Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus Jean-François TIMSIT CHU Grenoble

Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus

Jean-François TIMSIT

CHU Grenoble

Conférence de Consensus commune13 mai 2004 – Paris – Institut Pasteur

Avec la participation de

Président du JuryPrésident du Jury : : B. RegnierB. Regnier Réanimation Médicale et Infectieuse, Paris Réanimation Médicale et Infectieuse, Paris

Membres du JuryMembres du Jury : : M. AttalM. Attal Hématologie, Toulouse - Hématologie, Toulouse - Y. BezieY. Bezie Pharmacie, Paris - Pharmacie, Paris - V. BlancV. Blanc Microbiologie, Antibes - Microbiologie, Antibes - A. BuzynA. Buzyn Hématologie, Paris Hématologie, ParisP. Choutet P. Choutet Infectiologie, Tours - Infectiologie, Tours - O. MimozO. Mimoz Anesthésie, Réanimation, Poitiers - Anesthésie, Réanimation, Poitiers - L. PapazianL. Papazian Réanimation Médicale, Marseille - Réanimation Médicale, Marseille - G. PialouxG. Pialoux Infectiologie,Paris Infectiologie,ParisT. PottecherT. Pottecher Anesthésie Réanimation, Strasbourg - Anesthésie Réanimation, Strasbourg - C. PoyartC. Poyart Microbiologie, Paris – Microbiologie, Paris – A. TaziA. Tazi Pneumologie, Paris - Pneumologie, Paris - P. TilleulP. Tilleul Pharmacie, Paris Pharmacie, Paris

Jury du Consensus

Prise en charge des aspergilloses etPrise en charge des aspergilloses etcandidoses invasives de l’adulte candidoses invasives de l’adulte

Organisée conjointement par

SFARSFAR Société Française d’Anesthésie et de RéanimationSociété Française d’Anesthésie et de Réanimation www.sfar.orgSPILFSPILF Société Française de Pathologie Infectieuse de Langue FrançaiseSociété Française de Pathologie Infectieuse de Langue Française www.infectiologie.comSRLFSRLF Société de réanimation de Langue FrançaiseSociété de réanimation de Langue Française www.srlf.org

SFHSFH Société Française d’HématologieSociété Française d’Hématologie http://sfh.hematologie.netSFMMSFMM Société Française de Mycologie MédicaleSociété Française de Mycologie Médicale http://mycolmed.chez.tiscali.frSFGMSFGM Société Française de Greffe de MoelleSociété Française de Greffe de Moelle www.med.univ-tours.fr/sfgm

http://www.sfar.org/





http://www.infectiologie.com/



http://www.srlf.org/





http://sfh.hematologie.net/





http://mycolmed.chez.tiscali.fr/






http://www.med.univ-tours.fr/sfgm









3

Les 5 questions posées au Jury

11 Quels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidosesQuels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidoseset aspergilloses invasives ?et aspergilloses invasives ?

22 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ?les candidoses et aspergilloses invasives ?

33 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ?Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ?

44 Quelle chimioprophylaxie antifongique en réanimation et Quelle chimioprophylaxie antifongique en réanimation et en hématologie ?en hématologie ?

55 Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ?Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ?

4

Définitions (3)Traitement selon le niveau de documentation

API chez le patient neutropénique et le patient allogreffé de CSHAPI chez le patient neutropénique et le patient allogreffé de CSH Candidémies du patient non neutropénique, notamment en oncologie etCandidémies du patient non neutropénique, notamment en oncologie et

en réanimationen réanimation

Traitement curatifTraitement curatif des IFI «prouvées» des IFI «prouvées»

Traitement préemptifTraitement préemptif des IFI «probables» ou «possibles» des IFI «probables» ou «possibles»

Traitement empiriqueTraitement empirique en l’absence de documentation mycologique en l’absence de documentation mycologique

Traitement prophylactiqueTraitement prophylactique en l’absence d’infection chez des patients en l’absence d’infection chez des patients à haut risque d’IFIà haut risque d’IFI

Traitements les mieux standardisésTraitements les mieux standardisés

NB : Traitements non abordés dans cette Conférence de Consensus : Fièvre résistante aux antibiotiques du neutropénique, les IFI du transplantéd’organe, du patient infecté par le VIH ou en pédiatrie

5

6

Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité Mais affinité au cholesterol des cell. humaines

Inhibition de la synth. De la C14- d methylase ergosterolstérols toxiques

Inh la synth du 1,3 D glucane rupture de la paroiinstabilité osmotique et lyse cellulaire

capté par la cytosine perméase Transformé en 5 FU (cytosine désaminase)altération de l’ARN

7

Quels sont les moyens thérapeutiques disponiblespour les candidoses et aspergilloses invasives ?

SSSSSSRRRRSSterreusterreus

SSSSSSRRRRSSflavusflavus

S/R*S/R*SSS/RS/RRRRRSSfumigatusfumigatus

AspergillusAspergillus sp. sp.

SSSSSSSSSSS/RS/Rlusitaniaelusitaniae

SSSSSDD/RSDD/RRRI/RI/RS/IS/Ikruseikrusei

SSSSSSS/SDDS/SDDSSSStropicalistropicalis

S/ ?S/ ?SSSSSSSSSSparapsilosisparapsilosis

SSS/ ?S/ ?SDD/RSDD/RSDD/RSDD/RSSS/IS/Iglabrataglabrata

SSSSSSSSS/RS/RSSalbicansalbicans

CandidaCandida sp. sp.

caspofunginecaspofunginevoriconazolevoriconazoleitraconazoleitraconazolefluconazolefluconazoleflucytosineflucytosineamphotéricine Bamphotéricine Bdésoxycholatedésoxycholate

S : sensible - SDD : sensibilité dose-dépendante - I : intermédaire - R : résistantS : sensible - SDD : sensibilité dose-dépendante - I : intermédaire - R : résistant

Spectre d’activité des antifongiques

* Malgré des CMI élévées rapportées par quelques études, et dont la significativité clinique est incertaine, A. * Malgré des CMI élévées rapportées par quelques études, et dont la significativité clinique est incertaine, A. fumigatusfumigatus est considéré comme sensible est considéré comme sensibleà la caspofungine.à la caspofungine.

Q2Q2

8

Quels sont les moyens du diagnostic et du suivides candidoses et aspergilloses invasives ? (5)

Test de sensibilité Choix de l’antifongique fonction de l’épidémiologie locale et/ou espèce isoléeChoix de l’antifongique fonction de l’épidémiologie locale et/ou espèce isolée En routine, méthode EtestEn routine, méthode Etest®®, seule corrélée à la méthode de référence NCCLS , seule corrélée à la méthode de référence NCCLS (B2)(B2)

Candida Candida sp.sp. : : détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) du fluconazoledu fluconazole de l’itraconazolede l’itraconazole de la flucytosinede la flucytosine

Proposition de seuils de sensibilité pour Proposition de seuils de sensibilité pour CandidaCandida sp. sp.

** Le concept SDD permet de distinguer dans ** Le concept SDD permet de distinguer dans la catégorie I, les cas pour lesquels une efficacitéla catégorie I, les cas pour lesquels une efficacité

thérapeutique est possible en augmentantthérapeutique est possible en augmentantles doses de la molécule testée sur la soucheles doses de la molécule testée sur la soucheconsidéréeconsidérée

Seuils de sensibilité (μg/ml)*Seuils de sensibilité (μg/ml)*

32328-168-16 44flucytosineflucytosine

11--0,25-0,50,25-0,5 0,1250,125itraconazoleitraconazole

6464--16-3216-32 88fluconazolefluconazole

RISDD**SAntifongique* Données obtenues avec la méthode NCCLS :* Données obtenues avec la méthode NCCLS : S :S : sensiblesensible SDD:SDD: sensibilité dose dépendantesensibilité dose dépendante I :I : intermédiaireintermédiaire R :R : résistanterésistante

Q1Q1

9


Activité in vitro des antifongiques

……pertinence clinique ?pertinence clinique ?

amphotéricine B (AmB)amphotéricine B (AmB)

fongicidefongicide

voriconazolevoriconazole

fongistatique sur fongistatique sur Candida Candida sp.sp. et fongicide sur et fongicide sur AspergillusAspergillus sp sp..

caspofunginecaspofungine

fongicide sur fongicide sur CandidaCandida sp. sp. et fongistatique sur et fongistatique sur AspergillusAspergillus sp. sp.

Q2Q2

10

Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (1)

*Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale, ne pas utiliser en monothérapieAjustement posologique en cas d’insuffisance rénale, ne pas utiliser en monothérapie


Dose journalièreDose journalièrehabituellehabituelle

Biodisponibilité (%)Biodisponibilité (%)

Voie d’administrationVoie d’administration

25 mg/kg/6h25 mg/kg/6h

80 - 9080 - 90

IV / POIV / PO

flucytosine*

5 mg/kg5 mg/kg

< 5< 5

IVIV

amphotéricine Blipid complex

(ABLC)

3 mg/kg3 mg/kg

< 5< 5

IVIV

amphotéricine Bliposomale

(ABLp)

1 mg/kg1 mg/kg

< 5< 5

IVIV

amphotéricine Bdésoxycholate

(AmB)

Effets indésirablesEffets indésirablesfréquentsfréquents

Troubles digestifsTroubles digestifs

Cytopénie jusqu’àCytopénie jusqu’àaplasie médullaireaplasie médullairelors de surdosagelors de surdosage

Cytolyse hépatiqueCytolyse hépatique

Mêmes complications queMêmes complications quel’amphotéricine B désoxycholatel’amphotéricine B désoxycholatemais fréquence moindremais fréquence moindre

Tolérance supérieure pourTolérance supérieure pourABLp ABLp

HypokaliémieHypokaliémieHypomagnésémieHypomagnésémieInsuffisance rénaleInsuffisance rénale

FièvreFièvreFrissons lors de l’injectionFrissons lors de l’injection

CytopénieCytopénie

Q2Q2

11


**Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiquesAjustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques


Dose d’entretienDose d’entretien

Dose de chargeDose de charge(J1)(J1)

Biodisponibilité (%)Biodisponibilité (%)

Voie d’administrationVoie d’administration

50 mg/j (si poids < 80 kg)50 mg/j (si poids < 80 kg)

70 mg/j (si poids > 80 kg)70 mg/j (si poids > 80 kg)

70 mg70 mg

< 5< 5

IVIV

IV 4 mg/kg /12hIV 4 mg/kg /12h

PO 200 mg/12hPO 200 mg/12h

IV 6 mg/kg/12 hIV 6 mg/kg/12 h

PO 400 mg/12 hPO 400 mg/12 h

(si poids > 40 kg) (si poids > 40 kg)

ou ou

200 mg/12 h 200 mg/12 h

(si poids < 40 kg)(si poids < 40 kg)

9090

IV/POIV/PO

400 mg/j400 mg/j

800 mg800 mg

9595

IV/POIV/PO

IV 200 mg/jIV 200 mg/j

PO 400 mg/j *PO 400 mg/j *

IV 200 mg/12 hIV 200 mg/12 h

PO 400 – 600 mgPO 400 – 600 mg

pendant 48 hpendant 48 h

55 (variable ++)55 (variable ++)

IV/POIV/PO

caspofunginecaspofunginevoriconazolevoriconazolefluconazolefluconazoleitraconazoleitraconazole

Q2Q2

12

Effets indésirablesEffets indésirablesfréquentsfréquents

Troubles digestifs,Troubles digestifs,cytolyse hépatique,cytolyse hépatique,choléstase,choléstase,réactions allergiquesréactions allergiquescutanéescutanées

InsuffisanceInsuffisancecardiaque congestivecardiaque congestive

Insuffisance hépatiqueInsuffisance hépatiquemodéréemodérée 35 mg35 mg2 mg/kg/12h2 mg/kg/12hNonNonNonNon



Clairance créatinineClairance créatinineentre 10 et 50 ml / minentre 10 et 50 ml / min NonNonVoie orale à privilégier **Voie orale à privilégier **400 mg/48 h400 mg/48 hNonNon

caspofunginecaspofunginevoriconazolevoriconazolefluconazolefluconazoleitraconazoleitraconazole

* Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques* Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques** Chez l’insuffisant rénal, relais précoce par voie orale préconisé (toxicité rénale de l’excipient de la forme injectable)** Chez l’insuffisant rénal, relais précoce par voie orale préconisé (toxicité rénale de l’excipient de la forme injectable)

Clairance créatinineClairance créatinine< 10 ml / min< 10 ml / min NonNonVoie orale à privilégier **Voie orale à privilégier **200 mg/48 h**200 mg/48 h** 400 mg/72 h400 mg/72 h

Troubles digestifs,Troubles digestifs,cytolyse hépatique,cytolyse hépatique,choléstase,choléstase,réactions allergiquesréactions allergiquescutanéescutanées

Troubles digestifs, cytolyseTroubles digestifs, cytolysehépatique, cholestase,hépatique, cholestase,réactions allergiquesréactions allergiquescutanéescutanées

Troubles visuelsTroubles visuelsréversibles, toxicité rénaleréversibles, toxicité rénalede l’excipient IVde l’excipient IV

Peu fréquentsPeu fréquentset béninset bénins

Q2Q2

13


Interactions médicamenteuses AmB : co-prescription déconseillée avecAmB : co-prescription déconseillée avec

médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…)médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…) digitaliques digitaliques diurétiques hypokaliémiantsdiurétiques hypokaliémiants médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointemédicaments susceptibles d’induire des torsades de pointe

voriconazole : contre-indiqué en co-prescription avecvoriconazole : contre-indiqué en co-prescription avec sirolimussirolimus inducteurs enzymatiques susceptibles d’en diminuer les concentrationsinducteurs enzymatiques susceptibles d’en diminuer les concentrations

plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital)plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QTmédicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT taux de cicloporine et tacrolimus à adapter taux de cicloporine et tacrolimus à adapter

Q2Q2

14


Interactions médicamenteuses (suite)

itraconazoleitraconazoleinteractions proches de celles du voriconazoleinteractions proches de celles du voriconazole

fluconazolefluconazoleinteractions moindres qu’avec les autres azolésinteractions moindres qu’avec les autres azolés

caspofunginecaspofungine Peu d’interactions médicamenteusesPeu d’interactions médicamenteuses Avec un inducteur enzymatique Avec un inducteur enzymatique maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j

Q2Q2

15


Aspects médico-économiques

Nouveaux antifongiques coûteuxNouveaux antifongiques coûteux

Dépenses consacrées à cette classe : Dépenses consacrées à cette classe : + 85 % entre 2001 et 2003 + 85 % entre 2001 et 2003 (GERS)(GERS)

……expliquant le choix de l’AmB en 1expliquant le choix de l’AmB en 1èreère intention pour plusieurs IFI, intention pour plusieurs IFI, malgré sa mauvais tolérance et sa toxicité. malgré sa mauvais tolérance et sa toxicité.

Financement spécifique pour les plus coûteux depuis 2004,Financement spécifique pour les plus coûteux depuis 2004,sans dotation budgétaire complémentaire…..sans dotation budgétaire complémentaire…..

Q2Q2

05

10

1520

25

30

3540

45

50

< 0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 2 ou plus

Dose totale d’AmB (g)

n = 266

n = 227n = 100

n = 55 ptend = 0,001

Risque décès (après ajustement : OR, 6,6 ; IC95 % ; 4,5-9,7

IRA :30%

AmB : insuffisance rénale aiguë

n = 59

Bates et al. CID 2001; 32: 686-693

%

AmB: DMS-coûts

IRA + IRA- p

Tous pts 212 495

DMS (j) 26,5 + 15 18,3 + 0,9 0,0001

$/pt 101411 + 3914 71588 + 2542 0,0001

Décès exclus 97 416

DMS (j) 31,4 + 2,1 17,8 + 01 0,0001

$/pt 93246 + 5243 63235 + 2514 0,0001

______________________________________________

Après ajustement Bates et al. CID 2001

Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial.

Eriksson U, Seifert B, Schaffner A.

BMJ 2001; 322: 1-6

80 patients randomisés : 1 mg/kg en 4 h vs continu sur 24 h

La néphrotoxicité est diminuée par la perfusion continue..

0

0.5

1

1.5

2

Cfin/Cdébut ClCfin/ClCdébut

4h

Continu

Ratio p = 0,001

p = 0,001

C = créatinine en C = créatinine en mol/l, Cl : clairancemol/l, Cl : clairance

20


Aspects médico-économiques (suite)

Coûts des antifongiquesCoûts des antifongiques Tarif AP-HP 2004 Tarif AP-HP 2004 (en euros)(en euros)

1 mg/kg = 9,21 mg/kg = 9,24,64,6AmBAmB FungizoneFungizone®® IV 50 mgIV 50 mg

100 mg/kg = 5,6100 mg/kg = 5,6100 mg/kg = 135100 mg/kg = 135

0,40,44545

flucytosineflucytosine AncotilAncotil®® cp 500 mgcp 500 mgIV 2,5 gIV 2,5 g

400 mg = 24,60400 mg = 24,60400 mg = 43,2400 mg = 43,2

6,156,1510,810,8

fluconazolefluconazole TriflucanTriflucan®® gél. 100 mggél. 100 mgIV 100 mgIV 100 mg

400 mg = 23,2400 mg = 23,2400 mg = 23,25400 mg = 23,25

5,85,8itraconazoleitraconazole SporanoxSporanox®® caps. 100 mgcaps. 100 mgsolutionsolution

5 mg/kg = 5005 mg/kg = 500125125ABLCABLC AbelcetAbelcet®® IV 100 mgIV 100 mg

3 mg/kg = 608 - 7603 mg/kg = 608 - 760152152ABLpABLp AmBisomeAmBisome®® IV 50 mgIV 50 mg

200 mg/12 h = 85,2200 mg/12 h = 85,26 mg/kg/12 h = 640 *6 mg/kg/12 h = 640 *4 mg/kg/12 h = 640 *4 mg/kg/12 h = 640 *

42,642,6160,3160,3

voriconazolevoriconazole VfendVfend®® cp. 200 mgcp. 200 mgIV 200 mgIV 200 mg

70 mg = 61870 mg = 61850 mg = 48650 mg = 486

caspofunginecaspofungine CancidasCancidas®® IV 70 mgIV 70 mg50 mg50 mg

618618486486

Coût journalierCoût journalier(adulte de 70 kg)(adulte de 70 kg)

Coût unitaireCoût unitaireMoléculesMolécules

* Le calcul du coût est basé sur le nombre de flacons ouverts, le reliquat non administré étant considéré comme non utilisable* Le calcul du coût est basé sur le nombre de flacons ouverts, le reliquat non administré étant considéré comme non utilisable(6 mg/kg = 420 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h ; 4 mg/kg = 280 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h).(6 mg/kg = 420 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h ; 4 mg/kg = 280 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h).

Q2Q2

21

Quelle stratégie thérapeutique pourles candidoses systémiques ?

Stratégie thérapeutique en 2 temps en fonction dugenre et de l’espèce

Actuellement pas d’arguments suffisants en faveurActuellement pas d’arguments suffisants en faveurd’une association d’antifongiques sauf… dans certaines localisationsd’une association d’antifongiques sauf… dans certaines localisations

11èreère Etape EtapeAPRESAPRES isolement d’une levure et isolement d’une levure etAVANTAVANT identification de l’espèceidentification de l’espèce

22èmeème Etape EtapeAPRESAPRES isolement d’une levure et isolement d’une levure et

APRESAPRES identification de l’espèce de identification de l’espèce de CandidaCandida sp. sp.

Q3Q3

22

AmB vs Fluconazole : AmB vs Fluconazole : toxicité rénale (%)toxicité rénale (%)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Rex Anaissie Phillips

AmB

Fluco

%

P<0.01

P<0.0001

P<0.001

23

RexRex AnaissieAnaissie Phillips Phillips

n=237n=237 n=106 n=106 n=164 n=164

Efficacité (%)Efficacité (%)

FlucoFluco 72 72 64 64 50 50

Amp B Amp B 80 80 66 66 58 58

Mortalité (%)Mortalité (%)

FlucoFluco 30*30* 9° 9° 26** 26**

Amp BAmp B 37*37* 13° 13° 21** 21**

* J60, ° fin de traitement, ** J14* J60, ° fin de traitement, ** J14

AmB vs Fluconazole AmB vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasivesCandidémies/Candidoses invasives

24

Facteurs de risque d'apparition des espèces non-albicans

M.D. Anderson Cancer Center, 1988-1992 (1)

C. tropicalis Pas prophylaxie / fluconazole (OR = 13.11)Neutropénie (OR = 3.50)

C. krusei Prophylaxie / fluconazole (OR = 27.07)Neutropénie (OR = 3.71)

C. parapsilosis Pas de lien avec fluconazole

4 centres hospitaliers universitaires, 1990-1994 (2)

C. tropicalis : Neutropénie (p = 0,0001)

C. krusei : Traitement antérieur / fluconazole (p = 0,0001)

C. parapsilosis : Traitement antérieur / fluconazole (p = 0,004)

(1) Abi-Saïd, CID 1997. (2) Hong-Nguyen, Am J Med 1996.

25

Ampho B versus Ampho B liposomiale ? Walsh T, N Engl J med 1999

Patients neutropéniques avec fièvre persistante Étude randomisée, en double aveugle, multicentrique

343 patients : ampho B liposomiale pd 10,8 jours 344 patients : ampho B conventionnelle pd 10,3 jours

Même efficacité: 58% de résolution de la fièvre dans les 2 groupes

Même taux de survie : 93% et 90% Néphrotoxicité inférieure avec l’Ampho B liposomiale

19% vs 34% (p<0,001)

L’amphotéricine B liposomiale est aussi efficace que l’Ampho B conventionnelle mais moins toxique chez le patient neutropénique

fébrile

26

Coprescription avec des agents néphrotoxiques*

*Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la valeur de base

Moins de néphrotoxicité* avec AmBisome®

15,2 %

40,5 %

45,4 %

6,3 %

30,0 %

22,3 %

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

0 ou 1 médicaments> 2 médicaments> 3 médicaments

% de toxicité rénale

Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j(n = 344)

AmBisome® 3 mg/kg/j(n = 343)

Walsh. N Engl J Med 1999.Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.

p<0,05

p<0,05

p<0,001

27

Caspofungine versus ampho BMora-Duarte J, N Engl J Med 2002

Étude randomisée, multicentrique en double aveugle Caspo 70mg puis 50mg/j vs Ampho B 0,6 à 0,7 mg/kg/j TT probabiliste de première intention d’une candidose invasive

chez 224 patients Score Apache II identique dans les 2 groupes Durée de TT identique (12 j en moyenne) Taux de réponses thérapeutique favorable identique:

73,4% vs 61,7% (ampho B) Délai d’obtention de la première hémoc négative identique

Taux d’échec par toxicité: Interruption de TT : 2,6% (caspo) vs 23,2% (ampho B)

28

AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques

80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe

Mortalité 34,2% caspofungine vs 30,4% amphoB (p=0,54)

Mora-Duarte, NEJM 2002

29

AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques

Mora-Duarte, NEJM 2002

30

Voriconazole versus Ampho BAbstract, ECCMID, 2004

Voriconazole compared with a strategy of amphotericin B followed by fluconazole for treatment of candidemia in non-

neutropenic patients Etude prospective randomisée, ouverte

Traitement de première intention des candidémies chez le patient non neutropénique

Critères d’inclusion: 1 hémoc + à Candida

Signes cliniques d’infection Vorico : 6 mg/kg iv /12h puis 3mg/kg /12h

Ampho B : 0,7 à 1 mg/kg/j pdt 3 à 7 jours puis fluco 400mg /j po Analyse par un comité indépendant

31

Voriconazole versus Ampho BAbstract, ECCMID, 2004

Critère de jugement: Patients survivants avec réponse satisfaisante au TT à 12

semaines après la fin du TT 422 patients inclus, 370 : au moins une hémoc +

Apache II : 13,8 (vorico) versus 14,7 (ampho B) Candida non albicans : 60,5% (vorico) versus 50% (ampho B) Kt enlevé dans les 3 jours dans 86,6% des patients Durée médiane de TT : 15 jours

Résultats: Succès TT à 12 sem: 40,72% (Vorico) versus 40,7% (ampho B) Délai de négativation des hémocs identique: 2 jours Kaplan-Meier: survie à 98 jours = 63% (Vorico) versus 57,7%

(ampho B)

32

Intérêt de l’association Fluco + Ampho B ?

Rex JH. CID 2003, 36: 1221-1228 Étude randomisée, en aveugle, multicentrique

219 patients non neutropéniques présentant au moins 1 hémoc + depuis moins de 4 jours + signes cliniques d’infection

Les candidémies à C.krusei étaient exclues TT:

Fluco : 800mg/j iv pendant 5 jours puis po si possible pd 14 jours + Ampho B (0,6 à 0,7 mg/kg/j) ou placebo pendant 5 à 8 jours en début

de TT Groupes comparables

sauf pour le score Apache II

33

Rex JH, CID 2003

P = 0,039

34Rex JH, CID 2003

35

Rex JH, CID 2003

Taux de succès à J 30: 56% (FP) vs 69% (FA) Hémocs positives plus longtemps dans le groupe FP (17%) vs FA (6%) (p = 0,02)

36

Association d’antifongiques ? Fluco + ampho B

Documentation clinique d’un effet au moins équivalent à la monothérapie

Pas d’antagonisme Echinocandines + azolés ou + ampho B ??

Efficacité difficile à mettre en évidence in vitro Du fait de la fongicidie très importante de la Caspo. seule

Johnson MD, AAC 2004

Pas de données suffisantes pour recommander une association d’antifongiques dans le traitement des

candidoses invasives

37


1ère EtapeAPRES isolement d’une levure et AVANTAVANT identification de l’espèce de Candida sp.

AmB = amphotéricine B désoxycholateAmB = amphotéricine B désoxycholateABLp = amphotéricine B liposomaleABLp = amphotéricine B liposomale

CréatininémieCréatininémie

caspofungine IVcaspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) (70 mg J1 puis 50 mg/j)OUOU

ABLp IVABLp IV (3mg/kg/j) (3mg/kg/j)

NeutropéniqueNeutropéniqueNon-NeutropéniqueNon-Neutropénique

Traitement antérieurTraitement antérieurpar un azolé?par un azolé?

1,5 fois1,5 foisla normalela normale

NeutropéniqueNeutropénique

Recevant Recevant 2 traitements 2 traitementsnéphrotoxiques ?néphrotoxiques ?

Non-NeutropéniqueNon-Neutropénique

Traitement antérieurTraitement antérieurpar un azolé ?par un azolé ?

< 1,5 fois< 1,5 foisla normalela normale

OUIOUI NONNON OUIOUI NONNON OUIOUINONNON

AmB IVAmB IV (1 mg/kg/j) (1 mg/kg/j)OUOU

fluconazole IVfluconazole IV (12 mg/kg/j) (12 mg/kg/j)

AmB IVAmB IV(1 mg/kg/j)(1 mg/kg/j)

fluconazole IVfluconazole IV(12 mg/kg/j)(12 mg/kg/j)

Q3Q3

38

fluconazole IVfluconazole IV(6 mg/kg/j)(6 mg/kg/j)

Relais Relais per osper osdès que possibledès que possible

Neutropéniqueou

non

CandidaCandida fluconazole - S fluconazole - S

AmB = amphotéricine B désoxycholateAmB = amphotéricine B désoxycholateABLp = amphotéricine B liposomaleABLp = amphotéricine B liposomaleS : sensible , SDD : sensibilité dose dépendanteS : sensible , SDD : sensibilité dose dépendanteR : résistantR : résistant


2ème EtapeAPRES isolement d’une levure et APRESAPRES identification de l’espèce de Candida sp.

Relais par voriconazole oral si infection contrôlée

OUINONNON

CandidaCandida fluconazole - R ou - SDD fluconazole - R ou - SDD


< 1,5 fois la normale< 1,5 fois la normale


1,5 fois la normale1,5 fois la normale

AmB IVAmB IV(1 mg/kg/ j)(1 mg/kg/ j)

caspofungine IVcaspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) (70 mg J1 puis 50 mg/j)OUOU ABLp IV ABLp IV (3 mg/kg/j)(3 mg/kg/j)

OUOU sisi C.kruseiC.krusei

voriconazolevoriconazole (12 mg/kg J1 puis 8 mg/kg/j) (12 mg/kg J1 puis 8 mg/kg/j)

Non- Neutropénique Neutropéniquerecevant 2 traitements

néphrotoxiques ?

Neutropéniqueou

non

Q3Q3

39


Selon les localisations

Candidose hépato-splénique Candidose hépato-splénique (chronique disséminée)(chronique disséminée)

Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3)Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3)

CandidémieCandidémie

Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive ETET

disparition des symptômes (C3)disparition des symptômes (C3)

Si neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500 / mmSi neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500 / mm33) ) ETET

disparition des symptômes disparition des symptômes

Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3)Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3)

Q3Q3

40


Autres localisationsPas de recommandation possible à niveau de preuve élevé pour les autresPas de recommandation possible à niveau de preuve élevé pour les autreslocalisations associées ou non à une candidémie…localisations associées ou non à une candidémie… Infections intra-abdominalesInfections intra-abdominales

Péritonites postopératoires et pancréatites aiguës nécrosantes :Péritonites postopératoires et pancréatites aiguës nécrosantes : Présence de Présence de Candida spCandida sp. sur les prélèvements peropératoires ou les ponctions directes. sur les prélèvements peropératoires ou les ponctions directes

pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines (C3) pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines (C3) Péritonites sur cathéter de dialyse : ablation du cathéterPéritonites sur cathéter de dialyse : ablation du cathéter

Traitement antifongique de 2 semaines recommandé avant de reposer un cathéter (B3)Traitement antifongique de 2 semaines recommandé avant de reposer un cathéter (B3) EndocarditeEndocardite

AmBAmB (forme liposomale en cas d’insuffisance rénale)(forme liposomale en cas d’insuffisance rénale) ++ flucytosine flucytosine (B3)(B3) avec possibilité de relais par le avec possibilité de relais par le fluconazolefluconazole (C3) + chirurgie précoce (C3) + chirurgie précoce(valves natives ou prothétiques)(valves natives ou prothétiques)

Durée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillanceDurée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillanceprolongée car risque de rechute prolongée car risque de rechute (> 1 an)(> 1 an)

Si chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant s’avérer nécessaireSi chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant s’avérer nécessaire

Q3Q3

41


Autres localisations (suite)

MéningiteMéningite

AmB + flucytosineAmB + flucytosine, seule association documentée , seule association documentée (B3)(B3)

Durée de traitementDurée de traitement : au moins 4 semaines après la disparition : au moins 4 semaines après la disparitiondes symptômes, soit 6-8 semainesdes symptômes, soit 6-8 semaines

EndophtalmieEndophtalmie

AmB seule AmB seule ouou AmB + flucytosine AmB + flucytosine, possibilité de relais par, possibilité de relais parle fluconazolele fluconazole (B3)(B3)

Durée de traitementDurée de traitement : au moins 6 à 12 semaines : au moins 6 à 12 semaines

Q3Q3

42

Environ 1 % de CI en réanimationEnviron 1 % de CI en réanimation

Mortalité : 35-60 %Mortalité : 35-60 %

Difficulté d’identifier les patients les plus à risqueDifficulté d’identifier les patients les plus à risque

(facteurs patient, index de colonisation non validé)(facteurs patient, index de colonisation non validé)

Pas de validation, mais… en cas de sepsis sévère, non documenté,Pas de validation, mais… en cas de sepsis sévère, non documenté,

colonisation de plusieurs sites, facteurs de risque de CI….colonisation de plusieurs sites, facteurs de risque de CI….

traitement préemptif ? traitement préemptif ? (C3)(C3) (cf. Schéma général proposé pour les candidémies)(cf. Schéma général proposé pour les candidémies)


Place du traitement préemptif des infectionsà Candida sp. en réanimation

Q3Q3

43

Les limites

Patients de réanimation Levures Non neutropéniques Non immunodéprimés …encore que…

44

Position du problème1. La candidémie en réanimation est un événement tardif, grave,

rare, quoique sous-estimé.

2. La colonisation à Candida est fréquente

3. L’infection à Candida pourrait compliquer une colonisation

multiple

4. Les différences entre un traitement prophylactique et un

traitement précoce (« préemptif ») sont rendues floues par les

difficultés diagnostiques

5. Molécules plus efficaces et moins toxiques…coût du sur-

traitement mal connu

45

Impact du délai de traitement

Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997

46 patients avec une candidémie

Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc +

Facteurs de risque de candidémie Antibiothérapie à spectre large Immunodépression (neutropénie, chimiothérapie, GDM,

corticoïdes) Cathéter central, nutrition parentérale Insuffisance rénale, dialyse Chirurgie abdominale majeure Brûlure > 50 % Traumatisme grave Sévérité des patients de réanimation Colonisation 2 sites

Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191

47

Patient en réanimation: plusieurs facteurs de risque

Patient en réanimationDurée de séjour

MSJ

AntibiotiquesIntervention chirurgicale

Procédures “invasives“- cathéters vasculaires- sonde vésicale- intubation

Alimentation

parentérale

Hémodialyse

Sévérité

48

Traiter tôt: Un traitement préventif en réanimation est il

indiqué?

Résultats (surtout avec fluconazole) Diminution de la colonisation Diminution des candidoses invasives?

Prématurés, brûlés, rea chir > 3 j Pas de diminution de mortalité Bonne tolérance

49

260 patients de Réa Chir ( > 3 jours)

Mortalité: Fluconazole Placebo11% 12%

50

Fluconazole 100 mg IV vs PlaceboGarbino et al – Intensive Care Med 2002; 28:1708

30

60

78

53

41 39

104

91

0

10

20

30

40

50

60

70

80

succèsprophylaxie

Emergencecolo.

DC Candidoseinvasive

Candidémie

Placebo

Fluconazole

* *

(*): p<0.01

51

Trop tôt:La mortalité est elle un bon

critère de jugement?

100 malades à risque (VM > 72h): Mortalité 40% 50 malades colonisés

10 malades infectés Si un traitement pré-emptif diminue de moitié la mortalité des

candidoses invasives (60 30%) 3 décès évités pour 100 malades à risque

Mortalité 41 à 38%

Question: Quelle population? Quand? Quel critère de jugement? Peux t ‘on réellement espérer une différence de mortalité? Connaît on les risques écologiques?

52

Traiter un peu plus tard…Faut il traiter un patient colonisé à Candida

spp. ?

Évidence d ’un continuum colonisation / infection

La colonisation est un facteur de risque indépendant de candidose invasive

53

La colonisation fungique

50 à 70 % après 7 jours de réanimation chirurgicale, inf. invasive : 1 à 5 %

Rangel-Fausto MS et al. Clin Infect Dis 1999Eggimann P et al. Crit Care Med 1999

Petri et al. Intens Care Med 1997

650 patients (6 mois) ; 5 sites (HC, Urines, redons, oropharynx, selles), 2 fois par semaine

29 Pts plus de 2 sites : 11 candidoses invasivesPittet D et al. Ann Surg 1994

54

Valeurs prédictives d’infection fongiquePittet, Annals of Surgery 1994

Se Sp VPP VPN

≥ 2 sites colonisés 100 22 44 100

> 2 sites 73 56 50 77

> 3 sites 45 72 50 68

Candida colonization index > 0.5 100 69 66 100

CCI "corrigé" 100 100 100 100

55

Index de colonisation (3)

Garbino, Intensive Care Med 2002

56

L’étude qui manque

Patients intubés

ventilés en réanimation

et colonisés > 2 sites

à Candida

Sepsis sévère avec

au moins 2 défaillances

d’organe (VM+autre)

Antibiotiquesempiriques

Antibiotiquesempiriques

+ antifongiques

57

Comment avancer ?

Outils de diagnostic précoce

Affiner les critères de jugement

Continuer à démembrer les situations à risque

Proposer une vraie évaluation du traitement antifongique précoce

(préemptif) chez des patients de réanimation médicale et chirurgicale

colonisés à Candida dans plus d ’un site

avec comme objectif de réduire la mortalité

58

Pts à risque

Vori 144 (0) 131 (0) 125 (0) 117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0)

AMB 133 (0) 117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0)

1.0

0 14 28 42 56 70 840.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Nbre de jours de traitement

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

Amphotéricine B +/- OLAT

Voriconazole +/- OLAT

J84 survie: voriconazole 71%; amphotéricine B 58%Hazard ratio = 0.6095% CI (0.40, 0.89)

p = 0.02

Voriconazole versus amphotéricine B ± OLAT dans l’aspergillose invasiveHerbrecht R et al. N Engl J Med 2002.

Supériorité de 10% de survie/VCZ : 570 pts évaluables !

59

Quelle stratégie thérapeutiquepour les aspergilloses invasives ?

Traitement de 1ère lignedes aspergilloses invasives documentées (A1)

voriconazole IVvoriconazole IV 6 mg /kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12 h6 mg /kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12 h

maismais une seule étude randomisée de non-infériorité (voriconazoleune seule étude randomisée de non-infériorité (voriconazole versus versus AmB) AmB) voriconazole non comparé aux différentes formes lipidiques d’amphotéricine Bvoriconazole non comparé aux différentes formes lipidiques d’amphotéricine B impact de l’utilisation prolongée des triazolés à large spectre sur écologie fongique ?impact de l’utilisation prolongée des triazolés à large spectre sur écologie fongique ?

Non recommandé dans certaines situations cliniquesNon recommandé dans certaines situations cliniques insuffisance rénale (voie IV)insuffisance rénale (voie IV) insuffisance hépatique sévèreinsuffisance hépatique sévère en association avec le sirolimusen association avec le sirolimus

Molécules de choix en 2ème intentionen cas d’insuffisance rénale ou d’aspergillose invasive réfractaire

ABLpABLp 3 à 5 mg/kg/j 3 à 5 mg/kg/j OUOU caspofunginecaspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j70 mg J1 puis 50 mg/j

Alternative :Alternative : itraconazole IVitraconazole IV

Q5Q5

60

Q5Q5

Quelle stratégie thérapeutiquepour les aspergilloses invasives ?

Réponse clinique 2 - 6 semainesRéponse clinique 2 - 6 semainesRéponse complèteRéponse complète 10 -12 semaines 10 -12 semaines (C2)(C2)

Relais oral par voriconazole ou itraconazoleRelais oral par voriconazole ou itraconazole à envisager quand à envisager quandl’infection paraît contrôlée l’infection paraît contrôlée (C3)(C3)

Traitement à poursuivreTraitement à poursuivre jusqu’à guérison de l’aspergillose et disparition jusqu’à guérison de l’aspergillose et disparitiondes facteurs prédisposants des facteurs prédisposants

ChirurgieChirurgie en urgence en urgence (risque hémorragique)(risque hémorragique) de complément de complément (non réponse au traitement, à visée de diagnostic(non réponse au traitement, à visée de diagnostic

mycologique formel)mycologique formel) de propreté de propreté (avant nouvelle aplasie)(avant nouvelle aplasie)

Place des associations encore incertaine…Place des associations encore incertaine…

Documents

Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus Jean-François TIMSIT CHU Grenoble