Toxines bactériennes

Emile Roux and Gaston Ramon Alwin Max Pappenheimer

Les découvreurs des toxines

Les toxines sont comme des fusés intercontinentales

type IIIor IV injected factors

Bactérie

Cellule de l’hôte

Une bactérie uniquement pathogène parLa présence d’une toxine Clostridium tetani: le tétanos

La toxine tétanique en bloquant le sécrétion des neuromédiateurs provoque une paralysie spastique

Bactéries pathogènes uniquement par production d’une toxine

Bactéries pathogènes par une toxine en association avec un ou plusieurs autres facteurs de virulence

Corynebacterium diphtheriae: diphtérieVibrio cholerae: choleraClostridium tetani: tetanosClostridium botulinum: botulismeClostridium difficile: colite pseudomembraneuseEnterotoxigenic Escherichia coli: diarrhée des voyageursStaphylococcus aureus: entérotoxines, toxine du choc toxiniqueClostridium perfringens: gangrène gazeuse

Bordetella pertussis: coquelucheBacillus anthracis: charbonStreptococcus pyogenes:scarlatineShigella dysenteriae: diarrhées

Neisseria meningitidis, gonorrhoea, Salmonella…….

Bactéries pathogènes sans production de toxines

Cholera toxin: 5 mg/ KgClostridium difficile Toxin A: 250 ng/KgDiphtheria toxin: 40 ng/ Kg for a guinea pig (mouse are unsensitive)Botulinum (7 serotypes) and Tetanus toxins: 1 ng/Kg

Quelques activités des toxines

Listeria monocytogenes: plusieurs facteurs de virulence dont l’un est une toxine la listeriolysine

Dissemination by formation of an actin comet(ActA)

Opening of the phagosome by the pore forming toxin listeriolysin (LLO)

Invasion by internalins (Inl, InlB)

Toxines bactériennes:Classification selon leurs actions sur les cellules

Formant des poresdans les membranes

Action sur des recepteursAction dans le cytosol Toxines A-B

MHC Cl II

Toxines: superantigènes (Staphylococcus aureus enterotoxins)

T cell

T cell receptortoxine

APC

Sécrétion de cytokines

Staphylococcus enterotoxin

MHC

T. Recpt.

Intestin grêleLa toxine est rapidement absorbée

Staphylococcus enterotoxin (SEA, B)Dans les aliments

Sang

Active les T-APCSécrétion de Cytokines

ChocVomissements hypotension

Superantigènes

Toxines formant des poresStreptolysine O Listeriolysine O

Recepteur

Récepteur: GPI-anchored protein

Protéase associée à la membrane: Furine

Lipid raft

Toxines formant des pores: l’aérolysine

Inactive sous forme de dimère

Staphylococcus alpha hemolysin

CELL MEMBRANE

Roles des toxines formant des pores

Cell memb.

H2O, ions Calcium

Disruption de la memb.Apoptose

Memb cell.

Memb. Bacterienne.

Injection de facteurs de virulence NADase S. pyogenes

Raft perturbation

SignalisationNFkBIL8

Toxines A-B

NH2COOH

Fixation au recepteur.Domaine catalytique.

S S

A B

L’intoxication comprend plusieurs étapes.

Toxine A-B

Activité catalytique

Recepteur

Endocytose / Trafic

Target

Cibles intracellulaires des toxines A-B

1/ Proteines fixant le GTP Large 100 kD: EF2 DT Hétérotrimeriques Gs CT, LT Gi PTX Petites GTPases Rho exo C3 Rho, Rac Cdc42 Tox A, B, CNF1, CNF2, DNT Ras, Rac, Ral C. sordellii lethal toxin (LT)

2/ Proteines fixant l’ATP: actineC2 toxin of C. botulinum

3/ SNAREs: VAMP, Syntaxine, SNAP 25Tetanus and botulinum toxins

4/ RNA ribosomalShiga toxin, Vero toxin

5/DiversMEKK: Lethal factor of B. Anthracis, ADN for cyto distending toxin

Activités catalytiques des toxines A-B .

ADP-Ribosyltransferase

Glucosytransferase

Metalloprotease

DNAse type I

Adenylate cyclase

DT/CT/PTX/C2/C3

ToxB/A/LT

TTX/BTX Anthrax

CDT

EF/Anthrax/Pert.

N-Glycosidase

CNF1/DNT

RT/ST

Déamidase

Quelques effets de toxines sur des cellulesen video microscopie

CNF1 Toxin fromEscherichia coli: activates actin assembly by acting on Rho GTPases

Clostridium difficile Toxin B Inhibits actin assembly by acting on Rho GTPases

Deux types de toxines A-B

Avec 3 domaines : capables d’injecter elles mêmesleur activité catalytique dans la cellule

Avec 2 domaines :Ont besoin d’un appareil cellulairepour injecter leur activité catalytique

COO-S - S

NH2

A B

C T R

Domaine catalytique:ADP-ribosylation of EF2.

Domaine de translocationPassage de C au travers de la membrane.

Recepteur :HB-EGF.

Toxine diphtheriqueNH2

COOH

C

T

R

Toxine à 3 domaines

COO-NH2

A B

BA1S - S

A2

Domaine catalytique: ADP-ribosylation de Gs. Recepteur Ganglioside GM1.

Toxine CholériqueA2

A1

Toxine à 2 domaines

Le facteur létal

La toxine de B. Anthracis.

Facteur létal (LF)

: métalloprotéase Zn+

+

EF est une adénylate cyclase qui produit dans la cellule du cAMP qui active la kinase A. Celle ci phosphoryle sur S/T en particulier des canaux comme le CFTR qui laisse passe les ions Cl-

Le facteur létal est une métalloprotéase qui coupe l ’extrémité N-terminale des MAPKK

Facteur oedémateux (EF)

: adénylate cyclase

PA

PA est un fragment B qui s ’hexamérise après sa fixation sur la cellule est permet l ’entrée soit de LF soit de EF

Les récepteurs.

Cholérique

Ganglioside GM1

Fatt

y a

cid

C1

7

lip

idid

C1

3

Sphingosin

o

D Gal

D Glu

o

oo

D Gal

NAcGal

NANA

Diphtérique

Proteine intégrale de membraneHB-EGF

Trafic court, trafic long.

RE

EP

GolgiTGN

ET

DTDT

CTX

CTX