Traitements antidépresseurs au long cours

Traitements antidépresseurs au long cours

Long-term antidepressant treatmentsH. Lôo (Professeur des Universités, Praticien hospitalier) *,J.-P. Olié (Professeur des Universités, Praticien hospitalier)Service hospitalo-universitaire de santé mentale et de thérapeutique, Centre hospitalier Sainte-Anne,1, rue Cabanis, 75674 Paris cedex 14, France

MOTS CLÉSLong cours ;Antidépresseurs ;Rechutes ;Prophylaxie ;Syndrome de sevrage

KEYWORDSLong-termantidepressants;Recurrence;Prophylaxis;Anxiety disorder;Withdrawal syndrome

Résumé Il est maintenant admis que plus de 50 % des sujets ayant présenté un étatdépressif majeur rechuteront dans une période de 15 ans. Le traitement doit donc êtrepoursuivi après la phase aiguë et la phase de consolidation pour éviter la récidive. Chezles bipolaires, le lithium est très efficace pour la prophylaxie des récurrences. Dans lestroubles anxieux, le traitement antidépresseur peut réduire le risque de récidive dépres-sive. Les effets secondaires du traitement antidépresseur au long cours (crises comitiales,suicide, syndrome de sevrage et induction de cycles rapides) sont discutés.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract It is currently well admitted that over 50% of the patients with major depressivedisorder will have a recurrent depressive episode within the subsequent 15 years. It istherefore necessary to maintain the antidepressant treatment after the acute andpost-acute phases in order to prevent recurrent episodes. In patients with bipolardepressive disorder, lithium is a treatment of choice for the prophylaxis of recurrence. Inpatients with anxiety disorders, antidepressant treatment may prevent recurrent depres-sive episodes. Side-effects of antidepressant treatment are discussed (epilepsy, suicide,withdrawal syndrome, and induction of rapid cycle episodes).© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction

Toutes les données de la littérature convergentpour que les dépressions soient de plus en pluslongtemps traitées, quels qu’en soient les détermi-nants étiologiques et pathogéniques supposés. Ellesmontrent que plus de 50 % des sujets présentant unépisode dépressif majeur connaîtront après guéri-son une récidive sur 15 ans.2 La prescription del’antidépresseur ne se résume plus au traitementde l’épisode dépressif ; l’antidépresseur est aussiun véritable régulateur de l’humeur au long cours,

promu antianxieux dans les années 1960 avec lestravaux de Klein sur les attaques de panique, puisantiobsessionnel dans les années 1980.

Vers le consensus des définitionsdans la dépression

Un certain nombre de définitions ont été proposéespar le groupe de travail de la Fondation McArthurafin d’optimiser la prise en charge des différentesphases évolutives d’une dépression. Ces définitionssont largement prises en compte dans la littératuretelles qu’établies dans l’article de Frank et al.18 etschématisées sur la Figure 1.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (H. Lôo).

EMC-Psychiatrie 1 (2004) 284–293

www.elsevier.com/locate/emcps

1762-5718/$ - see front matter © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/j.emcps.2004.05.004

Les maladies dépressives apparaissent de plus enplus comme des maladies au long cours. Il estclassique désormais de distinguer trois étapes thé-rapeutiques : traitement de l’épisode dépressifaigu ; traitement de continuation (4 mois aumoins) ; traitement prophylactique des récurren-ces. Le traitement de la phase aiguë dure en prin-cipe de 6 à 12 semaines, devant aboutir à unerémission, c’est-à-dire un retour à l’état de bien-être préalable à l’accès dépressif. En matière derecherche, on admet généralement que les sujetsprésentant une réduction de 50 % des symptômesdépressifs initiaux sont répondeurs au traitement.Une telle diminution de l’amplitude de la sympto-matologie est donc considérée suffisante pour envi-sager la poursuite du traitement dans un but decontinuation : cette phase d’au moins 4 moisconsiste à maintenir le traitement qui avait éténécessaire pendant la période aiguë ; elle peut êtreprolongée jusqu’à 9 à 12 mois lorsqu’il s’avère queles symptômes dépressifs sont susceptibles de réap-paraître en quelques jours ou semaines si le traite-ment antidépresseur est interrompu.42

C’est après cette période que la notion de guéri-son trouve tout son sens : à ce moment se pose laquestion soit d’un arrêt du traitement, soit d’unepoursuite de celui-ci dans un but de prophylaxied’un nouvel épisode.Un point essentiel est de définir les patients qui

justifient la mise en œuvre d’un tel traitement. Lesprincipaux facteurs de risque de récidive identifiésdans les études prospectives sont le nombre et lafréquence des épisodes antérieurs, ainsi qu’un âgede début précoce et le caractère endogène del’épisode dépressif. La nécessité de prévention desrécurrences devient de plus en plus assurée lorsquele trouble de l’humeur évolue depuis un plus grandnombre d’années. Ces récurrences dépressives in-duisent bien entendu des conséquences familiales,socioprofessionnelles, qui peuvent participer àl’émergence de nouveaux épisodes, de comorbidi-tés ou de conduites suicidaires.

La distinction entre rechutes et récidives dépres-sives reste l’une des principales difficultés pour lestravaux évaluant l’efficacité des antidépresseursau long cours. De 4 à 6 mois d’euthymie sontmaintenant requis pour affirmer la guérison d’unépisode dépressif majeur.14 Sur d’autres types dedépressions, en particulier les formes chroniques(dépression mineure chronique des critères Re-search diagnostic criteria [RDC]), dysthymie duDiagnostic and statistical manual of mental disor-ders, third edition revised [DSM-III-R] par exem-ple), l’effet prophylactique des antidépresseurs aulong cours est mal défini. Par ailleurs, nombre depatients présentent des rémissions partielles, dessymptômes résiduels, toutes manifestations plus oumoins invalidantes, persistantes entre les accèsdépressifs et favorisant les rechutes. On estime que20 à 35 % des sujets ne récupèrent pas de leurépisode dépressif aigu.2

Le risque de syndrome de sevrage aux antidé-presseurs est également à prendre en compte dansl’évaluation des qualités prophylactiques d’un anti-dépresseur. Une diminution des posologies d’envi-ron 25 à 33 % chaque mois est requise pour tous lespatients, mais elle est trop rarement réalisée, enparticulier dans les études anciennes.6,29

Dans les dépressions majeuresrécurrentes

Choix du produit

Le choix de la molécule antidépressive doit prendreen compte deux exigences contradictoires : la mo-lécule qui a permis la guérison de l’épisode dépres-sif constitue le traitement « naturel » de la préven-tion d’une récidive, mais seules quelquesmolécules ont été testées dans cette indication.

Prévention des récidives : résultatsdes études

Plusieurs études versus placebo ont testé l’effet dedivers médicaments antidépresseurs sur des pério-des d’au moins 1 an. L’ensemble de ces études amontré une supériorité des agents pharmacologi-ques par rapport au placebo (pour revue, cf. Ged-des et al.19). Les auteurs concluent que, pour lespatients ayant un risque appréciable de rechuteaprès 4 à 6 mois de traitement, une année supplé-mentaire de traitement devrait diviser par deux lesrisques de récurrence dépressive. Les critères choi-sis dans les études les plus convaincantes14 sont lessuivants : inclusion d’une population à haute pro-

Figure 1 Phases évolutives et traitements de la dépression.

285Traitements antidépresseurs au long cours

babilité de récurrence ; comparaison au placebo ;phase de rémission de 4 mois au moins avant larandomisation dans l’étude de maintenance ; pé-riode de maintenance au moins égale à 1 an. Peud’études satisfont de tels critères :

• Frank et al.17 ont comparé l’imipramine versusplacebo sur un total de 51 patients suivis pen-dant 3 ans ;

• Kane et al.22 ont comparé l’imipramine versus lelithium versus placebo sur un total de 19 pa-tients suivis pendant 2 ans ;

• Robinson et al.47 ont comparé la phénelzineversus placebo sur un échantillon de 47 patientssuivis pendant 2 ans.Ces trois études concluent à une supériorité des

médicaments par rapport au placebo. D’autres étu-des15,23,28,30,49 ont montré une supériorité des anti-dépresseurs (minalcipram, citalopram, maproti-line, paroxetine, tianeptine...) ou du lithium sur leplacebo dans des traitements au long cours.43

L’étude qui a montré l’efficacité de l’imipra-mine est en réalité l’étude de Kupfer et al.26 sur128 patients récurrents ayant répondu à un traite-ment de l’épisode aigu et à un traitement de conti-nuation par l’imipramine avec une psychothérapieinterpersonnelle puis un suivi pendant 3 ans avecmaintien de la chimiothérapie. Au terme des 3 ans,les patients pouvaient être suivis pendant 2 anssupplémentaires avec randomisation imipramineversus placebo. L’analyse montre la persistanced’un effet prophylactique significatif de l’imipra-mine à la dose moyenne de 200 mg par jour. Uneautre analyse des données de cette étude17 a éga-lement montré l’absence d’avantage à associer unepsychothérapie interpersonnelle : la psychothéra-pie interpersonnelle ne contribuait pas significati-vement à retarder la récurrence, aussi bien lorsquel’imipramine est associée que lorsqu’elle ne l’estpas. En revanche, la psychothérapie interperson-nelle est significativement différente du placebo enretardant les récurrences : de 30 à 35 % des patientsbénéficiant d’une psychothérapie avec ou sans pla-cebo n’avaient pas de récurrence pendant les 3 ansde suivi.Les conclusions sont les suivantes :

• les patients doivent recevoir la dose de médica-ment antidépresseur qui avait été nécessairepour traiter l’épisode aigu ;

• la psychothérapie interpersonnelle avec ou sansplacebo est capable de reculer la survenued’une récurrence.L’étude de Montgomery et al.33 ayant comparé

fluoxétine versus placebo sur 220 patients suivispendant 1 an après une période de rémission de18 semaines est souvent citée (son mérite était declairement distinguer phase aiguë et période de

continuation du traitement [18 semaines] avantd’entamer une comparaison fluoxétine versus pla-cebo pendant 1 an). Les résultats de cette étudeétaient nettement en faveur de la fluoxétine. Laprincipale limite tenait à la stratégie consistant àfaire débuter la phase de maintenance par unerandomisation (fluoxétine ou placebo), synonymed’arrêt de l’antidépresseur en faisant passer bruta-lement des répondeurs à la fluoxétine au placebo.La survenue d’un fort pourcentage de récurrencesdans les premiers mois souligne la limite de cetteméthodologie.Chez l’âgé comme chez l’adulte, le trouble dé-

pressif comporte un risque élevé de récurrence.Dans l’étude de Klysner et al.,23 121 patients ontété soumis au protocole suivant : 8 semaines detraitement de l’épisode dépressif majeur par 20 à40 mg de citalopram, les répondeurs recevant en-suite du citalopram pendant 16 semaines au termedesquelles était prévue une randomisation entreplacebo et citalopram avant une nouvelle séquencede 48 semaines. Dans le groupe citalopram, 19 su-jets (sur 60) ont eu une récurrence dépressiveversus 41 (sur 61) dans le groupe placebo.Doogan et Caillard12 ont comparé la sertraline

versus placebo chez 480 patients : pendant la pé-riode de suivi de 44 semaines, 13 % des patientssous sertraline ont rechuté versus 45,7 % sous pla-cebo. Ce résultat positif appelle les mêmes criti-ques : faible risque de récurrence de la populationincluse, nombre restreint de patients atteignant leterme de l’étude, randomisation sertraline-placebo au début de la phase de maintenance, d’oùle risque de confusion entre symptomatologie due àl’arrêt brusque de l’antidépresseur et récurrencedurant les premières semaines.Cependant, toutes ces études font dans l’ensem-

ble appel à une méthodologie de poursuite d’untraitement qui a permis d’obtenir la rémission del’épisode.Seules deux études, l’une avec la sertraline,

l’autre avec la venlafaxine, ont été menées selonune méthodologie permettant de démontrer l’ac-tion prophylactique d’un antidépresseur.Dans l’étude sertraline par Lépine et al. :27

• inclusion de 370 patients en rémission ayant unniveau de récurrence avéré par trois antécé-dents dépressifs ;

• période de traitement de la phase aiguë et de laphase de continuation (6 mois) ;

• période de 2 mois sous placebo après guérison ;• randomisation sertraline versus placebo pourl’entrée dans la phase de maintenance pendant1 an.Cette méthodologie a permis de montrer de ma-

nière non discutable la supériorité de la sertralinepar rapport au placebo.19

286 H. Lôo, J.-P. Olié

Dans l’étude venlafaxine par Montgomery etal. :34

• 495 patients traités en ouvert par 100 à 200 mgde venlafaxine pendant 6 mois ;

• inclusion dans la phase de randomisation versusplacebo de 12 mois des 235 patients dont larémission à 8 semaines s’est maintenue jusqu’à6 mois de traitement en ouvert ; chez les pa-tients inclus dans le bras placebo, la posologiede venlafaxine a été progressivement diminuéedurant 2 semaines.Cette stratégie a permis de montrer un risque de

récidive dépressive deux fois moins élevé au boutde 1 an chez les patients traités par venlafaxinecomparativement au placebo.Olié et al.36 ont systématiquement évalué les

patients recevant un traitement antidépresseur de-puis plus de 1 an dans cinq centres spécialisés àParis et en province. Il s’avère que :

• tous les sujets avaient eu au moins trois épiso-des dépressifs ;

• les trois quarts d’entre eux avaient une comor-bidité psychiatrique sur l’axe 1 ;

• ceux qui avaient un traitement antidépresseurde très longue durée (supérieure à 1 an) avaientune comorbidité sur l’axe 2 particulièrementlourde (deux ou trois troubles de la personnalitéselon le DSM IV).Les données de la littérature montrent que l’effi-

cacité prophylactique est indépendante de la classebiochimique de la molécule ; elle concerne 80 % despatients observés sur 3 ans lorsque les doses sontélevées et une psychothérapie associée au traite-ment selon l’étude de Frank et al.17 D’autres résul-tats sont moins optimistes (efficacité chez un pa-tient sur deux, voire un sur trois), mais lesconditions méthodologiques des protocoles sont unélément d’explication.

Posologie

Intuitivement, il existe une tendance à employerune posologie de prophylaxie inférieure à celle quia permis la guérison de l’épisode aigu. Cette habi-tude permet de limiter les effets secondaires et defaciliter l’observance.Toutefois, 75 mg/j de maprotiline sont plus effi-

caces46 que 37,5 et beaucoup de travaux n’ontévalué l’efficacité prophylactique des antidépres-seurs qu’à des doses potentiellement curatives. Deplus, l’analyse rétrospective de patients qui fontune récidive retrouve des posologies significative-ment plus basses par rapport à celles des sujetsrestés euthymiques.38,53 De manière prospective,Frank et al.16 ont comparé deux posologies d’imi-pramine parmi 20 patients : 70 % des sujets du

groupe recevant 100 mg/j ont fait une récidivecontre 30 % parmi le groupe sous 200 mg/j.Une stratégie thérapeutique raisonnable

consiste donc à maintenir la pleine posologie, saufen présence d’effets secondaires mal tolérés. En-fin, les résultats des études qui ont associé unepsychothérapie au traitement antidépresseur aulong cours sont en général meilleurs.

Durée du traitement

La durée nécessaire et suffisante d’un traitementprophylactique doit être discutée pour chaque pa-tient. Elle dépend nécessairement du rapport entrebénéfice observé (et surtout perçu par le patient)et contrainte ressentie (effets secondaires). Lesconceptions initiales44 ont évolué dans le sens d’unallongement de la durée prophylactique : 5 ans sanssymptômes de dépression paraît la durée minimaleavant de décider un arrêt de traitement chez lespatients présentant au moins trois épisodes. Kupferet al.26 ont montré le bénéfice d’une quatrième etd’une cinquième année de traitement : 67 % derécidives dans le groupe mis sous placebo après3 ans de chimioprophylaxie contre 9 % dans legroupe resté sous imipramine.Chez certains patients, le traitement ne peut pas

être arrêté (récidive avant 5 ans ou récidive lors dela diminution des posologies) ; chez d’autres, ildevient inefficace, obligeant le recours aux sels delithium, voire aux électronarcoses d’entretien.L’arrêt éventuel du traitement chez un patient

qui va bien nécessite deux conditions : la réductionprogressive de la posologie car le risque de syn-drome de sevrage est corrélé à la durée du traite-ment ; le rapprochement des consultations car lerisque de récidive n’est plus prévenu.

Chez les bipolaires

Le lithium reste le traitement de choix pour laprophylaxie des récurrences bipolaires. Il permetune réduction de la fréquence, de la durée et del’intensité des épisodes thymiques dans 70 % descas. La carbamazépine seule ou en associationconstitue l’alternative la plus courante et la mieuxévaluée.L’utilisation d’antidépresseurs en association au

lithium lors d’un épisode dépressif est très fré-quente, bien que mal évaluée chez les patientsbipolaires. L’hypothèse d’un effet antidépresseurpropre au lithium est argumentée chez cette popu-lation : dans leur monographie, Goodwin et Jami-son20 recensent six études contrôlées positives.Une synergie potentialisatrice lithium-


antidépresseur est très probable mais de méca-nisme inconnu dans le traitement curatif de toutesles dépressions.7 Chez certains patients, cette as-sociation présente l’inconvénient de précipiter unvirage thymique plutôt que de le prévenir.L’adjonction d’un traitement antidépresseur au

long cours au traitement lithique dans la préventiondes récurrences dépressives du trouble bipolaire aété évaluée dans l’étude de Prien et al.43 (117 pa-tients, critères RDC, 2 ans de suivi). La méthodolo-gie employée fait l’impasse sur la durée de stabilitéthymique, rendant les résultats ininterprétables.Shapiro et al.51 ont réanalysé les données del’étude de Prien avec un outil statistique centré surle critère « durée de stabilité » ; toutefois, lesrésultats obtenus mélangent des patients qui réci-divent. Les résultats présentés par les auteurs sontles suivants :

• lorsque l’épisode index est maniaque, le lithiumet la combinaison lithium/imipramine sontmeilleurs que la monothérapie imipraminique,mais ne diffèrent pas entre eux ; entre 50 et 60 %des patients restent euthymiques sur 2 ans ; ladurée moyenne des intervalles libres dépasse1 an dans les deux premiers groupes ;

• lorsque l’épisode index est dépressif, la combi-naison lithium/imipramine est plus efficace quel’imipramine seule ; le lithium ne diffère pasréellement de l’un ou de l’autre de ces deuxtraitements ; à peine plus de 30 % des patientsrestent euthymiques à 2 ans sous associationcontre environ 20 % dans les deux autres grou-pes ; l’association des deux traitements permetde doubler la durée moyenne de l’intervallelibre par rapport au lithium seul.Un travail plus ancien de Quitkin et al.46 ne

retrouvait pas ces résultats mais démontrait que laréponse au traitement prophylactique dépendaitde la nature maniaque ou dépressive de l’épisodeindex. D’autres résultats négatifs sont ininterpréta-bles du fait de la petite taille des groupes.Ces données ne peuvent être interprétées qu’en

termes de tendances du fait des écueils méthodo-logiques. La prescription d’antidépresseurs avecd’autres thymorégulateurs que le lithium n’est pasévaluée à ce jour. L’association carbamazépine/antidépresseur tricyclique est présente dans certai-nes études contrôlées évaluant l’effet prophylacti-que de la carbamazépine seule prise en comptedans l’analyse de ces résultats. Au total, troisorientations peuvent être retenues en pratique :

• rien ne démontre l’intérêt d’associer un antidé-presseur au long cours au traitement thymoré-gulateur d’un patient bipolaire stabilisé ; cechoix est donc illogique en première intention etadditionne les effets secondaires ;

• l’association lithium/imipramine peut consti-tuer une alternative thérapeutique chez cer-tains patients résistant au lithium et dont l’épi-sode index est de nature dépressive ; ceci plaidepour une prise en compte attentive des antécé-dents dans le choix du traitement thymorégula-teur ;

• les antidépresseurs sont accusés d’accélérer lecours évolutif de la maladie bipolaire et d’en-gendrer des cycles rapides ; pourtant, dansl’étude de Prien réanalysée par Shapiro et al.,51

aucun patient n’est devenu rapid cycler et l’as-sociation lithium/imipramine augmente l’inter-valle libre des patients qui étaient déprimés ; ilest possible que l’accélération induite par lesantidépresseurs ne concerne qu’une petite frac-tion de la population bipolaire lorsque le lithiumest coprescrit.Pour Koukopoulos et al.,24 la ligne thérapeutique

s’inspire de l’idée selon laquelle la suppression dela phase d’excitation est fondamentale pour laprévention de la dépression dans les cycles rapides.La suppression, ou tout du moins la réduction de laphase hypomaniaque, atténue la dépression sui-vante et celle-ci est plus facile à traiter jusqu’à ceque les oscillations soient plus faibles et disparais-sent.Au plan thérapeutique, l’arrêt de l’antidépres-

seur est une mesure à la fois nécessaire et souventinsuffisante.Seulement 20 % des rapid cyclers tireraient béné-

fice d’une lithiothérapie.25

Le lithium, quoique notoirement moins efficacechez les patients rapid cyclers que chez les autresbipolaires, reste cependant d’un intérêt majeur :son action prolongée d’atténuation des rechutesmène finalement à une stabilité de l’humeur. Cetteaction ne doit pas être inhibée par des antidépres-seurs, et il faut l’intensifier par l’adjonction decarbamazépine (de 400 à 1 200 mg/j), de valpro-mide (de 600 à 1 200 mg/j) et de valproate (de600 à 1 200 mg/j).8,31

La carbamazépine fournit des améliorations quiconcernent selon les études de 33 % à 70 % despatients.40 Dans les dernières années, plusieursauteurs ont rapporté de bons résultats avec lalamotrigine.9

La présence d’une hypothyroïdie latente (aug-mentation de la réponse à la thyrotropin releasinghormone) ou patente a été significativement corré-lée à la survenue de cycles rapides, confirmant uneidée émise dans les années 1960. Bauer et al.5

retrouvent 60 % d’hypothyroïdies parmi 30 patientsà cycles rapides. Stancer et Prasad52 ont observé,avec un recul de 1 à 9 ans, une stabilisation thymi-que par 0,3 à 0,5 mg/j de thyroxine chez cinq


patientes parmi sept cycles rapides, résistantes àdiverses thérapeutiques dont les électronarcoses.Notre équipe à l’hôpital Sainte-Anne à Paris56 a

montré que l’électroconvulsivothérapie d’entre-tien est une thérapie efficace des cycles rapides.

Dans les troubles anxieux

Trouble anxieux généralisé

Les antidépresseurs étaient réputés peu efficacesdans cette indication. Certaines molécules ont ce-pendant une indiscutable activité anxiolytique : lamirtazapine, la miansérine, l’amitriptyline, la tri-mipramine et la maprotiline. La venlafaxine11 sem-ble efficace dans le trouble anxieux généralisé ainsique la paroxétine39 à des doses de 20 à 50 mg/j :ces deux molécules ont obtenu l’indication « trou-ble anxiété généralisée ».L’anxiété généralisée doit évoluer depuis 6 mois

pour relever de ces traitements. Néanmoins, tousles antidépresseurs peuvent être prescrits quand unépisode dépressif accompagne une anxiété généra-lisée, aux posologies recommandées par le Vidal®.Le trouble anxieux généralisé se complique sou-

vent d’épisodes dépressifs (chez environ deux su-jets sur trois en prévalence sur la vie selon lescritères DSM-III).Les antidépresseurs peuvent alors utilement

remplacer ou s’associer au traitement par benzo-diazépines. Cependant, l’indication d’un traite-ment antidépresseur au long cours reste non éva-luée.

Trouble panique

Le rôle fondamental de l’imipramine dans le traite-ment du trouble panique a largement été confirmédans plusieurs études contrôlées.Plusieurs antidépresseurs imipraminiques (clo-

mipramine, maprotiline, désipramine, nortripty-line) ainsi que les inhibiteurs de la monoamineoxydase (IMAO) font l’objet d’un large consensus.L’intérêt de transposer les définitions et les phasesthérapeutiques proposées à propos des troublesthymiques dans la prise en charge du trouble pani-que a été souligné. L’évolution du trouble paniquereste moins bien connue que celle des troubles del’humeur, mais plusieurs arguments plaident pourun traitement prolongé :

• une majorité de patients ont une évolution deplusieurs années avant la mise en route d’untraitement antipanique ; ceci indique une chro-

nicité de la maladie et plaide pour un traite-ment prolongé ;

• l’état clinique des patients sous tricycliquescontinue de s’améliorer durant plusieurs moisaprès l’instauration du traitement ;

• l’anxiété d’anticipation et les comportementsd’évitement qui caractérisent certains pani-queurs agoraphobes persistent plusieurs moisaprès disparition des attaques de panique, sou-lignant l’existence de composantes symptoma-tiques à réponse différée ;

• peu de données sont disponibles concernantl’évolution du trouble après arrêt d’un traite-ment de 6 mois ; au moins 15 à 30 % des patientsrechuteraient en 2 ans.58

Après la phase de consolidation qui complètel’amélioration obtenue jusqu’au cinquième moisenviron, la phase de prévention d’une récidive doitdurer entre 3 et 6 mois, au cours de laquelle letraitement antidépresseur peut être diminué d’untiers environ ; enfin, la phase d’arrêt du traitementdoit être très progressive (plusieurs mois) afind’éviter les problèmes de sevrage et de récidive dessymptômes. En cas de récidive, le traitement initialdoit être de nouveau instauré. Des études au longcours sont nécessaires afin de mieux évaluer lapertinence de ces orientations thérapeutiques.Actuellement, les inhibiteurs de recapture de la

sérotonine sont prescrits en première intention àcondition que la posologie initiale soit faible.L’efficacité maximale est observée après 12 se-

maines de traitement. Plusieurs études révèlentleurs effets dans des délais équivalents aux imipra-miniques, la tolérance étant supérieure lorsque lesposologies demeurent contrôlées, souvent inférieu-res à celles requises dans le traitement de la dé-pression.En France, la paroxétine et le citalopram possè-

dent l’autorisation de mise sur le marché danscette indication préventive des attaques de pani-que.En revanche, l’anxiété anticipatoire et les com-

portements d’évitement sont peu influencés par lesantidépresseurs et persistent plusieurs mois aprèsla disparition des attaques de panique.La coexistence d’un trouble de l’humeur peut

modifier le schéma précédent. La prescription debenzodiazépines semble devoir être évitée du faitdu risque de syndrome de sevrage qui peut précipi-ter un geste suicidaire. La prescription d’un imipra-minique ou d’un IMAO au long cours chez les pa-tients unipolaires paniqueurs peut nécessiter desdoses élevées. Pour Cassano et al., la dose quiprévient les récidives anxieuses ne suffit pas àempêcher la récidive dépressive. Selon le mêmeauteur, la trimipramine serait un médicament de


choix lorsque le trouble panique est associé à untrouble bipolaire de l’humeur et la carbamazépinesemble préférable au lithium.

Trouble obsessionnel compulsif

« L’action positive et sélective de la clomipramineme fascine encore, mais nous sommes loin d’avoirtrouvé la panacée ». Cette phrase du livre deRapoport, pédopsychiatre, au National Institute ofMental Health (NIMH) citée par Millet32 résumel’état actuel des possibilités thérapeutiques face àune maladie qui touche plus de 2 % de la popula-tion. Dans sa revue des études de traitement dutrouble obsessionnel compulsif par antidépresseurscitée par Millet,32 Lopez-Ibor a mis en évidence desrésultats positifs dans 28 sur 34 études de traite-ments par médicaments sérotoninergiques contreseulement 12 sur 22 études de traitements du trou-ble obsessionnel compulsif par antidépresseurs no-radrénergiques. Quatre médicaments sérotoniner-giques sont reconnus pour avoir fait la preuve deleur efficacité : la clomipramine, la fluoxétine, lasertraline, la paroxétine. Les résultats sont bonsdans environ un cas sur deux.L’étude de Pato et al.37 avec la clomipramine a

confirmé les impressions cliniques : à l’interruptiond’un traitement, même prolongé, une majorité depatients rechutent en quelques semaines. L’obser-vance pose peu de problèmes dans cette patholo-gie. L’apport d’une thérapie cognitivocomporte-mentale associée au médicament (exposition avecprévention de la réponse) est démontré.50

Dans les dysthymies

La dysthymie (DSM III puis DSM-III-R) a regroupé dessituations cliniques hétérogènes : dépression mi-neure chronique (critères RDC de Spitzer), dépres-sion atypique de Liebowitz, dépression névrotiqueou psychogène, personnalité pathologique dépres-sive de Kraepelin ... À la différence des dépressionsmajeures, il s’agit de patients dont la symptomato-logie est moins intense, mais dont les troublesévoluent depuis au moins 2 ans.57 Beaucoup d’es-sais portent sur des durées trop brèves (de 6 semai-nes à 3 mois), en outre menés avec des traitementsassociés, pour parler d’efficacité sur un état chro-nique. Ces défauts méthodologiques étonnent alorsque le concept de dysthymie a été proposé il y aplus de 10 ans, précisément dans un souci de ri-gueur méthodologique et que la pratique cliniqueest de traiter la plupart de ces états de manièreprolongée.Selon Olié et al.,35 on peut proposer comme

traitement curatif des dysthymies les antidépres-

seurs imipraminiques, les IMAO et certains des nou-veaux antidépresseurs. L’efficacité des IMAO (maisseule la phénelzine, non disponible en France, a étéemployée) apparaît mieux adaptée à un sous-groupe de patients dysthymiques constitué de dé-pressions atypiques. Les essais de nouvelles molé-cules incluent généralement des patientsrépondant aux critères du trouble dysthymique. Ilarrive que ces patients représentent de 30 à 40 % dela population traitée sur longue durée. Mais souventl’analyse des résultats est confondue avec ceuxobtenus pour le traitement des épisodes dépressifsmajeurs. Les études de Rosenthal et al. 50 et deVanelle et al.55 montrent l’efficacité de la fluoxé-tine dans cette indication. Des études ont égale-ment objectivé l’efficacité de la venlafaxine, de laparoxétine et de la tianeptine.1,4

L’interprétation des résultats est rendue compli-quée par le fait que certaines dépressions atypiquesremplissent les critères de dysthymie alors qued’autres sont des dépressions majeures. Les dé-pressions atypiques incluses dans les essais contrô-lés de l’université de Columbia45 peuvent être ma-jeures ou mineures (critères RDC), réagissent àl’entourage et comprennent deux symptômesparmi : hyperphagie, hypersomnie, asthénie trèsintense et hypersensibilité au rejet. Dans ces dé-pressions atypiques, l’IMAO est supérieur à l’imi-pramine et semble maintenir cette supériorité chezceux des patients que l’on peut considérer commedysthymiques, c’est-à-dire sans dépression ma-jeure mais ayant une évolution chronique.

Effets secondaires et précautionsd’emploi

Ici sont envisagés les effets secondaires plus spéci-fiques au traitement antidépresseur au long cours.Les données disponibles permettent assez peu decertitudes pour plusieurs raisons : il existe peud’essais contrôlés au long cours ; les études réali-sées en ouvert sous-estiment probablement les ef-fets secondaires des produits déjà connus ; lessystèmes de pharmacovigilance manquent encorede sensibilité et les données des études à courtterme sont difficilement extrapolables sur le longterme. De manière générale, un patient imputed’autant plus un effet adverse au traitement quecelui-ci survient plus précocement dans son histoirethérapeutique. Certains produits ont fait l’objetd’études contrôlées portant sur au moins 1 an avecdes tailles de groupe permettant d’interpréter lesrelevés d’effets indésirables.Certains effets secondaires classiques ne sur-

viennent pratiquement jamais au-delà de quelques


semaines de traitement. Il en est ainsi des effetsdermatologiques, mais aussi des effets d’augmen-tation paradoxale de l’anxiété retrouvés aussi bienavec des composés à profil noradrénergique commela désipramine qu’avec des inhibiteurs sélectifs dela recapture de la sérotonine.Les effets anticholinergiques, principalement

imputables aux tricycliques, dus au blocage desrécepteurs muscariniques, sont moins signalés aulong cours qu’en début de traitement ; on peut yvoir le reflet d’une tolérance et expliquer ainsi leplus grand nombre de syndromes de sevrage aprèstraitement prolongé.

Crises comitiales

Les crises comitiales sont l’un des plus importantseffets indésirables, signalées très tôt par Delay etDeniker ; elles surviennent plus volontiers dans lestraitements prolongés à fortes posologies. Ellessont rapportées dans toutes les indications théra-peutiques chez l’adulte et chez l’enfant. Environ0,1 à 0,5 % des sujets traités sont concernés. Trim-ble54 a réalisé une excellente synthèse sur le sujet :tous les antidépresseurs ont été incriminés, car ilsabaissent le seuil épileptique mais de manière va-riable selon la molécule. Les IMAO non réversibleset la trimipramine sont des produits peu épilepto-gènes et donc davantage utilisables chez les épilep-tiques. À l’opposé, la maprotiline et la miansérinesont les molécules le plus souvent incriminées.13

Les imipraminiques sont souvent en cause.

Suicide

Le suicide est d’abord une complication de la mala-die traitée (dépression ou trouble panique notam-ment), mais il peut aussi être facilité par la toxicitédu produit antidépresseur dans le cadre d’une in-toxication médicamenteuse volontaire. En compa-raison avec les cures d’électronarcose, plusieurstravaux vont dans le sens d’une augmentation destentatives de suicide depuis l’avènement des anti-dépresseurs.3 La tentative de suicide restant uneéventualité relativement rare, ce sont les suivis detraitements antidépresseurs au long cours qui per-mettraient de comparer entre elles les différentesmolécules. Les tailles des groupes sont souventinsuffisantes pour que puisse s’observer une diffé-rence significative. Certains résultats ont fait évo-quer un risque accru sous maprotiline comparée auplacebo,46 et plus récemment sous inhibiteurs decapture de la sérotonine.21 Ce type de donnéesdemande confirmation.En 1987, Cassidy et Henry10 ont étudié le nombre

d’intoxications mortelles par antidépresseur surve-

nues au Royaume-Uni en 9 ans rapporté au nombrede millions de prescriptions. Leurs résultats mon-trent sans surprise que les tricycliques sont nette-ment plus incriminés que les nouveaux antidépres-seurs non tricycliques non IMAO. L’amitriptylinesemble la plus toxique, avec environ dix fois plus dedécès qu’un produit comme la miansérine ; clomi-pramine et imipramine se classent en position« moyenne ». Il est intéressant de constater qu’unproduit relativement sédatif comme l’amitriptylinen’offre aucune sécurité particulière par rapport àdes produits plus stimulants comme l’imipramine.L’intérêt de la coprescription de benzodiazépi-

nes pour prévenir d’éventuels raptus anxieux estprobablement limité. Parmi les déprimés admis àl’hôpital à la suite d’une tentative de suicide, lamajorité ont pris des benzodiazépines.41 Aucontraire, de faibles posologies de neuroleptiquessemblent capables de diminuer un risque suicidairesévère, notamment dans les dépressions récurren-tes brèves.

Syndrome de sevrage

Le sevrage aux antidépresseurs n’est pas un syn-drome reconnu dans la classification du DSM-III-R,la Classification internationale des maladies 10, nidans DSM IV. Il est pourtant décrit depuis l’intro-duction des premiers produits tricycliques et sasurvenue apparaît corrélée à la durée du traite-ment, ainsi qu’aux propriétés anticholinergiques del’antidépresseur. Plusieurs revues distinguent qua-tre types de symptomatologies :48

• anxiété avec agitation et troubles digestifs,myalgies, céphalées ;

• troubles du sommeil ;• syndrome extrapyramidal ou akathisie ;• attaques de panique, arythmie, voire idées déli-rantes ou réactions maniaques brèves.Le traitement préventif est bien évidemment la

décroissance progressive des posologies (environ25 % par mois) avant l’arrêt.

Induction de cycles rapides

L’induction de cycles rapides peut compliquerl’emploi au long cours des antidépresseurs chez lespatients bipolaires. La guérison de l’épisode aigu,voire la prévention des récidives, peut débouchersur cette modalité évolutive invalidante qui résisteclassiquement au traitement lithique et s’exprimepar l’alternance rapprochée de phases maniaqueset dépressives. Goodwin et Jamison20 rappellentque cette capacité à accélérer le cours évolutif dela maladie thymique a été le premier effet observéavec l’iproniazide dès 1956. Depuis 1974, le seuil de


quatre épisodes thymiques au moins dans l’annéeest arbitrairement retenu pour caractériser la sur-venue de cycles rapides.Parmi 109 patients à cycles rapides, Koukopoulos

et al.24 relèvent l’existence de deux formes clini-ques distinctes :

• une forme iatrogène, la plus fréquente, danslaquelle le début des cycles rapides coïncideavec la prise d’un antidépresseur ;

• une forme « idiopathique » survenant précoce-ment.La possibilité pour les formes unipolaires d’une

évolution à cycles rapides a été maintes fois évo-quée. Environ 10 à 15 % des patients unipolairesdéprimés se révèlent ultérieurement bipolaires,notamment sous l’action des traitements antidé-presseurs. Il ne semble pas exister d’évolution àcycles rapides strictement unipolaire dépressive.

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Traitements antidépresseurs au long cours