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287 J Chir 2007,144, N°4 • © 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mise au point Tumeurs endocrines digestives : stratégie diagnostique M. Mathonnet Service de Chirurgie Digestive et Endocrinienne, CHU Dupuytren – Limoges. Correspondance : M. Mathonnet, Service de Chirurgie Digestive et Endocrinienne, CHU Dupuy- tren, 2 Avenue Martin Luther King, F 87042 Limoges cedex. e-mail : [email protected] Résumé / Abstract Tumeurs endocrines digestives : stratégie diagnostique M. Mathonnet Les tumeurs endocrines représentent moins de 1 % des tumeurs malignes. La majorité de ces tumeurs est développée aux dépens du tube digestif (TED). Le diagnostic de TED est souvent tardif, la présentation clinique étant rarement d’emblée évocatrice. Diagnostic, pronostic et traitement reposent sur la biologie et l’imagerie. L’élévation du 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) urinaire ou de la sérotonine sanguine signe la présence d’une tumeur endocrine. La chromogranine A a une spécificité médiocre mais son taux dépend de l’extension de la maladie et de la réponse au traitement. L’octréoscan est l’examen le plus performant pour détecter les TED, mais ses performances sont inférieures à celles du scanner ou de l’IRM pour évaluer la diffusion métastatique de la maladie. La mise au point de nouveaux traceurs, 18 F-DOPA et 11 C-5-HTP, les fusions d’image, l’octréoscan ou PET/ scanner ou l’IRM, ont notablement amélioré les performances de l’imagerie fonctionnelle. Angioscanner et angioIRM sont indispensables pour évaluer en pré-opératoire l’atteinte vasculaire. L’endoscopie conventionnelle, haute et basse, garde une place dans le dépistage des TED de l’intestin antérieur qui peuvent s’intégrer dans le cadre d’une NEM1, et de l’intestin postérieur. L’écho-endoscopie permet d’apprécier l’envahissement pariétal et l’atteinte ganglionnaire. L’entéroscopie et surtout les capsules endoscopiques permettent de localiser plus des 2/3 des TED de l’intestin grêle. Toutefois, malgré les progrès des moyens d’investigation, le diagnostic de TED reste encore trop souvent tardif. Mots-clés : Divers. Diagnostic. Tumeurs endocrines. Tumeur neuroendocrine digestive. Scinti- graphie. Octréoscan. Chromogranine A. 5-HIAA. Tomographie par émission de positons. NEM. Gastrointestinal carcinoid tumors: a multi-technique diagnostic approach M. Mathonnet Carcinoid tumors account for less than 1% of all malignancies. The majority arise in the gastrointestinal system (GI carcinoids). The diagnosis of GI carcinoids is often made late, the protean symptoms are easy to overlook. Diagnosis, prognosis and treatment options are based on biochemical markers and imaging investigations. A high concentration of urinary 5-HIAA or an elevated serotonin level in plasma help to establish the diagnosis of GI carcinoid. Plasma chromogranin A has poor specificity (68%); its level depends on disease involvement and therapeutic response. Octreoscan is the best imaging technique to detect GI carcinoids, but CT scan and MRI are superior for the detection of metastasis. 18 F-DOPA or 11 C-5-HTP/PET, imaging fusion as of octreoscan or PET scan with CT or MRI, improve the results of metabolic imaging. Coronal contrast-enhanced CT or MRI angiogram can evaluate mesenteric vessel spread before surgery. Upper endoscopy or colonoscopy, can be performed to detect foregut carcinoid in MEN, or hindgut carcinoid. Echoendoscopy visualizes abdominal wall and local node involvement. Enteroscopy and capsule endoscopy localize 66% of midgut carcinoids. Although there have been considerable advances in diagnostic modalities, the diagnosis of carcinoid tumors is still, all too often, late. Key words: Neuroendocrine tumor. Gastrointestinal carcinoid. Scintigraphy. Octreoscan. Chro- mogranin A. Serotonin. 5-HIAA. Positron emission tomography. Fusion imaging. Endoscopy. MEN. Introduction Les tumeurs endocrines digestives (TED) sont rares, leur incidence est es- timée à 1/100 000. Elles représentent moins de 1 % des tumeurs malignes [1]. La majorité de ces tumeurs est déve- loppée aux dépens du tube digestif (67,5 %) [1]. Elles peuvent dériver des 3 portions du tube intestinal, intes- tin antérieur, moyen et postérieur, cor- respondant chez l’embryon aux territoi- res vasculaires des 3 troncs à destinée intestinale, le tronc coeliaque, les artères mésentériques supérieures et inférieures [2]. Seules 16 % des TED dérivent de l’intestin antérieur, œsophage, estomac ou duodénum ; les lésions de l’estomac représentant plus de 60 % de cet effectif. Les TED sont plus fréquemment déve- loppées aux dépens de l’intestin moyen (40 %) – où elles se situent dans plus de 85 % des cas au niveau de l’iléon –, ou de l’intestin postérieur (44 %) – où 73 % sont rectales – [1]. L’incidence des TED semble s’être majorée au cours des der- nières décades [1], mais cette évolution est probablement liée aux progrès des méthodes d’investigation. Le diagnostic de TED est souvent tardif. La présentation clinique est rare- ment d’emblée évocatrice, sécrétion hormonale spécifique, syndrome héré- ditaire ou syndrome carcinoïde. Ce der- nier, présent dans seulement 10 % des TED, révèle le plus souvent une TED métastatique du grêle, rarement une TED de l’intestin antérieur, et quasi ja- mais une TED de l’intestin postérieur. Le plus souvent la symptomatologie est atypique, dépendant du siège et de la différenciation tumorale. Il peut s’agir d’un syndrome obstructif responsable d’occlusion ou de douleurs à répétition, de saignements (méléna ou rectorra- gies), de la découverte fortuite d’une tumeur palpable, ou visible radiologi- quement. Une TED peut également

Tumeurs endocrines digestives : stratégie diagnostique

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J Chir 2007,144, N°4 • © 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mise au point

Tumeurs endocrines digestives : stratégie diagnostique

M. Mathonnet

Service de Chirurgie Digestive et Endocrinienne, CHU Dupuytren – Limoges.

Correspondance :

M. Mathonnet, Service de Chirurgie Digestive et Endocrinienne, CHU Dupuy-tren, 2 Avenue Martin Luther King, F 87042 Limoges cedex.

e-mail : [email protected]

Résumé / Abstract

Tumeurs endocrines digestives : stratégie diagnostique

M. Mathonnet

Les tumeurs endocrines représentent moins de 1 % des tumeurs malignes. La majorité de ces tumeurs est développée aux dépens du tube digestif (TED). Le diagnostic de TED est souvent tardif, la présentation clinique étant rarement d’emblée évocatrice. Diagnostic, pronostic et traitement reposent sur la biologie et l’imagerie. L’élévation du 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) urinaire ou de la sérotonine sanguine signe la présence d’une tumeur endocrine. La chromogranine A a une spécificité médiocre mais son taux dépend de l’extension de la maladie et de la réponse au traitement. L’octréoscan est l’examen le plus performant pour détecter les TED, mais ses performances sont inférieures à celles du scanner ou de l’IRM pour évaluer la diffusion métastatique de la maladie. La mise au point de nouveaux traceurs,

18

F-DOPA et

11

C-5-HTP, les fusions d’image, l’octréoscan ou PET/scanner ou l’IRM, ont notablement amélioré les performances de l’imagerie fonctionnelle. Angioscanner et angioIRM sont indispensables pour évaluer en pré-opératoire l’atteinte vasculaire. L’endoscopie conventionnelle, haute et basse, garde une place dans le dépistage des TED de l’intestin antérieur qui peuvent s’intégrer dans le cadre d’une NEM1, et de l’intestin postérieur. L’écho-endoscopie permet d’apprécier l’envahissement pariétal et l’atteinte ganglionnaire. L’entéroscopie et surtout les capsules endoscopiques permettent de localiser plus des 2/3 des TED de l’intestin grêle. Toutefois, malgré les progrès des moyens d’investigation, le diagnostic de TED reste encore trop souvent tardif.

Mots-clés :

Divers. Diagnostic. Tumeurs endocrines. Tumeur neuroendocrine digestive. Scinti-graphie. Octréoscan. Chromogranine A. 5-HIAA. Tomographie par émission de positons. NEM.

Gastrointestinal carcinoid tumors: a multi-technique diagnostic approach

M. Mathonnet

Carcinoid tumors account for less than 1% of all malignancies. The majority arise in the gastrointestinal system (GI carcinoids). The diagnosis of GI carcinoids is often made late, the protean symptoms are easy to overlook. Diagnosis, prognosis and treatment options are based on biochemical markers and imaging investigations. A high concentration of urinary 5-HIAA or an elevated serotonin level in plasma help to establish the diagnosis of GI carcinoid. Plasma chromogranin A has poor specificity (68%); its level depends on disease involvement and therapeutic response. Octreoscan is the best imaging technique to detect GI carcinoids, but CT scan and MRI are superior for the detection of metastasis.

18

F-DOPA or

11

C-5-HTP/PET, imaging fusion as of octreoscan or PET scan with CT or MRI, improve the results of metabolic imaging. Coronal contrast-enhanced CT or MRI angiogram can evaluate mesenteric vessel spread before surgery. Upper endoscopy or colonoscopy, can be performed to detect foregut carcinoid in MEN, or hindgut carcinoid. Echoendoscopy visualizes abdominal wall and local node involvement. Enteroscopy and capsule endoscopy localize 66% of midgut carcinoids. Although there have been considerable advances in diagnostic modalities, the diagnosis of carcinoid tumors is still, all too often, late.

Key words:

Neuroendocrine tumor. Gastrointestinal carcinoid. Scintigraphy. Octreoscan. Chro-mogranin A. Serotonin. 5-HIAA. Positron emission tomography. Fusion imaging. Endoscopy.

MEN.

Introduction

Les tumeurs endocrines digestives(TED) sont rares, leur incidence est es-timée à 1/100 000. Elles représententmoins de 1 % des tumeurs malignes [1].La majorité de ces tumeurs est déve-loppée aux dépens du tube digestif(67,5 %) [1]. Elles peuvent dériverdes 3 portions du tube intestinal, intes-tin antérieur, moyen et postérieur, cor-respondant chez l’embryon aux territoi-res vasculaires des 3 troncs à destinéeintestinale, le tronc coeliaque, les artèresmésentériques supérieures et inférieures[2]. Seules 16 % des TED dérivent del’intestin antérieur, œsophage, estomacou duodénum ; les lésions de l’estomacreprésentant plus de 60 % de cet effectif.Les TED sont plus fréquemment déve-loppées aux dépens de l’intestin moyen(40 %) – où elles se situent dans plus de85 % des cas au niveau de l’iléon –, oude l’intestin postérieur (44 %) – où 73 %sont rectales – [1]. L’incidence des TEDsemble s’être majorée au cours des der-nières décades [1], mais cette évolutionest probablement liée aux progrès desméthodes d’investigation.

Le diagnostic de TED est souventtardif. La présentation clinique est rare-ment d’emblée évocatrice, sécrétionhormonale spécifique, syndrome héré-ditaire ou syndrome carcinoïde. Ce der-nier, présent dans seulement 10 % desTED, révèle le plus souvent une TEDmétastatique du grêle, rarement uneTED de l’intestin antérieur, et quasi ja-mais une TED de l’intestin postérieur.Le plus souvent la symptomatologie estatypique, dépendant du siège et de ladifférenciation tumorale. Il peut s’agird’un syndrome obstructif responsabled’occlusion ou de douleurs à répétition,de saignements (méléna ou rectorra-gies), de la découverte fortuite d’unetumeur palpable, ou visible radiologi-quement. Une TED peut également

Tumeurs endocrines digestives : stratégie diagnostique

M. Mathonnet

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être découverte lors de l’examen histo-logique d’une pièce opératoire. Il s’agiten général d’une pièce d’appendicecto-mie ou de colectomie ; 20 % des TEDde l’intestin moyen et postérieur s’asso-ciant à un adénocarcinome colique pri-mitif [3]. Les TED ont donc à la foisune symptomatologie et une localisa-tion variables. Affirmer la nature neu-roendocrine d’une tumeur, localiser lalésion primitive et évaluer sa dissémina-tion sont 3 objectifs qui reposent sur lescaractéristiques des cellules endocrineselles-mêmes.

Les cellules endocrines ou cellulesenterochromaffines, quelle que soit leurlocalisation sont : 1) capables de produi-re et sécréter des amines et des peptides,sérotonine, chromogranine, kinineset ; 2) caractérisées par un phénotypecommun, expression de marqueursendocrines généraux (neurone spéci-fique énolase, chromogranine) ouspécifiques, et expression de récepteurspeptidiques tels les récepteurs à la so-mastotatine. La mise au point de tech-niques utilisant ces caractéristiques,sécrétion de métabolites actifs et ex-pression de récepteurs spécifiques, apermis d’améliorer la détection et lesuivi des TED.

Marqueurs biologiques principaux : 5-HIAA urinaire et CgA sanguine

Le 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolylacétique)

• Physiopathologie

Le 5-HIAA est le produit du catabo-lisme de la sérotonine (5-HT ou 5-hydroxytryptamine), elle-même synthé-tisée à partir du tryptophane. Cettesynthèse a lieu dans le compartiment cé-rébral, où la demi-vie de la 5-HT est dequelques minutes, et dans le comparti-ment extra-cérébral, où sa demi-vie estd’une dizaine d’heures. Ce comparti-ment est représenté essentiellement parles cellules enterochromaffines du trac-tus digestif. La 5-HT est ensuite stockéedans le système nerveux, les cellules en-térochromaffines digestives et les pla-quettes sanguines. Ces dernières ne lasynthétisent pas, mais la fixent à partirdu plasma où les cellules enterochro-maffines la libèrent. Dans les plaquettes,la capture de la 5-HT est très rapide etsa demi-vie de l’ordre de 5 à 6 jours. La

5-HT est ensuite catabolisée au niveauhépatique, par une monoamine oxydasepuis une aldéhyde réductase, en 5-HIAA, lui-même éliminé finalement parle rein.

Normalement moins de 1 % dutryptophane est catabolisé en 5-HT.Dans les TED, le métabolisme dutryptophane est déséquilibré, aboutis-sant à une surproduction de 5-hydroxytryptophane (5-HTP), de 5-HTet de 5-HIAA [4, 5]. À noter que certainesTED ont un déficit en L-aromatiqueamino-acide décarboxylase, enzyme as-surant la 2

e

étape de la transformationdu tryptophane en 5-HT. Ce déficitaboutit à une accumulation de 5-HTPsans production de 5-HT [5].

• Techniques de dosage

La

sérotonine

est dosée dans le sang total(numération de plaquettes indispensa-ble) ou les urines déprotéinisées. Leprélèvement de sang total doit être im-pérativement effectué sur tube plastiquehépariné. La sérotonine peut égalementêtre dosée dans le plasma (sérotonineplasmatique). Dans ce cas, le prélève-ment doit être fait en présence d’uneIMAO.

Le

5-HIAA

est dosé dans les urinesde 24 h déproteinisées et filtrées. Plusrécemment a été mise au point unetechnique de dosage sanguin [7].

Les dosages de

5-HT

et

5-HIAA

doivent être fait après 48 h de régimepauvre en tryptophane et sérotonine, lesrésultats sanguins dépendent de la vites-se de centrifugation, les résultats urinai-res dépendent de la qualité du recueildes urines sur 24 h.

• Interprétation des résultats

Les valeurs normales

:– 5-HT sang total : de 0,10 à1,50

μ

M/l ;– 5-HT urinaire : de 50 à 700 nM/24 hou de 5 à 90 nM/mM créatinine ;– 5-HIAA urinaire : de 5 à 45

μ

M/24 hou de 0,7 à 3,60

μ

M/mM créatinine.Une augmentation de l’un des 3 pa-

ramètres signe la présence d’une tumeurendocrine (à noter que certaines lésionsne produisent que du 5-HIAA : cf. su-pra).

• Sensibilité et spécificité

Les

dosages sanguins

sont techniquementdélicats. Seul celui de la 5-HT est effec-tué en routine.

Le

5-HIAA urinaire

est le plus spé-cifique (88 %), mais sa sensibilité n’estque de 35 %. Toutefois, la prise de lé-vodopa, d’aspirine, ou de dérivés thia-zidiques peut être à l’origine de fauxnégatifs. Enfin, le 5-HIAA est élevédans 14 % de la population normale.

Le

5-HIAA sanguin

a une spécificitéet une sensibilité respectivement de 89et 97 %, mais ce n’est pas, pour l’ins-tant, un dosage de routine.

La chromogranine (CgA)

• Physiopathologie

La chromogranine A est une glycopro-téine soluble synthétisée et stockée dansles granules des cellules neuroendocri-nes. C’est un marqueur aspécifique destumeurs endocrines. Son taux dépenddu volume tumoral, du siège de la tu-meur, de la nature de la sécrétion [5].

• Techniques de dosage

Elle peut être dosée par technique ra-dioimmunologique (RIA ou IRMA) ouimmunochimie (ELISA) par anticorpsmono ou polyclonal selon les trousses.

• Interprétation des résultats

Valeurs normales

Normalement le taux de CgA doit êtreinférieur à 100 ng/ml.

• Sensibilité et spécificité

Elle est moins sensible que le 5-HIAA,mais plus spécifique. Sa sensibilité estmoyenne, 86 % (de 10 à 100 %), maissa spécificité est bonne, 68 % (de 68à 100 %). Ces valeurs dépendent enfait de la TED, et de la technique de do-sage utilisée, les meilleures étant encoreles techniques radioimmunologiques

(tableau 1)

.Le taux de CgA dépend : 1) de la

localisation de la TED : iléon 5 381

±

1 740 ng/ml, estomac 529

±

179 ng/ml,rectum non modifiée ; 2) de l’évolu-tion de la maladie : élevée chez 81 %des patients métastatiques contre 11 %des patients non métastatiques ; 3) del’extension de la maladie : la CgA estélevée dans 38 % des cas s’il existe unenvahissement ganglionnaire, 69 %s’il y a moins de 3 sites métastatiques,et 100 % chez les patients polymétas-tatiques ; 4) de la réponse au traite-ment : la sensibilité et la spécificité de

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Mise au point

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la CgA sont respectivement de 91,7 %et 96,4 %.

Mais son taux ne dépend pas du ca-ractère sécrétant ou non de la TED.

La CgA est toutefois un marqueuraspécifique ; elle peut être majorée pard’autres lésions :1) toutes les tumeursneuroendocrines (pancréas, bronches,etc.), mais également les phéochromo-cytomes, les paragangliomes, les CMT,les adénomes parathyroïdiens et hypo-physaires ; 2) les cancers pulmonaires àpetites cellules ; 3) les adénocarcinomesde prostate.

L’insuffisance rénale, l’hypergastri-némie, la prise d’inhibiteur de la pompeà protons, même à faible dose, induisentégalement une élévation de CgA.

Autres marqueurs et tests de stimulation

Aucun marquer n’égale la sensibilité etla valeur prédictive du 5-HIAA et de laCgA.

La

NSE

(neuron specific enolase)n’est élevée que dans 40 % des tumeursendocrines. Neuropeptide K, substanceP, gastrine, calcitonine, glucagon, VIP(vasoactive intestinal polypeptide), PP(pancreatic polypeptid), ne sont utilesque pour les diagnostics d’exclusion.L’

α

et la

ßHCG

seraient élevées dansles TED non sécrétantes, mais égale-ment dans les carcinomes pulmonairesà petites cellules et les CMT.

Investigations morphologiques

Elles comportent l’imagerie fonction-nelle – c’est-à-dire les scintigraphies –,de lecture pré ou per opératoire, l’ima-gerie conventionnelle – radiographie,IRM –, et l’endoscopie.

Imagerie fonctionnelle

L’imagerie fonctionnelle est fondée surl’expression membranaire de récepteursspécifiques et la capacité de stockage in-travésiculaire des cellules endocrines.

• Scintigraphie à l’

111

In-octréotide (octréoscan)

Les cellules entérochromaffines expri-ment à leur surface des récepteurs(sstR) ayant une forte affinité pour lasomatostatine, peptide produit à la foisdans le système nerveux central, et lestissus périphériques, tels le pancréas,l’estomac, la thyroïde, les reins. Il exis-te 5 récepteurs à la somatostatine,nommés sst1 à sst5. Chaque récepteurest codé par un gène différent (exem-ple : sst2 est codé par le chromoso-me 17, sst 5 par le chromosome 16)[8]. De multiples tumeurs peuvent ex-primer les sstR : les TED mais égale-ment les adénomes hypophysaires,tumeurs endocrines pancréatiques,paragangliomes, phéochromocyto-mes, carcinomes pulmonaires à petitescellules, CMT, carcinomes mammai-res, lymphomes malins. L’expressiondes sstR varie selon le type de tumeur.Les TED expriment tous les sstR,mais dans plus de 80 % l’expression desst2 est prédominante [9]. La forte af-finité des sstR pour la somatostatinepermet donc de localiser les tumeursendocrines. La demi-vie courte de lasomatostatine native (demi-vie intra-veineuse : 3 min) a imposé la mise aupoint d’analogues à demi-vie plus lon-gue. Deux analogues sont actuelle-ment utilisés en routine : l’octréotide(Sandostatin

®

, Novartis Pharma, Bâle,Suisse) et le lanréotide (Somatuline

®

,Ipsen Biotech, Paris). L’octréotide nese lie quasi-exclusivement qu’aux sst2et 5 ; injecté en sous-cutané sa demi-

Tableau 1

Évaluation de la sensibilité et de la spécificité des techniques de radio-immunoanalyses en fonction de la localisation de la tumeurs endocrine digestive (TED) primitive.

Localisation de la TED Technique Sensibilité Spécificité

Intestin antérieur IRMA 64 % 68 %

Gastrinome RIA 92 % 67 %

Iléon IRMA 58 % 68 %

RIA 87 %

rectum IRMA 50 % 68 %

RIA 100 %

vie est de 2 h Il peut être couplé à di-vers radionucléotides. Le plus utiliséest le DTPA (acide dietylène-triamine-pentaacétique) marqué à l’indium 111(

111

In).Les scintigraphies par injection

intra-veineuse de

111

In-DTPA octréoti-de (pentetréotide

),

octréoscan

, sont ac-tuellement la meilleure méthode dedétection des TED. L’acquisition pla-naire ou par tomographie est effectuée24 h à 48 h après l’administration duradiopharmaceutique. La thyroïde, lefoie, la rate, les reins, l’hypophyse ac-cumulent de manière physiologique leradiotraceur.

La

sensibilité

et la

spécificité

de l’Oc-tréoscan sont évaluées respectivement à90 % et 86 %, le taux de détection étantde 84 % [10, 11]. Les TED fonction-nelles sont toutefois mieux détectéesque les TED non fonctionnelles, avecdes taux de détection estimé respective-ment à 82 % et 73 % [12]. La détectionde l’envahissement ganglionnaire ou desmétastases à distance est cependantmoins bonne, respectivement 48 % et67 % [12].

Les

faux négatifs

sont dus à uneacquisition trop rapide, une acquisi-tion exclusivement planaire, avec unecaméra ne permettant pas de tomogra-phie, une lésion trop petite, ou n’ex-primant pas de sstR permettant lecouplage de l’octréotide (il s’agit prin-cipalement des métastases de TED).Un traitement par analogue de la so-matostatine diminue la fixation spléni-que, mais les TED sont détectablesmalgré une diminution de l’intensitédu marquage.

Les

faux positifs

sont générés pard’autres tumeurs (méningiomes, lym-phomes), les granulomes, ou les mala-dies autoimmunes.

Détection peropératoire

Cette technique a été proposée pouraméliorer la localisation des TED oc-cultes et des micrométastases. Sonéchec est dû à la faible fixation de cesmicrolésions, et au bruit de fond élevédu fait de l’activité splénique, hépatiqueet rénale [13].

• Scintigraphie à la

123

I-MIBG (métaiodobenzylguanidine)

La MIBG est un analogue d’un précur-seur des amines, captée par les cellulesneuroendocrines et stockée dans leurs

Tumeurs endocrines digestives : stratégie diagnostique

M. Mathonnet

290

vésicules. Les TED concentrent la MI-BG dans 70 % des cas [14].

Le

taux de détection

et la

sensibilité

sont respectivement à 50 % et 76 %[11].

Pour la détection des TED, l’oc-tréoscan a une meilleure sensibilité quela MIBG, 76 % contre 50 % [15]. Tou-tefois le couplage des 2 scintigraphies,octréoscan et MIBG, améliore la sensi-bilité de détection des TED, celle-ci at-teignant alors 95 % [16].

• Tomographie par émission de positrons (PET scan)

Le

principe

du PETscan est fondé sur lemétabolisme accéléré des cellules tu-morales qui absorbent plus de glucoseque les cellules normales. Plusieurs tra-ceurs peuvent être utilisés.

Le 2-déoxyglucose (2-DG) a été lepremier utilisé. C’est un analogue duglucose, non métabolisable qui pénètredans les cellules par les transporteurs duglucose et s’y accumule. Marqué aufluor 18, le 2-DG devenu

18

F(2)-fluoro-2-deoxy-D-glucose

(18-FDG), peutalors être détecté par une gamma-caméra de type TEDC adaptée à la dé-tection des positons par coïncidence.

Deux traceurs semblent plus spécifi-ques des TED : 1) le

5-hydroxytryptophanemarqué au carbone 11

(

11

C-5-HTP) mé-tabolite de la sérotonine (cf. supra),capté préférentiellement par les TEDsécrétant de la sérotonine et ; 2) la

dihy-droxyphenylalanine

(DOPA)

marquée au

11

C

pour la forme lévogyre (L-DOPA)ou au

18

F [10].Le

taux de détection du FDG

pour ladétection des TED est en moyenne de50 % (de 25 % à 73 %), et la sensibilitéde 30 %. En fait plus la TED est indif-férenciée et agressive, meilleur est letaux de détection [17]. La spécificité duFDG est médiocre, plusieurs sites pou-vant le fixer soit de façon physiologique(muscle, cœur, rein, larynx), soit parcequ’ils sont le siège d’une réactioninflammatoire (rhumatisme articulaire,sarcoïdose, Paget), d’une infection(pneumopathie, abcès, toxoplasmose,tuberculose), d’une thrombose ou de lé-sion radique.

Le

taux de détection du

11

C-5-HTP

estd’environ 95 %. Ce traceur visualisedans 58 % des cas plus de lésion quel’octréoscan ou la tomodensitométrie(TDM). Le taux de faux négatif est

de 7 %. Ses performances semblentsemblables pour la détection de l’enva-hissement ganglionnaire des chaînesabdominales (100 %), ou médiastinales(54 %), et des métastases hépatiquesmême infra centimétriques (77 %). Enrevanche, il ne détecte que 30 % desmétastases osseuses [18].

La

sensibilité du

18

F-DOPA

semblemeilleure que celle de la TDM pour ladétection de la TED primitive 88 %contre 25 %, et de l’envahissement gan-glionnaire 87 % contre 62 %, mais paspour la localisation des autres foyersmétastatiques 32 % contre 97 % [19].La

11

C-L-DOPA

semble offrir les mê-mes résultats.

• Scintigraphie osseuse au

99m

TcMDP

Cet examen est actuellement l’un desplus performants pour détecter la diffu-sion osseuse des TED, sa sensibilité estde 90 %. En comparaison, la sensibilitéde la radiographie standard est de 44 %,celle de l’octréoscan 60 % et celle del’IRM 100 %.

• Fusion d’image

La fusion d’image, superposant les don-nées de l’imagerie fonctionnelle (FDG-PET octréoscan) et celles de l’imagerieconventionnelle (TDM ou IRM) amé-liore sensiblement les seuils de détec-tion : 100 % pour l’octréoscan coupléeà la TDM, 99 % pour

18

F-DOPA-PETcouplée à la TDM ou l’IRM, ou 95 %pour la MIBG couplée à l’octréoscan[11]. Enfin le marquage des radiophar-maceutiques avec des émetteurs bétanégatifs, tels le gallium ou l’yttrium, faitglisser du diagnostic à la thérapeutique.Actuellement, la présence sur le marchéde

68

Ga-DOTA-tyr octréotide (DO-TATOC) permet à la fois d’effectuerdes tomoscintigraphies de détection oudes images de fusion avec des doses tra-ceuses, et de la radiothérapie métaboli-que grâce à des doses plus élevées à viséethérapeutique [20].

Imagerie conventionnelle

La plupart des TED sont de petite taille,difficilement perceptibles par l’imagerieconventionnelle. Celle-ci peut montrer :1) l’infiltration de la paroi intestinalevisualisée sous forme d’épaississementlocalisé, souvent spiculé, parfois d’obs-truction de la lumière ; 2) l’infiltrationdu mésentère par la fibrose, conséquen-

ce de la libération de sérotonine et desubstances vasoactives, générant une ri-gidité, une angulation, une rétraction ouune torsion des anses digestives ; 3) l’en-vahissement ganglionnaire parfois mas-sif, les métastases hépatiques, pulmonai-res, médiastinales, qui parfois semblentisolées [21].

• La TDM

C’est l’examen de base, elle permetd’apprécier la diffusion de la maladieet son évolution [12, 22]. Elle détecteles lésions primitives dans 20 % à70 % des cas, les métastases ganglion-naires abdominales dans 46 %, les mé-tastases hépatiques dans 46 % à 70 %, lesmétastases médiastinales dans 31 %des cas et les métastases osseuses dans10 %.

• L’IRM

L’IRM a de meilleures performancesdans la détection, des métastases osseu-ses, et des métastases hépatiques, surtoutsi les lésions secondaires s’associent à deslésions bénignes [22].

L’

angioTDM

et l’

angioIRM

ontsupplanté l’

angiographie

plus invasive.La vascularisation des lésions et sur-tout les rapports de la masse tumoraleavec les branches artérielles, principa-lement celles de l’artère mésentériquesupérieure doivent toujours être ap-préciés en pré-opératoire. L’extensionmésentérique est cotée en 4 stades enfonction de l’atteinte distale (stade I),proximale (stade II), tronculaire (sta-de III) ou rétropéritonéale avec atteintedes branches jéjunales situées à gauchede l’axe mésentérique (stade IV) [3,23].

• L’échographie abdominale

Elle ne garde une place que dans la dé-tection des métastases hépatiques.

• L’entéroscanner

Il a supplanté les transits barytés ou auxhydrosolubles et les techniques de re-construction permettant une meilleuredétection des lésions intestinales, prin-cipalement du grêle, difficilement ac-cessibles à l’endoscopie.

Endoscopie

Elle peut être diagnostique et thérapeu-tique.

291

Mise au point

J Chir 2007,144, N°4 • © 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

• Endoscopie conventionnelle

Les

lésions de l’intestin antérieur

sont ac-cessibles à l’endoscopie haute. LesTED oesophagiennes sont situées autiers inférieur de l’œsophage. Les TEDgastriques se présentent sous formed’une petite lésion sous muqueuse,rosée ou jaune, au centre parfois ulcéré,multiple et prédominant au fundus encas de gastrite atrophique, entouréed’une hyperplasie muqueuse, si elle s’in-tègre dans le cadre d’une NEM1, ouunique, supra centimétrique et invasive,si elle est sporadique [3, 24]. Les TEDduodénales sont rares. Elles se pré-sentent sous forme d’une masse sousmuqueuse, ou parfois d’une lésion po-lypoïde ou ulcérée en surface. Elles sesituent dans le bulbe, le 2

e

duodénumou la papille [21].

Les

lésions de l’intestin postérieur

pré-dominent au rectum et sont facilementexplorées par rectosigmoïdoscopie.Toutefois, compte tenu du fait qu’elless’associent à un adénocarcinome coli-que dans 20 % des cas, une coloscopiedoit toujours être effectuée. Ces tu-meurs sont en général petites, mobiles,sous muqueuses, polypoïdes ou sessiles.L’aspect endoscopique peut se limiter àun simple épaississement sous mu-queux, responsable de rectorragies [3].

• Écho-endoscopie

Elle améliore la détection des lésionsgastriques et duodénales, petites etsous muqueuses, et permet d’évaluerl’envahissement pariétal et locorégio-nal (ganglions pédiculaires et péripan-créatiques). Pour les TED rectales, letaux de détection de l’écho-endoscopieatteint 90 % [11].

• Échographie peropératoire

Elle doit être systématique lors de toutacte chirurgical même si les métastaseshépatiques ont été détectées au cours dubilan pré-opératoire.

• Entéroscopie

L’entéroscopie est coûteuse et peu sen-sible pour détecter les TED (de 21 % à52 %) même avec les entéroscopes àdouble ballonnet [11].

En 2003 l’utilisation d’une capsuled’endoscopie a permis de détecter uneTED iléale [25]. La sensibilité de la cap-sule endoscopique est de 42 % à 76 %.La capsule permettrait de découvrirdans 66 % des cas des TED non détec-

tées par les examens fonctionnels oumorphologiques standards. Le taux dedétection de la capsule est de 90 % lorsd’exploration complète du grêle, possi-ble seulement dans 67 % des cas [26].

Recherche d’un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs

Cette recherche n’est indispensable quepour les TED développées aux dépensde l’intestin antérieur. Elles s’intègrentà une NEM1 dans environ 10 % des cas.Cette fréquence est variable en fonctiondu site de la tumeur primitive. Treizep. cent des patients ayant une NEM1 etun syndrome de Zollinger-Ellison déve-loppent une TED gastrique [24]. Lestumeurs produisant de la somatostatine,plus rares, sont situées à l’ampoule deVater et s’intègrent dans 30 % des cas àun syndrome de Von Recklinghausen.Enfin, les localisations duodénales peu-vent s’intégrer à une neuro-fibromatosede type 1 ou à une sclérose tubéreuse,toutes deux exceptionnelles [10].

Le dépistage de la NEM 1 imposeun dosage de la parathormonémie et ducalcium ionisé, et la recherche du gènede prédisposition. Le bilan d’un syn-drome de Cushing, d’une acroméga-

lie, d’une hypercalcémie néoplasiqueest fait en fonction de la présentationclinique et biologique. La recherched’un syndrome héréditaire n’est doncjamais demandée de première intentionet doit être ciblée en fonction ducontexte.

Conclusion

Le diagnostic de TED repose sur unfaisceau d’examens, aucun ne permet-tant à lui seul d’affirmer la nature neu-roendocrine de la tumeur, de localiserla lésion primitive et d’évaluer sa dis-sémination [26]. Quelle que soit lasymptomatologie initiale, les 3 mar-queurs biologiques, 5-HT, 5-HIAA etCgA doivent systématiquement êtreévalués. Malgré les performances pro-metteuses du

18

F-DOPA PET, les to-moscintigraphies à l’octréoscan et laTDM restent les deux examens de ré-férence, endoscopie, IRM devant êtreprescrits en fonction de la localisationde la tumeur primitive. Enfin uneéchographie cardiaque s’impose enprésence de métastases hépatiques oud’une lésion de l’intestin moyen, afind’évaluer la fonction cardiaque avanttout acte chirurgical, celle-ci pouvantêtre altérée par un syndrome carcinoï-de

(figure 1)

.

Figure 1 : Conduite à tenir face à une tumeur endocrine digestive (TED). PET : To-mographie par émission de positons ; TDM : tomodensitométrie ; IRM : imagerie par résonance magnétique.

Suspicion de TED

Sécrétion

Chromogranine ASubstance P, gastrine

Chromogranine A5-HT, 5-HIAA

Octréoscan, PET/TDM/IRM

EstomacFibroscopie,

Échoendoscopiebiopsie

GrêleEntéroscopie,entéroTDM,

capsule

Côlon rectumColoscopie

Échoendoscopiebiopsie

FoieÉchographieScanner/IRM

biopsie

Prédisposition génétique Échographiecardiaque

Échographiecardiaque

Symptomatologie

Tumeurs endocrines digestives : stratégie diagnostique

M. Mathonnet

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Références

1. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decadeanalysis of 13715 carcinoid tumors. Can-cer 2003;97:934-959.

2. Larsen WJ, Embryologie humaine.Bruxelles : DeBoeck Université ; 1996.

3. Brunaud L, Bresler L, Ayav A

et al

. Priseen charge chirurgicale des tumeurs endo-crines du tractus gastro-intestinal. AnnChir 2004;129:563-570.

4. Kema IP, de Vries EG, Slooff MJ, Bies-ma B, Muskiet FA. Serotonin, catechola-mines, histamine, and their metabolitesin urine, platelets, and tumor tissue ofpatients with cvarcinoid tumors. ClinChem 1994;40:86-95.

5. Baudin E, Degorce F. Méthodologie et uti-lisation du dosage de la chromogranine Aen biologie clinique. Medecine/Sciences2001;17:438-447.

6. Zuetenhorst JM, Taal BG. Metastaticcarcinoid tumors: a clinical review. On-cologist 2005;10:123-131.

7. Carling RS, Degg TJ, Allen KR, Bax ND,Barth JH. Evaluation of whole bloodserotonin and plasma and urine 5 hy-droxyindole acetic acid in diagnosis ofcarcinoid disease. Ann Clin Biochem2002;39:577-582.

8. Patel YC. Molecular pharmacology ofsomatostatin receptor subtypes. J Endo-crinol Invest 1997;20:348-367.

9. de Herder WW, Hofland LJ, van derLely AJ, Lamberts SW. Somatostatin re-ceptors in gastroenteropancreatic neu-roendocrine tumours. Endocr RelatCancer 2003;10:451-458.

10. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB.The diagnosis and medical managementof advanced neuroendocrine tumors. En-docrine Reviews 2004;25:458-511.

11. Modlin IM, Latich I, Zikusoka M, Kidd M,Eick G, Chan AK. Gastrointestinal car-cinoids: the evolution of diagnostic stra-tegies. J Clin Gastroenterol 2006;40:572-582.

12. Panzuto F, Falconi M, Nasoni S

et al.

Staging of digestive endocrine tumoursusing helical computed tomography andsomatostatin receptor scintigraphy. AnnOncol 2003;14:586-591.

13. Benevento A, Dominioni L, Carcano G,Dionigi R. Intraoperative localization ofgut endocrine tumors with radiolabeled so-matostatin analogs and a gamma-detectingprobe. Semin Surg Oncol 1998;15:239-244.

14. Hoefnagel CA, den Hartog Jager FC,Taal BG, Abeling NG, Engelsman EE.The role of I-123-MIBG in the diagnosis

Points essentiels• 40 % des TED sont localisées au niveau du grêle, et se situent 4 fois sur 5 sur l’iléon.

• Le syndrome carcinoïde présent dans 10 % des TED, signe une TED de l’intestin grêlemétastatique.

• L’élévation de la sérotonine sanguine ou de la 5-HIAA urinaire signe la présence d’une TED.

• Le taux de chromogranine A dépend de la localisation de la TED, de l’évolution de la maladie,et de la réponse au traitement.

• La localisation d’une TED impose une approche multimodale.

• L’octréoscan a une spécificité de 90 % et une sensibilité de 86 %, les TED fonctionnelles étantles mieux détectées.

• L’IRM et la TDM sont indispensables pour évaluer la diffusion locorégionale et à distance.

• La mise au point de nouveaux traceurs, les techniques de fusion d’image permettent d’amé-liorer les performances de l’imagerie conventionnelle.

• Les capsules endoscopiques localisent plus de 2/3 des TED de l’intestin moyen.

• Le recherche d’un syndrome héréditaire de prédisposition ne s’impose que pour les TED de l’in-testin antérieur, estomac, duodénum, et ne doit jamais être effectuée de première intention.

and therapy of carcinoids. Eur J NuclMed 1987;13:187-191.

15. Kaltsas G, Korbonits M, Heintz E et al.Comparison of somatostatin analog andmeta-iodobenzylguanidine radionucli-des an the diagnosis and localization ofadvanced neuroendocrine tumors. J ClinEndocrinol Metab 2001;86:895-902.

16. Taal BG, Hoefnagel CA, Valdes Ol-mos RA, Boot H. Combined diagnosticimaging with 131I-metaiodobenzylguanidineand 111In-pentetreotide in carcinoid tu-mours. Eur J Cancer 1996;32:1924-1932.

17. Pasquali C, Rubello D, Sperti C et al.Neuroendocrine tumor imaging: can18F-fluorodeoxyglucose positron emis-sion tomography detect tumors withpoor prognosis and aggressive behavior?World J Surg 1998;22:588-592.

18. Orlefors H, Sundin A, Garske U et al.Whole-body (11)C-5-hydroxytryptopha-nepositron emission tomography as auniversal imaging technique for neu-roendocrine tumors: comparison withsomatostatin receptor scintigraphy andcomputed tomography. J Clin Endo-crinol Metab 2005;90:3392-3400.

19. Hoegerle S, Altehoefer C, Ghanem N etal. Whole-body 18F Dopa PET for de-tection of gastrointestinal carcinoid tu-mors. Radiology 2001;220:373-380.

20. Waldherr C, Pless M, Maecke HR, Halde-mann A, Müller-Brand J. The c linical va-lue of (90Y-DOTA)-D-Phe1-Tyr3-oc-treotide (90Y-DOTATOC) in thetreatment of neuroendocrine tumours: aclinical phase II study. Ann Oncol2001;12:941-945.

21. Gore RM, Berlin JW, Mehta UK, New-mark GM, Yaghmai V. GI carcinoid tu-mours: appearance of the primary anddetecting metastases. Best Pract Res ClinEndocrinol Metab 2005;19:245-263.

22. Horton KM, Kamel I, Hofmann L, Fis-hman E. Carcinoid tumors of the smallbowel: a multitechnique imaging ap-proach. Am J Radiol 2004;182:559-567.

23. Ohrvall U, Eriksson B, Juhlin C et al.Method for dissection of mesenteric me-tastases in midgut carcinoid tumors.World J Surg 2000;24:1402-1408.

24. Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ, Jo-nes AL, Watkinson AF, Burroughs AK.Carcinoid tumour. Lancet 1998;352:799-805.

25. deMascarenhas-Saraiva MN, da SilvaAraujo Lopes LM. Small-bowel tumorsdiagnosed by wireless capsule endoscopy:report of five cases. Endoscopy 2003;35:865-868.

26. Van Tuyl SAC, Tenthof van Noorden J,Timmer R, Stolk MFJ, Kuipers EJ,Taal BG. Detection of small-bowelneuroendocrine tumors by video capsuleendoscopy. Gastrointest Endosc 2006;64:66-72.