimentaire Un faible effet estrogénique observé dans des conditions expérimentales ne veut pas dire que

des effets estrogénique cliniques existent dans l’espèce humaine

Editorial qui insiste sur le rôle des médecins qui doivent s’appuyer sur des données scientifiques et non pas céder à la pression médiatique, de façon à répondre au mieux aux patients

p38

Au final sur l’hypothèse du rôle cancérigène des déodorants et antitranspirants:

Pas de preuve de l’effet

Effet estrogènique faible pour les parabens et nul pour

les sels d’aluminium

Sources multiples de composés chimiques

(alimentation…)

Effet < 1.20 (alcool : 3,4 à 6,7)

p39

En résumé sur le sujet des déodorants et antitranspirants

Risque faible

Autres facteurs Estrogènes circulants sont 500 à 10 000 fois plus puissants que

le parabens

Le parabens est utilisé également ailleurs que dans les déodorants (alimentation, médicaments, cosmétologie et hygiène de façon générale)

Avis de la communication oncologiqueinternationale (NCI) : pas d’augmentation du risque

Avis des autorités : SCCP (Europe), AFSSAPS (France) : pas de preuve scientifique, études complémentaires demandéessur la pénétration in vitro

p40

Cancer et coloration des cheveux plusieurs études, pas d’augmentation du risque

-Etude de cohorte (Thun) : 574000 femmes risque est de 0.95 (0.98-1.08)

-Etude cas-témoin :

Cook 844 cas et 960 témoins : risque de 1,3 (1,0 - 1,6)

p41

conclusion Des risques majeurs :

tabac, alcool, alimentation (riches en graisse, pauvres en légumes, ..)

D’autres risques connus et moins connus Une pression médiatique brouillant les cartes amplifiée

par internet (cf les hoax, responsabilité juridique de celui qui relaie)

Des études publiées pas toujours réalisées suivant une méthodologie rigoureuse, une critique contradictoire qui reste à organiser

Des études à poursuivre malgré les durées longues inhérentes aux phénomènes en jeu

Quelle application du principe de précaution?

p42

C’est fini !C’est fini !

Merci de votre attention