Traitement médicamenteux de la maladie d’Alzheimer

Actualités et perspectives

Le 25/05/2012

Julien Delrieu

“AD Drug Development is Broken”

• 2002-2012

– 244 agents

– 1 agent

– Taux de succès: 0.4%

– Taux d’échec: 99.6%

J. Cummings. CTAD 2013

TRAITEMENTS ACTUELS

Indications de traitements actuels Contre-indications Effets secondaires Au stade MCI? Suivi des patients sous traitement Quand faut-il arrêter ces traitements?

Les traitements disponibles dans la MA

• Anticholinestérasiques:

– Aricept: donepezil

– Exelon: rivastigmine

– Reminyl: galantamine

• Antagoniste des récepteurs NMDA:

– Ebixa: memantine

L’hypothèse cholinergique

• Cerveau des patients MA: – diminution significative de l’expression de la choline acétyltransférase – corrélation avec le déclin cognitif

• Diminution des neurones cholinergiques du noyau basal de

Meynert et des projections vers le cortex et l’hippocampe chez patients MA

Bowen et al., Brain, 1976

Whitehouse et al., Science, 1981

• Noyau basal de Meynert

– Substance innominée

– Ventral à la région antérieure du noyau lenticulaire

– Sous-jacent à la commissure blanche antérieure

Différences des traitements AChE

• Anticholinestérasiques:

– Aricept: donepezil (IAchE)

– Exelon: rivastigmine (IAchE et BuchE)

– Reminyl: galantamine (IachE et récepteur nicotinique)

Indications en fonction des stades de sévérité

• Les anticholinestérasiques: AMM pour la MA à un stade léger à modéré (MMSE>10)

• La mémantine: AMM pour la MA à un stade modéré à sévère (MMSE <20)

Effets secondaires AChE

• En début de traitement ou au augmentation posologique: – troubles digestifs fréquents (nausée, diarrhée, vomissement): le

plus souvent pendant 48 h puis cède.

• Cauchemar (si traitement en une prise le soir, le mettre le matin)

• Bradycardie, attention aux troubles de la conduction • Syncope en début de traitement • Attention chez BPCO • Ulcère digestif? • Diminution des effets secondaires si pris avec aliments

Galéniques

• Comprimé 2 prises: exelon, reminyl, ebixa

• Comprimé à libération prolongée ou une prise: aricept, reminyl LP, ebixa

• Solution buvable: reminyl, exelon, ebixa

• Patch: exelon

Définition « du patient répondeur »

• Efficacité du traitement: – Le patient répondeur

• Selon les agences du médicament un patient répondeur doit avoir: – Une amélioration des fonctions cognitives (au moins 4 points à

6 mois à l’ADAS-Cog) – Au moins une stabilité sur 2 autres critères (autonomie,

impression globale du patient ou du médecin)

• Selon les critères d’AMM – Pourcentage de patients répondeurs avec les différents

traitements d’environ 20% (vs 10% placebo)

– Efficacité sur le fonctionnement global (impression subjective) d’environ 50 à 70% (vs 30 à 47 % placebo)

AChEs au stade démentiel

EBIXA au stade démentiel

Quid de la bithérapie? Etude Population Traitement Critère de

jugement résultats

Tariot PN et al

MA légère à modérée

Donepezil +/- mémantine

SIB ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus

Positif

Doody RS et al

MA légère à modérée

AChE +/- mémantine

ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus ADAS-Cog

Négatif

Porsteinsson AP et al

MA légère à modérée

AChE +/- mémantine

ADCS-ADL NPI CIBIC-Plus ADAS-Cog MMSE

Négatif

AChEs au stade MCI…

Savoir lire les essais cliniques : à propos du donepezil et de la mémantine dans l’Alzheimer

Jean-Louis Montastruc

• Dans ce travail, réalisé sur 295 patients Alzheimer modérés à sévères, repartis en 4 groupes (poursuite du donepezil, arrêt du donepezil, arrêt du donepezil + introduction de la mémantine, poursuite du donepezil + introduction de la mémantine), les auteurs concluent, en plein accord avec leurs résultats, à l’absence de bénéfice de la mémantine (seule ou en association avec le donepezil). Pour le donepezil, ils indiquent une amélioration du score cognitif SMMSE de + 1,9 points.

• Avant l’étude, ils avaient défini, a priori (ce qui est parfait), comme différence minimale cliniquement significative la valeur de 1,4 points de ce SMMSE. 1,9 versus 1,4, voilà donc qui est significatif ! Sauf que l’intervalle de confiance inférieur de ce résultat va jusqu’à 1,3 points (c’est-à-dire sous le seuil cliniquement significatif pour les auteurs eux-mêmes). L’autre score (BADLS) ne change pas de façon cliniquement significative.

• Les évènements indésirables occupent (seulement !) 13 lignes des 11 pages de la publication (en double colonne) avec 188 d’entre eux « graves » et 4 « reliés » aux médicaments ! L’article papier ne donne pas plus de détail, renvoyant à un « appendice »…

• Si un traitement spécifique a été prescrit, sa poursuite au-delà de 6 mois doit faire l’objet d’une réévaluation attentive – Si les objectifs attendus du traitement (stabilisation ou

ralentissement du déclin cognitif par exemple) sont obtenus et en l’absence d’effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie, ce traitement pourra être renouvelé 1 fois

• Au bout de 1 an de traitement, sa poursuite devra être

décidée avec l’aidant et le patient si possible, à la suite d’une concertation associant médecin généraliste traitant, gériatre, neurologue ou psychiatre, en relation avec le réseau de soins prenant en charge le patient, et dans la mesure où l’efficacité à 1 an a été maintenue

PERSPECTIVES ET RECHERCHE THERAPEUTIQUE

Cibles thérapeutiques

Echecs du passé

Essais thérapeutiques en cours

La recherche d’un traitement “disease modifying”…

6 –

4 –

2 –

0 –

-2 –

-4 –

-6 –

-8 –

-10 –

Fo

nct

ion

nem

ent

cog

nit

if

(A

DA

S –

Co

g)

Sans traitement

1 an 2 ans

Traitement symptomatique Disease Modifying Agent

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase Donépézil (ARICEPTTM)

Rivastigmine (EXELONTM) Galantamine (REMINYLTM)

Inhibiteur non compétitif NMDA Mémantine (EBIXATM)

Physiopathologie et principales cibles thérapeutiques

CLI

NIQ

UE

NEU

RO

PATH

OLO

GIE

Dépots amyloïdes

Perte synaptique Inflammation

Tau Dysfonctionnement

mitochondrial

Perte neuronale

Cognition « normale »

Trouble cognitif léger

Déficits multiples dans plusieurs domaines cognitifs

Trouble fonctionnel

Déclin avancé cognitif et fonctionnel

Objectif final Traitement

« disease modifying »

Aβ et cibles thérapeutiques

❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase

Activateur α-sécrétase

Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

Tarenflurbil: de la phase II à la phase III

Phase II

Bonne tolérance

Efficacité différente entre le stade léger et modéré

Efficacité sur les activités quotidiennes et fonctions globales au stade léger de la MA

Gordon K Wilcock et al. Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate

Alzheimer’s disease: a randomised phase II trial. Lancet Neurol 2008.

Robert C. Green et al. JAMA 2009. Effect of Tarenflurbil on Cognitive Decline and Activities of Daily Living in Patients With Mild Alzheimer Disease A Randomized Controlled Trial.

Phase III Stade léger Absence d’efficacité sur ADAS-Cog et ADCS-ADL

Semagacestat

• Sur la base de 2 essais de phase III

• Comparaison placébo/Semagacestat chez 2600 patients MA léger à modéré

• Cognition et activités de la vie quotidienne ↓ dans le groupe Semagacestat/placébo

• Effets secondaires+++ et notamment cancer de la peau

17 Août 2010: “Lilly Halts Development of Semagacestat for Alzheimer's Disease Based on Preliminary Results of Phase III Clinical Trials”

Aβ et cibles thérapeutiques

❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase

Activateur α-sécrétase

❷

Antiaggrégant amyloïde

Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

Aβ et cibles thérapeutiques

❶ Inhibiteurs β- et γ-sécrétase

Activateur α-sécrétase

❷

Antiaggrégant amyloïde

❸

Immunothérapie active Immunothérapie passive

Ig IV polyvalentes

Hossein Samadi & David Sultzer. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert pinion on biological therapy 2011.

Les différents types d’immunothérapie

.

① •Immunisation directe avec le

peptide Ab42 entier, synthétiquement produit • Mise en jeu des réponses

immunitaires des lymphocytes T, des lymphocytes B et de la microglie

② •Administration de fragments

synthétique d’Ab conjugués à une protéine porteuse

• Eviter les problèmes liés la survenue d’une réponse immunitaire, médiée

par les lymphocytes T

③ •Administration passive d’anticorps

monoclonaux

③ ② ①

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Circulation

Aβ

Aβ Aβ

Aβ

② Vidange périphérique

Ac anti Aβ

Système nerveux central

Aβ Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Plaque amyloïde

Macrophage

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ ① Dissolution des plaques

③ Inhibition de l’agrégation

Monomerique Aβ

Réponse et progression de l’ADAS-Cog14 en fonction du statut amyloïde

Mild PatientsAll

Weeks

0 20 40 60 80

AD

AS

-Co

g1

4 (

Ra

w M

ea

n)

20

25

30

35

40

Placebo (n = 660)

Solanezumab (n = 654)

Mild Patients

Florbetapir or A 1-42 Positive

Weeks

0 20 40 60 80

AD

AS

-Co

g1

4 (

Ra

w M

ea

n)

20

25

30

35

40Placebo (n = 156)

Solanezumab (n = 137)

Mild Patients

Florbetapir or A 1-42 Negative

Weeks

0 20 40 60 80

AD

AS

-Co

g1

4 (

Ra

w M

ea

n)

20

25

30

35

40Placebo (n = 37)

Solanezumab (n = 38)

Mild Patients Florbetapir or Aβ1-42 Positive

Mild Patients Florbetapir or Aβ1-42 Negative

Copyright © 2013 Eli Lilly and Company

Effet du solanezumab chez les sujets à un stade léger de la MA “amyloïde positif” et “amyloïde négatif”

Brunden KR et al. Advances in tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies. Nat Rev Drug Discov. 2009 Oct;8(10):783-93.

Tau et cibles thérapeutiques

❶Stabilisateurs des microtubules

❷Inhibiteurs des Tau-kinases

❸Inhibiteurs de la fibrillation de Tau

❹Promoteurs de la dégradation de Tau

❺Inhibiteurs de HSP90 ERK2 GSK-3 Cdk5 CK1 PKA MARK

Développement du bleu de méthylène (TRx0237)

Etudes pré-cliniques Phase II

R. Heiner Schirmer et al. “Lest we forget you — methylene blue . . .” Neurobiology of Aging 32 (2011). Wischik C et al: JNHA: Clinical Trials & Aging Section 2009.

• A 24 semaines: effet positif sur l’ADAS-cog au stade modéré

• A 50 semaines: Effet positif sur l’ADAS-cog sur analyse poolée (stade modéré à léger)

• Le groupe placébo présente une diminution significative du DSC à 24 semaines/patients traités MTC

Phase III en cours: • NCT01689233: MA légère (700), MMSE 20-26, ADAS-Cog11, ADCS-CGIC et TEP-FDG • NCT01689246: MA légère à modérée (833), MMSE 14-26, ADAS-Cog11 et ADCS-CGIC

Autres cibles potentielles…

• Thérapie cellulaire, Nerve growth factor

• Agonistes muscariniques M1, ligands des récepteurs nicotiniques neuronaux

• Hormonothérapies

• …

• Interventions non médicamenteuses

La stimulation cérébrale profonde

Laxton AW et al. Ann Neurol. 2010 Aug 4. A phase I trial of deep brain stimulation of memory circuits in Alzheimer’s disease.

• Evaluation par ADAS-Cog et MMSE: amélioration ou possible ralentissement du déclin cognitif à 6 et 12 mois • TEP-FDG: amélioration du métabolisme glucidique au niveau temporo-pariétal après 12 mois de stimulation continue • Pas d’effets secondaires graves

Pourquoi ces échecs?

• Mauvaise cible?

• Absence de biomarqueurs dans les critères de sélection?

• Stade trop avancé de la MA?

Etude A4 Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic AD

Méthodologie et intervention • Critères d’inclusion

– Sujets normaux: MMSE >27, CDR=0

– Imagerie amyloïde positive

• Intervention – Intervention de 3 années – Traitement anti-amyloïde

(solanezumab)

• Critères d’efficacité principal – Cognitif: test composite (WAIS,

RL-RI 16, MMSE)

• Vers A5 et cohorte LEARN!

Design de l’étude A4

2%

6%

10%

16%

33%

0% 3%

10%

14%

32%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

<50 50 - 60 60 - 70 70 - 80 80 - 90

% o

f S

ub

jects

Am

ylo

id P

ositiv

e

Age Group

Autopsy

Florbetapir-PET

N=21 N=21

N=25

50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89

N=86 N=32

Prévalence du phénotype amyloïde chez les sujets âgés normaux

Savva et al, Age, Neuropathology, and Dementia, N Engl J Med 2009;360:2302-09

H. Braak and E. Braak, 1997 Autopsy determined prevalence of amyloid deposits by age

Etude API Alzheimer Prevention Initiative

• API-ADAD: Intervention dans population avec mutation autosomique dominante MA

– Famille colombienne avec mutation autosomique dominante PS1 (5000)

– Crenezumab

– Critère principal: test cognitif composite (CERAD, MMSE, …)

• API-APO: Intervention dans population APOE-4 homozygote

– USA (2 copies APOE-4, 2%)

– 2 interventions: immunothérapie active (CAD106) et BACE inhibiteur

Nature Biotechnology 30, 731–732 (2012)

Etude DIAN

Dominantly Inherited Alzheimer Network • DIAN:

– Etude prospective observationnelle (cognition, neuroimagerie, biomarqueurs LCR, …)

– Individus à risque d’une MA autosomique dominante

• DIAN TU (Trials Unit) – Etude interventionnelle implémentée dans DIAN

– Immunothérapie passive • Solanezumab

• Gantenerumab

– Primary outcome: Biomarqueurs « amyloïde » (LCR et TEP)

Tomorrow study

• Critères d’inclusion – APOE, âge, et TOMM40 (algorithme) – 5800 pour 410 MCI-AD à 5 ans

• Intervention: AD-4833 (pioglitazone, agoniste PPAR)

• Durée: 5 ans

• Critère principal: temps MCI-AD

Conclusion

• Nécessité d’un diagnostic précoce

• Diagnostic clinique et biologique

• Nécessité d’une évidence « biomarqueur » pour le traitement de demain

• Prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse