Traitement anti-tumoral oral chez la personne âgée au cours du cancer colorectal M1

Pr François GOLDWASSER

Service de cancérologie

GH Cochin Port-Royal, APHP 5

francois.goldwasser@aphp.fr

Dr. Olivier Mir

CERIA & Cancérologie médicale

Groupe Hospitalier Cochin – Broca – Hôtel Dieu

Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité

olivier.mir@cch.aphp.fr

Graisse viscérale

et efficacité des anti-angiogéniques

Pourquoi évaluer la composition corporelle chez les patients

atteints de cancer ?

Plusieurs Thérapies orales dans les cancers colorectaux métastatiques

• Capécitabine (XELODA) ; cp 150 et 500 mg

• Monothérapie : Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein :1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours.

• Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine/docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans.

LONSURF (trifluridine cp 15 ou 20 mg/ tipiracil), analogue de la pyrimidine

trifluridine analogue nucléosidique de la thymidine, et le tipiracil, un inhibiteur de la thymidine phosphorylase qui freine la dégradation de la trifluridine. 35 mg/m²/dose.

Chez l'adulte, la dose initiale recommandée est 35 mg/m²/dose, à raison de 2 administrations par jour : aux jours 1 à 5 puis aux jours 8 à 12, de chaque cycle de traitement . La dose à prendre lors de chaque administration doit être calculée en fonction de la surface corporelle . Elle ne doit pas dépasser 80 mg/dose.

Régorafénib (STIVARGA cp 40 mg )

La dose recommandée est de 160 mg de régorafénib (4 comprimés de 40 mg) par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines, suivi d'une semaine d'arrêt,

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée en termes d'exposition, de sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes

métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et par l'uridine diphosphateglucuronosyl-transférase UGT1A9.

Au total, d’après le VIDAL…chez le sujet âgé..

• Plus de toxicité ou pas …

• PS 0-1

• Dose • rapportée à la surface corporelle (Xeloda et Lonsurf) • ou fixe (Stivarga)

Même dose pour tous ?

Nutricancer-2 2012 study

2.197 Patients included

Defining the clinical condition of cancer patients : it is time to switch from performance status to nutritional status.Cessot A, Hebuterne X, Coriat R, Durand JP, Mir O, Mateus C, Cacheux W, Lemarie E, Michallet M, de Montreuil CB, Goldwasser F; French Nutrition Oncology Study Group.Support Care Cancer. 2011 Jul;19(7):869-70.

N=190025% of PS 0-1 sont dénutris

Mais le PS est insuffisamment sensible…

Prevalence de la sarcopénie en cancérologie

• 35 articles ; 6894 participants

• sarcopénie pré-therapeutique 38.6% of patients [95% CI 37.4-39.8].

Mais IMC et perte de poids sont des indicateurs pris en défaut

Un même IMC peut correspondre à des situations cliniques très différentes. La perte de masse musculaire est souvent occulte particulièrement chez le sujet obèse

Sarcopénique versus normalAbdominal computed tomography images in horizontal plane. Images taken at 3rd lumbar vertebra. Red color indicates skeletal muscles: rectus abdominus, oblique and lateral abdominal muscles, psoas, paraspinal muscles. Patient at left shows sarcopenia (severe muscle depletion); both patients have identical height, weight, body mass index and body surface area.

Relation entre l’index de muscle squelettique

lombaire L3 cm2/m2, et fatigue

Que se passe t-il quand un patient donné prend une thérapie orale ?

Le cancérologue peut difficilement le savoir seul

8

7

6

5

4

3

2

1400

(n=91)

Dose de sorafenib (mg/j)

>1600

(n=27)

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(n=190)

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ax

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res)

8

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Dose de sorafenib (mg/j)

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Dose de sorafenib (mg/j)

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Bio

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éVariabilité inter-individuelle

dans l’absorption des ITKs

1

4

Le CERIA (Centre d’Etude et de Recherche des Inhibiteurs de l’Angiogénèse)

Gestion pluridisciplinaire des patients sous anti-angiogéniques Dosage plasmatique des médicaments

La personne âgée : paradigmatique de la situation complexe et du besoin de vision globale

Le rôle clé du groupe

et des autres expertises

PRECOCEMENT-SYSTEMATIQUEMENT-ENSEMBLE

Early-Systematically-Together « EST »

A

B

C

ACCUEIL˃ PRISE EN CHARGE ˃ EVALUATION ˃ ACCOMPAGNEMENT

En pratique

PsychologueDiététicienne

Assistante Sociale

GériatreCardiologue

DiabétologueAnesthésistePharmacien

du patientvulnérable

Infirmière coordinatrice du parcours ARIANE

Interlocuteur hospitalier unique et disponible

Préconisent ensemble la

meilleure approche pour

élaborer les soins en réduisant

les risques et couvrant les

besoins spécifiques

3 niveaux de complexité de parcours 3 niveaux d’intervention

1. Patient non complexe –soins monodisciplinaires

ARIANE : Dispositif d’annonce; Risques: Psy, Diet, Pharmacien, Soins palliatifs, douleur, AS

2. Patient âgé sans co-morbidité :

ARIANE : évaluation de la vulnérabilité = + Evaluation par gériatre

et coordination du parcours de soins

3. Patient polypathologie

ARIANE : évaluation de la complexité = + Evaluation par cardiologue/diabétologue…

ARIANE : coordination du parcours de soins, accompagnement du patient

Même dose pour tous?Rôle de la composition corporelle

1

9

sarcopénie

Mesure de la masse musculaire et de la masse grasse par TDM

La 3ème vertèbre (L3) lombaire a été choisie comme référentiel. Les différences d’unités dans les tissues de Hounsfield sont

utilisées pour différencier les tissus. Les aires trans-sectionnelles (cm2) des tissus ont été calculées.

‣La composition corporelle a une valeur pronostique importante en cancérologie

‣La perte de masse musculaire est souvent occulte particulièrement chez le sujet obèse

Même dose pour tous?Rôle de la composition corporelle

2

0

Masse maigre+++

un paramètre à considérer pour adapter la posologie des anti-tumoraux, en particulier des ITKs et interpréter la toxicité

I. Déplétion des Réserves d’énergie

II. Limitation des apports alimentaires

III. “Drivers”cataboliques IV. Impact et Evolution

dénutrition, la précachexie et cachexieLancet Oncology 2011,12:489-95

CRP, Albumine,

GPS, calorimétrie

Même dose pour tous?Rôle de la composition corporelle

La sarcopénie influence la toxicité de la chimiothérapie

• Comparaison de la prévalence de la dose limite de toxicité des patients atteints de cancer métastasique du sein et sarcopéniques(55%) versus non-sarcopénique (19,5%)

• Traitement par anthracycline et/ou taxane

0

10

20

40

50

70

60

Pré

vale

nce d

e la d

ose lim

ite d

e

toxic

ité

Patients non-sarcopéniques

Patients sarcopéniques

Composition corporelle

➔ La sarcopénie est un élément déterminant pour la toxicité à la

chimiothérapieAntoun et al. Ann Oncol 2010

Même dose pour tous?Rôle de la composition corporelle

La sarcopénie influence la toxicité des ITKs

Prado et al. Clin Cancer Res 2009

2 DLT sur 12

5 DLT sur 7

1 DLT sur 16

0 DLT sur 2Ind

ice d

e M

asse C

orp

ore

lle (

kg

/m2)

Index de Masse Musculaire (cm2/m2)

Sarcopénie+ -

Su

rpo

ids

Patients atteignant une dose complète Patients atteignant une DLT

➔ Les patients sarcopéniques présentent un risque plus élevé

d’atteindre une DLT

• Distribution de l’IMC, de l’Index de masse musculaire (Aire cross-sectionnelles à la 3ème vertèbre lombaire (cm2)) de l’Indice Limite de Toxicité chez des Hommes traités par Sorafénib pour un carcinome rénal

Même dose pour tous?Rôle de la composition corporelle

La sarcopénie influence la toxicité des ITKs

Exemple du sorafénib (BID 400mg)

Antoun et al. Ann Oncol 2010

Tous les patients

p=0,04

DLT

37%

5,5%

71%

10%

p=0,002

sarcopénique

non sarcopénique

Erlotinib et sujet âgé (1)

Figure 1: Box plot concentration d’erlotinib à J15 en fonction de l’âge

• Exposition

-Dans la population de plus de 75 ans, la

concentration moyenne était1.5 fois plus élevée

que chez les jeunes (2091 ng/mL ± 1174.4 vs

1359 ng/mL ± 1024.3, p = 0.024)

-Dans la population de plus de 80 ans l’exposition

est doublée(2729 ± 1170.2 versus 1358 ng/l ±

973.3 (p = 0.0019 )

Figure 2: Waterfall plot des expositions à J15

- Les patients de plus de 75 ans et plus encore

ceux de plus de 80 anssontàrisque de

surexposition (concentration > 2000 ng/mL)

- Tous les patients (sauf 1) ayant nécessité un

arrêt précoce de l’erlotinib ont une

concentration au dessus de 1500 ng/mL

• ExpositionErlotinib et sujet âgé (2)

Tableau 2: toxicité rapportée à J15

Tolérance et arrêt précoce du traitement

•Significativement plus de toxicité dans la population âgée

•Significativement plus d’arrêt précoce ou diminution de posologie (5 vs 1)

Erlotinib et sujet âgé (3)

Interactions au niveau des CYP

Ginkgo Biloba

inhibition CYP3A4 et CYP2C19

Ginseng

inhibition CYP3A4

Echinacea

induction CYP3A4

Kava Kava

induction CYP3A4

toxicité hépatique ++

Millepertuis

induction nombreux CYP

Metabolisation

Médecines complémentaires en cancérologie

Principaux sites pour informations

OCCAM (Office of Cancer Complementary and Alternative Medicine) http://cam.cancer.gov/cam/

NCCAM (National Center for Complementary and Alternative Medicine): http://nccam.nih.gov/

NCI (National Cancer institute) http://www.cancer.gov/cancertopics/cam

MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) http://www.mskcc.org/cancer-care/integrative-medicine

Mr X, atteint d’un carcinome rénal métastatique à cellules claires

Instauration d’un traitement

Sutent® (sunitinib) 50 mg/j (schéma posologique 4/2)

IRM

J0 J15 J30

* Ge J Et al. J Mol Med 20112

9

Quelle interaction?

Prise de thé vert à partir J15: 6 tasses par jour

Mécanisme ?

Diminution des concentrations plasmatiques du sunitinib par administration de thé vert ?

Effet anti-oxydant ?

Anti-oxydants à déconseiller chez les patients traités par chimiothérapie antitumorale et thérapies

ciblées**

Arrêt du thé vert

** Lawenda BD et al - J Natl Cancer Inst. 2008

* Ge J Et al. J Mol Med 20113

0

Thomas-Schoemann A, et al.. Crit Rev Oncol/Hematol 2013

Interactions avec les thérapies ciblées : la littérature

31

DDI predictor

32Source : www.ddi-predictor.org

Des Thérapies ciblées qui peuvent rater leur cible

« La médecine de précision ne se réduit pas à l'analyse de la tumeur (la "cible") mais également à l'analyse du

comportement de la "flèche", le médicament… »

Evolution du poids, de la masse musculaire et de la masse grasse au cours d’un traitement de 6 mois par Sorafenib vs placebo

34

• Sorafenib :⟶ TKI possédant une action anti-angiogénique via les VEGFRs⟶ inhibe la voie de mTOR (PI3K et AKT), inhibant ainsi la prolifération et la survie des cellules tumorales

• MAIS : PI3K, AKT et mTOR sont des éléments clés de l’activation de la synthèse protéique musculaire

Antoun et al. J Clin Oncol 2010

-3,0

-2,5

-2,0

-1,0

-0,5

1,0

0,0

1,5

Po

ids (

kg

)

2,0

2,5

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cm

2)

20

25

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-15

P<0,01

P=0,02 P=0,3

Placebo

Sorafenib

Effets secondaires de certains traitements anti-tumoraux sur la synthèse protéique

Variation

pondérale

Variation

Musculaire

Variation du tissu

adipeux

➔ Le traitement par Sorafenib est associé à une perte musculaire

de -2,1kg ±0,6kg sur 6 mois et -4,2kg ±0,7kg sur 1an

➔ Evaluation du changement de la composition corporelle (masse

musculaire/masse adipeuse) au cours du traitement par Sorafenib

Début du traitement À 6 mois À 1 an

muscle=152cm2; t. adipeux=379cm2 muscle=150cm2; t. adipeux=395cm2 muscle=141cm2; t. adipeux=292cm2

Muscle=91m2; t. adipeux=156cm2 Muscle=88cm2; t. adipeux=142cm2 Muscle=82cm2; t. adipeux=72cm2

La dose de l’AMM est-elle adaptée au patient ?

• Risque de surexposition: • BHC• Fonction rénale : Créatinine, Clairance, Cystatine C.• Albuminémie• Interactions médicamenteuses• Composition corporelle: volume de distribution ? Masse maigre (Sarcopénie)

• Risque de d’Excès de toxicité à une niveau d’exposition donné: • Vieillissement• Dénutrition• Inflammation• Sarcopénie• Co-morbidités: diabète, BPCO, cirrhose, LLC….

Au total, prescrire une chimiothérapie orale au sujet âgé impose de passer en revue les risques

• Surexposition: mesure de la masse maigre, rech sarcopénie, interactions

• Intolérance à une exposition donnée: Sarcopénie >dénutrition >PS

• Inadaptation à une toxicité donnée

• dose initiale ?

• > Conditions de suivi initiales rapprochées

• > intérêt du monitoring plasmatique de l’anti-tumoral

Merci pour votre attention

Questions

francois.goldwasser@aphp.fr