Particularités de l’insulinomeP. Chanson et P. Kamenicky

Pour le clinicien, en dehors du cas particulier des néoplasies endocriniennesmultiples de type 1 (NEM 1) au cours desquelles le diagnostic d’insulinome estfait dans un contexte d’évaluation d’une tumeur pancréatique potentielle, lediagnostic de l’insulinome est plutôt évoqué dans le cadre du diagnostic étio-logique d’une hypoglycémie dont on a, dans un premier temps, vérifié le carac-tère organique. La difficulté du diagnostic de l’insulinome tient ensuite à sapetite taille qui oblige à recourir à des examens sophistiqués (en particulieréchoendoscopie, voire cathétérisme veineux avec dosage d’insuline après stimu-lation calcique…) afin de proposer un traitement chirurgical permettant laguérison dans la grande majorité des cas, du fait du caractère généralementbénin des adénomes langerhansiens sécrétant de l’insuline. Ce chapitre traitedes insulinomes pancréatiques qui représentent plus de 99 % des insulinomes.

Première difficulté : penser à l’hypoglycémie

Il est rare, en pratique, qu’un patient présente d’emblée la classique triade deWhipple (hypoglycémie < 0,50 g/L, associée à des symptômes typiques etcalmés par la prise de sucre), qui permet de déclencher les examens complé-mentaires nécessaires à l’enquête étiologique. Plus souvent, le patient, dont lessymptômes ont débuté progressivement, est en errance diagnostique depuisplusieurs mois ou années pour de vagues malaises. Dans d’autres cas, lemédecin ou le patient lui-même ont évoqué le diagnostic, mais les examenscomplémentaires n’ont pas permis de le confirmer.

L’interrogatoire est essentiel pour différencier une authentiquehypoglycémie organique de manifestations fonctionnelles(appelées, à tort, « hypoglycémie fonctionnelle »)

L’interrogatoire bien mené donne, dans la plupart des cas, l’orientationdiagnostique et évite de multiplier les explorations complémentaires inutiles si,à l’évidence, il s’agit de symptômes fonctionnels proches de ceux provoqués parune hypoglycémie, ou, inversement, pousse à la recherche acharnée d’unetumeur sécrétant de l’insuline en cas de suspicion d’hypoglycémie organiquesans cause évidente.

L’interrogatoire doit faire préciser le type de symptômes

La présence de manifestations neuroglycopéniques sévères, traduisant uneglycémie < 0,5 g/L (troubles psychiatriques, troubles neurologiques déficitairesà type de diplopie par exemple, crise convulsive) est fortement évocatrice d’hy-poglycémie organique (elle ne se rencontre pas dans les « hypoglycémies fonc-tionnelles »). Inversement, des symptômes neurovégétatifs isolés ou associés àdes symptômes neurologiques vagues (sensation de « malaise », vertiges, cépha-lées…) sont en faveur de manifestations fonctionnelles. Enfin, la présence desymptômes non liés à l’hypoglycémie (bouffées de chaleur, diarrhée, douleurscoliques, soif d’air, polypnée, bradycardie) permet de remettre en question lediagnostic d’hypoglycémie organique (1-3).

Il faut savoir que les manifestations neuroglycopéniques peuvent être isoléesou précéder les symptômes neurovégétatifs qui perdent leur valeur d’alerte. Ilfaut donc savoir évoquer le diagnostic d’hypoglycémie organique en l’absencede symptômes neurovégétatifs. D’autre part, le syndrome confusionnel qu’en-traîne l’hypoglycémie empêche parfois le patient de décrire ses troubles et c’estalors l’entourage qui apporte une aide précieuse en racontant une situation quilui a paru bizarre ou un symptôme neurologique dont le patient ne se souvientpas. Le caractère organique de l’hypoglycémie ne fait alors aucun doute.

Il précise les circonstances de survenue des malaises. La survenue à jeun, lematin ou à distance d’un repas et/ou lors d’un effort physique, de manifesta-tions cliniques d’hypoglycémie plaide fortement pour le caractère organique del’hypoglycémie. Si les symptômes cèdent rapidement à la prise de sucre, si lepatient raconte qu’il lui est impossible de sauter un repas, le caractère organiquede l’hypoglycémie s’affirme encore. À l’inverse, les malaises « fonctionnels »surviennent 2 à 3 heures après un repas, et ne sont pas nécessairement calméspar la prise de sucre rapide : de plus, leur description par le patient est généra-lement assez « riche ». Se rappeler néanmoins que l’insulinome peut s’accom-pagner d’une véritable hypoglycémie organique après un repas (2).

À l’issue de l’interrogatoire, il est fréquent de pouvoir arriver à la conclusionqu’il s’agit, selon toute vraisemblance, d’une hypoglycémie organique. Lescauses évidentes d’hypoglycémie organique doivent d’abord être éliminées

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avant de rechercher la présence d’un insulinome par une épreuve de jeûne quipermet d’authentifier la chute des glycémies et l’élévation de l’insulinémieavant de poursuivre les investigations.

Éliminer les autres causes d’hypoglycémiesorganiques évidentes

En cas de suspicion d’hypoglycémie organique, différents diagnostics étiolo-giques doivent être éliminés avant d’avoir recours à l’épreuve de jeûne et à desinvestigations plus poussées. L’état général du patient et le contexte permettentgénéralement, là encore assez facilement, d’avancer dans le diagnostic étiolo-gique.

Hypoglycémies médicamenteuses et toxiques

L’interrogatoire est primordial. Les produits en cause peuvent être :– les antiarythmiques : la cibenzoline (Cipralan®), le dysopiramide

(Rythmodan®) ;– le dextropropoxyphène (Antalvic®), associé au paracétamol dans le Di-

Antalvic® et à d’autres principes dans le Propofan® ;– les β-bloquants non cardio-sélectifs ;– les antidépresseurs sérotoninergiques (fluoxétine) ;– la pentamidine, le cotrimoxazole (Bactrim®), les dérivés de la quinine ;– les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’insuffisance rénale, la dénutrition, une diarrhée prolongée, une infectionsévère et la prise associée d’alcool sont autant de facteurs favorisants.

Hypoglycémies d’origine endocrinienne

Elles peuvent avoir pour origine l’insuffisance surrénale, ou l’insuffisance corti-cotrope de l’insuffisance antéhypophysaire.

Hypoglycémies tumorales extrapancréatiques

Les malaises sont rapidement plus fréquents et plus graves. Le diagnostic estgénéralement simple en présence d’une tumeur volumineuse, parlante clinique-ment : fibrosarcomes (45 %) thoraciques ou rétropéritonéaux, hémangiomes ethémangiopéricytomes, hépatomes (25 %), carcinomes surrénaliens (10 %) etdes tumeurs endocrines. L’hypoglycémie est liée à la production, par la tumeur,d’une forme anormale d’insuline-like growth factor II (IGF-II) (4, 5). Chez ces

Particularités de l’insulinome 55

patients, l’insulinémie, l’hormone de croissance, growth hormone (GH) et l’IGF-I sont basses. La concentration plasmatique d’IGF-II est, le plus souvent, dansles valeurs normales ; elle est parfois élevée.

En cas d’hypoglycémie organique sans cause apparente, chez un patient apparemment en bonnesanté, il faut traquer l’insulinome

Quand l’interrogatoire, l’examen clinique et les examens biologiques simplesfont suspecter une hypoglycémie organique, mais que la cause n’en est pasévidente et que l’état général est bon, il faut rechercher la présence d’un insuli-nome, marquée par une sécrétion inappropriée d’insuline lors d’une hypogly-cémie. L’épreuve de jeûne est généralement essentielle à cette étape.

Insulinome

Bien que son incidence soit faible (un à deux cas par an par million d’habi-tants), c’est la plus fréquente des tumeurs endocrines fonctionnelles dupancréas. Elle peut survenir à n’importe quel âge, aussi bien chez l’homme quechez la femme. La sécrétion d’insuline est autonome, indépendante du niveaude la glycémie. Ces tumeurs maintiennent probablement un niveau élevé desynthèse et de sécrétion d’insuline car un variant d’épissage de l’insuline d’effi-cacité traductionnelle accrue y est surexprimé (6). Dans 95 % des cas, de la pro-insuline est secrétée de manière concomitante (7).

Si l’on détecte une insulinémie supérieure à 6 μU/mL (36 pmol/L) enradioimmunoassay (RIA) (dont la limite inférieure de détection est de 5 μU/mLet qui dose en même temps l’insuline et la pro-insuline) pour une glycémieinférieure à 0,40 g/L, le diagnostic de sécrétion inappropriée d’insuline peut êtreaffirmé (1, 8, 9). L’utilisation récente de nouvelles techniques de dosage d’insu-line plus sensibles (dosages sandwich avec anticorps monoclonaux), mais plusspécifiques de l’insuline (ne reconnaissant donc pas la pro-insuline) peutcompliquer le diagnostic biologique (10). On recommande donc, en cas d’uti-lisation de dosages très sensibles et spécifiques de l’insuline (ce qui est le casdans la plupart des laboratoires en France), de doser aussi la pro-insuline parun dosage spécifique comme le peptide C et le β-hydroxy-butyrate (1, 8, 9). Sila technique de dosage de l’insulinémie est spécifique et sensible, on peut obser-ver des valeurs basses (jusqu’à 3 μU/mL) d’insulinémie concomitantes d’unehypoglycémie en cas d’authentique insulinome (11) et, en général, ces sécré-tions très modérées sont l’apanage des tout petits insulinomes (occultes) qu’onva, comme par hasard, avoir beaucoup de mal à localiser !… Il convient donc

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de toujours mesurer le peptide C qui est, dans ces cas précis, toujours supérieurà 0,6 ng/mL.

Cette sécrétion inappropriée d’insuline est rarement trouvée de manièrespontanée lors d’une simple prise de sang à jeun. Il faut donc avoir recours àl’épreuve de jeûne (1, 8). Celle-ci est prévue pour durer 72 heures et doit sedérouler en milieu hospitalier dans des conditions standardisées. Des dosagesde glycémie, d’insuline (de pro-insuline si besoin) et de peptide C sont effec-tués la veille et chaque matin de l’épreuve. La glycémie capillaire est mesuréetoutes les 6 heures à l’aide d’une bandelette, et le patient attentivement surveillécliniquement. Si la glycémie dosée au laboratoire est inférieure à 0,30 g/L et/ousi apparaissent des troubles neuropsychiques aigus, l’épreuve est interrompueaprès un dernier prélèvement sanguin (pour dosages de glycémie, d’insuline,peptide C et pro-insuline) et le patient est resucré. Pour certains auteurs, unedurée de jeûne de 48 heures serait suffisante (12).

En fait, en cas d’insulinome, l’épreuve est le plus souvent interrompueprématurément, une fois sur trois dès la 12e heure et deux fois sur trois à la finde la première journée. Sinon, on peut compléter l’épreuve par une épreuved’effort.

Les dosages effectués permettent de conclure à la présence d’un insulinomeen cas de sécrétion d’insuline (et de pro-insuline) inadaptée à l’hypoglycémie,associée à une concentration non freinée de peptide C.

Enfin, lorsque l’épreuve de jeûne oriente vers un insulinome, il convient derechercher les arguments cliniques et biologiques en faveur d’une NEM 1(hyperparathyroïdie et adénome hypophysaire, voire adénome surrénalien),qui s’observe dans 10 % des cas d’insulinome (13).

Les diagnostics différentiels d’une sécrétion inappropriée d’insuline (etdonc d’un insulinome occulte) sont :– les hypoglycémies factices, par injection d’insuline exogène (en cas d’admi-

nistration inavouée d’insuline par le patient lui-même, l’insulinémie est beau-coup plus élevée, on ne trouve pas de sécrétion de pro-insuline associée et laconcentration plasmatique de peptide C est effondrée) ou prise inavouée desulfamides hypoglycémiants (diagnostic différentiel uniquement fait sur lecontexte et le dosage sanguin des sulfamides hypoglycémiants, car la formulehormonale est la même que dans l’insulinome) (8) ;

– les hypoglycémies auto-immunes, exceptionnelles, généralement observées encas de traitement par antithyroïdiens de synthèse de patients souffrant de ma-ladie de Basedow (14).

Particularités de l’insulinome 57

Une fois la présence de l’insulinome affirmée, il faut le localiser au niveau pancréatique

La tumeur est le plus souvent unique et bénigne (90 %), rarement multiple(10 %) ou maligne (6 %) (1, 8).

La tumeur est de petite taille (< 2 cm dans 90 % des cas, < 1 cm dans 30 %des cas) et peut se situer n’importe où dans le pancréas (1, 8). Des localisationsextrapancréatiques, exceptionnelles, ont été décrites (duodénum, iléon,poumon, col utérin) (15).

De nombreuses méthodes d’explorations préopératoires sont proposées :– l’échotomographie, la tomodensitométrie et l’artériographie ne permettent de

localiser la tumeur que dans 40 à 70 % des cas (16) ;– l’examen de choix actuellement semble être l’échoendoscopie préopératoire

(17, 18). Sa sensibilité est de 89 %, sa spécificité de 90 % et sa morbidité faible ;– le cathétérisme (après ponction transhépatique) des veines pancréatiques avec

mesure de l’insulinémie a longtemps été réalisé. Actuellement, on privilégie lecathétérisme des veines hépatiques avec dosage de l’insuline en réponse à l’in-jection intra-artérielle sélective de calcium qui est sensible et moins invasivemême si elle n’est pas dénuée de risques (19, 20). Mais cet examen tend à êtreremplacé par la réalisation du 18F-DOPA TEP qui à l’avantage d’être non in-vasif et apporterait autant au diagnostic. Son évaluation chez l’adulte est encours, en comparaison avec les autres moyens de localisation (21) ;

– La présence de sous-types des récepteurs de la somatostatine sst2 et 5 expliquela visualisation possible des insulinomes lors des scintigraphies à l’octréotidemarqué (Octreoscan®), moins fréquente néanmoins qu’avec les autres typesde tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques (environ 60 versus 80-90 %) (22, 23) ;

– la palpation peropératoire par le chirurgien, aidée de l’échographie, est trèsperformante (16) ;

– l’échographie abdominale et le scanner complètent l’exploration à la recherchede métastases hépatiques.

Traitement chirurgical

Il permet le plus souvent l’énucléation de la tumeur, aidé en cela par la palpa-tion et l’échographie peropératoire (16).

Dans l’immense majorité des cas, entre les mains de chirurgiens expérimen-tés, le geste permet de guérir le patient porteur d’un insulinome sporadiquesolitaire. En cas de NEM, la localisation très fréquemment multiple des tumeurspancréatiques (insulinomes souvent associés à d’autres types tumoraux)impose une chirurgie plus étendue du pancréas (16, 24).

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Récemment, le groupe de la Mayo Clinic a décrit d’exceptionnels (2 %)patients adultes se plaignant d’hypoglycémies surtout postprandiales et chezqui l’exploration chirurgicale n’a pas mis en évidence d’insulinome localisé,mais a trouvé une hypertrophie des îlots pancréatiques et une nésidioblastose.Le terme de « noninsulinoma pancraeatogenous hypoglycemia syndrome(NIPHS) » a été retenu pour cette entité, d’étiologie encore mystérieuse (25).

Traitements médicaux symptomatiques

Lorsque l’insulinome n’a pas été localisé ou en cas de métastases inextirpables,on peut avoir recours au diazoxide ou aux analogues de somatostatine pourréduire la sécrétion d’insuline et la survenue des hypoglycémies. Les décès parhypoglycémies incontrôlées restent possibles au stade métastatique avancé etdes progrès restent à faire sur ce plan.

Le diazoxide inhibe la libération des granules de sécrétion d’insuline. Enraison de son fort pouvoir de rétention hydrosodée, il faut l’associer à un diuré-tique de type thiazidique. Il est administré à la dose de 20 à 200 mg/j, en deuxou trois prises. La dose est adaptée à l’efficacité et à la tolérance du médicament.

Les analogues de somatostatine sont intéressants chez les patients ne tolé-rant pas le diazoxide même si ce sont les tumeurs endocrines GEP les moins

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Fig. 1 - Stratégie diagnostique en cas de manifestations cliniques évocatrices d’hypoglycémie chez unpatient non diabétique.

sensibles aux analogues de somatostatine (réponse proche de 50 %) (26, 27). Ilest prudent de les débuter à l’hôpital afin de s’assurer de l’absence d’exacerba-tion des hypoglycémies ;

En cas d’échec ou d’intolérance à ces deux médicaments, on peut essayer levérapamil, les glucocorticoïdes, la phénytoïne, voire l’hormone de croissance.Dans ce cadre, le plus souvent, le diagnostic est celui d’insulinome malin et laprise en charge intégrera l’ensemble des outils thérapeutiques notamment anti-tumoraux décrits dans les chapitres suivants.

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