Traitement des épisodes dépressifs sévères : escitalopram est plus efficace que citalopram

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THÉRAPEUTIQUE

Traitement des épisodes dépressifs sévères :escitalopram est plus efficace que citalopram

J.-M. AZORIN (1), P.-M. LLORCA (2), N. DESPIEGEL (3), P. VERPILLAT (3)

(1) Département de Psychiatrie, Hôpital Sainte-Marguerite, 13274 Marseille cedex 9.(2) Centre Médico-Psychologique B, Centre Hospitalier Universitaire, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand.(3) H. Lundbeck A/S, Division Économie et Prix, 37, avenue Pierre 1er de Serbie, 75008 Paris.

Travail reçu le 17 octobre 2003 et accepté le 15 décembre 2003.Tirés à part : J.-M. Azorin (à l’adresse ci-dessus).

Résumé. La prise en charge thérapeutique des patientsatteints de dépression sévère reste encore un challenge pourles médecins. Par rapport à la forme légère ou modérée, ladépression sévère se caractérise souvent par une durée pluslongue, une co-morbidité supérieure, une plus faible proba-bilité de rémission spontanée et un taux de rechute plusimportant. Par ailleurs, si l’efficacité des nouveaux antidé-presseurs est bien établie dans la dépression légère à modé-rée, beaucoup moins d’études ont été réalisées dans ladépression sévère. Probablement parce que la dépressionsévère n’est pas perçue comme une entité à part, maiscomme un continuum dans la clinique de cette pathologie,et aussi peut-être en raison d’une absence de consensus clairsur la définition même de cette sévérité. Après avoir utiliséles définitions basées sur la clinique et sur le mode de priseen charge, les auteurs semblent désormais privilégier l’utili-sation des échelles cliniques avec un seuil spécifique pourcette définition. En utilisant l’échelle MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) et la valeur seuil de 30 pourdéfinir la sévérité de la dépression, nous avons réalisé uneanalyse poolée avec les données des trois essais cliniquescomparant l’efficacité du escitalopram à celle du citalopram.Les résultats montrent de façon constante une meilleure effi-cacité du escitalopram par rapport au citalopram, dans cetteindication particulière qu’est la dépression sévère.

Mots clés : Analyse poolée ; Dépression sévère ; Efficacité ;Escitalopram ; ISRS.

Escitalopram is more effective than citalopram for the treatment of severe major depressive disorder

Summary. Background – Escitalopram is a highly selectiveserotonin reuptake inhibitor (SSRI). It is the therapeuticallyactive S-enantiomer of citalopram. It has been shown, com-pared with placebo, to be an effective and well-tolerated treat-

ment for major depressive disorders (MDD) in both primaryand specialist care settings. A recent meta-analysis hasfound that escitalopram-treated patients showed significanthigher response rates and increased mean change frombaseline in the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale(MADRS) total scores at weeks 1 and 8 compared withcitalopram-treated patients. Each of these active drugsshares similar safety profiles. Although the efficacy of newerantidepressants has been well established for the treatmentof mild-to-moderate depression, there are very few studiesconcerning severe depression. Objective – To determine ifescitalopram is more effective than citalopram in patients withsevere depression. Methods – Data were pooled from threedifferent clinical trials, each similar in design and inclusion/exclusion criteria, primary endpoints and assessment sche-dules. This analysis was exhaustive because it included alltrials in which the maximum dose for escitalopram (20 mg)could be administered. According to the cut-off point takento define severe depression based on the MADRS total score(

≥ 30), 506 patients were considered as severely depressedpatients and so included in this analysis. Among them, 169received escitalopram, 171 received citalopram and 166received the placebo. The primary efficacy parameter was themean change from baseline to end of treatment in MADRStotal score between escitalopram and citalopram groups,based on last-observation-carried-forward method. Thechange from baseline to endpoint of the Hamilton rating scalefor Depression (HAM-D) and the Clinical Global Impressionof Improvement and Severity (CGI-I and CGI-S) were alsoanalysed as secondary criteria. Clinical response wasdefined by at least a 50 % reduction in baseline MADRS totalscore or by at least a 60 % reduction in baseline HAM-D scoreor by a score of 1 (very much improved) on the CGI scale,and remission by a MADRS total score

≤ 12. Results –Results showed that the mean change from baseline in theMADRS total score was significantly higher in the escitalo-pram group compared with the citalopram group (

− 17.3 vs

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− 13.8 respectively, p = 0.003). This significant differencewas observed as early as week 1 (p = 0.01). Response rateswere significantly higher for escitalopram than for citalopram(56 % vs 41 % respectively, p = 0.007). A borderline signifi-cant difference was found for remission rate in the observed-cases analysis (43 % vs 33 % respectively, p = 0.07). Ana-lyses of the HAM-D, CGI-I and CGI-S scores revealed con-sistent results. Discussion – This study shows that the newSSRI escitalopram has better efficacy in the treatment ofsevere depression than citalopram, its racemic parent. Meandifferences between treatments groups were in favour of esci-talopram for all scales. The benefits of escitalopram com-pared with citalopram, as demonstrated by both magnitudeof effect and time of onset, are superior to the benefits ofcitalopram, an antidepressant drug with proven efficacy. Thisevidence clearly supports the use of escitalopram as a legi-timate first-line treatment for MDD.

Key words : Efficacy ; Escitalopram ; Severe depression ; SSRI ;Pooled analysis.

INTRODUCTION

Le escitalopram est un inhibiteur sélectif de la recapturede la sérotonine (ISRS), composé de la partie active énan-tiomorphe (isomère lévogyre) du citalopram. C’est actuel-lement l’ISRS le plus sélectif dans sa classe thérapeutique(1). De nombreux essais cliniques impliquant plus de2 500 volontaires sains et patients, aussi bien en ambu-latoire qu’en structures hospitalières, ont démontré l’effi-cacité du escitalopram dans le traitement des épisodesdépressifs majeurs et sa bonne tolérance (2-5). De plus,une méta-analyse récente a montré que le escitalopramavait une meilleure efficacité et une action plus rapide quele citalopram dans cette indication (6).

En fait, le traitement de la dépression représente encoreun challenge pour les médecins. Bien que l’offre médica-menteuse se soit diversifiée et la prise en charge amélio-rée, seulement 65 à 70 % des patients montrent une amé-lioration clinique sous traitement antidépresseur, et uneguérison n’est observée que dans 40 à 50 % des cas (7,8). Ces pourcentages sont encore plus faibles lorsqu’ons’intéresse aux patients présentant une forme sévère dedépression : seulement 30 à 40 % des patients atteints dedépression sévère semblent répondre à un traitementadapté, soit deux fois moins que les patients souffrantd’une forme légère à modérée (9). S’il existe un nombreimportant d’essais cliniques pour démontrer l’efficacitédes antidépresseurs dans le traitement de la dépressiondans sa forme légère à modérée, tel n’est pas le cas danssa forme sévère. Tout d’abord parce que la dépressionsévère n’est pas perçue comme une entité à part, maiscomme un continuum dans la clinique de cette pathologie(10). Et peut-être aussi du fait de l’absence de consensuspour la définition de cette sévérité. D’après la littérature,une proportion significative (environ 30 %) des patientsdéprimés suivis en ambulatoire, et presque tous lespatients hospitalisés pour dépression, peuvent être con-

sidérés comme sévèrement atteints (11). D’un point devue clinique, les critères diagnostiques du DSM IV et dela CIM-10 incluent, en plus des critères de définition de ladépression, une notion de sévérité déterminée principa-lement par le nombre, l’intensité et la fréquence ou la per-sistance des symptômes dépressifs habituels, mais aussipar la présence de symptômes spécifiques tels que laperte de l’estime de soi, des idées de dévalorisation et/oude culpabilité qui sont marqués et pénibles. L’apparitiond’une mélancolie ou de symptômes psychotiques, du typehallucinations, idées délirantes, ralentissement psycho-moteur d’une gravité telle que les activités sociales habi-tuelles sont impossibles, est considérée par certainsauteurs comme une forme très sévère de dépression,alors que d’autres les classent plutôt comme des sous-types particuliers et distincts (10). En dehors des aspectscliniques, le facteur hospitalisation a aussi été proposécomme critère pour définir la sévérité. Mais des différen-ces importantes dans le recours à l’hospitalisation existententre les différents pays (notamment entre l’Europe et lesÉtats-Unis), si bien qu’il devient difficile d’utiliser un tel cri-tère pour comparer les résultats d’études utilisant cettedéfinition et conduites dans des pays différents (10, 12).Ainsi, même s’il n’y a pas aujourd’hui de consensus avéré,la définition de la sévérité basée sur les échelles standar-disées utilisées en dépression est la méthode la plus uti-lisée. Ces échelles sont les échelles MADRS (Montgo-mery-Åsberg Depression Rating Scale), HAM-D17(Hamilton rating scale for Depression – 17 items), CGI-Iet CGI-S (Clinical Global Impression of Improvement andSeverity scales). Plusieurs seuils ont été utilisés pour dif-férencier la dépression modérée de la dépression sévère.Une première définition a été proposée par Snaith et al.(13), donnant le score de 35 ou plus (sur un total maximumde 60) à l’échelle MADRS. Plus récemment, lors d’une réu-nion de consensus du Collège Européen de Neuropsy-chiatrie, Montgomery et Lecrubier (10) ont proposé, pourdéfinir la dépression sévère, les valeurs seuils de 28 ou30 à l’échelle MADRS.

Les études menées dans la dépression sévère, ainsidéfinie, montrent que la réponse au traitement et la pro-babilité de rémission spontanée sont plus faibles pour lespatients sévères que pour les patients atteints d’une formemoins sévère (11). La réponse au placebo, qui est élevéedans le traitement de la dépression légère et intermédiairedans la dépression modérée, est plus faible dans ladépression sévère (10). En raison de l’impact plus faiblede la rémission spontanée et de l’effet du placebo sur laréponse au traitement, les études d’efficacité thérapeuti-que réalisées dans cette catégorie particulière de patientsprésentent donc un intérêt certain. En effet, la comparai-son de l’efficacité de deux traitements permet alors des’affranchir d’éventuels effets confondants pour démon-trer que les différences d’efficacité observées entre lestraitements sont réellement la conséquence directe d’uneffet des thérapeutiques.

En utilisant le critère basé sur l’échelle MADRS (scoretotal

≥ 30) pour définir la sévérité de la dépression, nousavons réalisé une analyse poolée dont l’objectif était de

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comparer l’efficacité du escitalopram par rapport à celledu citalopram dans une population de patients atteints dedépression sévère. Pour cela, ont été poolées les donnéesdes trois essais cliniques dans lesquels à la fois un brasescitalopram et un bras citalopram avaient été étudiés.

MATÉRIELS ET MÉTHODE

Population

Pour cette analyse, les données de trois essais clini-ques différents ont été poolées. Cette analyse poolée estexhaustive car tous les essais cliniques où la dose maxi-male de 20 mg de escitalopram, dose adaptée au traite-ment des épisodes sévères, était possible ont été inclus.Ces trois essais ont un schéma expérimental similaire :mêmes critères d’inclusion et de non inclusion, même cri-tère primaire d’évaluation, même durée d’étude et calen-drier de suivi. Les patients éligibles étaient randomisésdans un des bras suivants : escitalopram (à dose fixe ouflexible), citalopram (comparateur actif à dose fixe ou flexi-ble), ou placebo, et suivis pendant 8 semaines. Dans cestrois études, la différence entre le score total à l’inclusionde l’échelle MADRS et celui obtenu à la fin de l’essai étaitle critère principal d’évaluation. Les taux de sortie d’essain’étaient pas significativement différents entre les traite-ments dans aucun des essais.

Dans le premier essai clinique fait aux États-Unis chezdes psychiatres (2), 485 patients atteints de dépressionont reçu en double aveugle soit 10 ou 20 mg de escitalo-pram en doses fixes, soit 40 mg de citalopram, soit du pla-cebo pendant 8 semaines (119, 125, 125 et 122 patientspar bras, respectivement). Les résultats ont montré quequel que soit la dose administrée, le escitalopram entraî-nait une amélioration significative du score total del’échelle MADRS par rapport au placebo, et cela de façontrès précoce puisque la différence était significative dèsla deuxième semaine de traitement. À la fin de l’essai, ladifférence moyenne de ce score par rapport au placeboétait de 3,4 points pour le bras 10 mg de escitalopram(p < 0,001), de 4,5 points pour le bras 20 mg de escitalo-pram (p < 0,001), et de 2,6 pour le bras citalopram(p < 0,05). Le bras 10 mg de escitalopram n’a pas étéinclus dans l’analyse poolée car cette dose n’est pas adap-tée au traitement des épisodes sévères. En effet, desdoses plus élevées d’antidépresseurs sont souventnécessaires dans cette catégorie de patients (14).

Dans le second essai réalisé également aux États-Unischez des psychiatres (15), 368 patients ont reçu en doubleaveugle soit une dose flexible de escitalopram(125 patients) ou de citalopram (123 patients), soit du pla-cebo (127 patients). Les doses quotidiennes initialesétaient de 10 mg pour le escitalopram et de 20 mg pourle citalopram. En cas de réponse insuffisante, ces dosespouvaient être augmentées après 3 semaines de traite-ment à 20 mg et 40 mg respectivement : ainsi, 78 % despatients traités par escitalopram et 74 % des patients trai-tés par citalopram ont eu la dose maximale recommandée.

À l’issue des 8 semaines de traitement, la comparaisondes différences moyennes pour le score total de l’échelleMADRS entre la valeur à l’inclusion et la valeur finale étaitsignificative à la fois pour la comparaison escitalopram vsplacebo (différence moyenne de 3,3 points), et celle cita-lopram vs placebo (différence moyenne de 2,3 points), parl’analyse utilisant les données observées. Lors de l’ana-lyse utilisant la méthode d’imputation par la dernière don-née disponible, ces comparaisons, bien que montrant unesupériorité numérique des produits actifs face au placebo(respectivement 1,7 et 1,8), n’étaient plus significatives,probablement du fait de la forte réponse des patients dansle bras placebo. En conséquence, du fait de cette absencede signification pour le critère de jugement principal, cetteétude a été considérée comme non conclusive.

Enfin, le dernier essai réalisé en Europe et au Canadachez des médecins généralistes (5), était aussi un essai àdose flexible incluant 469 patients : 155 patients dans lebras escitalopram, 160 dans le bras citalopram et 154 dansle bras placebo. Au bout de 4 semaines de traitement à ladose quotidienne initiale de 10 mg pour le escitalopram et20 mg pour le citalopram, et en l’absence d’efficacité suf-fisante, les investigateurs pouvaient augmenter les dosesjusqu’à 20 mg par jour et 40 mg par jour, respectivement :41 % des patients sous escitalopram et 49 % des patientssous citalopram ont ainsi eu la dose maximale recomman-dée. À la fin de l’essai, la différence moyenne du score totalde l’échelle MADRS était de 2,9 points entre le bras esci-talopram et le bras placebo (p < 0,01), et de 1,5 entre lebras citalopram et le bras placebo (p = 0,11).

Échelles

Pour sélectionner la population d’étude, nous avonsdéfini, comme ayant une dépression sévère, tout patientavec un score total à l’échelle MADRS à l’inclusion dans undes trois essais précédents supérieur ou égal à 30, scorecommunément admis comme limite inférieure pour cettedéfinition. En plus de l’échelle MADRS, les scores à l’échelleHAM-D17, à ses sous-échelles (humeur dépressive,anxiété, mélancolie et troubles du sommeil), et aux échellesCGI (I et S) ont été utilisés comme critères secondaires. Ilest à noter que l’échelle HAM-D17 et ses sous-échelles n’ontété étudiées que dans les deux essais américains, donc surun échantillon plus réduit que pour les deux autres échelles.Le taux de réponse au traitement a été défini sur l’ensembledes trois échelles étudiées : réduction, par rapport au scoreinitial à l’inclusion, d’au moins 50 % du score total à l’échelleMADRS, ou réduction d’au moins 60 % de celui de l’échelleHAM-D17, ou encore score à l’échelle CGI égal à 1 (corres-pondant à une amélioration très importante). Enfin, le tauxde rémission a été défini comme un score total à l’échelleMADRS inférieur ou égal à 12.

Analyse statistique

Toutes les analyses statistiques ont été faites sur lesdonnées poolées des trois essais cliniques présentés ci-


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dessus. Le critère principal d’évaluation a été la différencemoyenne du score total de l’échelle MADRS entre legroupe escitalopram et le groupe citalopram à la fin de lapériode de traitement (semaine 8). Des analyses de cova-riance (ANCOVA) ont permis de comparer les variationsdes scores des différentes échelles par rapport au scoreinitial à l’inclusion. Lors de ces analyses, le score initial aété utilisé comme covariable, et les facteurs « traitement »et « centre investigateur » comme facteurs d’ajustement.Les différences moyennes ont été comparées entre esci-talopram et citalopram, et entre traitements actifs et pla-cebo, par un test du

χ2 (procédure de Wald). Pour chaqueéchelle, l’analyse des taux de réponse et de rémission autilisé un modèle de régression logistique incluant commevariable explicative le score initial de l’échelle étudiée. Lestests ont été bilatéraux et le seuil de signification fixé à 5 %.

Toutes les analyses statistiques ont été réalisées enintention de traiter. Les données ont été évaluées en uti-lisant à la fois la méthode des données observées(méthode OC pour Observed-Cases) et celle de l’imputa-tion par la dernière donnée disponible (méthode LOCFpour Last-Observation-Carried-Forward). Dans l’analyseOC, les mesures d’efficacité réellement collectées à cha-que visite de suivi sont analysées, alors que dans laméthode LOCF, la dernière valeur disponible pour unpatient qui a manqué une évaluation ou qui a quitté l’étude,et donc n’aura plus de visite de suivi, est reportée à la placedes données manquantes jusqu’à la fin de l’étude, soit àla 8e semaine. Cette dernière méthode est donc plus con-servative que la méthode OC. Dans cette étude, les ana-lyses pour les évaluations aux semaines 1, 2, 4 et 6 ontété faites par la méthode OC, celles de la dernièresemaine (semaine 8) à la fois par la méthode OC et laméthode LOCF.

RÉSULTATS

Avec le critère « score total MADRS

≥ 30 »,506 patients (sur les 1 216 inclus dans les trois essais) ontété considérés comme atteints d’une dépression sévèreet donc inclus dans cette analyse poolée. Le tiers de cespatients (169) ont reçu du escitalopram (51 patients inclusdans la référence 2, 49 dans la référence 15, et 69 dansla référence 5), un autre tiers (171) du citalopram (60, 42et 69 dans les références 2, 15 et 5, respectivement) etle dernier tiers (166) du placebo (59, 49 et 58 dans les réfé-rences 2, 15 et 5, respectivement). Par rapport aux ana-lyses par la méthode LOCF, 84,4 % des patients ont étéétudiés lors des analyses par la méthode OC [144(85,2 %) patients ont eu la totalité des visites de suivi etdonc la totalité des évaluations dans le groupe escitalo-pram, 145 (84,8 %) dans le groupe citalopram et 138(83,1 %) dans le groupe placebo]. Les caractéristiques àl’inclusion des patients étudiés dans cette analyse pooléesont présentées dans le tableau I. Aucune différence n’estsignificative entre les différents groupes.

Le score total à l’échelle MADRS diminue de façonsignificative (p < 0,001) entre l’inclusion et la fin de la

période de traitement (semaine 8), à la fois dans le groupeescitalopram et le groupe citalopram (figure 1). Cettediminution est plus marquée dans le groupe escitalopram.La différence moyenne entre les deux traitements à cha-que évaluation est en faveur du escitalopram. Cette dif-férence moyenne est significative dès la première éva-luation (semaine 1) après l’inclusion (

− 1,6 ; intervalle deconfiance à 95 % [

− 2,9 ;

− 0,4] ; p = 0,01). À la semaine8, cette différence moyenne est de

− 3,6 points en faveurdu escitalopram (IC95 % [

− 6,0 ; – 1,2] ; p = 0,003) en ana-lyse OC, et de

− 3,5 points (IC95 % [

− 5,7 ; – 1,2] ;p = 0,003) en analyse LOCF. Comparés au placebo, lesrésultats montrent que l’amélioration des patients estsignificativement plus importante avec les deux traite-ments actifs en analyse OC (p < 0,001 pour la compa-raison escitalopram vs placebo, et p = 0,05 pour la com-paraison citalopram vs placebo). En fait, la différencemoyenne entre les deux traitements, escitalopram etcitalopram, est plus grande (–

3,6) que la différencemoyenne entre le citalopram et le placebo (

− 2,4) lors del’analyse OC. Il en est de même avec l’analyse LOCFpuisque la différence moyenne entre les deux traite-ments actifs est plus de 2 fois plus grande (

− 3,5) que ladifférence moyenne observée entre le citalopram et leplacebo (

− 1,3) à la fin de l’étude.

Pour l’échelle HAM-D17, administrée dans les deuxessais réalisés aux États-Unis, la taille de l’échantillond’étude est plus faible : 100 patients dans le groupe esci-talopram, 102 dans le groupe citalopram, et 108 dansle groupe placebo. L’analyse du score total à l’échelleHAM-D17 donne des résultats concordants avec lesrésultats précédents, bien que la taille des échantillonssoit plus faible. Ce score diminue de façon significative(p < 0,001) entre l’inclusion et la fin de l’étude, à la foisdans le groupe escitalopram et le groupe citalopram(figure 1). Cette diminution est plus marquée dans legroupe escitalopram que dans le groupe citalopram etla différence moyenne entre les deux groupes est enfaveur du escitalopram à chaque évaluation, sauf lors dela semaine 2. À la fin de la période de traitement, cettedifférence moyenne est de

− 3,0 points en faveur du esci-talopram (IC95 % [

− 5,3 ; – 0,8] ; p = 0,009) en analyseOC, et de

− 2,8 points (IC95 % [

− 4,8 ; – 0,8] ; p = 0,007)en analyse LOCF. Comme pour l’échelle MADRS, la dif-férence moyenne entre le escitalopram et le citalopramest supérieure à celle observée entre le citalopram et leplacebo, à la fois dans l’analyse OC et dans l’analyseLOCF (respectivement

− 4,6 vs – 1,6 ;

− 3,4 vs

− 0,6). Lafigure 2 illustre les résultats des comparaisons entre legroupe escitalopram et le groupe citalopram pour les dif-férences de score entre l’inclusion et la fin de l’étude danschacune des sous-échelles de l’échelle HAM-D17(humeur dépressive, anxiété, mélancolie, troubles dusommeil). L’amélioration des scores est plus importanteavec le escitalopram qu’avec le citalopram, de façonsignificative ou à la limite de la signification pour toutesces sous-échelles. La sous-échelle « troubles dusommeil » est celle où l’écart est le plus significatif(p = 0,004 en analyse OC et p = 0,002 en analyse LOCF).


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TABLEAU I. — Caractéristiques à l’inclusion de la population d’étude en fonction du traitement.

Escitalopram Citalopram Placebo

N % N % N %

SexeHomme 60 35,5 55 32,2 56 33,7

Femme 109 64,5 116 67,8 110 66,3

N Moyenne DS N Moyenne DS N Moyenne DS

Âge en années 169 41,0 11,0 171 42,0 12,0 166 41,0 12,0

Score total MADRS 169 33,0 2,7 171 33,3 2,8 166 33,4 3,3

Score total HAM-D17 100 22,4 4,2 102 22,8 4,0 108 22,4 3,6

CGI-S 169 4,6 0,7 171 4,6 0,7 166 4,6 0,6

DS : déviation standard.

FIG. 1. — Score total des échelles MADRS (a) et HAM-D17 (b)à l’inclusion et au cours des cinq évaluations réalisées

durant les essais (semaines 1, 2, 4, 6 et 8)(Comparaison escitalopram ou citalopram vs placebo :* p < 0,05 et ** p < 0,01 ; comparaison escitalopram vs

citalopram : # p < 0,05 et ## p < 0,01).

35

30

25

20

15

100 1 2 4 6 8 8 (LOCF)

**##

*##

**#

**##

(a) MADRS

Placebo Citalopram Escitalopram

*

25

20

15

10

100 1 2 4 6 8 8 (LOCF)

**##

**##

(b) HAM-D17

Placebo Citalopram Escitalopram

*

FIG. 2. — Différence moyenne entre la valeur à l’inclusionet celle à la fin de la période de traitement (semaine 8)des scores aux 4 sous-échelles de l’échelle HAM-D17.

0

– 1

– 2

– 3

– 4

– 5

– 6

– 7Humeur

dépressive

p = 0,05

Anxiété

p = 0,06

Mélancolie

p = 0,05

Troublesdu sommeil

p = 0,004

Escitalopram Citalopram

(a) Analyse OC

0

– 1

– 2

– 3

– 4

– 5

– 6

– 7Humeur

dépressive

p = 0,06

Anxiété

p = 0,03

Mélancolie

p = 0,05

Troublesdu sommeil

p = 0,002


(b) Analyse LOCF


163

À la semaine 8, l’amélioration des scores aux échellesCGI-S et CGI-I est significativement plus importante dansle groupe escitalopram que dans le groupe citalopram :en analyse OC, la différence moyenne entre ces deuxgroupes est de – 0,5 point (IC95 % [

− 0,8 ; – 0,2] ;p = 0,002) pour la CGI-S, et – 0,3 point (IC95 % [

− 0,6 ;– 0,1] ; p = 0,01) pour la CGI-I. En analyse LOCF, lesrésultats sont similaires (– 0,5 ; IC95 % [

− 0,7 ; – 0,2] ;p = 0,001 pour CGI-S, et – 0,3 ; IC95 % [

− 0,6 ; – 0,1] ;p = 0,01 pour CGI-I).

Concernant le taux de réponse au traitement, les troisméthodes pour définir le taux de réponse donnent desrésultats identiques (tableau II). Avec l’échelle MADRS, àl’issue de la période de traitement, 65 % des patients trai-tés par escitalopram sont considérés comme répondeursvs 47 % des patients traités par citalopram (p = 0,003 enanalyse OC). En analyse LOCF, ces taux sont respecti-vement de 56 et 41 % (p = 0,007). En utilisant l’échelleHAM-D17, les pourcentages de répondeurs dans chacundes groupes sont similaires aux pourcentages obtenusavec l’échelle MADRS, aussi bien en analyse OC qu’enanalyse LOCF (p = 0,02). Les pourcentages obtenus avecl’échelle CGI sont plus faibles que les pourcentages pré-cédents du fait du caractère plus strict dans la définitionde la réponse avec cette échelle, mais les différences res-tent significatives et en faveur d’une meilleure réponseavec le escitalopram qu’avec le citalopram (p = 0,05 enanalyses OC et LOCF).

En considérant le critère de rémission, on observe quele taux de rémission est de plus en plus élevé avec la duréedu traitement dans chacun des groupes (tableau II). Cetaux est supérieur dans le groupe escitalopram à celuiestimé dans le groupe citalopram lors de chaque évalua-tion, avec une différence à la limite de la signification lorsde l’analyse finale en OC (respectivement 43 % vs 33 % ;p = 0,07, et 37 % vs 28 % ; p = 0,10 en analyse LOCF).

DISCUSSION

Les résultats de cette analyse montrent une meilleureefficacité du escitalopram par rapport au citalopram danscette sous-population particulière de patients déprimés, àsavoir les patients les plus sévèrement atteints. Cetteamélioration est visible sur l’ensemble des échelles étu-diées (MADRS, HAM-D17 et ses sous-échelles, CGI-I,CGI-S). Le escitalopram a une meilleure efficacité que lecitalopram sur les symptômes mêmes de la dépression,comme le montrent les différences significatives obtenuespour les sous-échelles de l’échelle HAM-D17, notammenthumeur dépressive et mélancolie. La convergence desrésultats d’une analyse à l’autre, que ce soit en analyseOC ou en analyse LOCF, plus conservative, renforcel’idée que cette efficacité est réellement supérieure, et nonle fait d’un artefact statistique. De plus, le fait que cetteanalyse ait eu lieu chez les patients atteints d’une formesévère de dépression apporte un argument supplémen-taire, puisqu’il a été montré que les analyses réaliséesdans cette catégorie de patients minimisaient l’impact de

l’effet placebo et de la rémission spontanée sur les résul-tats. Ainsi, les patients traités par escitalopram connais-sent une réelle amélioration de leur état, plus importanteet plus rapide que les patients traités par citalopram. Eneffet, la différence moyenne pour le score total de l’échelleMADRS entre l’inclusion et la fin du traitement à8 semaines est de 17,3 points pour les patients sous esci-talopram et de 13,8 points pour les patients sous citalo-pram (p = 0,003). Cette amélioration est plus rapide pourles patients traités par escitalopram par rapport auxpatients sous citalopram, puisque la différence entre lesdeux groupes de patients est significative dès la premièresemaine de traitement, en faveur du escitalopram, pourl’échelle MADRS, critère de jugement principal (p = 0,01).L’amélioration est par ailleurs numériquement plus grandeentre les patients traités par escitalopram et les patientssous citalopram qu’entre les patients traités par citalopramet ceux sous placebo. Enfin, à la fois l’étude de la réponseau traitement et de la rémission montre que le escitalo-pram est plus efficace que le citalopram (56 % vs 41 %,37 % vs 28 %, respectivement).

Pour comparer l’efficacité du escitalopram à celle ducitalopram, nous avons réalisé une analyse en poolant lesdonnées de trois essais cliniques. Un des principaux inté-rêts d’une analyse poolée est de pouvoir augmenter lataille de l’échantillon, et donc d’augmenter par là mêmela puissance de cette analyse pour détecter des différen-ces plus faibles, qui peuvent exister lors de la comparaisonde deux traitements actifs. Dans la plupart des essais cli-niques réalisés dans l’indication dépression sévère, lataille des échantillons est inférieure à 70 patients pargroupe (16-18), comme c’est le cas pour chacun des troisessais que nous avons utilisés. En poolant les données,nous disposons alors d’un outil plus puissant pour répon-dre à la question posée. Cet outil est d’autant plus utilequand les essais utilisés sont similaires en terme deschéma expérimental, avec des critères d’inclusion et denon inclusion très proches. Ceci permet en effet de réduirele risque d’hétérogénéité entre les études. Un autre avan-tage des analyses poolées est de pouvoir ainsi utiliser latotalité des données disponibles.

Pour le traitement de la dépression, il est désormaisoffert aux cliniciens un choix de plus en plus large de trai-tements. Les antidépresseurs ISRS sont la classe médi-camenteuse utilisée en première intention. Parmi cesISRS, le escitalopram est l’énantiomère actif du citalo-pram. En effet, le citalopram est un racémate constitué dedeux énantiomères différents, le R-citalopram et le S-cita-lopram. Le escitalopram est constitué du S-citalopram uni-quement. La séparation des deux énantiomères a permisde montrer que l’inhibition de la recapture de la sérotonineétait en fait la propriété du S-énantiomère (19). Ainsi, parrapport au citalopram, le escitalopram est deux fois pluspuissant pour inhiber la recapture de la sérotonine et sasélectivité pour le transporteur responsable de ce proces-sus en est améliorée (1). En effet, son affinité pour lesrécepteurs des autres monoamines, comme la dopamineet la noradrénaline, est au moins 300 fois plus faible quepour celui de la sérotonine. Par ailleurs, comme attendu


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de cette propriété vis-à-vis de la recapture de la sérotoninepar les terminaisons nerveuses, le escitalopram s’estrévélé très efficace pour réduire les différents déficits dansles modèles validés chez l’animal pour mettre en évidenceles potentialités antidépressives des molécules (20). Ils’avère également de ces modèles et des résultats desdifférents essais cliniques (2, 4, 5, 21) et d’une méta-ana-lyse récente (6) que le délai d’action du escitalopram estplus court que celui des autres ISRS (1 à 2 semaines aulieu de 3 à 4). Ce gain d’efficacité du escitalopram sur lecitalopram et ce délai d’action plus court se retrouventdans cette analyse portant sur les patients atteints dedépression dans sa forme sévère.

Sur la totalité des essais thérapeutiques réalisés dansla dépression, très peu concernent en fait uniquement laforme sévère de la dépression. Une des raisons possiblesen est que la dépression sévère n’est pas perçue commeune entité à part, mais comme un continuum dans la cli-nique de cette pathologie (10). Toutefois, des études ontmontré que les patients atteints de dépression sévère onten moyenne une durée de la maladie plus longue et uneprobabilité de rémission spontanée plus faible par rapportaux patients souffrant d’une forme légère à modérée (11,22, 23). Il peut donc être utile de s’intéresser spécifique-ment à cette catégorie de patients. Demeurent deux pro-blèmes, qui sont des problèmes de définitions : définition

TABLEAU II. — Taux de réponse en fonction des différentes échelles utilisées (défini comme une réduction du score totalpar rapport à sa valeur à l’inclusion d’au moins 50 % pour l’échelle MADRS, d’au moins 60 % pour l’échelle HAM-D17,

ou un score à l’échelle CGI de 1) et taux de rémission pour l’échelle MADRS (défini comme un score total inférieur ou égal à 12).


N % N % Différencemoyenne p

RéponseMADRS

Semaine 1 167 4,8 170 1,8 3,0 0,142 161 14,3 163 13,0 1,3 0,744 155 37,8 153 30,3 7,5 0,176 147 54,4 150 42,4 12,0 0,048 144 64,7 145 46,9 17,8 0,003

8 (LOCF) 169 56,0 171 41,3 14,7 0,007HAM-D17

Semaine 1 98 11,1 101 6,8 4,3 0,282 95 23,0 95 21,4 1,6 0,804 89 40,5 85 43,0 − 2,5 0,746 81 62,9 81 53,2 9,7 0,218 79 68,4 79 50,4 18,0 0,02

8 (LOCF) 100 59,9 117 43,4 16,5 0,02CGI

Semaine 1 167 0 170 0 0 –2 161 0 163 0 0 –4 155 6,8 153 5,1 1,7 0,526 147 12,3 150 9,4 2,9 0,418 144 22,7 145 13,8 8,9 0,05

8 (LOCF) 169 19,3 171 11,7 7,6 0,05

RémissionMADRS

Semaine 1 167 0 170 0 0 –2 161 5,8 163 4,5 1,3 0,594 155 21,7 153 17,1 4,6 0,316 147 36,1 150 29,7 6,4 0,258 144 42,8 145 32,5 10,3 0,07

8 (LOCF) 169 36,8 171 28,3 8,5 0,10


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de la forme sévère de la dépression et définition des cri-tères de réponse et rémission (24). Nous avons vu dansl’introduction pourquoi les critères basés sur la clinique etl’hospitalisation des patients ne pouvaient pas être rete-nus comme des critères utilisables dans la pratique quo-tidienne. Il semble donc que le critère le plus fiable, et leplus largement accepté désormais, soit un critère basé surune valeur seuil d’une des échelles classiquement utili-sées dans la dépression, comme l’échelle MADRS oul’échelle HAM-D17 (25). Le deuxième problème vient dela définition des taux de réponse et rémission. Dans la plu-part des études, la réponse est définie comme une réduc-tion du score total aux échelles (MADRS ou HAM-D17)d’au moins 50 % par rapport au score à l’inclusion dansl’étude (14, 26). Or, dans la dépression sévère, les scoresmoyens à l’inclusion sont, par définition, plus élevés quepour des patients dont la dépression ne répond pas à cescritères de sévérité. Comme les patients sévères sem-blent s’améliorer avec la même vitesse que les patientsnon sévères (27), après 6 à 8 semaines de traitement, ils’avère alors que les patients sévères répondeurs peuventavoir des scores hors des limites de la normale et êtreencore considérés comme dysphoriques (23, 25, 26).Dans cette analyse, le score total moyen à l’échelleMADRS diminue de 33,0 à 16,6 au bout de 6 semainesde traitement, puis à 13,9 au bout de 8 semaines dans legroupe escitalopram, et de 33,3 à 19,3, puis à 17,5 dansle groupe citalopram. Même si l’amélioration ne semblepas suffisante après 8 semaines de traitement pour queles patients sévères reviennent dans un état d’euthymie(et soient alors en rémission), cette analyse montre tou-tefois que l’amélioration est nettement plus forte avec leescitalopram qu’avec le citalopram (p = 0,003). Le taux derémission, qui est le critère le plus strict pour évaluer l’effi-cacité d’un traitement, est toujours plus élevé dans legroupe escitalopram que dans le groupe citalopram. Etcette différence s’accroît à chaque évaluation. Ceci ren-voie à la notion de durée des essais cliniques. La plupartdes essais réalisés dans la dépression se déroulent sur6 à 8 semaines. Pour les patients sévères, puisqu’ilss’améliorent à la même vitesse que les patients non sévè-res, mais en partant d’un niveau plus élevé, la durée deces essais pour évaluer l’efficacité d’un traitement devraitêtre prolongée au-delà de la durée habituellement admisedans la dépression légère à modérée (23). Les essais surune période courte sous-estiment donc le taux de rémis-sion. Malgré une durée d’étude de seulement 8 semaines,les taux de réponse et de rémission obtenus lors de cetteanalyse pour le groupe escitalopram sont relativementélevés par rapport à ceux retrouvés dans les autres étudeschez les patients atteints de dépression sévère (9).

En conclusion, cette analyse portant sur le traitementde la dépression dans sa forme sévère montre de façonconstante une meilleure efficacité du escitalopram parrapport au citalopram. Dans les essais cliniques précé-dents, les différences significatives observées entre lecitalopram et le placebo étaient suffisamment importan-tes pour démontrer l’efficacité de ce traitement et doncjustifier de son utilisation dans le traitement de la dépres-

sion. Or nous avons prouvé lors de cette analyse que ladifférence d’efficacité entre escitalopram et citalopramest plus importante que celle observée entre citalopramet placebo. Ceci ajoute un argument supplémentaire, enplus de l’efficacité démontrée, pour une modification desprescriptions en faveur de ce nouvel ISRS, le escitalo-pram.

Références

1. FABRE V, HAMON M. Mechanisms of action of antidepressants :new data from Escitalopram. Encephale 2003 ; 29 : 259-65.

2. BURKE WJ, GERGEL I, BOSE A. Fixed-dose trial of the single iso-mer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry2002 ; 63 : 331-6.

3. COLONNA L, REINES EH, ANDERSEN HF. Escitalopram is welltolerated and more efficacious than citalopram in long-term treat-ment of moderately depressed patients Poster presented at the 3rdInternational Forum on Mood and Anxiety Disorders (IFMAD), MonteCarlo, Monaco, 27-30 November, 2002 : 243 (P05).

4. WADE A, LEMMING ON, HEDERGAARD KB. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study indepression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2002 ; 17 : 95-102.

5. LEPOLA UM, LOFT H, REINES EH. Escitalopram (10-20 mg/day)is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depres-sion in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2003 ; 18 : 211-7.

6. AUQUIER P, ROBITAIL S, LLORCA P et al. Comparison of esci-talopram and citalopram efficacy : a meta-analysis. Int J Psych ClinPract 2003. Sous Presse.

7. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Practice guidelines formajor depressive disorder in adults. Am J Psychiatry 1993 ; 150(Suppl 4) : S1-S26.

8. FEIGHNER JP. The role of venlafaxine in rational antidepressanttherapy. J Clin Psychiatry 1994 ; 55 (Suppl A) : 62-8.

9. MENDLEWICZ J. Efficacy of fluvoxamine in severe depression.Drugs 1992 ; 43 (Suppl 2) : 32-7.

10. MONTGOMERY SA, LECRUBIER Y. Is severe depression a sepa-rate indication ? ECNP Consensus Meeting September 20, 1996,Amsterdam. European College of Neuropsychopharmacology. EurNeuropsychopharmacol 1999 ; 9 : 259-64.

11. THASE ME. Treatment of severe depression. J Clin Psychiatry2000 ; 61 (Suppl 1) : 17-25.

12. HIRSCHFELD RM. Controversies in the diagnosis and treatment ofsevere depression. J Clin Psychiatry 1996 ; 57 : 554-61.

13. SNAITH RP, HARROP FM, NEWBY DA et al. Grade scores of theMontgomery-Asberg Depression and the Clinical Anxiety Scales. BrJ Psychiatry 1986 ; 148 : 599-601.

14. HIRSCHFELD RM. Efficacy of SSRIs and newer antidepressants insevere depression : comparison with TCAs. J Clin Psychiatry 1999 ;60 : 326-35.

15. RAPAPORT MH, BOSE A, ZHENG H. Escitalopram continuationtreatment prevents relapse of depressive episode. J Clin Psychiatry2004 ; 65 : 44-9.

16. BEASLEY CM, JR., HOLMAN SL, POTVIN JH. Fluoxetine comparedwith imipramine in the treatment of inpatient depression. A multi-center trial. Ann Clin Psychiatry 1993 ; 5 : 199-207.

17. BOWDEN CL, SCHATZBERG AF, ROSENBAUM A et al. Fluoxetineand desipramine in major depressive disorder. J Clin Psychophar-macol 1993 ; 13 : 305-11.

18. ARMINEN SL, IKONEN U, PULKKINEN P et al. A 12-week double-blind multi-centre study of paroxetine and imipramine in hospitalizeddepressed patients. Acta Psychiatr Scand 1994 ; 89 : 382-9.

19. MORK A, KREILGAARD M, SANCHEZ C. The R-enantiomer of cita-lopram counteracts escitalopram-induced increase in extracellular5-HT in the frontal cortex of freely moving rats. Neuropharmacology2003 ; 45 : 167-73.


166

20. CRYAN JF, MARKOU A, LUCKI I. Assessing antidepressant activityin rodents : recent developments and future needs. Trends Phar-macol Sci 2002 ; 23 : 238-45.

21. MONTGOMERY SA, LOFT H, SANCHEZ C et al. Escitalopram (S-enantiomer of citalopram) : clinical efficacy and onset of action pre-dicted from a rat model. Pharmacol Toxicol 2001 ; 88 : 282-6.

22. KEITNER GI, RYAN CE, MILLER IW et al. Recovery and majordepression : factors associated with twelve-month outcome. Am JPsychiatry 1992 ; 149 : 93-9.

23. NIERENBERG AA. The treatment of severe depression : is there anefficacy gap between SSRI and TCA antidepressant generations ?J Clin Psychiatry 1994 ; 55 (Suppl A) : 55-9.

24. SONAWALLA SB, FAVA M. Severe depression : is there a bestapproach ? CNS Drugs 2001 ; 15 : 765-76.

25. SCHATZBERG AF. Antidepressant effectiveness in severedepression and melancholia. J Clin Psychiatry 1999 ; 60 (Suppl 4) :14-21.

26. SCHATZBERG AF. Treatment of severe depression with theselective serotonin reuptake inhibitors. Depress Anxiety 1996 ; 4 :182-9.

27. ANGST J, DELINI-STULA A, STABL M et al. Is a cut-off score a suit-able measure of treatment outcome in shirt-term trials indepression ? A methodological meta-analysis. Hum Psychophar-macol 1993 ; 8 : 311-7.

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Traitement des épisodes dépressifs sévères : escitalopram est plus efficace que citalopram