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ESSAI THERAPEUTIQUE M~d Mal Inlect. 1992 ;22:1183-6 Traitement de la l sion cutan e primaire de la leishmaniose Leishmania braziliensis : chec de l'isthionate de pentamidine* L. DIMIER-DAVID'*, L. VALDA*'*, A. INOFUENTES.... , F. MALLEA'**, C. DAVID'* et J.P. DEDET......... RESUME Les auteurs pr~sentent un essai clinique effet-dose ouvert de l'is~thionate de pentamidine (Pentacarinat®) dans le traitement de la l~sion cutan~e primaire de la leishmaniose cutan~o-muqueuse ~ Leishmania b. braziliensis. Le produit est utilis~ ~ la dose de 4 mg/kg par injection, selon 3 protocoles distincts : 3 injections (12 malades), 4 injections (15 malades) et 5 injections (11 malades). La tol~rance du m~dicament est excellente et son innocuit~ totale. En revanche, son efficacit~ est r~duite et ses r~sultats inconstants. Mots-cl~s : Leishmaniose cutan~o-muqueuse - Leishmania braziliensls - Th~rapeutique - Pentamidine - Am~rique clu Sud. La recherche de m~dicaments anti-leishmaniens efficaces, peu toxiques et d'administration aisle constitue une priorit~ en parasitologie. La th~ra- peutique usuelle des leishmanioses demeure, en effet, bas~e sur rutilisation de drogues anciennes, toxiques et pour lesquelles des cas de r~sistance apparaissent fr~quemment : sels pentavalents d'antimoine et amphot~ricine B (2, 5). Parmi les diff~rents types de leishmaniose, la leishmaniose cutan~o-muqueuse Leishmania brazillensis braziliensis est responsable de formes graves et d'~volution parfois morteUe. Elle est end~mique dans de nombreux pays d'Am~rique du Sud et Centrale et se caract~rise par une l~sion cutan~e primaire, suivie d'une atteinte muqueuse ult~rieure, ~volutive et mutilante (6). Le traitement de la l~sion cutan~e initiale, sans ~.tre une garantie absolue,n'en constitue pas moins une precaution destin~e ~ ~viter rextension muqueuse ult~rieure. Un * Re•u le 06.02.1992. Acceptation d~finitive le 27.04.1992. ** Institut Bolivien de Biologle cl'Altitude, c/o Ambassade de France, Casilla 717, La Paz, Bolivie. *'* Service de Dermatologie, H6pital de Cliniques, La Paz, Bolivie. **** D~partement d'Infectlologie II, H6pital d'Enfants, Calle Mayor Zubieta, La Paz, Bolivie. ***** Tir~s 8 part : J.P. Dedet. Adresse actuelle : Laboratoire d'Ecologie M~dicale et Pathologie Parasitaire, Annexe de la Facult~ de M~decine, 163 rue Auguste Broussonet, F-34000 Montpellier. traitement insuffisant ou tardif de la l~sion primaire appara~t comme un facteur de risque pour le d~ve- Ioppement de ratteinte muqueuse (7). Le traitement courant fair appel ~ rantimoniate de N-m~thyl- glucamine ; malgr~ une utilisation correcte, il n'~vite pas toujours l'~volution muqueuse secondaire (9). C'est darts ce contexte que nous avons essay~ la pendamidine a titre d'altemative. La pendamidine est une diamidine aromatique qui a ~t~ synth~tis~e ~ la fin des ann~es trente, et dont les deux sels, le m~sylate et l'is~thionate, ont ~t~ utilis~s dans le traitement ou la prevention de diverses infections ~ protozoaires : trypanosomiase africaine, leishmaniose visc~rale et pneumonie ~ Pneumocystis carinii (4, 14). Son efficacit~ dans la leishmaniose cutan~e ~ L. braziliensis guyanensis a ~t~ v~rifi~e, pour le m~sylate (3, 10, 11) et pour l'is~thionate de pentamidine (15). Toutefois, la toxicit~ plus faible, en particulier en ce qui conceme raction diab~tog~ne, de l'is~thionate par rapport au m~sylate (8) et la nouvelle exploitation de l'is~thionate de pentamidine (Pentacarinat@, Laboratoires Roger Bellon) nous ont conduit ~ effectuer un essai clinique limit~ de ce produit dans la l~sion cutan~e primaire de la leishmaniose cutan~o-muqueuse en Bolivie, essai dont nous rapportons les modalit~s et les r~sultats clans la pr~sente note. 1183

Traitement de la lésion cutanée primaire de la leishmaniose à Leishmania braziliensis : échec de l'iséthionate de pentamidine

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ESSAI THERAPEUTIQUE M~d Mal Inlect. 1992 ;22:1183-6

Traitement de la l sion cutan e primaire de la leishmaniose Leishmania braziliensis :

chec de l'is thionate de pentamidine*

L. DIMIER-DAVID'*, L. VALDA*'*, A. INOFUENTES .... , F. MALLEA'**, C. DAVID'* et J.P. DEDET .........

R E S U M E Les auteurs pr~sentent un essai clinique effet-dose ouvert de l'is~thionate de pentamidine (Pentacarinat®) dans le traitement de la l~sion cutan~e primaire de la

leishmaniose cutan~o-muqueuse ~ Leishmania b. braziliensis. Le produit est utilis~ ~ la dose de 4 mg/kg par injection, selon 3 protocoles distincts : 3 injections (12 malades), 4 injections (15 malades) et 5 injections (11 malades). La tol~rance du m~dicament est excellente et son innocuit~ totale. En revanche, son efficacit~ est r~duite et ses r~sultats inconstants.

Mots-c l~s : Leishmaniose cutan~o-muqueuse - Le i shman ia brazi l iensls - Th~rapeutique - Pentamidine - Am~rique clu Sud.

La recherche de m~dicaments anti-leishmaniens efficaces, peu toxiques et d'administration ais le constitue une priorit~ en parasitologie. La th~ra- peutique usuelle des leishmanioses demeure, en effet, bas~e sur rutilisation de drogues anciennes, toxiques et pour lesquelles des cas de r~sistance apparaissent f r~quemment : sels pentavalents d 'antimoine et amphot~ricine B (2, 5). Parmi les diff~rents types de leishmaniose, la leishmaniose cutan~o-muqueuse Leishmania brazillensis braziliensis est responsable de formes graves et d'~volution parfois morteUe. Elle est end~mique dans de nombreux pays d'Am~rique du Sud et Centrale et se caract~rise par une l~sion cutan~e primaire, suivie d'une atteinte muqueuse ult~rieure, ~volutive et mutilante (6). Le traitement de la l~sion cutan~e initiale, sans ~.tre une garantie absolue,n'en constitue pas moins une precaution destin~e ~ ~viter rextension muqueuse ult~rieure. Un

* Re•u le 06.02.1992. Acceptation d~finitive le 27.04.1992. ** Institut Bolivien de Biologle cl'Altitude, c /o Ambassade de France, Casilla 717, La Paz, Bolivie. *'* Service de Dermatologie, H6pital de Cliniques, La Paz, Bolivie. **** D~partement d'Infectlologie II, H6pital d'Enfants, Calle Mayor Zubieta, La Paz, Bolivie. ***** Tir~s 8 part : J.P. Dedet. Adresse actuelle : Laboratoire d'Ecologie M~dicale et Pathologie Parasitaire, Annexe de la Facult~ de M~decine, 163 rue Auguste Broussonet, F-34000 Montpellier.

traitement insuffisant ou tardif de la l~sion primaire appara~t comme un facteur de risque pour le d~ve- Ioppement de ratteinte muqueuse (7). Le traitement courant fair appel ~ ran t imonia te de N-m~thyl- glucamine ; malgr~ une utilisation correcte, il n'~vite pas toujours l'~volution muqueuse secondaire (9). C'est darts ce contexte que nous avons essay~ la pendamidine a titre d'altemative.

La pendamidine est une diamidine aromatique qui a ~t~ synth~tis~e ~ la fin des ann~es trente, et dont les deux sels, le m~sylate et l'is~thionate, ont ~t~ utilis~s dans le t rai tement ou la prevent ion de diverses infections ~ protozoaires : trypanosomiase africaine, leishmaniose visc~rale et pneumonie ~ Pneumocyst is carinii (4, 14). Son efficacit~ dans la leishmaniose cutan~e ~ L. braziliensis guyanensis a ~t~ v~rifi~e, pour le m~sylate (3, 10, 11) et pour l'is~thionate de pentamidine (15). Toutefois, la toxicit~ plus faible, en particulier en ce qui conceme raction diab~tog~ne, de l'is~thionate par rapport au m~sylate (8) et la nouvelle explo i ta t ion de l ' i s~thionate de p e n t a m i d i n e (Pentacarinat@, Laboratoires Roger Bellon) nous ont conduit ~ effectuer un essai clinique limit~ de ce produi t dans la l~sion cu tan~e pr imai re de la leishmaniose cutan~o-muqueuse en Bolivie, essai dont nous rapportons les modalit~s et les r~sultats clans la pr~sente note.

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PATIENTS, MATERIEL ET METHODES

L'~tude s'est d~roul~e de mai 1990 ~ septembre 1991 sous forme d'un essai clinique effet-dose ouvert, sans groupe t~moin ni tirage au sort. EUe a ~t~ r(~alis&e ~ rlnstitut Bolivien de Biologie d'Altitude, au Service de Dermatologie de l'H6pital de Cliniques et l'H6pital d'enfants, ~ La Paz (Bolivie).

ECHANTILLONNAGE

Recrutement des sujets

Les patients indus dans l'~tude pr~sentent tous une ou plusieurs l&sions cutan~es primaires de leishmanio- se cutan~o-muqueuse ~ L. b. braziliensis, lls se sont pr6sent~s spontan~ment ou ont ~.t~ adress~s par les m(~decins des zones end~miques (Yungas, Alto Beni, Beni). Les patients ou leurs parents ont ~t~ volon- taires et ont donn~ leur consentement ~crit pr~alable.

Crit~res d ' e x d u s i o n

Les crit~res d'exdusion suivants ont ~t~ fixes : - maladie concomi tan te , telle que tuberculose, maladie de Chagas, maladies r~nale, h~patique ou carcliaque graves, - traitement sp~cifique anti-leishmanien dans les 6 mois pr~c~dant ressai, - atteinte leishmanienne muqueuse.

PROTOCOLES

Bilan pr6-th6rapeutique

Pour chaque malade s~lectionn6, le diagnostic parasitologique a ~t~. assur~ par l'emploi de l'une ou plusieurs des techniques suivantes : mise en ~vidence cl'amastigotes de Leishmania sur frottis obtenus par grattage de la p~riph~rie de la l~sion ou sur era- preintes de tranche de biopsie, apr~s coloration au Giemsa ; mise en culture sur milieu NNN ; examen histo-pathologique de la biopsie, Apr~s isolement, ridentification de l'esp~ce responsable a ~t~ effectu~e par ~lectrophor~se des iso-enzymes (12).

Le diagnost ic immunologique a ~t~. assur~ par intradermo-r~action de Montenegro ~ la leishmanine et recherche d'anticorps circulants par immuno- fluorescence indirecte. Le bilan biologique r~alis~ en m~me temps a compris : une numeration formule sanguine ; une glyc~mie ; des tests de la fonction h~patique : transaminases, phosphatases alcalines ; des tests de la fonction r~nale : cr~atinin~mie, azot~- mie, urines compl~tes ; un ~lectrocardiogramme.

Protocoles th6rapeutiques

Le Pentacarinat® (Laboratoires Roger BeUon) utilis~ dans cette 6rude appartenait aux lots DC 1064 et DD

2334. II a ~t~ utilis~ par voie intramusculaire stricte, sur des sujets au repos et allies, ~ la dose de 4 mg/kg par injection, avec un maximum de 240 rag/injec- tion. Suivant les r0.sultats de l'~tude effet-dose men~e par Talhari et coll. en Amazonie br~silienne sur la leishmaniose cutan6e ~t L.b. guyanensis, ~ la suite de l'~tude pr~liminaire publi~ par ces m~mes auteurs en 1985 (15), la posologie initiale adopt6e a ~t~ de 3 injections, s(~par~es chacune par 48 heures d'intervalle. Durant le d~roulement de l'essai, et selon les r~sultats obtenus, la posologie a ~t~ augment6e ~t 4, puis ~ 5 injections.

Contr61es post-th6rapeutiques

Des contrOles cliniques, immunologiques et bio- logiques ont 6t~ assures ~ 8 et 16 jours et 1, 3 et 6 mols apr~s la fin du traitement. Le suivi parasito- logique (frottis et mise en culture) a ~t& pratiqu~ en fonction de l'~volution dinique.

RESULTATS

ECHANTILLON GLOBAL

Trente-hui t pat ients ont ~t~ inclus dans l'essai th&rapeutique, dont 12 de sexe f~minin et 26 de sexe masculin. Leur age moyen ~tait de 20 ,13 + 13,1 ans, avec des extr0.mes ~ 3 et 65 ans. Tousles patients ~taient porteurs de l~sions cutan~es, dont les part iculari t&s ~p id~mio log iques et c l iniques correspondaient au tableau clinique habituel.

Le diagnostic de leishmaniose a repos~ sur la mise en ~vidence du parasite sur frottis (15 cas positifs sur 38), la culture (5 cas positifs sur 26), l'~tude histo- pathologique (5 cas sur 21) et les preuves immuno- logiques (intradermo-r~ction positive dans 35 cas sur 38 et immunofluorescence indirecte positive dans la totalit~ des cas). La souche de parasite a ~t~ isol~e chez 3 patients et caract~ris~e par ~lectrophor~se des isoenzymes comme L. b. braziliensls (12).

REPARTITION DES PATIENTS SELON LE PROTOCOLE

Les patients ont ~t~ r~partis en 3 groupes selon le nombre d'injections pratiqu~es : 3 injections ( ler groupe : n = 12, dont 2 enfants de moins de 15 ans), 4 injections (2~me groupe : n -- 15, dont 7 enfants de moins de 15 ans) et 5 injections (3~me groupe : n = 11, dont 4 enfants de moins de 15 ans).

TOLERANCE DU MEDICAMENT

La tol~rance du m~dicament s'est r~v~l~e excellente dans les 3 groupes de patients et quel que soit l'age. Aucun trouble du m~tabolisme glucidique n'a ~t~ not~ ni au moment des injections ni dans les suites du

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traitement. En particulier, aucun cas de diabate sucr~ n'est apparu au cours du suivi th~rapeutique, qui a atteint 1 mois chez 3 malades, 2 mois chez 11, 3 mois chez 10, 4 mois chez 2, 5 mois chez 1 et 6 mois chez 6. De m~me, aucune altaration des fonctions ranale, hapatique, hamatologique et car- diaque n'est survenue ni pendant, ni apr~s le traite- ment. Les rares effets secondaires mineurs dacrits par certains patients se limitaient ~ des douleurs au point d'injection, des c6phal~es peu intenses et une discrete baisse transitoire de la tension artarielle dans deux cas.

EFHCACITE DU MEDICAMENT

Parmi les 38 patients trait~s, 4 ne se sont pr6sentas aucun contrOle post-tharapeutique et n'ont pas ~ta retenus clans ranalyse des r6sultats.

R6sultats du protocole 3 injections

Sur 10 patients, nous avons constat~ : - 3 cas de cicatrisation ~ 3 mois ; ces malades ne se sont pas pr~sent~s au contr01e de 6 mois, - 2 cas de r~idive ~ 5 et 6 mois, apr0.s gu~rison en fin de traitement, lls ont ~t~ trait~s et gu~ris par antimoni~ pentavalent, - 5 cas d '~chec th~ rapeu t ique d~fini par une amelioration transitoire sans gu~rison compl~te. Ces malades ont 6t~ ensui te trait~s par ant imoni~ pentavalent.

Nous avons donc obtenu avec ce protocole 3 cas d'O,~olution favorable avec gu~rison ~ 3 mois (25 %) et 7 cas d'~volution d~favorable, dont 5 cas d'~chec th~rapeutique imm~diat (58,3 %).

R~suitats du protocole 4 injections

Les r~sultats d~cevants clu premier protocole nous ont incit~ ~ augmenter la dose totale de produit admi- nistr6. Sur les 15 patients ayant regu 4 injections, nous avons observ6 : - 3 cas de cicatrisation ~ 6 mois, - 2 cas de cicatrisation fi 2 et 3 mois, non revus 6 mois, - 2 cas en vole de cicatrisation ~ 1 mois, non revus ult~rieurement, - 1 cas de r6cidive ~ 3 mois apr~s gu~rison en fin de traitement, - 7 cas d'~chec th~rapeutique pr~sentant une amelio- ration clinique sans gu~rison compl6te et ayant n~essit6 une cure d'antimoni~ pentavalent. Uun des cas a, de surcro~t, d~lar~ l'atteinte muqueuse de sa leishmaniose dans les 3 mois ayant suivi la fin du traitement.

En conclusion, 5 patients (33,3 %) ont pr~sent~ une ~volution favorable (gu~rison ~ 2, 3 et 6 mois) et le traitement a ~chou~ chez 8 patients (53,3 %).

R6sultats du protocole 5 injections

Sur 9 patients, ont ~.t~ observes : - 2 cas de gu~rison ~ 6 mois, - 2 cas de cicatrisation ~ 2 et 3 mois, non revus 6 mois, - 5 cas d'6chec th~rapeutique dont 2 n'ayant pas ~t~ am~lior~s par le traitement et 3 qui ont pr~sent~ une reprise ~volutive (~ 3, 4 et 6 mois) apr~s cicatrisation initiale des l~sions. Ces ma lades ont ~t~ ult~rieurement trait6s par antimoni~ pentavalent.

En conclusion, 4 patients (44,4 %) ont pr~sent(~ une ~olution favorable (gu~rison ~ 2, 3 et 6 mois) et le traitement a ~chou~ chez 5 patients (55,6 %).

DISCUSSION

Le traitement de la leishmaniose cutan~o-muqueuse se heurte fr~quemment 8 des difficult~s pratiques : n~cessit6 d'emploi de doses ~lev~es de drogues toxiques (antimonies pentavalents, amphot6ricine B) peu compatibles avec les moyens de surveillance m6dicale r~duits qui sont la r~gle dans les pays d'end6mie leishmanienne, relative fr~quence des cas

d e non-r~ponse ou de r6sistance aux m6dicaments. C'est dire que la recherche de produits efficaces et de toxicit~ r~duite s'impose, dans cette forme parti- culi~rement grave de la maladie.

Dans ce contexte, les bons r~sultats obtenus par divers auteurs clans la l e i shmaniose cutan~e L. b. guyanensis avec le m6sylate (3, 10, 11) et l'is6thionate (15) de pentamidine, et l'arr~.t de la production et de la vente du m~sylate de pentamidine (Lomidine®) depuis la fin 1990, nous ont amen~ r~aliser un essai du Pentacarinat® clans la 16sion cutan~e primaire de la leishmaniose ~ L. braziliensis. Les r~sultats obtenus sont d~cevants, compares a la bonne efficacit6 du produit dans la leishmaniose cutan6e ~ L. b. guyanensis, off Talhari et coll. enregistrent 80-85 % de gu~rison avec 3 injections (Talhari, communication personnelle). Certes, on note une efficacit~ relative qui se manifeste par une am61ioration globale de certains cas, avec gu6rison totale de quelques uns.

Pourtant, les pourcentages d'~chec th~rapeutique demeurent ~lev~s : 58 % dans le premier groupe, 53 % dans le second et 55 % dans le troisi6me. Les cas d'~chec et d'~volution favorable sont r~partis de fagon homog~ne entre adultes et enfants. II est possible que l'augmentation du nombre d'injections au-del~ de la cinqui~me am~liorerait refficacit~ du m6dicament. De fait, Sampaio et coll. (13) ont obtenu des r~sultats int~ressants (5 gu~risons sur 6 cas) en traitant des formes muqueuses avec des doses de 2 ~ 5 fois sup~rieures aux nOtres, mais avec des effets collat~raux s~v~res : 1 cas de diab~te et

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2 augmentations transitoires de la glyc~mie. De plus, le coQt du traitement deviendrait clans ce cas tr~s ~lev~, compte tenu du prix de rampoule de Penta- carinat®, et serait inadapt~ aux pays d'Am~rique du Sud et Centrale oa les ressources affect~es aux d~penses de sant~ sont particuli~rement r~duites.

II conviendrait d'autre part de v~rifier l'innocuit~ du produit aux doses plus ~lev~es. La tol~rance du m~dicament a ~t~, quant ~ elle, parfaite, y compris 5 injections, sans choc ni diab~te induit, comme il a ~t~ rapport~ avec le m~ylate de pentamidine (1, 8, 11). Les effets collat~raux observes ont ~t~ b~nins et compat ib les avec un usage chez l 'enfant . En particulier, la douleur locale a ~t6 consid~r~e comme n~gligeable par les malades, justifiant rutilisation de la vole d'injection intramusculaire.

Remerciernen ts

L'Institut Bollvien de Biologic d'Altttude revolt un appui financier du Minist~re des Affaires Etrang~res, Paris (France), de l'Unlversidad Mayor de San AndrOs et du Ministerio de Prevision Social y Salud Publica, La Paz (Bollvle). L'essai a ~t~ partiellernent r~alis~ grace dune donation de Pentacarinat par les Laboratolres Roger Bellon. Les auteurs rernercient tous les praticiens et chercheurs dont la collaboration a petrols de mener bien la r~alisation de cet essai, et en part lcul ler : P. Ravisse (lnstltut Pasteur, Paris) ; F. Rollano (Service Dermato log ie, H6p i ta l de Cl ln iques, La Paz) ; R. Bustillos (Service Otorhinolaryngologie, H6pital de Cl intques, La Paz), G. Antezana, A. Quintela, R. Penaloza, M. Munoz, M. Torrez et F. Vargas (Institut Bolivien de Biologte drAItitude, La Paz).

SUMMARY TREATMENT OF THE CUTANEOUS LESION OF THE LEISHMANIA BRAZILIENSIS LEISHMANIASIS : FAILURE OF PENTAMIDINE ISETHIONATE (PENTACARINAT®)

The au tho rs p resen t an open dos is -e f fec t c l i n i ca l t r i a l o f pen ta rn i d i ne i se th iona te (Pentacarinat@) fo r the t reatment o f the pr imary cutaneous lesion o f the rnucocutaneous letshrnaniasis due to L e i s h m a n i a b . b r a z i l i e n s i s . The p roduc t was used at a dosage o f 4 rng/kg/Injection, according to three distinct protocols : 3 injections in 12 cases ; 4 injections in 15 cases and 5 injections in 11 cases, Tolerance was excellent and the drug completely innocuous in all cases. However, its efficacy was low and the results inconsistent.

K e y - w o r d s : Mucocu taneous le ishrnanias is - L e i s h m a n i a b r a z i l i e n s i s - Therapeu t i c - Pentarnidine - South-America.

B I B L I O G R A P H I E

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