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© Masson, Paris, 2006. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:262-271 262 Traitements nutritionnels au cours des MICI : où en est-on ? Marie-Astrid PIQUET, Romain GLORO, Anne-Marie JUSTUM, Jean-Marie REIMUND Service d’Hépato-Gastroentérologie et Nutrition, Centre Hospitalier Universitaire de Caen, Avenue de la Côte de Nacre, 14033 Caen Cedex. RÉSUMÉ Une dénutrition protéino-énergétique et des carences spécifiques sont fréquentes au cours des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), plus particulièrement en cas de maladie de Crohn. Chez l’adulte, l’utilisation de la nutrition artificielle est indi- quée en cas de dénutrition, de syndrome du grêle court, ou de MICI réfractaire à tous traitements. Chez l’enfant, la nutrition entérale a une place en première intention afin d’éviter les effets secondaires de la corticothérapie sur la croissance. L’utilisation comme outil thé- rapeutique de nutriments spécifiques (acides gras n-3, glutamine, vitamines et minéraux anti-oxydants, TGF-β, aliments riches en pro- biotiques,…) semble intéressante sur le plan physiopathologique. Néanmoins, ces nutriments sont encore en cours d’évaluation et les études disponibles ne permettent pas de les recommander en rou- tine clinique. Une voie très prometteuse est l’utilisation des probioti- ques pour le traitement des pochites réfractaires. SUMMARY Marie-Astrid PIQUET, Romain GLORO, Anne-Marie JUSTUM, Jean-Marie REIMUND Protein-energy malnutrition and specific nutrient deficiencies are common in inflammatory bowel diseases (IBD), more particularly in Crohn’s disease. In adults, the use of artificial nutrition is indicated in the event of malnutrition, short bowel syndrome, or IBD refractory to all other treatments. In children, enteral nutrition has a place as first-line treatment to avoid side effects of corticosteroids on growth. The use, as a therapeutic tool, of specific nutrients (n-3 fatty acids, glutamine, antioxydant vitamins and minerals, TGF- , probiotics...) seems interesting at the pathophysiological level. Nevertheless, these nutrients are still under evaluation and there are not enough available studies to recommend them in clinical routine. A very promising solution is the use of probiotics for the treatment of refractory pouchitis. Introduction Les progrès récents relatifs à l’identification de certains acteurs clés de l’initiation et/ou de l’entretien des maladies inflammatoires chroniques intestinales [MICI : maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH)] ont modifié la prise en charge thérapeutique de ces affections. Ceci est en particulier le cas depuis l’utilisation des anticorps anti-TNF-α (Infliximab, Remicade ® ) dans la MC. Ainsi, si les indications d’un traitement nutritionnel lorsqu’une dénutrition ou des carences nutritionnelles sont associées aux MICI n’ont pas fondamentalement changé, sa place comme outil thérapeutique (principalement au cours de la MC) a été redéfinie. Néanmoins, le développement de mélanges nutritifs ou de nutriments spécifiques innovants en nutrition enté- rale ou parentérale ou en complément de l’alimentation orale, laisse entrevoir de nouvelles perspectives d’utilisation de la nutri- tion à des fins thérapeutiques dans les MICI au cours des années à venir. Anomalies nutritionnelles au cours des MICI La sévérité de la dénutrition associée aux MICI dépend de plusieurs facteurs dont principalement la nature de la MICI (la dénutrition touche essentiellement les malades ayant une MC), l’activité, la durée de la maladie, la précocité du diagnostic et la qualité de sa prise en charge, ainsi que l’extension et le type de l’atteinte digestive (atteinte étendue de l’intestin grêle, sub-occlu- sions à répétition en cas de sténose, fistules internes complexes, etc.) [1]. Des études relativement anciennes — ce qui limite leur pertinence aujourd’hui compte tenu des progrès réalisés dans la prise en charge thérapeutique des MICI - rapportent une préva- lence de la dénutrition protéino-énergétique variant entre 23 % pour les malades ambulatoires et 85 % chez les malades hospi- talisés pour une MC [2-4]. Ce dernier chiffre ne correspond cer- tainement plus à une réalité clinique en 2006. Les facteurs amenant à la dénutrition sont multiples, incluant une diminution des apports (anorexie du fait de la maladie ou induite par certains médicaments), la malabsorption (dans la MC touchant l’intestin grêle), les pertes digestives (vomissements, diarrhée, entéropathie exsudative), les modifications du métabo- lisme énergétique [1, 5-9] et certains traitements, en particulier les corticoïdes [10, 11] (tableau I). Cette dénutrition peut affecter l’évolution des MICI [3] en augmentant la fréquence des infec- tions, des complications post-opératoires et en diminuant la qua- lité de vie. À côté de la dénutrition protéino-énergétique un certain nombre de carences sélectives ont également été rapportées, principalement en électrolytes, en vitamines et/ou en oligo-élé- ments (tableau II) [12]. Ces données doivent être interprétées avec prudence en raison des difficultés méthodologiques dans l’évaluation du statut vitaminique. Les taux sériques ne sont pas toujours bien corrélés aux concentrations tissulaires, une diminu- tion de synthèse de certaines protéines de transport du fait de l’inflammation liée à la MICI pouvant faire suspecter à tort une carence – ceci est par exemple le cas du rétinol dont la diminu- tion de concentration ne peut être en fait que le reflet de la dimi- nution de synthèse de sa protéine porteuse, la retinol binding protein ou RBP, considérée comme un marqueur nutritionnel mais également comme un marqueur négatif de l’inflammation. Ces Nutritional therapy in inflammatory bowel disease (Gastroenterol Clin Biol 2006;30:262-271) Tirés à part : J.-M. REIMUND, Département d’Hépato-Gastro-Entérolo- gie et Nutrition, Centre Hospitalier Universitaire de Caen, Avenue de la Côte de Nacre, 14033 Caen Cedex E-mail : reimund-jm@chu-caen.fr

Traitements nutritionnels au cours des MICI :où en est-on ?

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© Masson, Paris, 2006. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:262-271

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Traitements nutritionnels au cours des MICI : où en est-on ?

Marie-Astrid PIQUET, Romain GLORO, Anne-Marie JUSTUM, Jean-Marie REIMUND

Service d’Hépato-Gastroentérologie et Nutrition, Centre Hospitalier Universitaire de Caen, Avenue de la Côte de Nacre, 14033 Caen Cedex.

RÉSUMÉ

Une dénutrition protéino-énergétique et des carences spécifiquessont fréquentes au cours des maladies inflammatoires chroniquesintestinales (MICI), plus particulièrement en cas de maladie deCrohn. Chez l’adulte, l’utilisation de la nutrition artificielle est indi-quée en cas de dénutrition, de syndrome du grêle court, ou de MICIréfractaire à tous traitements. Chez l’enfant, la nutrition entérale aune place en première intention afin d’éviter les effets secondairesde la corticothérapie sur la croissance. L’utilisation comme outil thé-rapeutique de nutriments spécifiques (acides gras n-3, glutamine,vitamines et minéraux anti-oxydants, TGF-β, aliments riches en pro-biotiques,…) semble intéressante sur le plan physiopathologique.Néanmoins, ces nutriments sont encore en cours d’évaluation et lesétudes disponibles ne permettent pas de les recommander en rou-tine clinique. Une voie très prometteuse est l’utilisation des probioti-ques pour le traitement des pochites réfractaires.

SUMMARY

Marie-Astrid PIQUET, Romain GLORO, Anne-Marie JUSTUM, Jean-Marie REIMUND

Protein-energy malnutrition and specific nutrient deficiencies arecommon in inflammatory bowel diseases (IBD), more particularly inCrohn’s disease. In adults, the use of artificial nutrition is indicatedin the event of malnutrition, short bowel syndrome, or IBD refractoryto all other treatments. In children, enteral nutrition has a place asfirst-line treatment to avoid side effects of corticosteroids on growth.The use, as a therapeutic tool, of specific nutrients (n-3 fatty acids,glutamine, antioxydant vitamins and minerals, TGF- , probiotics...)seems interesting at the pathophysiological level. Nevertheless,these nutrients are still under evaluation and there are not enoughavailable studies to recommend them in clinical routine. A verypromising solution is the use of probiotics for the treatment ofrefractory pouchitis.

Introduction

Les progrès récents relatifs à l’identification de certainsacteurs clés de l’initiation et/ou de l’entretien des maladiesinflammatoires chroniques intestinales [MICI : maladie de Crohn(MC) et rectocolite hémorragique (RCH)] ont modifié la prise encharge thérapeutique de ces affections. Ceci est en particulier lecas depuis l’utilisation des anticorps anti-TNF-α (Infliximab,Remicade®) dans la MC. Ainsi, si les indications d’un traitementnutritionnel lorsqu’une dénutrition ou des carences nutritionnellessont associées aux MICI n’ont pas fondamentalement changé, saplace comme outil thérapeutique (principalement au cours de laMC) a été redéfinie. Néanmoins, le développement de mélangesnutritifs ou de nutriments spécifiques innovants en nutrition enté-rale ou parentérale ou en complément de l’alimentation orale,laisse entrevoir de nouvelles perspectives d’utilisation de la nutri-tion à des fins thérapeutiques dans les MICI au cours des annéesà venir.

Anomalies nutritionnelles au cours des MICI

La sévérité de la dénutrition associée aux MICI dépend deplusieurs facteurs dont principalement la nature de la MICI (ladénutrition touche essentiellement les malades ayant une MC),l’activité, la durée de la maladie, la précocité du diagnostic et la

qualité de sa prise en charge, ainsi que l’extension et le type del’atteinte digestive (atteinte étendue de l’intestin grêle, sub-occlu-sions à répétition en cas de sténose, fistules internes complexes,etc.) [1]. Des études relativement anciennes — ce qui limite leurpertinence aujourd’hui compte tenu des progrès réalisés dans laprise en charge thérapeutique des MICI - rapportent une préva-lence de la dénutrition protéino-énergétique variant entre 23 %pour les malades ambulatoires et 85 % chez les malades hospi-talisés pour une MC [2-4]. Ce dernier chiffre ne correspond cer-tainement plus à une réalité clinique en 2006.

Les facteurs amenant à la dénutrition sont multiples, incluantune diminution des apports (anorexie du fait de la maladie ouinduite par certains médicaments), la malabsorption (dans la MCtouchant l’intestin grêle), les pertes digestives (vomissements,diarrhée, entéropathie exsudative), les modifications du métabo-lisme énergétique [1, 5-9] et certains traitements, en particulierles corticoïdes [10, 11] (tableau I). Cette dénutrition peut affecterl’évolution des MICI [3] en augmentant la fréquence des infec-tions, des complications post-opératoires et en diminuant la qua-lité de vie.

À côté de la dénutrition protéino-énergétique un certainnombre de carences sélectives ont également été rapportées,principalement en électrolytes, en vitamines et/ou en oligo-élé-ments (tableau II) [12]. Ces données doivent être interprétéesavec prudence en raison des difficultés méthodologiques dansl’évaluation du statut vitaminique. Les taux sériques ne sont pastoujours bien corrélés aux concentrations tissulaires, une diminu-tion de synthèse de certaines protéines de transport du fait del’inflammation liée à la MICI pouvant faire suspecter à tort unecarence – ceci est par exemple le cas du rétinol dont la diminu-tion de concentration ne peut être en fait que le reflet de la dimi-nution de synthèse de sa protéine porteuse, la retinol bindingprotein ou RBP, considérée comme un marqueur nutritionnel maiségalement comme un marqueur négatif de l’inflammation. Ces

Nutritional therapy in inflammatory bowel disease

(Gastroenterol Clin Biol 2006;30:262-271)

Tirés à part : J.-M. REIMUND, Département d’Hépato-Gastro-Entérolo-gie et Nutrition, Centre Hospitalier Universitaire de Caen, Avenue de laCôte de Nacre, 14033 Caen CedexE-mail : [email protected]

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carences sélectives favorisent au moins en partie la survenue decertaines complications (par exemple la déminéralisationosseuse en cas d’hypovitaminose D et de carence calcique, ou lerisque de thrombose en cas de carence en folates, vitamines B6et/ou B12) [13-17], ou encore sont susceptibles de diminuer lescapacités de défense contre le stress oxydant et donc de luttercontre les effets délétères de la réponse inflammatoire excessiveobservée dans les MICI [18-21].

Traitement de la dénutrition associée aux MICI

L’instauration d’une intervention nutritionnelle au cours desMICI, et plus particulièrement dans la MC, repose sur une éva-luation précise du statut nutritionnel dès lors qu’il existe unedénutrition clinique objective ou que des facteurs favorisant unétat carentiel potentiel sont présents : atteinte de l’intestin grêle,antécédents de résections digestives étendues, fistules internes ouentérocutanées, etc. L’intervention nutritionnelle peut être sélec-tive et ne concerner qu’un seul ou un nombre limité de nutri-ments. Il s’agit alors habituellement de micronutriments :vitamine B12 (en particulier chez les malades ayant eu unerésection iléale) ou folates, vitamine D, calcium ou autres électro-lytes, etc. L’intervention nutritionnelle peut également être glo-bale, faisant alors appel aux techniques de nutrition artificiellepar voie entérale ou parentérale en fonction de la situation clini-que [5, 22-24]. Dans ce dernier cas, les modalités, la sur-veillance et l’évaluation des bénéfices de la nutrition artificiellesont identiques à celles recommandées habituellement lorsqu’unenutrition entérale ou une nutrition parentérale, à l’hôpital ou audomicile, est instaurée [25].

Syndrome du grêle court et maladie de Crohn

La nutrition artificielle, surtout la nutrition parentérale, con-serve une place de choix dans la prise en charge des MC ayant

un syndrome du grêle court consécutif à une ou plus souvent àplusieurs résections intestinales. Chez ces malades, la malab-sorption compliquant le grêle court post-opératoire peut êtreaggravée si l’atteinte inflammatoire digestive persiste sur le seg-ment d’intestin grêle restant [26, 27].

La nutrition artificielle comme outil thérapeutique

Classiquement la nutrition artificielle faisait partie desoptions thérapeutiques validées dans les MICI, essentiellementdans la MC de l’adulte et de l’enfant. Son efficacité s’expliquesoit par un effet nutritionnel (stimulation de la synthèse protéiqueou de l’immunité cellulaire, correction d’un trouble de la perméa-bilité intestinale), soit par un effet de mise au repos du tubedigestif (exclusion d’antigènes, modification de la flore intesti-nale) assez largement controversé.

Maladie de Crohn de l’adulteLes travaux réalisés chez l’adulte ont été revus dans quatre

méta-analyses [28-31]. Globalement, il en ressort que lanutrition artificielle permet d’obtenir une rémission dans 50 à70 % des poussées modérées au bout de 3 à 6 semaines detraitement (aucune étude n’a cependant comparé la nutritionartificielle au placebo), et que la nutrition entérale est significa-tivement moins efficace que la corticothérapie (tableau III)[32-38]. Néanmoins, certaines études affichent des taux élevésd’intolérance à la nutrition entérale, jusqu’à 41 % des maladesdu groupe « nutrition » [37], ce qui évidemment pénalise forte-ment les résultats de ce groupe. A contrario, dans l’étude deGonzales-Huix [36] où le taux d’intolérance à la nutrition enté-rale est nul, l’efficacité de la nutrition entérale et des corticoïdesest comparable. En résumé, si en intention de traiter la nutritionentérale chez l’adulte est effectivement moins efficace que lacorticothérapie, son efficacité chez des malades sélectionnéstolérant ce traitement approche celle des corticoïdes, et cetteoption thérapeutique peut être utile chez des malades ayantune contre-indication ou des effets secondaires des corticoïdes.Il ressort également de la littérature que la nutrition entérale etla nutrition parentérale semblent d’efficacité voisine, et que lesdifférents mélanges nutritifs utilisés en alimentation entérale(polymériques, semi-élémentaires, élémentaires, enrichis en tri-glycérides à chaînes moyennes) ont une efficacité comparable(tableau IV) [39-48]. En pratique, les mélanges nutritifs polymé-riques sont indiqués en première intention du fait de leur coûtfaible. Les mélanges semi-élémentaires, incluant des triglycéri-des à chaînes moyennes, peuvent être proposés en secondeintention en cas de malabsorption ou de diarrhée persistantesous mélange polymérique. Les mélanges élémentaires ayantl’inconvénient d’être hyperosmolaires n’ont pas d’indicationvalidée.

Dans les formes résistantes à la corticothérapie, la nutritionartificielle a également été proposée. Dans cette indication sonutilisation repose cependant sur peu d’études, exclusivementrétrospectives, avec une définition variable ou souvent imprécisede la corticorésistance. Dans cette situation, la nutrition artifi-cielle permet d’obtenir une réponse thérapeutique chez 71 à90 % des malades [49-53]. La série de Lerebours et al. [51] estla mieux documentée ; elle montrait une rémission chez 10 des11 malades, en moins de 14 jours chez la moitié d’entre-eux.Dans un essai contrôlé randomisé, Greenberg et al. [33] ontmontré que dans les formes corticorésistantes, la rémission pou-vait être obtenue chez 71 % des malades en nutrition parentéraletotale et chez 58 % de ceux recevant une nutrition entérale utili-sant un mélange nutritif élémentaire (différence non-significativeentre les deux modalités de traitement nutritionnel).

Tableau I. – Facteurs favorisants la dénutrition au cours des MICI.Causes of malnutrition in IBD.

Diminution des apports

Douleur abdominale, diarrhée, anorexie induite par la maladieet/ou les médicaments, nausées, vomissements, restrictions alimentaires volontaires

Malabsorption

Atteinte étendue de l’intestin grêle (maladie de Crohn), résections intestinales, malabsorption des sels biliaires (maladie de Crohn), pullulation microbienne (maladie de Crohn), fistules (maladie de Crohn), effet secondaire du traitement médical

Augmentation des pertes digestives

Rectorragies, fistules internes ou entérocutanées (maladie de Crohn), entéropathie exsudative (maladie de Crohn)

Modifications du métabolisme énergétique

Inflammation chronique, fistules, etc.

Traitements

Corticoïdes (inhibiteur de l’absorption intestinale du calcium, stimulation de l’excrétion urinaire du magnésium), méthotrexate (inhibiteur du métabolisme des folates), salazopyrine (inhibiteur du transport intestinal des folates), cholestyramine (inhibiteur de l’absorption des vitamines liposolubles)

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La mise à disposition des anticorps anti-TNF-α a cependantmodifié le recours à la nutrition artificielle. En effet, dans lessituations de résistance aux traitements médicaux classiques(lorsque les malades ne sont pas dénutris et ne présentent ni sté-nose cicatricielle, ni abcès non drainé contre-indiquant poten-tiellement son utilisation), le Remicade® prend aujourd’hui, leplus souvent, la place de la nutrition artificielle. Ces traitementsont un effet bénéfique sur l’état nutritionnel, puisqu’un travail deFranchimont et al. [54] a montré que l’infliximab permettaitd’augmenter le poids corporel.

Maladie de Crohn de l’enfant

La situation est différente chez l’enfant présentant une pous-sée de la MC. En effet, les effets secondaires de la corticothérapie(en particulier sur la croissance et le développement pubertaire) etla meilleure efficacité de la nutrition (en particulier entérale) chezl’enfant comparé à l’adulte, placent la nutrition entérale commealternative à la corticothérapie en traitement de première inten-tion lors d’une poussée de MC [55-58]. Un nombre relativementimportant d’essais non-contrôlés, et contrôlés, randomisés, a éta-bli l’efficacité de la nutrition entérale chez l’enfant en traitementde la première poussée ou des rechutes de la MC (pour une revue

générale voir référence 56). Les modalités d’administration (voieorale, entérale continue ou cyclique nocturne par sonde nasogas-trique) ainsi que les solutions nutritives utilisées (élémentaires,semi-élémentaires, polymériques standards ou riches en gluta-mine) varient d’une étude à l’autre mais ne semblent pas modifierles résultats de manière conséquente [55, 56, 58]. Enfin, uneméta-analyse récente montre que la nutrition entérale est aussiefficace que la corticothérapie en traitement des poussées de MCchez l’enfant (figure 1) [57], ce qui incite à la préférer comptetenu des effets délétères des corticoïdes, et à l’inverse bénéfiquesde la nutrition, sur la croissance et le développement.

Rectocolite hémorragique

Il n’y a pas de données valides dans la littérature évaluant lanutrition artificielle comme outil thérapeutique dans la RCH, endehors de la nutrition parentérale au cours des colites aiguësgraves. Par conséquent, la nutrition artificielle, en dehors del’existence d’une dénutrition associée ou en traitement d’appointchez les malades ayant une RCH sévère ou fulminante recevantpar ailleurs un immunosuppresseur ou en attente de coloproctec-tomie totale en urgence, n’a pas d’indication à but thérapeutiqueproprement dit, dans la RCH.

Tableau II. – Carences nutritionnelles au cours des MICI (adapté de la référence 3).Nutritional deficiencies in IBD (adapted from reference 3).

Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique

Hospitalisés Ambulatoires Hospitalisés Ambulatoires

Amaigrissement 65-75 % 54 % 18-62 % 43 %

Retard de croissance*

40 % 25 % 5 % ND

Retard pubertaire* 30 % NR 20 % ND

Hypoalbuminémie 25-80 % 0 % 25-50 % ND

Anémie 60-80 % 54 % 66 % ND

Carence en fer 25-50 % 37-53 % 81 % ND

en folates 56-62 % 10 % 30-41 % ND

en vitamine B12 48 % 3-4 % 5 % ND

Hypocalcémie 13 % ND NR ND

Hypomagnésémie 14-33 % ND NR ND

Carence en vitamine A

11-50 % ND 93 %** 26 %

Carence en vitamine D

23-75 % NR 35 % ND

Carence en vitamine E

NR ND 40 % ND

Carence en vitamine K

NR ND NR ND

Carence en zinc 40 % 1 % ND ND

Carence en cuivre ND 1-3 % ND ND

Carence en sélénium

NR NR NR NR

* chez l’enfant et l’adolescent, NR : décrit, prévalence non rapportée, ND : non déterminé.** certaines données anciennes ou reposant sur une seule étude nécessitent d’être considérées avec prudence (commeici concernant la prévalence de la carence en vitamine A chez les malades ayant une rectocolite hémorragique, trèscertainement largement surestimée dans ce travail).

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Tableau III. – Essais randomisés comparant l’efficacité de la nutrition entérale à celle des corticoïdes entraitement des poussées de la maladie de Crohn.Randomized studies comparing enteral nutrition and steroids in Crohn’s disease.

Auteurs Effectifs et traitements Durée (semaines)

Rémission ou amélioration en fin d’essai (a)

Malchow et al., 1990

Mélange semi-élémentaire, n = 51 6-méthylprednisolone 48 mg/j en décroissance progressive, n = 44

6 21/5132/44

41 %73 &

P < 0,05

Lochs et al., 1991

Mélange semi-élémentaire, n = 556-méthylprednisolone 48 mg/j en décroissance progressive, n = 52

4 29/5544/52

53 %85 %

P < 0,01

Lindor et al., 1992

Mélange semi-élémentaire, n = 9 Prednisone 0,75 mg/kg/j, n = 10Semi-élementaire + prednisone

4 3/97/106/8

33 %70 %75 %

P = NS

Gonzales-Huix et al., 1993

Mélange polymérique, n = 15 Prednisone 1 mg/kg/j, n = 17

4 12/1515/17

80 %88 %

P = NS

Gorard et al., 1993

Mélange élémentaire, n = 22 Prednisone 0,75 mg/kg/j, n = 20

4 10/2217/20

45 %85 %

P < 0,01

(a) les critères de jugement (score utilisé, rémission ou amélioration) varient d’une étude à l’autre.

Tableau IV. – Essais randomisés comparant la nutrition entérale par mélange nutritif élémentaire à celleutilisant d’autres types de mélanges en traitement des poussées de la maladie de Crohn.Randomized studies comparing different nutritional formulas.

Auteurs Effectifs et traitements Durée (semaines)

Rémission ou amélioration en fin d’essai (a)

Giaffer et al., 1990 Mélange élémentaire, n = 19Mélange polymérique, n = 21

10 jours 14/198/21

75 %36 %

Rigaud et al., 1991 Mélange élémentaire, n = 15Mélange polymérique, n = 15

4 10/1511/15

67 %73 %

Raouf et al., 1991 Mélange élémentaire, n = 13Mélange polymérique, n = 11

3 9/138/11

69 %73 %

Park et al., 1991 Mélange élémentaire, n = 7Mélange polymérique, n = 7

4 2/75/7

29 %71 %

Royall et al., 1994 Mélange élémentaire, n = 19Mélange semi-élémentaire, n = 21

3 16/1915/21

84 %71 %

Middleton et al., 1995 Mélange élémentaire, n = 17Mélange élémentaire enrichi en TCL (b) , n = 22Mélange semi-élémentaire, n = 18Mélange élémentaire enrichi en TCM (c) , n = 19

3 12/13(d)

11/2013/15

13/14

92 %

55% (e)(e)

87 %

92 %

Mansfield et al., 1995 Mélange élémentaire, n = 22Mélange semi-élémentaire, n = 22

3 8/228/22

36 %36 %

Verma et al., 2000 Mélange élémentaire, n = 10Mélange polymérique, n = 11

4 8/106/11

80 %55 %

Sakurai T et al., 2002 Mélange élémentaire, n = 18Mélange semi-élémentaire enrichi en TCM (b), n = 18

6 12/18

13/18

67 %

72 %

(a) les critères de jugement (score utilisé, rémission ou amélioration) varient d’une étude à l’autre. (b) TCL, triglycérides à chaînes longues. (c) TCM, triglycérides à chaînes moyennes. (d) les résultats présentés tiennent compte des malades sortis de l’étude dans chaque groupe (ceux chez lesquels iln’était pas possible d’atteindre 75 % des besoins énergétiques minimaux). (e) le taux de rémission était négativement corrélé avec la quantité d’énergie apportée par les TCL (r = - 0,97,P = 0,016).

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Pharmaco- ou immunonutrition : les perspectives

Il a été bien démontré que certains nutriments spécifiquesétaient en mesure, au moins in vitro ou encore in vivo chez l’ani-mal, de moduler la réponse inflammatoire. Ceci est en particulierle cas de certains acides gras de la série n-3 [acide eicosapen-taénoïque (EPA) et docosahexaénoïque (DHA)] dérivés d’unacide gras essentiel, l’acide α-linolénique contenu dans les huilesde poisson, de certains acides aminés dits conditionnellementessentiels comme la glutamine ou encore de certaines cytokinesanti-inflammatoires et/ou immunorégulatrices, comme le TGF-β(transforming growth factor- ). Ces nutriments spécifiques ont étéproposés soit en tant que tel dans des préparations pharmaceuti-ques utilisées par voie orale ou en plus forte proportion dans dessolutions nutritives pour les voies entérale et parentérale.

Les acides gras poly-insaturés de la série n-3

Quelques travaux indiquent qu’au cours des MICI, il existe uncertain degré de carence en acides gras essentiels [59, 60]. Cecia conduit plusieurs auteurs à proposer dans le cadre des inter-ventions nutritionnelles chez les malades ayant une MICI,d’apporter des acides gras n-3 (compte tenu de leurs effets sur laréponse inflammatoire et immunitaire : diminution de la produc-tion des eicosanoïdes pro-inflammatoires ainsi que celles de cer-taines cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α parexemple, modulation de la transcription de certains gènes codantdes médiateurs inflammatoires en modifiant les voies de transduc-tion du signal dépendantes des phospholipides membranaires,etc. [61, 62]) soit sous la forme d’un traitement per os au longcours ou lorsqu’une nutrition entérale ou parentérale est néces-saire. Ceci est possible par voie entérale en utilisant des solutésnutritifs enrichis en acides gras n-3 (Impact®), et en nutritionparentérale, en apportant 20 % de l’apport total en lipides sousla forme d’une émulsion lipidique élaborée à partir d’huile depoisson (Omegaven®). À ce jour, dans le cadre d’une administra-tion en nutrition artificielle (entérale ou parentérale), il n’existeaucune preuve de la supériorité de ces solutions nutritives dans lesMICI, mais ceci peut être lié au fait qu’il n’existe pas d’étudescomparatives dans ce domaine. Des arguments expérimentaux

dans des modèles de colite inflammatoire [63-65] devraientnéanmoins inciter à proposer de telles études chez l’Homme.

Les acides gras de la série n-3 ont également été proposéspar voie orale dans le traitement préventif des rechutes dans laMC et la RCH. Dans la MC deux études contrôlées randomiséesont été réalisées. La première, incluant 204 malades suivis pen-dant 12 mois, traités par MAX-EPA (gélules contenant de l’EPA etde la DHA) (N = 60), un placebo (N = 65), ou recevant unrégime pauvre en hydrates de carbone (N = 69), était négative[66]. Le deuxième travail incluant 78 malades comparait lePurepa® (gélules contenant de l’EPA et de la DHA, non commer-cialisées en France) à un placebo : à un an, le taux de maladesen rémission était de 59 % dans le groupe Purepa® comparé à26 % dans le groupe placebo (P = 0,03) [67]. Enfin, une étudeouverte semblait indiquer un bénéfice des acides gras n-3 danscette indication au cours de la MC [68] ; les résultats de ce tra-vail sont cependant à considérer avec prudence, et il n’est pourl’instant pas possible de recommander les spécialités contenantdes acides gras n-3 pour maintenir la rémission dans la MC.Dans la RCH, une première étude contrôlée, randomisée [69], acomparé l’effet de 15 gélules quotidiennes de MAX-EPA à celuid’un placebo durant 8 mois chez 11 malades en rémission (maisprenant par ailleurs pour la plupart d’autres traitements). A la finde l’étude, 56 % des malades recevant des acides gras n-3étaient en rémission comparés à 4 % prenant le placebo(P < 0,05) [69]. Par la suite cependant, plusieurs essais contrôlésn’ont pas retrouvé cette supériorité des acides gras de la série n-3 sur le placebo ou comparé à d’autres huiles ne contenant pasd’EPA et de DHA [70-73]. Seuls Almallah et al. [74, 75] rappor-tent une légère supériorité de l’huile de poisson sur le placebo à6 mois, mais leurs effectifs étaient très faibles (N = 9 dans cha-que groupe). Du fait de ces travaux discordants, les huiles depoisson en complémentation alimentaire par voie orale ne peu-vent donc pas non plus être recommandées à l’heure actuelle envue du maintien de la rémission dans la RCH. Il existe dans lecommerce des suppléments nutritionnels oraux enrichis enoméga-3 (Ressource Support®, Prosure®, Forticare®,…), qui ontété étudiés essentiellement dans les pathologies néoplasiques,mais pourraient éventuellement faire l’objet d’études chez lesmalades porteurs d’une maladie inflammatoire.

La glutamine

La glutamine est un acide aminé dit « conditionnellementessentiel », terme indiquant que dans certaines situations patholo-giques (en particulier chez les malades « inflammatoires ») sonutilisation métabolique est telle que les réserves en glutamine etl’apport nutritionnel standard ne suffit plus à couvrir les besoinsde l’organisme agressé en glutamine. En pathologie digestiveinflammatoire la glutamine est un acide aminé potentiellementintéressant puisqu’il s’agit à la fois d’un nutriment essentiel desentérocytes et des cellules immunocompétentes, principalementdes lymphocytes. Son administration est possible en nutritionentérale ou en nutrition parentérale (dans ce dernier cas le pluscouramment sous la forme d’un dipeptide de glutamine et d’ala-nine, la glutamine seule n’étant pas stable dans les solutions denutrition parentérale). Si son intérêt chez les malades chirurgi-caux est habituellement admis, il n’en est pas de même chez lesmalades ayant une MICI. Non seulement peu de travaux sont dis-ponibles, mais les rares essais publiés n’ont montré ni améliora-tion de la perméabilité intestinale [76], ni améliorationnutritionnelle biologique ou clinique [77, 78]. Cette piste restecependant vraisemblablement intéressante à suivre, puisque lesrésultats rapportés jusqu’ici concernent des effectifs de maladesréduits, et qu’un certain nombre d’éléments restent à préciserpour éventuellement optimiser l’utilisation de la glutamine (moded’administration, posologie, groupes de malades susceptibles debénéficier davantage de la glutamine que d’autres, par exemple).

Sanderson1987

Seidman1991

Seidman1993

Thomas1994

Ruuska1994

Toutes

0,5 512,0

Risque relatif (IC 95 %)

Fig. 1 – Méta-analyse de 5 essais contrôlés randomisés comparant lanutrition entérale à la corticothérapie en traitement de premièreintention des poussées de MC chez l’enfant. La nutrition entérale estaussi efficace que la corticothérapie (d’après Heuschkel et al.,référence 57).Meta-analysis of 5 randomized controlled studies comparingenteral nutrition and steroids in Crohn’s disease in children(adapted from reference 57).

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Nutrition et MICI

267

Le TGF-

Le TGF-β est un facteur de croissance sécrété par une sous-population particulière de lymphocytes T, les lymphocytes Th3[79]. Ces cellules sont impliquées dans la tolérance antigénique[79] et dans la régulation négative de la réponse inflammatoireet immunitaire. Elles produisent principalement du TGF-β. Aucours de la MC, sa concentration est abaissée [80] et un certainnombre d’arguments expérimentaux laissent penser que cettediminution participe à l’entretien de l’inflammation digestive. Parvoie de conséquence sa correction (en apportant du TGF-β ou enagissant sur les voies de signalisation qui régulent l’activation desa transcription) pourrait constituer un outil thérapeutique aucours de la MC [81, 82]. Deux essais, non contrôlés, réalisés parla même équipe chez des enfants en poussée de MC, rapportentl’efficacité d’une nutrition orale [83] ou entérale [84] riche enTGF-β (Modulen IBD®) à la fois sur le plan clinique, histologiqueet biologique. Ces études souffrent de limites méthodologiques(faible effectif, pas de groupe contrôle, pas d’étude chez l’adulte)ne permettant pas actuellement de recommander ce produit.D’autres études, randomisées, nécessitent de conforter ces résul-tats chez l’enfant, et d’évaluer la tolérance et le bénéfice éventuelde ce soluté nutritionnel particulier chez l’adulte.

Pharmaconutriments antioxydants

À notre connaissance, une seule étude d’intervention estactuellement disponible : il s’agit d’un essai contrôlé et rando-misé réalisé par Aghdassi et al. [85], comparant les effetsantioxydants d’une supplémentation par voie orale en vitaminesE (800 UI/j) et C (1 000 mg/j) durant 4 semaines (N = 28) àceux d’un placebo (N = 29). Les malades étaient en rémission aumoment de l’inclusion mais présentaient tous un stress oxydatifmesuré par l’augmentation des concentrations de pentane etd’éthane expirés aux tests respiratoires et par celle des lipope-roxydes plasmatiques. Après 4 semaines de supplémentation lesindices de stress oxydant étaient significativement abaissés dansle groupe recevant des vitamines E et C. D’autres travaux réalisésà plus long terme, sur des effectifs plus importants, utilisant éven-tuellement d’autres micronutriments, et surtout, utilisant égale-ment des critères d’évaluation cliniques, sont toutefoisindispensables avant de recommander ce type de stratégies desupplémentation nutritionnelle.

Probiotiques dans les MICI

Les probiotiques sont des micro-organismes vivants, le plussouvent bactériens (les plus connus étant des lactobacilles ou desbifidobactéries), plus rarement des levures (comme Saccharomy-ces boulardii), qui exercent une action bénéfique sur l’hôte qui lesingère. Pour pouvoir être considérés comme probiotiques, lesmicro-organismes potentiellement candidats doivent remplir plu-sieurs conditions parmi lesquelles l’absence de caractère patho-gène et la capacité de résister aux différentes sécrétionsdigestives pour rester vivants dans l’intestin grêle et le côlon où ilssont actifs [86]. Si leurs mécanismes d’action sont encore malconnus, un faisceau d’arguments expérimentaux suggère qu’ilsaméliorent l’équilibre de la flore intestinale, qu’ils pourraientjouer un rôle de barrière mécanique et/ou fonctionnelle vis-à-visdes bactéries pathogènes, et qu’ils modulent la réponse immuni-taire intestinale [87] voire systémique. Un grand nombre de ques-tions les concernant demeurent encore sans réponse, rendantactuellement assez difficile d’envisager leur utilisation de manièreoptimale : quelles sont précisément leurs mécanismes d’action etla nature de leurs interactions avec la muqueuse digestive (cellu-les épithéliales digestives et/ou cellules immunocompétentes de lalamina propria) et les autres bactéries de la flore intestinale

[88] ? Quels sont les probiotiques les plus efficaces, et faut-il pré-férer l’administration d’un seul probiotique ou d’un mélange dedifférents probiotiques, et, dans ce dernier cas, dans quelles con-centrations respectives ? Quelles sont les posologies et la duréed’utilisation optimales ? Quelles sont les indications en préventionou en traitement où leur bénéfice pourrait être optimal ? etc. Lesprobiotiques peuvent être administrés comme « médicaments »,et les résultats des quelques études rapportées ci-après ont utilisécette forme de prescription. Un certain nombre d’aliments ontégalement été enrichis en un ou plusieurs probiotiques (laitsmaternisés, laits fermentés, etc.), mais dans ce dernier cas leurseffets sur la santé sont encore très largement hypothétiques.

Prévention de la rechute de MC ou de RCH

Une revue générale récente détaillée fait avec précision lepoint sur l’éventuel intérêt des probiotiques dans les MICI, etpose avec réalisme certains jalons qui devraient permettre deprogresser dans ce domaine [89]. Au cours de la MC un seulessai thérapeutique de puissance suffisante suggère que l’admi-nistration quotidienne de probiotiques diminuerait la fréquencedes poussées chez des malades en phase quiescente [90]. Danscet essai contrôlé et randomisé, Guslandi et al. [90] ont comparél’effet d’un traitement préventif par de la mésalazine seule (3 g/j) à un traitement associant 1 g de Saccharomyces boulardii et2 g de mésalazine quotidiens chez 32 malades en rémissiondepuis plus de 3 mois. À 6 mois une récidive clinique étaitobservée chez 37,5 % des malades ne recevant que de la mésa-lazine, et chez seulement 6,25 % de ceux recevant l’associationmésalasine/Sacharomyces boulardii (P = 0,04) [90]. Un travailpublié récemment s’est intéressé au bénéfice éventuel d’un traite-ment par Lactobacillus casei rhamnosus GG en prévention de larechute postopératoire chez des malades ayant eu une résectionintestinale [91]. À 1 an, le nombre de rechutes endoscopiquesétait légèrement plus important chez les malades recevant le pro-biotique (P < 0,03). Cette étude nécessite cependant une inter-prétation prudente : 29 % des malades ont quitté l’étude avant safin, diminuant ainsi sa puissance statistique, et les maladesfumeurs étaient plus nombreux dans le groupe prenant des pro-biotiques ce qui peut influencer négativement les résultats. Deuxessais contrôlés randomisés, incluant 70 et 98 malades aprèsrésection curative pour une maladie de Crohn, ont été toutrécemment communiqués sous forme de résumé [92, 93], etn’ont pas montré de bénéfice de Lactobacillus Johnsonii La1 surla prévention de la rechute post-opératoire, remettant en causel’intérêt des probiotiques dans cette indication.

Dans la RCH, 3 études contrôlées et randomisées ont com-paré l’efficacité de la souche Nissle 1917 d’Escherichia coli(Mutaflor®) à la mésalazine [94-96]. Dans un premier essai [94]Kruis et al. ont testé l’efficacité de Mutaflor® comparée à celle de1,5 g/j de mésalazine durant 12 semaines chez 60 maladesdans chaque groupe. Aucune différence n’était observée concer-nant le maintien de la rémission à 12 semaines (84 % versus87,7 %) [94]. Ce travail présentait néanmoins quelques faibles-ses comme l’absence de groupe placebo (remarque qui vautégalement pour les deux autres essais) ou encore la courte duréedu suivi (4 mois). Rembacken et al. [95] ont comparé57 malades recevant 200 mg/j de Mutaflor® à 59 malades pre-nant 1,2 mg/j de mésalazine : à 12 mois il n’y avait pas de dif-férence entre les deux groupes concernant le maintien de larémission (67 % versus 73 %). Un troisième essai comparant1,5 g/j de mésalazine durant 12 mois à 200 mg/j d’Escherichiacoli Nissle 1917 n’a été publié jusqu’ici que sous forme derésumé [96]. Soixante-quatre pour cent des malades prenant dela mésalazine étaient en rémission à la fin de l’essai, comparés à55 % du groupe Mutaflor® (différence non significative) [96]. Unseul autre essai a testé l’efficacité sur 12 mois d’un lait fermenté(100 ml/j) contenant du Bifidobacterium bifidum YIT 4007, du

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M.-A. Piquet et al.

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Bifidobacterium breve YIT 4065 et du Lactobacillus acidophilusYIT 0168 chez 11 malades qui étaient comparés à 10 RCH nerecevant pas de traitement [97]. Cette étude était randomiséemais n’était pas réalisée en double aveugle. À 12 mois, 7/11(63,4 %) des RCH recevant le lait fermenté étaient en rémissioncontre une seule (10 %) des RCH n’ayant pas de traitement pré-ventif de la rechute (P = 0,02) [97]. Certains probiotiques pour-raient donc éventuellement être utilisés pour le traitementpréventif de la rechute de la RCH avec une efficacité équivalenteà celle de faibles posologies de mésalazine. Des études plusnombreuses, réalisées de préférence contre placebo, utilisantd’autres probiotiques que ceux testés jusqu’ici sont cependantnécessaires avant de pouvoir conclure définitivement.

Traitement des pochites au cours de la RCH

L’effet le plus spectaculaire a été observé lors de l’adminis-tration d’un mélange de probiotiques (appelé VSL#3, non com-mercialisé en France) chez des malades opérés d’unecoloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale (AIA) etprésentant une pochite récidivant fréquemment. Chez ces mala-des, pour lesquels il avait été rapporté antérieurement une dimi-nution des concentrations de lactobacilles et de bifidobactériespar rapport à la normale [98], la prise quotidienne de VSL#3(contenant un mélange de Lactobacillus casei, Lactobacillusplantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckiibulgaricus, Bifidobacterium longum, bifidobacterium breve,Bifidobacterium infantis et Streptococcus salivarius thermophi-lus) a permis de traiter la pochite chez 85 % d’entre eux compa-rés à aucun dans le groupe placebo [99]. Ces résultats semblentconfirmés par une étude multicentrique publiée récemment mon-trant que chez des malades traités avec succès par des antibioti-ques pour leur pochite, la prise quotidienne de VSL#3 permettaitle maintien de la rémission chez 85 % d’entre eux (17/20) alorsque seulement 6 % (1/16) de ceux prenant un placebo étaientencore en rémission à 1 an [100]. Ce travail montrait égalementchez les malades recevant du VSL#3 une stabilité de l’indice dequalité de vie (IBDQ) (P = 0,3 entre le début et la fin de l’étude)alors qu’il se détériorait très significativement dans le groupeplacebo (P = 0,0005) [100]. Enfin, Gionchetti et al. ont rapportéque le VSL#3 diminuait la fréquence des pochites en préventionprimaire chez des malades venant d’avoir une coloproctectomietotale avec AIA : 10 % des malades traités avaient présenté unpremier épisode de pochite durant les 12 mois suivant l’interven-tion chirurgicale versus 20 % de ceux prenant le placebo(P < 0,05) [101]. Les auteurs observaient également une amélio-ration de la qualité de vie dans le groupe VSL#3 [101].

Conclusion

Les traitements nutritionnels gardent une place dans la priseen charge des MICI. Si chez l’adulte, l’utilisation de la nutritionartificielle est actuellement limitée aux malades dénutris, ouayant un syndrome du grêle court, ou encore réfractaires à toustraitements incluant l’infliximab, chez l’enfant, la nutrition artifi-cielle, en particulier entérale, reste une alternative de premièreintention lors d’une première poussée ou lors d’une rechute sil’on souhaite éviter les effets adverses de la corticothérapie sur lacroissance et le développement pubertaire.

L’utilisation thérapeutique de la nutrition artificielle pourraitéventuellement bénéficier de l’apport de nouveaux nutrimentsdits fonctionnels comme les acides gras de la série n-3 dérivésdes huiles de poisson ou encore la glutamine. À l’heure actuelle,trop peu de données sont cependant disponibles pour affirmerleur intérêt dans le traitement des MICI et leur place éventuelledans la stratégie thérapeutique de ces affections.

À côté de la nutrition artificielle en tant que telle, certainesinterventions nutritionnelles ont été proposées, utilisant soit desacides gras n-3 par voie orale, soit des vitamines et/ou desminéraux anti-oxydants, ou enfin, des probiotiques administréscomme « médicaments » ou enrichissant des aliments (par exem-ple le lait fermenté). S’il est encore trop tôt pour la plupartd’entre eux de déterminer si leur utilisation (pour cette catégoriede nutriments principalement en prévention des rechutes deMICI) est réellement bénéfique, dans quelles conditions optimalesde mode et de durée d’administration, et dans quels groupes demalades, des arguments convergents semblent indiquer un effetpositif d’un mélange de probiotiques, le VSL#3, en traitementdes pochites réfractaires et en prévention de leur survenue chezdes RCH nouvellement opérées.

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Addendum : La référence 92 est publiée en ligne sur le site de la revue Gut (www.gutbmjjournals.com).