U N I V E R S I T E PA R I S VA L - DE- M A R N Edoxa.u-pec.fr/theses/th0529574.pdf · Malgré les progrès dans la prise en charge des infections sévères, la pneumonie communautaire

U N I V E R S I T E P A R I S V A L - D E - M A R N E

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

ANNEE 2009 N°

THESE

POUR LE DIPLOME D’ETAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : Médecine Générale

- - - - - - - - -

Présentée et soutenue publiquement le :

à : CRETEIL (PARIS XII)

- - - - - - - - -

Par Fatima AFARNI Epouse ENNAOURA

Née le 12/10/1973 à Casablanca (MAROC)

- - - - - - - - -

INTERET DE L’ASSOCIATION DES MACROLIDES AUX β-LACTAMINES POUR LE

TRAITEMENT ET LE PRONOSTIC DES PNEUMONIES COMMUNAUTAIRES DE

L’ADULTE A STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE AVEC BACTERIEMIE.

DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSTAIRE

Docteur Jean-Ralph ZAHAR

Signature du Directeur de thèse :

Cachet de la bibliothèque universitaire :

2

U N I V E R S I T E P A R I S V A L - D E - M A R N E

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

ANNEE 2009 N°

THESE

POUR LE DIPLOME D’ETAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : Médecine Générale

- - - - - - - - -

Présentée et soutenue publiquement le :

à : CRETEIL (PARIS XII)

- - - - - - - - -

Par Fatima AFARNI Epouse ENNAOURA

Née le 12/10/1973 à Casablanca (MAROC)

- - - - - - - - -

INTERET DE L’ASSOCIATION DES MACROLIDES AUX β-LACTAMINES POUR LE

TRAITEMENT ET LE PRONOSTIC DES PNEUMONIES COMMUNAUTAIRES DE

L’ADULTE A STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE AVEC BACTERIEMIE.

DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSTAIRE

Docteur Jean-Ralph ZAHAR

Signature du Directeur de thèse :

Cachet de la bibliothèque universitaire :

3

REMERCIEMENTS

Au Docteur Jean Ralph ZAHAR qui a été { l’initiative de ce travail. Je le remercie pour ses

conseils, sa lecture, sa disponibilité et ses encouragements.

Aux Docteurs Adel BEN ALI et Antoine RABBAT pour leur contribution précieuse au cours

de cette étude.

Au Professeur Claude ATTALI pour ses conseils avisés.

Aux Docteurs Catherine et Robin HARTMANN et Christophe TIZON pour leur soutien et

leur patience.

A mon mari et { ma sœur pour leur aide précieuse et leur soutien.

A mes parents et à mes amis pour leurs encouragements.

4

TABLE DES MATIERES

1. INTRODUCTION _______________________________________________________________________________ 7

2. PNEUMONIES AIGUES COMMUNAUTAIRES DE L'ADULTE (PAC) ________________________ 8

2.1 Définition, physiopathologie et diagnostic _______________________________________________________________ 8

2.2 Epidémiologie clinique _____________________________________________________________________________________ 10

2.3 Epidémiologie microbienne _______________________________________________________________________________ 10

2.4 Gravité des pneumonies communautaires (PAC) ______________________________________________________ 12

2.4.1 Facteurs de risque de survenue des PAC ___________________________________________ 12 2.4.2 Signes de gravité des PAC ______________________________________________________ 12

3. PLACE DU PNEUMOCOQUE DANS LES PNEUMONIES COMMUNAUTAIRES DE

L’ADULTE (PAC) __________________________________________________________________________________ 12

3.1 Description microbiologique et facteurs de virulence ________________________________________________ 12

3.2. Epidémiologie et gravité des pneumonies à Streptococcus pneumoniae _________________________ 13

3.3 Epidémiologie de la résistance du Streptococcus pneumoniae en France ___________________________ 14

4. PLACE DES MACROLIDES DANS LE TRAITEMENT DES PAC A STREPTOCOCCUS

PNEUMONIAE ____________________________________________________________________________________ 16

4.1 Description, mode d’action et mécanisme de résistance des macrolides___________________________ 16

4.2 Spectre d’action et intérêt thérapeutique ______________________________________________________________ 17

4.3 Rôle immunomodulateur et anti-inflammatoire des macrolides ____________________________________ 18

4.3.1 L’asthme ____________________________________________________________________ 18 4.3.2 La panbronchiolite diffuse (DPB) ________________________________________________ 18 4.3.3 La mucoviscidose ____________________________________________________________ 19 4.3.4 Les mécanismes d'action des effets immuno-modulateurs des macrolides _________________ 20

4.4 Interêt des macrolides dans les pneumonies communautaires à Streptococcus pneumoniae 20

5. HYPOTHESES _________________________________________________________________________________ 21

6. MATERIELS ET METHODES _________________________________________________________________ 21

6.1 Sélection des patients _______________________________________________________________________________________ 21

6.2 Recueil des données ________________________________________________________________________________________ 22

6.3 Traitement des données ___________________________________________________________________________________ 23

7. RESULTATS ____________________________________________________________________________________ 24

7.1 A l’admission ________________________________________________________________________________________________ 24

7.1.1 Description et caractéristiques de la population ______________________________________ 24 7.1.2 Données cliniques ____________________________________________________________ 24

7.1.2.1 Détermination des scores de gravité ______________________________________ 25 7.1.2.2 Détermination de l’état de santé antérieur__________________________________ 26 7.1.2.3 Evaluation de la gravité clinique selon les critères de BONE ___________________ 26

7.1.3 Données radiologiques ________________________________________________________ 26

5

7.1.4 Données biologiques __________________________________________________________ 26 7.1.5 Données microbiologiques ______________________________________________________ 27 7.1.6 Antibiothérapie ambulatoire _____________________________________________________ 27

7.2 Prise en charge hospitalière ______________________________________________________________________________ 28

7.2.1 Antibiothérapie _______________________________________________________________ 28 7.2.2 Evolution et complications ______________________________________________________ 30

7.3 Comparaison des patients traités par β-lactamines et macrolides avec ceux traités par β -lactamines sans macrolides ____________________________________________________________________________________ 30

7.3.1 Comparaison de la présentation clinique initiale et des données biologiques _______________ 31 7.3.2 Comparaison de l’évolution _____________________________________________________ 32 7.3.3 Comparaison des complications et de la mortalité ____________________________________ 33 7.3.4 Comparaison des complications en fonction de la durée du traitement par macrolides _______ 33

7.4 Analyse univariée des facteurs de risque associés à la mortalité ____________________________________ 34

8. DISCUSSION ___________________________________________________________________________________ 34

9. CONCLUSION __________________________________________________________________________________ 38

BIBLIOGRAPHIE ________________________________________________________________________________ 39

A N N E X E S _______________________________________________________________________________________ 47

A N N E X E 1 – Tableaux des résultats ________________________________________________________ 48

A N N E X E 2 – Recommandations AFSSAPS 2005 et SPILF 2006 _________________________ 52

A N N E X E 3 – Scores de gravité des PAC ____________________________________________________ 57

A N N E X E 4 – Scores de KNAUS, de MAC CABE et JACKSON, et de BONE __________________ 60

A N N E X E 5 – Fiche de recueil de données __________________________________________________ 62

R E S U M E S E T M O T S - C L E S _________________________________________________________________ 73

6

TABLE DES MATIERES DES TABLEAUX

Tableau 1 - Détails de l’antibiothérapie des patients ayant reçu une bithérapie par

β-lactamines et macrolides __________________________________________________ 28

Tableau 2 - Détails de l’antibiothérapie des patients ayant reçus des β-lactamines

sans association à des macrolides_____________________________________________ 29

Tableau 3 - Caractéristiques démographique et clinique des 78 patients admis pour

une pneumonie bactériémique à pneumocoque ayant reçu des β-lactamines sans

macrolides (M-) ou avec macrolides (M+) ______________________________________ 31

Tableau 4 - Caractéristiques biologiques des 78 patients admis pour une

pneumonie bactériémique à pneumocoque ayant reçu des β-lactamines sans

macrolides (M-) ou avec macrolides (M+) ______________________________________ 32

Tableau 5 - Complications au cours du séjour et taux de mortalité des 78 patients

admis pour une pneumonie bactériémique à pneumocoque ayant reçu des β-

lactamines sans macrolides (M-) ou avec macrolides (M+) ______________________________ 33

7

1. INTRODUCTION

Malgré les progrès dans la prise en charge des infections sévères, les pneumonies aiguës

communautaires de l’adulte (PAC) restent un enjeu de santé publique. En effet, leur prise

en charge engendre des coûts d’hospitalisation élevés et une mortalité importante (13,17).

Malgré la vaccination antipneumococcique l’agent le plus fréquemment isolé est

Streptococcus pneumoniae avec une morbidité et une mortalité très importante (53,54).

En dépit de l’augmentation croissante de la résistance aux antibiotiques de S. pneumoniae

au cours des quarante dernières années, l’amoxicilline reste l’antibiotique de première

intention (1). En effet, la fréquence et la gravité des pneumonies à pneumocoque, ainsi

que le faible pourcentage de souches résistantes, et les données pharmacodynamiques

expliquent en partie ce choix.

Les macrolides de par leur activité antimicrobienne ont longtemps été utilisés pour traiter

les PAC { pneumocoque. Toutefois, avec l’émergence de la résistance, leur utilisation reste

actuellement limitée (57).

Cependant, les macrolides de par leurs effets immuno-modulateurs et anti-inflammatoires

et ce, malgré l’épidémiologie de la résistance, pourraient avoir une place dans l’arsenal

thérapeutique (47).

Ainsi, les recommandations nord américaines préconisent, en cas de PAC nécessitant une

hospitalisation, une bi-antibiothérapie par β-lactamines et macrolides (7). L’argument

majeur étant la fréquence des infections pulmonaires polymicrobiennes atteignant dans

certaines études 10% de l’ensemble des pneumonies microbiologiquement documentées

(30). De même les résultats des études cliniques comparant les associations β-lactamines

et macrolides { la monothérapie par β-lactamines seules suggèrent une réduction des

durées de séjour (52). De plus, plusieurs publications semblent montrer que l’association

d’un macrolide avec une β-lactamine pouvait améliorer l’évolution des patients atteints

d’une pneumonie aiguë communautaire { pneumocoque (33,52).

Notre étude a pour objectif de déterminer s’il existe un bénéfice dans l’association d’une

β-lactamine à un macrolide dans le traitement des patients atteints de pneumonies aiguës

communautaires de l’adulte { pneumocoque.

8

2. PNEUMONIES AIGUES COMMUNAUTAIRES DE L'ADULTE (PAC)

2.1 Définition, physiopathologie et diagnostic

La pneumonie aiguë est une infection respiratoire basse avec atteinte parenchymateuse

pulmonaire quelque soit l’étiologie (bactérienne, virale ou parasitaire) (41, 43). La

classification anatomopathologique distingue les pneumonies franches lobaires aiguës,

qui se définissent par une alvéolite inflammatoire homogène, lobaire ou segmentaire, les

bronchopneumonies qui se caractérisent par une localisation bilatérale des lésions au

niveau des alvéoles et des bronchioles sans atteinte lobaire, et les pneumonies

interstitielles qui touchent les cloisons inter alvéolaires et l’arbre bronchique (59, 60).

Le caractère communautaire de la pneumonie aiguë de l’adulte se définit par l’acquisition

de l’infection en milieu extra-hospitalier ou au cours des 48 premières heures suivant une

hospitalisation (41, 48). Les pneumonies acquises en institution pour personnes âgées,

malgré quelques spécificités microbiologiques, sont considérées comme communautaires.

(41) . La voie de pénétration des germes la plus fréquente reste aérienne, par inhalation de

micro-organismes en suspension dans l’air. Toutefois, les germes saprophytes de la cavité

buccale peuvent être responsables d’infections par trouble de la déglutition. Enfin,

certaines pneumonies peuvent se rencontrer au décours d’une septicémie par voie

hématogène (41).

L’organisme d’un sujet immunocompétent possède de multiples moyens de défense dont

les barrières de la flore saprophyte, le drainage trachéobronchique, la phagocytose, les

formations lymphoïdes et les Ig A sécrétoires (5). Si toutes ces défenses locales sont

dépassées par le nombre de micro-organismes interviennent alors les défenses

systémiques en particulier spléniques (5).

La distinction entre une pneumonie aiguë et une bronchite aiguë est capitale. En effet, la

mortalité des pneumonies et les conséquences thérapeutiques diffèrent (1).

En pratique, le diagnostic de PAC est difficile car d’une part, les signes cliniques sont

rarement présents au complet, d’autre part, il implique la présence d’arguments cliniques

et radiologiques qui dépendent, et de la technique d’examen, et de l’expérience de

l’examinateur (1).

9

Ainsi, une toux associée à au moins un signe fonctionnel respiratoire

(polypnée>25/min, douleur thoracique, signes auscultatoires diffus ou en foyer) et à au

moins un signe général évoquant une infection (fièvre> 38,5° C , tachycardie>100/min,

absence d’infections des voies respiratoires hautes, impression globale de gravité) doit

faire évoquer le diagnostic de pneumonie aiguë (1). La difficulté du diagnostic est encore

plus importante chez la personne âgée car le tableau clinique se limite parfois à une

confusion, une tachypnée ou { l’aggravation d’une pathologie chronique préexistante

(32).

La radiographie thoracique de face est obligatoire devant un tableau clinique de

pneumonie (1). Elle permet de confirmer le diagnostic en distinguant 3 aspects différents

d’opacités résultants d’infection parenchymateuse :

- pneumonie alvéolaire (lobaire) avec opacité homogène systématisée, le plus souvent

unilatérale, traversée par un bronchogramme aérien et parfois accompagnée d’une

réaction pleurale.

- la pneumonie interstitielle, donnant des images bilatérales, disséminées, réticulo-

micronodulaires non systématisées, à prédominance basale avec coulée hilophrénique,

- la bronchopneumonie, avec nodules disséminées de 10 à 15 mm de diamètre mal

limités, irréguliers, non homogènes à prédominance périhilaire (59, 60).

Elle permet également de rechercher une complication locale telle qu’une pleurésie, ou

une excavation (1).

Mais les images ne sont pas toujours superposables aux éléments cliniques avec parfois

une radiographie normale conduisant à la réalisation d’un contrôle ultérieur en cas de

forte suspicion clinique de pneumonie (1).

Les biomarqueurs peuvent avoir un interêt diagnostic. En effet, les taux sanguins de C-

Reactive Proteine (CRP), de leucocytes et de procalcitonine (PCT) sont plus élevés au

cours des PAC, surtout quand elles sont d’origine bactérienne. Inversement, des taux bas

sont des arguments contre une PAC et permettent de sursoir { l’antibiothérapie. En

médecine ambulatoire, les examens biologiques seront réservés aux patients posant un

problème diagnostique notamment en cas de dissociation clinico-radiologique (34,40).

10

2.2 Epidémiologie clinique

Malgré les progrès dans la prise en charge des infections sévères, la pneumonie

communautaire reste la principale cause de mortalité par infection aux Etats-Unis et la

sixième cause de décès dans le monde (7).

En France, le taux d’hospitalisation annuel a été évalué { 136 cas pour 100 000 habitants

soit 90 000 cas annuels (17). Entre 15 et 32% des patients atteints de PAC admis aux

urgences sont hospitalisés. Alors que le coût de l’hospitalisation est 20 fois supérieur {

celui du traitement ambulatoire, on constate que l’application de critères fiables pour

identifier les patients pouvant être traités en ambulatoire est encore insuffisante et

explique la grande variation du pourcentage d’hospitalisation (7,13).

En France, il existe peu d’études prospectives ayant évalué la prévalence des PAC. Celle-ci

varie entre 400 000 et 600 000 cas par an, avec 800 000 consultations par an en

médecine générale (48). En médecine ambulatoire la prévalence des PAC au sein d’une

population souffrant d’une atteinte respiratoire aiguë est de 5%. Aux urgences, la

prévalence est de 10%. Enfin, la prévalence varie en fonction de l’âge. En effet, celle-ci

n’est que de 2% chez les jeunes patients alors qu’elle est de plus de 40% chez les sujets

âgés admis aux urgences (34).

Le taux de mortalité des PAC est de l’ordre de 14% toutes étiologies confondues avec des

chiffres allant de 5 à 36,5% (17). En effet la mortalité n’est que de moins de 1% pour les

patients traités en ambulatoire alors qu’elle atteint 13,7% pour les sujets admis en

médecine et 33 à 37% pour ceux admis en réanimation (13).

2.3 Epidémiologie microbienne

Il existe très peu de données épidémiologiques portant sur l’identification des germes

responsables des PAC en ville. Ainsi, les seules études épidémiologiques que nous

possédons sont hospitalières. Malgré l’intensité et la fréquence des prélèvements

effectués, l’agent causal reste inconnu dans 25 à 50% des cas. Une antibiothérapie

préalable décapitant les germes, des investigations insuffisantes ou des agents

responsables encore inconnus expliquent ce faible pourcentage (54). Dans les séries

hospitalières publiées chez l’adulte dans les pays occidentaux, les pneumonies ne sont

microbiologiquement documentées que dans 30 à 84 % des cas (54).

11

L’agent le plus fréquemment isolé est Streptococcus pneumoniae avec une fréquence

allant de 30 { 48 % des cas (54). Selon l’American Thoracic Society , il représente 20% des

PAC suivies en ville et jusqu’{ 60% des PAC admises { l’hôpital (39).

Le second agent pathogène est Mycoplasma pneumoniae avec une fréquence de 7,4% en

1992 en France (54). Selon l’American Thoracic Society, l’incidence est de 10%, avec une

fréquence plus élevée chez l’adulte jeune où il est sous-estimé (39).

Le troisième agent pathogène isolé est Haemophilus influenzae avec une fréquence

variant de 5,5 à 22%. Il survient plus souvent sur un terrain tabagique ou bronchitique

chronique (54).

Legionella pneumophilia est responsable de PAC dans 5 { 15 % des cas selon l’Afssaps (1).

Il varie en fonction du groupe de malades étudiés (prise en charge ambulatoire ou

hospitalière) (2). Selon l’American Thoracic Society, le chiffre est supérieur à 10% pour les

malades admis en réanimation (39).

Enfin, Chlamydia pneumoniae et psittaci sont en cause dans 5 à 10 % des cas (54).

Les agents pathogènes d’origine virale tels que le virus grippal, le VRS, ou le virus para-

influenzae sont sous estimés dans les études hospitalières où ils sont rencontrés dans 10 à

23 % des cas contre 22 et 30 % des cas en ambulatoire (54).

Les autres agents pathogènes représentent moins de 5 % des étiologies, quel que soit le

terrain. On peut citer Branhamella catarrhalis les staphylocoques qu’on rencontre chez

l’enfant ou le sujet âgé, en état postgrippal, Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli qui

se rencontrent surtout chez les sujets âgés, et enfin Pseudomonas aeruginosa responsable

de pneumonies chez les malades immunodéprimés, mais qui est plus souvent responsable

d’infection nosocomiale (54).

Les germes anaérobies ne se rencontrent que face à des infections secondaires à des

accidents de déglutition et leur incidence exacte est inconnue. Quand aux formes

polymicrobiennes, leur fréquence est d’environ 2,5 % selon l’ Infectious Diseases Society

of America, mais ce risque paraît majoré chez les sujets en institution (7, 54).

12

2.4 Gravité des pneumonies communautaires (PAC)

2.4.1 Facteurs de risque de survenue des PAC

L’alcoolisme, le tabagisme, l’immunosuppression, l’âge supérieur { 60 ans, et la présence

de pathologies pulmonaires (BPCO et asthme) ou cardiaques ont été associés à la

survenue de PAC (4, 14, 25).

Chez les patients vivant en institution, les facteurs de risque de survenue d’une PAC sont :

l’âge>70 ans, le sexe masculin, les troubles de la déglutition, l’incapacité de prendre des

médicaments par voie orale, la grabatisation et l’incontinence urinaire (32).

Par ailleurs, il existe un terrain génétique pouvant prédisposer aux infections

pulmonaires. Ainsi, certaines maladies génétiques telles que les déficits en compléments,

ou l’hypogammaglobulinémie exposent au risque d’infection en général et de pneumonie

en particulier (61).

2.4.2 Signes de gravité des PAC

Il existe actuellement 3 scores de gravité évaluant la sévérité des PAC. L’index de sévérité

des pneumonies (PSI) ou score de Fine (15), le CURB-65 des règles de la British Thoracic

Society (BTS) (29), et celles de l’American Thoracic Society (38).(annexe 3)

L’AFSSAPS a élaboré en 2005 des recommandations générales de prise en charge d’après

les travaux de Fine. Le praticien doit rechercher les signes de gravité et les situations

particulières énumérés dans le tableau en annexe 2.

3. PLACE DU PNEUMOCOQUE DANS LES PNEUMONIES COMMUNAUTAIRES

DE L’ADULTE (PAC)

3.1 Description microbiologique et facteurs de virulence

Streptococcus pneumoniae est un diplocoque à Gram positif, encapsulé, alpha-

hémolytique isolé pour la première fois en 1881 (10,55). Les souches encapsulées sont

105 fois plus virulentes que les souches non encapsulées car la capsule résiste à la

13

phagocytose et contient des adhésines (55). Il existe plus de 90 sérotypes qui sont tous

pathogènes pour l’homme. Ils sont { la base de l’épidémiologie et de la préparation de

vaccins anti-pneumococciques (10, 55).

Le caractère virulent du pneumocoque est dû à sa capsule, mais aussi aux composants de

la paroi (peptidoglycane, acide teichoïque ou lipoteichoïque), à la présence de Protéines

Liant la Choline (PLC) (Lyt A) recouvrant la surface du pneumocoque, et à la présence

d’exotoxines intracellulaires (pneumolysine).

L’autolysine Lyt A provoque la lyse du pneumocoque et entraîne le relargage de produits

de dégradation du peptidoglycane qui sont de puissants stimulants de la réaction

inflammatoire et de la pneumolysine qui est un composant cytotoxique puissant (57).

La pneumolysine fixe le cholestérol des cellules de l’hôte et crée des trous trans-

membranaires responsables de la lyse cellulaire. Elle a un effet cytopathogène plus

particulièrement sur les épithéliums bronchiques et alvéolaires facilitant ainsi la diffusion

du pneumocoque dans le sang. Elle stimule également la production de cytokines

inflammatoires, inhibe l’activité ciliaire des cellules épithéliales, la prolifération

lymphocytaire, et entraîne une surconsommation inappropriée des composés du

complément. Cette réponse inflammatoire peut causer des dommages considérables aux

tissus de l’hôte. En effet, la lyse du pneumocoque libère de la pneumolysine et de l’eau

oxygénée qui lysent les cellules et induisent une production d’oxyde nitrique. Ce dernier

est un médiateur vasoactif qui joue un rôle important dans la survenue du choc septique

(35, 55).

3.2. Epidémiologie et gravité des pneumonies à Streptococcus pneumoniae

Le pneumocoque est une bactérie commensale du nasopharynx qu’on observe chez 40 %

des adultes et enfants sains, sans pour autant développer l’infection (35, 55). Ainsi, les

facteurs déterminants une prolifération du pneumocoque varient en fonction du degré de

virulence, de l’état immunitaire de l’hôte, et de la présence d’une infection virale (55). Les

sujets à risque face à une infection à pneumocoque sont les enfants entre 6 mois et 4 ans

et les sujets âgés de plus de 60 ans (55).

Les facteurs de risque associés { la survenue d’une PAC { pneumocoque sont l’alcoolisme,

le diabète et les maladies pulmonaires chroniques (31). Les patients ayant une PAC à

pneumocoque bactériémique semblent significativement plus jeunes, porteurs de

14

pathologies hépatiques, fumeurs, infectés par le VIH et consommateurs d’alcool ou de

drogues intra-veineuses. Par contre, les patients ayant une PAC non bactériémique, sont

porteurs d’une insuffisance cardiaque, de maladie pulmonaire chronique obstructive, et

sont des ex-fumeurs (24).

Plus de 10% des patients ayant une pneumonie à pneumocoque bactériémique ont des

complications extra pulmonaires telles que la méningite, l’arthrite, l’endocardite, la

péritonite et l’empyème. Par ailleurs, il existe également des complications extra

pulmonaires non infectieuses telles que l’insuffisance rénale, la défaillance cardiaque, ou

l’embolie pulmonaire (39).

Le pourcentage de complications apparaît plus élevé dans le groupe de patients

bactériémiques, mais seules l’insuffisance rénale et l’anémie apparaissent comme étant

des complications statistiquement significatives (8).

La pneumonie à pneumocoque en France est responsable de 6 à 15 000 décès par an dont

95% ont plus de 60 ans (53). La mortalité varie selon les études et le caractère

bactériémiques ou non de la pneumonie aiguë communautaire à pneumocoque. Ainsi, elle

varie de 13 à 19% pour les PAC bactériémiques, et de 8 à 22% pour les PAC non

bactériémiques (24,31)

La mortalité globale varie de 11 à 14% selon les études (24, 54, 58)

3.3 Epidémiologie de la résistance du Streptococcus pneumoniae en France

Les premiers cas de pneumocoque à sensibilité diminuée à la pénicilline ont été étudiés

en 1967, date à laquelle le pourcentage des souches résistantes augmente

progressivement (57).

Une souche de pneumocoque est de sensibilité diminuée à la pénicilline G (PSDP) si la

Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de la pénicilline G pour cette souche est

supérieure ou égale à 0,06 mg/l. Les souches intermédiaires ont une CMI comprise entre

0,125 et 0,5 mg/l, et les souches résistantes ont une CMI supérieure à 1 mg/l (50).

D’après le centre national de référence des pneumocoques, le pourcentage de résistance a

eu une progression constante jusqu’en 2002 (53%). Cependant, en 2003 on assiste à une

légère décroissance (48%). Cette tendance est confirmée par les chiffres concernant les

infections respiratoires à pneumocoque sensible à la pénicilline qui passe de 45,8 à

15

50,2% entre 2002 et 2004 ( 57).

En 2003, dans la classe des β-lactamines, on peut noter que 0,3% des souches de

pneumocoque sont résistantes { l’amoxicilline et que 25,7% des souches ont une CMI

intermédiaire.

L’amoxicilline reste l’antibiotique de première intention selon les recommandations

officielles de l’AFSSAPS (1). En effet, malgré la fréquence et la gravité des pneumonies à

pneumocoque le faible pourcentage de souches résistantes et les données

pharmacodynamiques justifient ce choix (44).

En France, 43,5% des souches isolées d’hémocultures sont résistantes aux macrolides. De

plus, la co-résistance semble fréquente. Ainsi, chez l’adulte, 87 % des pneumocoques {

sensibilité diminuée aux β-lactamines le sont également envers les macrolides (57).

L’AFSSAPS recommande donc de ne plus utiliser les macrolides pour traiter les infections {

pneumocoque.

La télithromycine ne rencontre aucune souche résistante en 2003 et 2,7% sont

intermédiaires. La résistance à la pristinamycine reste rare (1%).

Les fluoroquinolones ont une très bonne efficacité avec plus de 99% de souches sensibles.

Son utilisation est en augmentation en milieu hospitalier depuis 1990. Ces dernières ont

un spectre large couvrant ainsi Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis et les bactéries

« atypiques » ( Legionella pneumophilia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila

pneumoniae). Mais son administration a laissé émerger des souches résistantes (2,3%)

surtout chez les personnes âgées, les patients porteurs d’une BPCO, ceux vivant en

institution ou les patients préalablement exposés aux fluoroquinolones.

Enfin, 43% de souches de pneumocoque sont résistantes à plus de trois familles

d’antibiotiques. Elles sont dites multirésistantes. Plus de 95% des souches

multirésistantes sont à la fois de sensibilité diminuée à la pénicilline et résistante aux

macrolides. (57)

De plus, la résistance des pneumocoques à la pénicilline est un bon marqueur prédictif de

résistance pour d'autres molécules antibiotiques. Il existe ainsi des résistances croisées,

qui conduisent les prescripteurs { éviter l’administration des macrolides dans les zones {

fort taux de résistance à la pénicilline (18).

D’après une étude nationale récente, la résistance { la pénicilline ne semble pas être

16

responsable d’une surmortalité. En effet, la mortalité du groupe des pneumonies à PSDP

et celle du groupe des pneumonies à pneumocoques sensible (PSP) a été respectivement

de 13,9% et de 18,3% (22, 49).

4. PLACE DES MACROLIDES DANS LE TRAITEMENT DES PAC A

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

4.1 Description, mode d’action et mécanisme de résistance des macrolides

La classe des macrolides apparaît en 1952, avec la découverte de l’érythromycine. Celle-ci

est produite par un micro-organisme nommé Saccharopolyspora erythraea

(anciennement nommé Streptomyces erythreus) qui a été découvert dans des échantillons

de terre aux Philippines (47). Ainsi, l’érythromycine devient le chef de file de toute une

classe thérapeutique définit par la présence d’une structure commune qui est un grand

noyau lactone, sur lequel s’additionnent des sucres aminés ou non.

Il existe donc trois grands groupes de macrolides :

les macrolides à noyau lactone à 14 atomes (érythromycine, roxithromycine ou

clarithromycine…),

ceux à 15 atomes ( azithromycine),

ceux à 16 atomes (spiramycine, josacine).

La télithromycine qui est un dérivé de l’érythromycine A est le chef de file des kétolides qui

sont apparentés aux macrolides. Les lincosamides et les streptogramines B sont

également apparentés aux macrolides de par leurs site et mécanisme d’action. Ces

antibiotiques forment donc le groupe MLSB (Macrolides, Lincosamides, et

Streptogramines facteur B) (9).

Les macrolides inhibent la synthèse des protéines ARN-dépendantes. Ils se lient de façon

réversible à la sous-unité 50S des ribosomes des bactéries, ce qui entraîne une inhibition

de l’élongation de la chaîne peptidique.

Il existe deux mécanismes principaux de résistance acquise aux macrolides, la

modification de la cible et l’efflux.

La modification de la cible est le premier mécanisme de résistance { l’érythromycine. Ce

17

mécanisme est transmissible par des plasmides.

La bactérie acquiert un gène erm (érythromycine ribosome methylase) qui code pour une

méthylase ribosomale qui diméthyle l’ARN ribosomal 23S. Cette modification réduit

l’affinité de l’érythromycine pour sa cible. Ce mécanisme confère { la bactérie une

résistance croisée entre l’érythromycine et les antibiotiques du groupe MLS B.

Le second mécanisme de résistance est l’efflux actif. Il consiste { l’émergence d’une

pompe à efflux transmembranaire codée par un gène du groupe mef (A).

La résistance par efflux ne concerne que les macrolides à noyau 14 et 15 atomes avec des

CMI de l’erythromycine comprise entre 1 et 32 mg/l jusqu’{ parfois 64 mg/l, mais le plus

souvent elles sont comprises entre 4 et 16 mg/l (9).

4.2 Spectre d’action et intérêt thérapeutique

Les macrolides sont des antibiotiques qui ont leur intérêt en médecine ambulatoire de par

leur facilité d'emploi. En effet, ils ont une excellente tolérance, une bonne diffusion

cellulaire et extra-cellulaire, une administration orale et un faible coût (45). Ils sont

naturellement actifs sur les germes atypiques intracellulaires tels que Mycoplasma

pneumoniae, Chlamydia pneumoniae et Legionella pneumophila, certains cocci à Gram

positif (Streptococcus, Staphylococcus), certains Cocci à Gram négatif (Moraxella

catarrhalis), certains bacilles à Gram négatif (Bordetella pertussis, Campylobacter et

l'Helicobacter pylori pour la clarithromycine). Ils sont également actifs sur Borrelia

burgdorferi et certains macrolides possèdent une activité sur Toxoplasma gondii.

Les espèces modérément sensibles sont Haemophilus, Ureaplasma urealyticum,

Clostridium perfringens, Neisseria gonorrhoeae. Enfin les espèces sensibles de façon

inconstante en raison d’un pourcentage élevé de résistance sont Streptococcus

pneumoniae ou pyogènes, les enterocoques, et Staphylococcus résistant à la méticilline.

Les bactéries Gram négatives en particulier les entérobactéries, les Pseudomonas sp, et les

Acinetobacter sp sont intrinsèquement résistantes aux macrolides. En effet, leurs

membranes cellulaires sont imperméables aux composés hydrophobes tels que les

macrolides. Toutefois à haute concentration les macrolides peuvent exercer un effet

inhibiteur.

Ainsi, les macrolides sont donc indiqués pour le traitement des angines aiguës en cas de

18

contre indication à la pénicilline, pour le traitement des pneumopathies atypiques

intracellulaires, les infections sexuellement transmissibles, les infections dermatologiques

banales, la maladie de Lyme et la toxoplasmose (3).

4.3 Rôle immunomodulateur et anti-inflammatoire des macrolides.

Outre l’effet antibiotique des macrolides, il a été démontré que cette classe thérapeutique

possède également des effets immuno-modulateurs et anti-inflammatoires.

L'intérêt que suscite l’effet immuno-modulateur des macrolides a débuté dans les années

60 avec la mise en évidence chez les patients asthmatiques traités par troléandomycine

d’un effet épargneur de corticoïdes. (51).

Au japon, en 1987 on confirme l’effet immuno-modulateur des macrolides dans le

traitement de la panbronchiolite diffuse (47). Dans les études les plus récentes,

l’azithromycine a été largement adopté en tant qu’agent immuno-modulateur pour le

traitement de la mucoviscidose et de la bronchiectasie (47).

4.3.1 L’asthme

Des travaux portant sur des patients asthmatiques chroniques stabilisés montrent que les

macrolides réduisent l’hyperréactivité bronchique, améliorent la fonction respiratoire et

permet de diminuer la cortico-dépendance (20).

On suppose qu'une infection chronique par des germes intracellulaires comme Chlamydia

pneumoniae ou Mycoplasma pneumoniae pourrait entretenir une hyper-réactivité

bronchique chez certains patients (19).

Ainsi plusieurs études posent comme hypothèses que le traitement par macrolides

pourrait réduire la densité bactérienne et donc améliorer l’inflammation des voies

respiratoires (47).

4.3.2 La panbronchiolite diffuse (DPB)

La panbronchiolite diffuse est une maladie pulmonaire connue au Japon et en Corée. Il

s'agit d'une inflammation chronique et progressive des bronches.

Les symptômes commencent entre 20 et 50 ans et sont caractérisés par une dyspnée et

19

des expectorations bronchiques purulentes. La maladie est caractérisée par une

insuffisance respiratoire mixte et des images réticulaires ou nodulaires à la radiographie.

Les patients les plus graves, comme les patients atteints de mucoviscidose, sont infectés

par Pseudomonas aeruginosa (16).

En 1987, Kudoh et coll. (26) montrent que des petites doses d’éryhthromycine améliorent

les symptômes, les images radiologiques et la fonction respiratoire des patients traités

comparativement à ceux non traités par macrolides.

Plusieurs études ont montré l'efficacité à long terme d'un traitement par macrolides pour

le traitement de la DPB. En effet, les patients traités par macrolides auraient une

amélioration de leur fonction respiratoire, une diminution de l’inflammation et une

diminution de la mortalité.

Au long cours, l’érythromycine et la roxithromycine permettrait une baisse du taux de

polynucléaires neutrophiles et d'interleukine dans le lavage bronchoalvelolaire (47).

Ainsi, les recommandations japonaises pour le traitement des maladies diffuses

pulmonaires révisées en 2000 préconisent que :

l’érythromycine est le traitement de premier choix pour au moins 6 mois,

clarithromycine, azithromycine ou roxithromycine peuvent être utilisés en seconde

intention en cas de mauvaise réponse { l’érythromycine,

le traitement par macrolides doit être poursuivi tant que le patient est amélioré

pendant 2 ans. Il sera arrêté au delà des 2 ans ou avant si les manifestations cliniques,

radiologiques et la fonction respiratoire sont stables (37).

4.3.3 La mucoviscidose

Basés sur les similitudes entre la PDB et la mucoviscidose les macrolides ont été

récemment étudiés dans la prise en charge de la mucoviscidose.

Il semblerait qu’{ faible dose, les macrolides amélioreraient la fonction respiratoire et la

prise de poids. (21,46). Par contre, à fortes doses, les macrolides ne montreraient pas

d’amélioration de la fonction respiratoire. Cela peut s’expliquer par le fait que l'effet

immunomodulateur des macrolides a été démontré à faible dose (42).

Enfin, l'effet immunomodulateur des macrolides a été démontré sur la souris porteuse de

20

la mutation F508 de la mucoviscidose. Une étude a consisté à provoquer une infection

par Pseudomonas aeruginosa ce qui a induit une infiltration pulmonaire de macrophages

et de polynucléaires neutrophiles chez les souris. Un traitement par azithromycine par

voie orale pendant 4 semaines a atténué l’infiltration cellulaire et inhibé le TNF-α. (28).

4.3.4 Les mécanismes d'action des effets immuno-modulateurs des macrolides

Les macrolides suppriment la production et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires,

diminuent la synthèse et la production du mucus, et provoquent l'apoptose des cellules de

l'inflammation. Pour cela, on parle plus d'un effet immunomodulateur

qu'immunosuppresseur (47).

De plus, il a été démontré que l’érythromycine diminue la production d’IL-8, de TNF-α, et

réduit, in vitro, l’adhérence des pneumocoques aux cellules épithéliales du tractus

respiratoire (27).

Les macrolides inhibent également la formation d'un biofilm protecteur produit par

Pseudomonas aeruginosa. Une étude in vitro compare les effets de plusieurs antibiotiques

(β-lactamines, fluoroquinolones anti-pneumococciques, cyclines, macrolides et

télithromycine) sur différentes souches de pneumocoques résistantes ou intermédiaires

aux macrolides. Les résultats montrent que les macrolides diminuent de façon significative

la production de pneumolysine même si la souche de pneumocoque est résistante (6).

4.4 Interêt des macrolides dans les pneumonies communautaires à Streptococcus

pneumoniae.

L'augmentation des résistances ne fait plus des macrolides l'antibiotique de première

intention.

Toutefois, les recommandations nord américaines préconisent une bi-antibiothérapie par

β-lactamines et macrolides pour le traitement de PAC nécessitant une hospitalisation (7).

Une étude américaine réalisée sur 20 ans entre 1978 et 1997, portant sur les PAC

bactériémiques à pneumocoque, montre que les patients âgés de plus de 50 ans ayant

reçu une bi-antibiotherapie associant un macrolide et une pénicilline ou une

céphalosporine ont le taux de mortalité le plus bas (6%) par rapport aux autres patients

hospitalisés de 1993 à 1997 (36).

21

Depuis, de nombreuses publications ont cherché à démontrer cette activité. On peut citer

une étude rétrospective de 2003, portant sur 409 patients ayant une PAC à pneumocoque

bactériémiques qui montrait que les patients ayant reçu des macrolides avec une β-

lactamine avaient un taux de mortalité plus bas que les patients traités par une β-lactamine

seule (33).

5. HYPOTHESES

Du fait de leur activité anti-inflammatoire, les macrolides pourraient avoir un intérêt

thérapeutique en association aux β-lactamines y compris en cas d’infection { des souches

de pneumocoques résistants (6, 27, 47). Ainsi, notre hypothèse principale est, que les

macrolides, par l’effet anti-inflammatoire décrit précédemment, et quelque soit leur

activité intrinsèque, amélioreraient le pronostic des patients atteins de PAC à

pneumocoque. De ce fait, la question de l’intérêt d’une bi-antibiothérapie par macrolides

et β-lactamines se pose. Si elle est effectivement bénéfique, elle pourrait faire changer les

stratégies thérapeutiques actuelles, par contre si elle s’avère inefficace, son utilisation

aurait comme conséquence une augmentation du taux de résistance, des risques d’effets

secondaires, et un coût inutile. Ainsi, notre étude tentera de prouver si les macrolides

pourraient améliorer le pronostic des patients atteint de PAC à pneumocoque.

6. MATERIELS ET METHODES

Nous avons effectué une étude rétrospective comparative incluant les patients adultes

admis, hors réanimation, pour la prise en charge de pneumonies aiguës communautaires

à Streptococcus pneumoniae avec hémocultures positives à l'hôpital Saint-Joseph et à

l'hôpital Hôtel-Dieu à Paris de 1997 à 2008. Notre objectif a été d'évaluer l'intérêt des

macrolides en association avec une β-lactamines.

6.1 Sélection des patients

Les dossiers ont été sélectionnés à partir de la base de données informatique des services

de microbiologie des deux hôpitaux.

Les critères d'inclusion de l'étude étaient :

- la présence d'une pneumonie aiguë avec hémocultures positives à Streptococcus

22

pneumoniae

- l'âge du patient supérieur à 15 ans et 3mois.

- le caractère communautaire de la pneumonie.

- l'hospitalisation du patient dans l'établissement, hors réanimation.

Les critères d'exclusion étaient :

- les infections à Streptococcus pneumoniae non pulmonaires.

-les infections nosocomiales.

-les patients de moins de 15 ans et 3 mois.

-les patients hospitalisés d'emblée en réanimation.

6.2 Recueil des données

Les observations médicales, les comptes-rendus, les dossiers de soins infirmiers, les

examens biologiques et radiologiques nous ont permis de recueillir les informations

recherchées (annexe 5).

Les informations recueillies à partir des dossiers médicaux nous ont permis d'obtenir les

données suivantes :

- conditions cliniques pré-hospitalières des patients : délai d'évolution entre le début des

symptômes et l’hospitalisation, antibiothérapie ambulatoire administrée, lieu de prise

en charge et orientation.

- détermination de l’état antérieur { l’aide des scores de Knaus et de Mac Cabe et

Jackson. (annexe 4)

- présence de comorbidités (insuffisance rénale, cardiaque ou respiratoire, BPCO,

diabète, hépatopathie chronique, tabagisme, éthylisme, immunodépression, maladie

néoplasique, vie en institution, altération des fonctions supérieures et antécédent

d’accident vasculaire cérébral.

- symptomatologie initiale : présence de signes généraux et respiratoires (toux,

expectorations, dyspnée, douleur thoracique, encéphalopathie, température

supérieure à 37,8 C°, fréquence respiratoire, tension artérielle, fréquence cardiaque,

saturation en oxygène).

23

- examens biologiques initiaux : NFS, plaquettes, urée, créatinine, natrémie, glycémie,

hématocrite, bilirubine, ASAT, ALAT, CPK,LDH, CRP et les gaz du sang.

- examens radiologiques (radiographie thoracique de face et de profil).

- examens microbiologiques effectués (hémocultures, ECBC, antigénurie

pneumococcique, aspiration trachéale, prélèvement distal protégé, lavage broncho-

alvéolaire, brosse FW, liquide pleural).

- antibiothérapie initiale, délai d'initiation, molécules utilisées et posologie, voie

d'administration et durée.

- évolution clinique du patient : délai d'apyrexie définit par une température inférieure

à 37,8 C°, nécessité d’une oxygénothérapie.

- apparition de complications définit par :

l’aggravation clinique du sepsis 24 heures après l’hospitalisation,

l’admission en réanimation 24 heures après l’hospitalisation,

l’installation d’une insuffisance rénale 24 heures après l’hospitalisation.

(créatinine > 120μmol/l et/ou urée >10 mmol/l)

l’installation d’un épanchement pleural 24 heures après l’hospitalisation.

- durée d'hospitalisation, ou d’oxygénothérapie.

- nombre de décès.

Les scores de Fine et de CURB-65 ont été calculés a posteriori grâce aux recueils de

données. Les données colligées sont soit des valeurs nominales (OUI/NON) ou des valeurs

numériques.

Lorsque les données étaient manquantes, elles étaient soit notées comme « non

renseignée » ou bien considérées comme témoignant de l'absence d'un signe (par

exemple, l'absence du terme « tabagisme » dans l'observation médicale a été considérée

comme étant une donnée absente dans les caractéristiques du patient).

6.3 Traitement des données

L'ensemble des données a été traité par un programme EXCEL qui nous a permis d'établir

des tableaux croisés dynamiques.

24

De ces tableaux nous avons pu faire une analyse descriptive des patients, puis une analyse

comparative. Les variables quantitatives étaient reportées par leur moyenne et leur écart

type. Les variables qualitatives étaient reportées par leur nombre et leur pourcentage.

Les patients étaient séparés en deux groupes : ceux ayant reçu une bi-antibiothérapie par

-lactamines et macrolides (M+), et ceux ayant reçu des -lactamines sans macrolides (M-

).

Une analyse univariée a été réalisée entre les 2 groupes par le test de Mann-Withney pour

les variables quantitatives, et par le test du 2 ou de Fisher pour les variables qualitatives.

Nous avons également comparé les patients vivants avec ceux décédés pendant

l’hospitalisation, en analyse univariée.

Nous avons considéré une valeur de p < 0,05 comme significative.

7. RESULTATS

7.1 A l’admission

7.1.1 Description et caractéristiques de la population.

Soixante-dix-huit patients ont été inclus dans cette étude. Soixante-deux patients (79%)

ont été hospitalisés { l’hôpital Saint-Joseph, et 16 (21%) patients { l’Hôtel-Dieu à Paris.

Tous les patients provenaient de leur domicile, et 75 (96,2%) d’entre eux ont bénéficié

d’une prise en charge initiale aux urgences, les 3 (3,8%) patients restants ont été pris en

charge initialement dans un service de médecine.

Le sexe ratio était de 1,17 avec 42 (54%) hommes pour 36 (46%) femmes. La moyenne

d’âge était de 60 ans ± 21 ans et l’âge médian de 60 ans [40-79]. Trente trois (42%)

patients avaient plus de 65 ans. Dix-huit (23%) patients étaient éthyliques, 38 (49%)

étaient tabagiques, et 37 (47%) avaient une comorbidité.

7.1.2 Données cliniques

Trente deux (41%) patients avaient une durée d’évolution des symptômes avant

hospitalisation inférieure à 48 heures, et 33 (42%) patients avaient une durée d’évolution

25

comprise entre 3 et 7 jours. La durée moyenne d’évolution était de 3,42 jours ± 3,8 jours

avec une médiane à 3 jours [1-4].

A l’admission, 57 (73%) patients avaient une dyspnée et/ou un foyer de crépitants {

l’auscultation. Trente et un (40%) patients avaient une température supérieure à 38,5° C,

et 3 (4%) patients avaient une température inférieure à 35° ou supérieure à 39,9°C.

Cinquante quatre (69%) patients avaient une toux, 41 (53%) avaient une douleur

thoracique, et 35 (45%) présentaient des expectorations.

Trente quatre (44%) patients avaient une saturation en oxygène en air ambiant

inférieure à 92%, 18 (23%) avaient une fréquence cardiaque supérieure à 120/min

et/ou une tension artérielle diastolique inférieure à 60 mmHg, 14 (18%) d’entre eux

avaient une fréquence respiratoire supérieure à 30/min, 2 (2,6%) avaient une

encéphalopathie, et 1 (1,3%) patient avait une tension artérielle systolique inférieure à

90 mmHg et/ou un score de Glasgow inférieur à 15.

7.1.2.1 Détermination des scores de gravité

Sept (9%) patients avaient un score de Fine à I. Dix-sept (22%) avaient un score égal à II,

14 (18%) avaient un score égal à III, seize (21%) avaient un score égal à IV, et 12 (15%)

avaient un score égal à V. Pour 12 (15%) patients, en l’absence de certaines données

clinico-biologiques le score était incalculable.

Vingt (26%) patients avaient un score de CURB-65 à 0. Dix (13%) avaient un score à 1.

Vingt (26%) avaient un score à 2, 12 (15%) avaient un score à 3, et 4 (5%) avaient un

score à 4. Pour 12 (15%) patients, le score était incalculable.

26

7.1.2.2 Détermination de l’état de santé antérieur

Trente sept (47%) patients avaient un score de Knaus à A, 25 (32%) avaient un score à B,

14 (18%) avaient un score à C, et 2 (3%) patients avaient un score à D.

Soixante et un (78%) patients avaient une survie prévisible supérieure à 5 ans selon le

score de Mac Cabe et Jackson. Cinq (6%) patients avaient une survie prévisible comprise

entre 1 et 5 ans, et 12 (15%) patients avaient une survie inférieure à 1 an.

7.1.2.3 Evaluation de la gravité clinique selon les critères de BONE

Onze (14%) patients n’avaient aucun des critères de gravité { l’admission, 61 (78%)

patients avaient des signes de sepsis, 2 (3%) patients avaient des signes de sepsis sévère,

et 4 (5%) patients avaient des signes de choc septique.

7.1.3 Données radiologiques

A l’admission, 72 (92%) patients avaient un infiltrat radiologique, et 6 (7,7%) patients

avaient une radiographie normale. Cinquante cinq (70,5%) patients avaient une atteinte

d’un seul quadrant. Treize (16%) patients avaient une atteinte de 2 quadrants, 3 (4%)

patients avaient une atteinte de 3 quadrants, et un seul (1,3%) patient avait une atteinte

des 4 quadrants.

A la radiographie initiale, 57 (73%) patients avaient un foyer de condensation, et 6 (7,7%)

patients avaient 2 foyers de condensation.

Treize (17%) patients avaient un infiltrat alvéolaire. Sept (9%) patients avaient un

infiltrat interstitiel.

Nous avons colligé 11 (14%) patients qui avaient un épanchement pleural dès

l’admission. Tous avaient une pleurésie unilatérale. Seuls 8 (10%) patients ont été

ponctionnés.

7.1.4 Données biologiques

Vingt-trois (30%) patients avaient une hyperleucocytose supérieure à 20 000/mm3.

Quatre (5%) patients avaient une leucopénie inférieure à 4 000/mm3. Le taux moyen de

27

leucocytes était de 16 645/mm3 ± 8 363. Le taux moyen de l’hémoglobine était de 12,6 ±

1,8 g/dl. Le taux moyen de plaquettes était de 253 797 ± 133 666. La C-Réactive Protéine

était supérieure à 10 mg/l chez 75 (96%) patients.

Dix-neuf (24%) patients avaient une créatinine supérieure { 120μmol/l, 21 (27%)

avaient une urée supérieure à 10 mmol/l. Une hyponatrémie inférieure à 130 mmol/l a

été notée chez 23 (30%) patients. La phosphatase alcaline était supérieure à 150 UI/l

pour 29 (37%) patients et la bilirubinémie était supérieure à 20 mg/l pour 17 (22%)

patients. La créatinine phosphokinase supérieure à 280 UI/l a été notée chez 8 (10%)

patients. L’hypoxie avec une PaO2 inférieure à 80 mmHg a été notée chez 52 (67%)

patients, et 24 (31%) patients avaient une PaO2 inférieure à 60 mmHg.

7.1.5 Données microbiologiques

Tous les patients avaient au moins une hémoculture positive puisqu’il s’agit d’un des

critères d’inclusion de l’étude.

Pour les autres examens microbiologiques ils n’ont pas été systématiquement prescrits.

L’antigène urinaire a été prescrit pour 27 (35%) patients et seuls 9 (33%) résultats

étaient positifs à Streptococcus pneumoniae. L’examen cytobactériologique des crachats

(ECBC) a été prescrit pour 25 (32%) patients, et 6 (24%) résultats étaient positifs. La

ponction pleurale a été effectuée pour 8 (10%) patients et toutes les ponctions étaient

stériles. L’aspiration trachéale a été demandée pour 2 (2,5%) patients avec 1 seule

aspiration positive. Le lavage broncho-alvéolaire a été effectué également pour 2 (2,5%)

patients mais aucun résultat n’a mis en évidence la présence du pneumocoque.

L’antibiogramme qui a été réalisé { partir des hémocultures a mis en évidence des

souches de Streptococcus pneumoniae sensibles { l’amoxicilline (CMI ≤ 0,5 mg/l) pour 47

(60%) d’entre elles. Seules 9 (11,5 %) souches y étaient résistantes (CMI > 2 mg/l), et 22

(28%) souches y étaient intermédiaires (CMI comprise entre 0,5 et 2 mg/l).

Pour l’antibiogramme testant l’érythromycine, 47 (60%) souches y étaient sensibles (CMI

≤ 1 mg/l), 3 (4%) souches y étaient intermédiaires (CMI comprise entre 1 et 4 mg/l), et

28 (36%) souches y étaient résistantes (CMI > 4mg/l).

28

7.1.6 Antibiothérapie ambulatoire

Huit (10%) patients avaient reçu un traitement antibiotique ambulatoire avant

l’hospitalisation. Trois (4%) patients avaient reçu des macrolides. Trois (4%) patients

avaient reçu des β-lactamines (amoxicilline, amoxicilline-acide clavulanique et

ceftriaxone). Un (1,3%) patient avait reçu de la pristinamycine et le dernier (1,3%) avait

reçu une fluoroquinolone (ciprofloxacine). Le délai moyen entre le début de

l’antibiothérapie ambulatoire et l’hospitalisation était de 11,5 ± 8 jours avec une médiane

de 8 jours [4-20].

7.2 Prise en charge hospitalière

7.2.1 Antibiothérapie

Pendant l’hospitalisation, 35 (45%) patients avaient reçu une monothérapie, 41 (53%)

patients avaient reçu une bithérapie et 2 (3%) patients avaient reçu une trithérapie.

Durant l’hospitalisation, 22 (28%) patients avaient reçu une bi-antibiothérapie par β-

lactamines et macrolides. Vingt et un (27%) d’entre eux avaient reçu des macrolides les 24

premières heures, et 11 (14%) d’entre eux en avaient reçu pendant au moins 48 heures.

Le détail de l’antibiothérapie pendant l’hospitalisation figure dans les tableaux suivants :

Tableau 1

Détails de l’antibiothérapie des patients ayant reçu une bithérapie par β-lactamines et

macrolides.

Traitement antibiotique Nombre de

patients

Pourcentage de

patients

β-lactamines

+

macrolides

Amoxicilline-acide clavulanique

+ spiramycine 15 19,2%

Ceftriaxone + spiramycine 6 7,7%

Amoxicilline + spiramycine 1 1,3%

Total 22 28,2%

29

Tableau 2

Détails de l’antibiothérapie des patients ayant reçus des β-lactamines sans

association à des macrolides

Parmi les 22 patients ayant reçu des -lactamines avec des macrolides, 21 (95%) se sont

vu arrêté le traitement par macrolides. Onze patients ont reçu 24 heures de macrolides, 6

en ont reçu pendant 48 heures, 2 pendant 3 jours, 1 pendant 4 jours et 1 pendant 6 jours.

Pour 16 (73%) patients la désescalade était en faveur de l’amoxicilline, 2 (9%) en faveur

de l’amoxicilline–acide clavulanique, et 3 (14%) en faveur de la ceftriaxone. Parmi les 21

patients ayant reçu une bi ou trithérapie sans macrolides la désescalade a concerné 19

(90%) patients. Seize (76%) patients ont reçu de l’amoxicilline en relai, 3 (14 %) autres

patients avaient reçu de la ceftriaxone, et un (5 %) patient avait reçu de la lévofloxacine.

Traitement antibiotique Nombre de

patients

Pourcentage

de patients

β-lactamines

sans

macrolides

Monothérapie

Ceftriaxone 7 9 %

Amoxicilline-acide

clavulanique 21 27 %

Amoxicilline 7 9 %

Sous-total 35 45 %

Bithérapie

Amoxicilline + aminoside 1 1,3 %

Ceftriaxone + ofloxacine 2 2,5 %

Amoxicilline-acide

clavulanique

+ ofloxacine

3 3,85 %

Amoxicilline + ceftriaxone 2 2,5 %

Amoxicilline + amoxicilline-

acide clavulanique 2 2,5 %

Pénicilline M + aminoside 1 1,3 %

Amoxicilline-acide

clavulanique + ciprofloxacine 5 6,5 %

Ceftriaxone + aminosides 3 3,85 %

Sous-total 19 24,2 %

Trithérapie Ceftriaxone + amoxicilline +

Aminoside 2 2,5 %

Sous-total 2 2,5 %

Total 56 71,8 %

30

7.2.2 Evolution et complications

La durée moyenne d’hospitalisation était de 15 jours ± 20 jours avec une médiane à 10

jours [6-18]. Le délai moyen d’apyrexie était de 3,6 jours ± 4 jours avec une médiane { 2

jours [1-5]. Dès les 48 premières heures, 58% des patients (n=41) étaient apyrétiques.

Soixante patients (77%) ont eu besoin d’une oxygénothérapie. La durée moyenne

d’oxygénothérapie était de 9,5 jours ± 8 jours avec une médiane de 8 jours [4 - 13].

Onze patients (14%) ont secondairement séjourné en réanimation. Le délai moyen entre

l’hospitalisation et la nécessité d’une admission en réanimation était de 1,5 jours ± 2,7

jours. La durée moyenne des patients hospitalisés en réanimation étaient de 12 jours ± 14

jours avec une médiane à 5 jours [2-19]. Un (1,3%) seul patient a nécessité une

ventilation mécanique.

Vingt patients (26%) ont développé une insuffisance rénale aiguë pendant

l’hospitalisation et 22 (28%) patients ont présenté pendant leur hospitalisation un

épanchement pleural. L’apparition d’un épanchement pleural était assez rapide avec un

délai moyen de 2,6 jours ± 3 jours avec une médiane à 1,5 jours [0-4,5].

L’aggravation des signes cliniques de sepsis après 24 heures d’hospitalisation ont été noté

pour 2 (2,5%) patients. Seuls 5 (6%) patients ont été hospitalisés en réanimation 24

heures après leur admission aux urgences. Trois (4%) patients ont développé une

insuffisance rénale après les 24 premières heures d’hospitalisation. Douze (15%)

patients ont développé un épanchement pleural après 24 heures d’hospitalisation. Au

total, 18 (23%) patients ont développé une complication après 24 heures

d’hospitalisation.

La mortalité globale était de 10% (n=8).

7.3 Comparaison des patients traités par β-lactamines et macrolides avec ceux

traités par β -lactamines sans macrolides.

Parmi les 78 patients, 3 patients avaient reçu des macrolides en traitement ambulatoire.

Nous les avons donc exclus pour éviter tout facteur confondant. Ainsi, nous comparerons

deux groupes de patients : ceux ayant reçu des β-lactamines associés à un macrolide et

ceux ayant reçu des β-lactamines sans macrolides.

31

7.3.1 Comparaison de la présentation clinique initiale et des données

biologiques

L’analyse univariée des différentes données cliniques ne montrait pas de différence

significative entre les 2 groupes pour les facteurs suivants : âge moyen, sex-ratio, présence

d’une comorbidite ou d’un tabagisme, durée d’évolution des symptômes, température

moyenne, présentation clinique initiale, score de gravité et paramètres biologiques.

Tableau 3

Caractéristiques démographique et clinique des 78 patients admis pour une

pneumonie bactériémique à pneumocoque ayant reçu des β-lactamines sans

macrolides (M-) ou avec macrolides (M+)

VARIABLES

POPULATION GENERALE

β-LACTAMINES SANS MACROLIDES= M-

β-LACTAMINES AVEC MACROLIDES = M+

p Nombre de patients, %

(n = 78) Nombre de patients, %

(n = 56) Nombre de patients, %

(n = 19)

Age en années (moyen ± DS)

60 ± 21 62,5 ± 21 54 ± 18 0.13

Sexe masculin/féminin 42 (54 %) 29 (52 %) 12 (63 %) 0.55 Présence d’une co-morbidité

37 (47%) 29 (52%) 8 (53%) 0.64

Tabagisme 38 (49 %) 27 (48 %) 11 (58 %) 0.64 Durée d’évolution des symptômes en jours (moyenne ± DS)

3,4 ± 3,8 2,8 ± 3,5 4,5 ± 4,3 0.06

Durée d’hospitalisation en jours (moyenne ± DS)

15 ± 20 12 ± 9 16 ± 13 0.15

Température °C (moyenne ± DS)

38,3 ± 1 38,2 ±1 38,5±1,1 0.20

Douleur thoracique 41(53%) 30(54%) 11(58%) 0.95 Saturation en O2 (%±DS)

91,5 ± 7 91,8± 7 90,7±8 0.55

FR (moyenne ± DS) 25,5 ± 7 25,5±7 26,2±8 0.85 FC (moyenne ± DS) 107 ± 23 107±23,5 108±23 0.97 Encéphalopathie 2(2,6%) 2(3,5%) 0(0%) 0.99

32

Tableau 4

Caractéristiques biologiques des 78 patients admis pour une pneumonie bactériémique

à pneumocoque ayant reçu des β-lactamines sans macrolides (M-) ou avec macrolides

(M+)

7.3.2 Comparaison de l’évolution

Le délai moyen d’apyrexie et la durée moyenne d’oxygénothérapie, étaient similaires dans

les 2 groupes. (respectivement p=0.76 et p=0.94).

La proportion des patients du groupe M+ hospitalisés en réanimation était plus

importante que dans le groupe M- mais la différence n’était pas significative (p=0.59).

(annexe 1 – Tableau 1)

VARIABLES

POPULATION

GENERALE

β-LACTAMINES SANS

MACROLIDES = M-

β-LACTAMINES AVEC

MACROLIDES = M+

p Nombre de patients, %

(n = 78)

Nombre de patients, %

(n = 56)


(n = 19)

Leucocytes (moyenne ± DS) 16 646 /mm3 ± 8 363 15 991 /mm3 ± 7 752 17 756 /mm3 ± 9 782 0.47

Hémoglobine (moyenne ± DS) 12,6 g/dl ± 1,8 12,6 g/dl ± 2 12,4 g/dl ± 1,4 0.63

Plaquettes (moyenne ± DS) 253 797 /mm3 ± 133

666

241 288 /mm3 ± 103

027

250 157 /mm3 ± 114

266 0.91

CRP plasmatique (moyenne ±

DS) 284 mg/l ± 150 280 mg/l ± 155 321 mg/l ± 130 0.28

Créatininémie (moyenne ± DS) 111 μmol/l ± 67 110 μmol/l ± 70 118 μmol/l ± 65 0.63

Urée plasmatique (moyenne ±

DS) 9,3 mmol/l ± 6,6 9,3 mmol/l ± 6,9 9,6 mmol/l ± 6 0.57

Natrémie (moyenne ± DS) 131 mmol/l ± 16 131 mmol/l ± 19 131,5 mmol/l ± 6,7 0.49

Phosphatases Alcalines

(moyenne ± DS) 216 UI/l ± 235 228 UI/l ± 274 191 UI/l ± 139 0.60

Bilirubinémie (moyenne ± DS) 21,8 mg/l ± 23 23 mg/l ± 27 19 mg/l ± 10 0.42

Créatinine phosphokinase

(moyenne ± DS) 146 mg/l ± 195 151 mg/l ± 204 139 mg/l ± 177 0.85

ASAT (moyenne ± DS) 35 UI/l ± 26 34 UI/l ± 25 35 UI/l ± 26 0.69

ALAT (moyenne ± DS) 31 UI/l ± 25 30 UI/l ± 23 28 UI/l ± 18 0.75

PaO2 (moyenne ± DS) 64 mmHg ± 16 63 mmHg ± 15 64 mmHg ± 15 0.96

PaCO2 (moyenne ±DS) 34 mmHg ± 5 34,5 mmHg ± 5 33 mmHg ± 5,5 0.58

SAO2 moyenne (%) 92 ± 8 91 ± 8 92 ± 8 0.78

33

7.3.3 Comparaison des complications et de la mortalité

Il n’existait pas de différence significative quand { l’apparition de complications dans les 2

groupes. Enfin la mortalité était significativement comparable dans les 2 groupes avec un

taux de 10,7% pour le groupe M-, et 10,5% pour le groupe M+ (p=0.68).

Tableau 5

Complications au cours du séjour et taux de mortalité des 78 patients admis pour

une pneumonie bactériémique à pneumocoque ayant reçu des β-lactamines sans

macrolides (M-) ou avec macrolides (M+)

VARIABLES

POPULATION

GENERALE

β-LACTAMINES SANS

MACROLIDES = M-

β-LACTAMINES AVEC

MACROLIDES = M+ p

Nombre de patients,%

(n = 78)


(n = 56)


(n = 19)

Hospitalisation en

réanimation 5 (6,4 %) 4 (7 %) 1 (5,2 %) 0.80

Insuffisance rénale

aiguë 3 (3,8 %) 2 (3,5 %) 1 (5,2 %) 0.72

sepsis 2 (2,5 %) 2 (3,5 %) 0 (0 %) 0.99

Epanchement pleural 12 (15,4 %) 8 (14,3 %) 4 (21 %) 0.74

Complications* 18 (23 %) 13 (23 %) 5 (26 %) 0.97

Mortalité 8 (10,3 %) 6 (10,7 %) 2 (10,5 %) 0.68

* : étaient définies comme complications : une hospitalisation en réanimation, une insuffisance

rénale, une aggravation du sepsis, un épanchement pleural survenant 24 heures après l’admission.

7.3.4 Comparaison des complications en fonction de la durée du traitement

par macrolides.

La durée de prescription des macrolides (24 heures versus 48 heures) n’était pas associée

à une meilleure évolution. (annexe 1 – Tableau 2 et 3)

34

7.4 Analyse univariée des facteurs de risque associés à la mortalité

En analyse univariée, les facteurs de risque associés à la mortalité étaient : le terrain, tels

que l’âge, et la présentation clinique initiale tels que les score de Fine et de CURB-65.

Les patients décédés étaient significativement plus âgés que ceux qui ont survécus

(p=0.02).

Les scores de Fine et de CURB-65 étaient très significativement différents dans les 2

groupes (respectivement p<0.01 et p=0.01). (annexe 1 – Tableau 4)

8. DISCUSSION

La place de la bithérapie dans le traitement des pneumonies communautaires reste

débattue. Si les recommandations nord américaines préconisent une antibiothérapie par

β-lactamines associée à un macrolide pour tous les patients hospitalisés pour CAP quelque

soit la gravité (7), certains auteurs restent sceptiques quand à cette attitude systématique.

La prescription de la bithérapie dans le cadre des pneumonies communautaires repose

sur des arguments épidémiologiques, des études cliniques et des données fondamentales.

Ainsi, certaines données épidémiologiques (7, 30), ont permis de mettre en évidence de

2,5% { 10% d’infections polymicrobiennes en cas de PAC, justifiant l’intérêt des

associations avec un antibiotique intra-cellulaire.

De même nombreuses sont les études cliniques qui ont montré un bénéfice des

macrolides en association dans les pneumonies bactériennes ou dans le traitement de fond

des patients suivis pour mucoviscidose (36, 33, 47).

Ainsi, nombreuses sont les études cliniques qui ont montré un bénéfice des associations

d’antibiotiques comportant un macrolide. Une étude américaine réalisée de 1978 à 1997,

portant sur les PAC bactériémiques à pneumocoque, montrait que les patients âgés de plus

de 50 ans ayant reçu une bi-antibiothérapie associant un macrolide et une pénicilline ou

une céphalosporine avaient un meilleur pronostic en terme de mortalité

comparativement aux patients traités par -lactamines seules (36). Toutefois, la principale

limite méthodologique de cette étude reste sa longue durée. En effet, la prise en charge

hospitalière n’est pas comparable { la prise en charge actuelle. De plus, les souches de

pneumocoque n’ont pas les mêmes caractéristiques en terme de résistance que les

souches de pneumocoques actuelles.

35

Une autre étude rétrospective de 2003, incluant 409 patients ayant une PAC à

pneumocoque bactériémique mettait en évidence dans le groupe des patients traités par

une association macrolides et β-lactamine un taux de mortalité significativement plus bas

que les patients traités par une β-lactamine seule (33). Ces résultats sont à prendre avec

précaution en raison de l’existence de facteurs confondants puisque la prescription de

macrolides était plus fréquemment donnée aux patients fragiles comme ceux ayant une

co-morbidité ou ceux présentant un état de choc septique. Ce qui constituait à leur tour un

signe prédictif important de décès. C’est seulement après analyse par régression

logistique que l’effet bénéfique des macrolides a été démontré.

Concernant la mucoviscidose, l’effet anti-inflammatoire des macrolides dans le traitement

des patients suivis a l’instar de la panbronchiolite plaiderait en faveur de leur utilisation

comme régulateur de la cascade inflammatoire.

De même, les données fondamentales plaideraient également en faveur des macrolides. En

effet leur bénéfice pourrait être expliqué par leur effet anti-inflammatoire permettant de

contrôler la cascade inflammatoire induite par la lyse bactérienne due aux β-lactamines.

De plus en cas de sensibilité du pneumocoque envers les macrolides, une meilleure

activité pourrait être expliquée par une synergie d’action. Néanmoins, les données in vitro

sont contradictoires et certaines études souligneraient l’effet antagoniste de l’association

pénicilline et macrolides (23). Même si les mécanismes d’action ne sont pas tous encore

élucidés, des études in vitro montrent que cette classe d’antibiotique supprime la

production et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-8, TNF- α), diminue la

synthèse et la production du mucus, provoque l'apoptose des cellules de l'inflammation,

réduit, l’adhérence des pneumocoques aux cellules épithéliales du tractus respiratoire et

diminuent de façon significative la production de pneumolysine et ceci quelque soit le

profil de sensibilité des pneumocoques aux macrolides (6, 27, 47).

Il est néanmoins important de souligner les nombreuses études ne permettant pas de

mettre en évidence de bénéfice direct des associations (11,12).

Dans ce contexte de débat, l’objectif de notre travail était de comparer l’évolution clinique

d’une cohorte de patients admis pour une PAC bactériémique { Streptococcus pneumoniae

traités soit par une association comportant un macrolide et une -lactamine soit par une

monothérapie par -lactamine seule. Dans ce travail rétrospectif bi-centrique incluant 78

patients et alors même que les deux groupes semblaient comparables en terme de gravité

et de comorbidités, l’association d’un macrolide { une -lactamine ne semblait pas

36

améliorer le pronostic vital et ne permettait pas, par ailleurs, de réduire le nombre de

complications. Ainsi, alors que, les données épidémiologiques { l’admission, la gravité

initiale ainsi que les données biologiques semblaient superposables aux données des

différentes publications, et alors même que les taux de résistance aux macrolides

semblaient plus faible que dans la littérature aucun bénéfice n’était retrouvé dans le

groupe traité par la bi-antibiothérapie (8, 11, 12, 24, 31). En effet, la mortalité des patients

traités par monothérapie était de 10,7% alors qu’elle était de 10,5% pour la bithérapie par

macrolide et -lactamine (p=0,68). De même, la bithérapie n’a pas eu d’effet sur la durée

d’hospitalisation, contrairement { l’étude de Chokshi et coll. (11). En effet, dans cette

étude, non seulement il n’a pas été mis en évidence de bénéfice au traitement par la

bithérapie, mais la durée du séjour était plus longue en moyenne de 4 jours pour les

patients traités par bithérapie. Cette différence peut s’expliquer en partie par la gravité

initiale des patients qui était difficilement ajustable dans les 2 groupes, et le délai du

passage du traitement intra-veineux pour la voie orale qui pouvait allonger la durée du

séjour pour le groupe ayant reçu la bithérapie. Néanmoins, les effectifs étaient faibles, et la

bithérapie associait une -lactamines à un macrolide mais pas de façon exclusif. Enfin, les

patients traités par monothérapie, avaient reçu des -lactamines mais également d’autres

classes thérapeutiques.

Concernant les complications dans notre étude, la bithérapie n’a pas eu d’impact positif

sur leurs survenues. Contrairement { certaines études, l’admission en réanimation n’est

pas plus fréquente dans le groupe traité par bithérapie dans notre étude (11, 33).

La survenue d’un choc septique était comparable dans les 2 groupes dans notre étude,

alors que dans l’étude de Martinez et coll. (33) le choc était significativement plus fréquent

pour les patients traités par bithérapie. Cela peut s’expliquer par le fait que 80% des

patients avaient une co-morbidité alors que dans notre étude le chiffre était de 47%. Ainsi,

la prescription de macrolides était plus fréquemment donnée aux patients fragiles. Sans

ajustement à la sévérité initiale, la différence entre les 2 groupes n’était pas significative.

Ainsi, les études publiées sur la bi-antibiotherapie sont contradictoires car elles

comportent de nombreux biais. Ces études sont rétrospectives et portent sur des périodes

allant de 1983 { 1993 pour l’étude de Martinez et coll. (33) et de 1993 { 1995 pour l’étude

de Dwyer et coll. (12) La prise en charge n’était donc pas comparable { celle d’il y a 10 ans,

et la connaissance d’une co-infection par des germes atypiques était inexistante. Enfin, le

biais majeur reste que les études étaient rétrospectives et non randomisées. Ainsi, la prise

37

en charge médicale était subjective et le traitement par bi-antibiothérapie aurait pu être

administré par constations d’un état clinique grave des patients. Des modèles de

régression logistique ajustée à la sévérité et aux comorbidités ou à la mortalité ont été

réalisés, mais leur qualité était insuffisante.

Malgré les limites méthodologiques liées au fait que notre étude était rétrospective, non

randomisée, et de faible effectif, il semblerait que le pronostic soit plutôt associé à la

gravité initiale et au terrain sous jacent. En effet, l’analyse univariée des facteurs de

risque associés { la mortalité étaient le terrain, tels que l’âge, la présentation clinique

initiale, et les score de Fine et de CURB-65.

De plus, dans la mesure où les patients n’ont pas reçu en général plus de 48 heures de

macrolides (77% des patients ayant reçu une bithérapie) lors de leur hospitalisation,

notre étude aurait pu ne pas mettre en évidence d’effet favorable lié aux macrolides.

A noter que contrairement { l’étude de Dwyer et coll. (12) qui ne précise pas la durée

d’administration des macrolides, notre étude montre que 24 ou 48 heures de macrolides

n’influent pas sur le pronostic des patients.

Enfin, seules des études prospectives randomisées en double aveugle pourraient nous

permettre de déterminer si la bi-antibiothérapie par β-lactamines et macrolides dans le

cadre du traitement des PAC à Streptococcus pneumoniae bactériémiques chez l’adulte

serait bénéfique.

38

9. CONCLUSION

Dans ce travail rétrospectif, il n’a pas été montré de bénéfice { la bi-antibiothérapie par

macrolides et β-lactamines, en terme de complications et de mortalité dans le traitement

des PAC bactériémiques à pneumocoque, et ce malgré les différentes publications plaidant

pour un effet bénéfique de ce choix thérapeutique.

En effet, l’hypothèse de ce bénéfice s’explique par l’effet anti-inflammatoire des

macrolides au cours de la réaction inflammatoire majeure décrite après la lyse

bactérienne due aux β-lactamines. Elle s’explique aussi par une action sur les atypiques

dans le cadre d’une co-infection. De même, de nombreuses publications confirment l’effet

anti-inflammatoire des macrolides dans de multiples pathologies telles que l’asthme ou la

panbronchiolite (47).

Ainsi, les études publiées sur le sujet sont contradictoires de par leur caractère

rétrospectif, et de par la présence de nombreux biais.

Malgré le caractère rétrospectif et le faible effectif de notre étude, le pronostic semble

plutôt être associé au terrain et à la gravité initiale des patients.

Par ailleurs, notre étude était également limitée par le fait que la durée du traitement par

macrolide n’excédait pas 48 heures.

Enfin, seules des études prospectives randomisées en double aveugle pourraient nous

permettre de déterminer si la bi-antibiothérapie par β-lactamines et macrolides dans le

cadre du traitement des PAC à Streptococcus pneumoniae bactériémiques chez l’adulte

serait bénéfique.

39

B I B L I O G R A P H I E

40

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47

A N N E X E S

48

ANNEXE 1 – Tableaux des résultats

TABLEAU 1

Evolution des 78 patients admis pour une pneumonie bactériémique à

pneumocoque ayant reçu des β-lactamines sans macrolides (M-) ou avec macrolides

(M+)

VARIABLES

POPULATION

GENERALE

β-LACTAMINES SANS

MACROLIDES = M-

β-LACTAMINES AVEC

MACROLIDES=M+ p


(n = 78)


(n = 56)


(n = 19)

Délai moyen d’apyrexie

(jours ± DS) 3,6 ± 4 4 ± 4,7 2,8 ± 2,5 0.76

Durée moyenne

d’oxygénothérapie

(jours ± DS)

9,5 ± 8 9,5 ± 6,8 10,7 ± 10,7 0.94

Admission en réanimation 11 (14 %) 7(12,5%) 4 (21 %) 0.59

Délai moyen d’apparition

du sepsis (jours ± DS) 0,06 ± 0,4 0,09 ± 0,5 0 ± 0 0.41

Epanchement pleural à

l’admission 10 (13 %) 4(7%) 4 (21 %) 0.20

Délai moyen d’apparition

épanchement pleural

pendant l’hospitalisation

(jours ± DS)

2,6 ± 3 3,5 ± 3,6 1,6 ± 2 0.25

49

TABLEAU 2

Comparaison de l’évolution et des complications au cours du séjour entre les

patients ayant reçu des β-lactamines sans macrolides (M-) avec ceux ayant reçu des

macrolides pendant 24h dans le groupe β-lactamines+ macrolides (M+).



VARIABLES

β-LACTAMINES SANS

MACROLIDES = M-

β-LACTAMINES AVEC

MACROLIDES PENDANT 24h p


(n=55)


(n=20)

Délai moyen d’apyrexie en jours

(moyen ± DS) 4 ± 4,7 2,7 ± 2,5 0.48

Durée moyenne d’oxygénothérapie

en jours (moyenne ± DS) 9,6 ± 6,8 10,3 ± 10,5 0.75

Hospitalisation en réanimation 4 (73 %) 1 (5 %) 0.86

Insuffisance rénale aiguë 2 (4 %) 1 (5 %) 0.69

Epanchement pleural 8 (14,5 %) 4 (20 %) 0.83

Complications* 13 (24 %) 5 (25 %) 0.85

Mortalité 6 (11 %) 2 (10 %) 0.75

50

TABLEAU 3

Comparaison de l’évolution et des complications au cours du séjour entre les

patients ayant reçu des β-lactamines sans macrolides (M-) avec ceux ayant reçu des

macrolides pendant 48h dans le groupe β-lactamines + macrolides (M+).



VARIABLES

β-LACTAMINES SANS

MACROLIDES = M-

β-LACTAMINES AVEC

MACROLIDES PENDANT 48h p


(n = 64)


(n = 11)

Délai moyen d’apyrexie en jours

(moyen ± DS) 3,8 ± 4,5 3 ± 2,5 0.97

Durée moyenne d’oxygénothérapie

en jours (moyenne ± DS) 9,7 ± 6,8 10,6 ± 13,3 0.51

Hospitalisation en réanimation 5 (8 %) 0 (0 %) 0.76

Insuffisance rénale aiguë 3 (4,7 %) 0 (0 %) 0.92

Epanchement pleural 10 (15,6 %) 2 (18 %) 0.81

Complications* 16 (25 %) 2 (18 %) 0.91

Mortalité 7 (11 %) 1 (9 %) 0.72

51

Tableau 4

Mortalité en fonction des caractéristiques cliniques des patients admis pour une

pneumonie bactériémique à pneumocoque n’ayant pas reçu de macrolides en

ambulatoire.

VARIABLES

Nombre de patients

vivants

Nombre de patients

décédés p


(n = 67)


(n = 8)

Age en années (moyen ± DS) 58,5 ± 20,5 76,7 ± 16,6 0.02

Sexe masculin 36 (54 %) 5 (62,5 %) 0.92

Présence d’une co morbidité 31 (46 %) 6 (75 %) 0.24

Tabagisme 34 (51 %) 4 (50 %) 0.73

Durée d’évolution des symptômes en

jours (moyenne ± DS) 3,1 ± 3,3 5,5 ± 7,3 0.74

Température °C (moyenne ± DS) 38,4 ± 1 37,3 ± 1 0.01

Saturation en oxygène inférieure à 92% 27 (40,3 %) 5 (62, 5 %) 0.41

Saturation moyenne en oxygène (% ± DS) 92 ± 6,5 88 ± 11,4 0.38

FINE 67 8 <0.01

CURB-65 67 8 0.01

FR (moyenne ± DS) 24,7 ± 6 32,9 ± 12 0.04

TAS moyenne (mmHg ± DS) 126 ± 27 124 ± 31 0.80

TAS< 60 mmHg 10 (15 %) 2 (25 %) 0.82

Natrémie moyenne (mmol/l ± DS) 130,7 ± 17 134,6 ± 12,3 0.93

Natrémie<130 mmol/l 19 (28 %) 4 (50 %) 0.43

Bi-antibiothérapie β-lactamines+

macrolides 20 (29,8 %) 2 (25 %) 0.90

52

ANNEXE 2 – Recommandations de l’AFSSAPS 2005

et de la SPILF 2006

Tableau 1

Signes de gravité ou situations particulières orientant vers une prise en charge

hospitalière (AFSSAPS 2005)

Recherche de signes de gravité

1. atteinte des fonctions supérieures (altération de la conscience),

2. atteinte des fonctions vitales : PA systolique < 90 mmHg, pouls > 120 /min, fréquence

respiratoire > 30 /min

3. température < 35 ° C ou ≥ 40°C

4. néoplasie associée (cancer autre que basocellulaire, actif ou diagnostiqué dans

l'année),

5. pneumonie d'inhalation ou sur obstacle trachéobronchique connu ou suspecté.

ou de situations particulières

1. Complication de la pneumonie (notamment suspicion d'épanchement pleural ou

d'abcédation)

2. conditions socio-économiques défavorables

3. inobservance thérapeutique prévisible

4. isolement social, notamment chez les personnes âgées

L’hospitalisation est recommandée si un des items est identifié. Par contre si aucun item

n’est présent le praticien devra rechercher les facteurs de risque de mortalité énumérés

dans le tableau suivant :

53

Tableau 2

Facteurs de risque de mortalité et orientation ambulatoire ou hospitalière des PAC

(AFSSAPS 2005)

Recherche de facteurs de risque de mortalité :

âge > 65 ans,

insuffisance cardiaque congestive,

maladie cérébrovasculaire (antécédents d'accident vasculaire cérébral ou ischémique

transitoire),

maladie rénale (insuffisance rénale chronique ou élévation de la créatininémie),

maladie hépatique (cirrhose hépatique ou autre hépatopathie chronique),

BPCO,

diabète sucré non équilibré,

immunodépression (corticothérapie par voie générale ou traitement immunosuppresseur

dans les 6 mois, splénectomie, chimiothérapie dans les 6 mois, SIDA, cachexie...)

drépanocytose homozygote,

antécédent de pneumonie bactérienne,

hospitalisation dans l'année,

vie en institution.

Prise en charge généralement

ambulatoire si :

- âge ≤ 65 ans sans ou avec un seul facteur de risque

ou

- âge > 65 ans sans facteur de risque

Hospitalisation recommandée si : - âge ≤ 65 ans et deux facteurs de risque ou

- âge > 65 ans et au moins un facteur de risque

Pour les patients de plus de 65 ans il faut plus tenir compte de l’âge physiologique, que de

l’âge civil, en sachant que ce critère n’est pas retenu s’il est isolé.

Enfin, une absence d’amélioration clinique pour les patients traités en ambulatoire

conduira à une hospitalisation.

54

Tableau 3

Antibiothérapie probabiliste des PAC en ambulatoire ( SPILF 2006)

Premier Premier choix Echec amoxicilline à 48h

Sujets sans

comorbidité

Amoxicilline 1gx3/j PO

Ou pristinamycine 1 gx3/j PO

Ou télithromycine 800 mg/j PO

Macrolide


Ou télithromycine 800 mg/j PO

Sujets avec

comorbidité Amoxicilline ac.clav. 1 gx3/j PO

FQAP

Lévofloxacine 500 mg/j PO

Ou Moxifloxacine 400 mg/j PO

Sujets âgés en

institution

Amoxicilline ac.clav. 1 gx3/j PO

Ou ceftriaxone 1 g/j IM/IV/SC

Ou FQAP=


Moxifloxacine 400 mg/j PO

FQAP


Ou Moxifloxacine 400 mg/j PO

55

Tableau 4

Antibiothérapie probabiliste des PAC non sévères hospitalisées (SAU, service de

médecine (SPILF 2006)

Arguments en faveur

du pneumocoque Pas d’arguments en faveur du pneumocoque

Premier choix Si échec β-lactamine à

48h

Sujets jeunes

sans

comorbidité

Amoxicilline 1gx3/j

PO/IV

Amoxicilline 1gx3/j PO/IV


Ou télithromycine 800 mg/j

PO

Associer un macrolide

Ou substitution par

télithromycine ou

pristinamycine

Sujets âgés sans

comorbidité

Amoxicilline 1gx3/j

PO/IV

Amoxicilline ac.clav. 1 gx3/j

PO/IV

Ou céfotaxime 1 gx3/j IV

Ou Ceftriaxone 1 g/j IV

Ou FQAP(lévofloxacine 500

mgx1 à 2 /j PO ou

moxifloxacine 400 mg/j PO)


Ou substitution par

télithromycine ou

pristinamycine

Sujets avec

comorbidité(s)

Amoxicilline 1gx3/j

PO/IV

Amoxicilline ac.clav. 1 gx3/j

PO/IV

Ou céfotaxime 1 gx3/j IV

Ou Ceftriaxone 1 g/j IV

Ou FQAP(lévofloxacine 500

mgx1 à 2 /j PO ou

moxifloxacine 400 mg/j PO)


Ou substitution par

télithromycine ou

pristinamycine

56

Tableau 5

Antibiothérapie probabiliste des PAC sévères (Unités de soins intensifs ou

réanimation) (SPILF 2006)

Premier choix

Sujets jeunes sans

comorbidité

(céfotaxime 1-2 gx3/j IV ou Ceftriaxone 1-2 g/j IV )

Plus (macrolides IV ou FQAP IV: lévofloxacine 500mg xé/j IV)

Sujets âgés sans comorbidité


Plus (FQAP IV: lévofloxacine 500mg xé/j IV)

Sujets avec morbidités(s)


Plus (FQAP IV: lévofloxacine 500mg xé/j IV)

Si suspicion de pyocyanique :

(Pipéracilline-tazobactam 4 gx3/j IV, ou céfépime 2 gx2/j IV,

imipinème 1 gx3/j IV)

En association avec un aminoside et un antibiotique actif sur les

germes intracellaires ( macrolide ou fluoroquinolone)

57

Annexe 3 – Scores de gravité des pneumonies communautaires de l’adulte

Tableau 1

Eléments de calcul du score de fine

Eléments de calcul du score de Fine Points

Facteurs démographiques

Âge Hommes = Âge en années

Femmes = Âge – 10

Vie en institution + 10

Comorbidités

Maladie néoplasique + 30

Maladie hépatique + 20

Insuffisance cardiaque congestive + 10

Maladie cérébro-vasculaire + 10

Maladie rénale + 10

Données de l’examen physique

Atteinte des fonctions supérieures + 20

Fréquence respiratoire > 30/min + 20

TA systolique < 90 mmHg + 20

T°< 36 °C ou > 40 °C + 15

Fréquence cardiaque ≥ 125/min + 10

Données radiologiques et biologiques

pH artériel < 7,35 + 30

Urée ≥ 11 + 20

Na < 130 + 20

Hématocrite < 30 % + 10

PaO2 < 60 mmHg + 10

Épanchement pleural + 10

La classe 1 correspond { l’adulte sain de moins de 50 ans, sans aucun signe de gravité, ni

comorbidité (probabilité de mortalité inférieure à 0,1 %). Pas de prélèvement sanguin.

Classe Points Probabilité de mortalité

II ≤ 70 0,6-0,7 %

III 71-90 0,9-2,8 %

IV 91-130 8,2-9,3 %

V > 131 27-31 %

58

Tableau 2

SCORE DE LA BRITISH THORACIC SOCIETY (CURB 65)

Confusion

Urea > 7 mmol/l

Respiratory rate ≥ 30/min

Blood pressure: systolic < 90 mmHg

or diastolic ≤ 60 mmHg

65 Age ≥ 65

Un patient présentant au moins 2 de ces 4 facteurs multiplie par 36 le risque de mortalité.

Tableau 3

CRB 65 (SCORE SIMPLIFIE)

C Mental Confusion

R Respiratory rate ≥ 30/min

B Blood pressure: systolic < 90 mmHg

or diastolic ≤ 60 mmHg

65 Age ≥ 65

Ce score est utilisable en ville (si 0 critère : traitement ambulatoire possible, ≥ 1 critère :

évaluation { l’hôpital) .

59

Tableau 4

SCORE DE L’AMERICAN THORACIC SOCIETY (REVISE EN 2001)

3 critères mineurs

• PaO2/FiO2 < 250

• Atteinte plurilobaire

• PAS ≤ 90 mmHg

2 critères majeurs

• Nécessité d’une ventilation mécanique

• Choc septique

La présence de 2 critères mineurs ou d’un critère majeur prédit la nécessité d’une

admission en soins intensifs avec une sensibilité de 78 %, une spécificité de 94 %,

VPP 75 % et VPN 95 %.

60

Annexe 4 – Scores de KNAUS, de MAC CABE et JACKSON, et de

BONE

Tableau 1

SCORE DE KNAUS

A : santé normale

B : limitation modérée

Présence d’un traitement chronique

C : limitation importante

Handicap { l’effort, traitement anticancéreux, hémodialyse

D : patient grabataire, restriction majeure. Hospitalisation long séjour, visite

hebdomadaire d’un médecin, incapacité { 100 % .

Knaus WA, Wagner DP, Draper EA, Zimmerman JE, Bergner M, Bastos PG, Sirio CA, Murphy DJ,

Lotring T, Damiano A, et al. The APACHE III prognostic system. Risk prediction of hospital mortality for

critically ill hospitalized adults. Chest. 1991; 100: 1619-36.

Tableau 2

ECHELLE MAC CABE

1 - Maladie mortelle = 0

2 - Maladie mortelle à 5 ans Insuffisant cardiaque stade III NYHA, insuffisant respiratoire

sous 02 à domicile, cancer non métastasé, hypertension portale.

3 - Maladie mortelle à 1 an Insuffisant cardiaque stade IV NYHA, insuffisant respiratoire

déjà ventilé, cancer métastasé, décompensation hémorragique de cirrhose.

61

Tableau 3

Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger EP, Fein AM, Knaus WA et al. Definitions for sepsis and organ

failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992 ; 101 : 1656-1662.

CRITERES DE BONE

Sepsis : Infection associée à au moins deux des critères suivants

Température > 38°C ou < 36°C

Fréquence cardiaque > 90 /min

Fréquence respiratoire > 20 /min ou PaCO2 < 32 mmHg

Leucocytes > 12 000 /mm3 ou < 4 000 mm3

Sepsis sévère : Sepsis associé à au moins un des critères suivant

Pression artérielle systolique < 90 mmHg ou chute de la

pression artérielle systolique > 40mmHg

Oligurie

Acidose lactique

Encéphalopathie

Choc septique : Sepsis sévère associé à une hypotension artérielle (PA < 90 mmHg)

persistante malgré une expansion volémique adéquate et / ou ayant justifié la mise en

route d’un traitement vasopresseur

62

Annexe 5 – Fiche de recueil de données

Feuille d’inclusion

NOM DU PATIENT : /__ _ /___ /___ /

PRENOM DU PATIENT : /__ _ /___ /

DATE DE NAISSANCE : /__ _ /___ /___ //__ _ /___ /__/

Date et heure des premiers signes de pneumonie : /__/__/__/__/__/__/ à : /__/__/ h /__/__/

Date et heure d’hospitalisation : /__/__/__/__/__/__/ à : /__/__/ h /__/__/

Hospitalisation en réanimation : OUI=1, NON=2 /__/

Date et heure de l’admission en soins intensifs : /__/__/__/__/__/__/ à : /__/__/ h /__/__/

Date de sortie de Réanimation : /__/__/__/__/__/__/ vivant = 0, décédé = 1 /__/

MacroPneumo

Numéro du

centre

/__ _ /___ /

Numéro du

patient

/__ _ /___ /___ /

Nom

/__ _ /___ /___ /

Prénom

/__ _ /___ /

inclusion

Page 1

A. L ADMISSION AUX URGENCES

Hospitalisation à Saint-Joseph……………………………......................

Sinon retour { domicile ou……………………………............................

Transfert ……………………………......................................................

Pneumonie :

Nouvel Infiltrat radiologique ………………………………...

Associé à 1 des 3 critères suivants

Toux ………………………………………………………….

Expectoration…………………………………………………

Fièvre supérieure à 37,8°C…………………………..…………...

Ou 2 des critères suivants

Dyspnée………………………………………………………

Douleur thoracique…………………………………………...

Foyer de crépitants à auscultation……………………...…….

Hyperleucocytose (> 12 000/mm3)…………………………………...

oui : non :

oui : non :

oui : non :

oui : non :

oui : non :

oui : non :

oui : non :

oui : non :

oui : non :

oui : non :

oui : non :

63

Date de sortie de l’hôpital : /__/__/__/__/__/__/ vivant = 0, décédé = 1 /__/

AVANT HÔPITAL :

Date début des symptômes : /__/__/__/__/__/__/

Antibiothérapie OUI= 1 NON =2 /__/

SI OUI Classe : __________________ Molécule : _________________

Date Début : /__/__/__/__/__/__/ Dose antibiotique __________________ S – I – R

64

MacroPneumo

Numéro du

centre

/__/__/

Numéro du

patient

/__/__/__/

Nom

/__/__/__/

Prénom

/__/__/

inclusion

Page 2

a. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES

CARACTERISTIQUES DU PATIENT :

Age : /__/__/ ans Sexe : Masculin = 1, Féminin= 2 /__/

poids : /__/__/kg Knaus (A,B,C,D) : /__/__/ (annexe 7)

Exogénose : oui : non : Tabac : /__/__/ Paquets/année

COMORBIDITES (en clair)

Insuffisance cardiaque chronique (III ou IV NYHA): oui : non : (annexe 8)

BPCO : oui : non : (annexe 9)

VEMS : oui : non :

Insuffisance respiratoire chronique oui : non : (annexe 10)

si oui, étiologie (en clair) :

I rénale chronique : oui : non : dialyse chronique : oui : non :

Hépathopathie chronique (cirrhose, hépatite chronique active) : oui : non :

Cancer solide : oui : non :

Hémopathie maligne oui : non :

immunodépression : oui : non :

(asplénie, corticothérapie (> 1mg/kg pendant 1 mois), chimiothérapie (≤ 6 mois),

néoplasie non en rémission, immunosuppresseurs, granulopénie (< 1000/mm3),HIV)

si oui, étiologie (en clair) :

diabète oui : non :

Vie en institution : oui : non : (annexe 11)

Altération des fonctions supérieures : oui : non :

Antécédent d’accident vasculaire cérébral (AIT compris) : oui : non :

McCabe et Jackson : survie prévisible > 5 ans = 1 de 1 à 5 ans = 2 < 1 an = 3 /__/__/

65

6. ORIGINE DU MALADE

Provenance : Domicile Même hôpital Autre hôpital

Si hôpital,

service

d’origine :

Urgences Médecine Chirurgie Autre réa

ADMISSION A L’HOPITAL : urgences : médecine : réanimation :

Présentation clinique

Coma Glasgow Score : /__/__/ pts Encéphalopathie : oui : non :

Douleur thoracique : oui : non : Fréquence respiratoire : /__/__/

/min Température (°C) : /__/__/

Pression artérielle :

PA syst : /__/__/__/mmHg PA dias: /__/__/__/mmHg

Fréquence cardiaque : /__/__/__/ /min SpO2 : /__/__/__/ %

Biologie

Urée (mmol/l) : /__/__/ Natrémie (mmol/l) : /__/__/ Glycémie (mmol/l) : /__/__/

CPK (UI) : /__/__/ LDH (UI) : /__/__/ Hématocrite (%) : /__/__/

Bilirubine (µmol/l) : /__/__/__/ SGOT (UI): /__/__/__/ SGPT (UI): /__/__/__/

NFS

CRP

Phosphatases alcalines (UI) /__/__/__/

Gaz du sang : O2 (l/min) : /__/__/__/ FiO2 (%) : /__/__/__/__/

pH: /__/__/__/ HCO3- (mmol/l) : /__/__/__/ Lactate (mmol/l) : /__/__/__/

PaO2 (mmHg) : /__/__/__/ PaCO2 (mmHg) : /__/__/__/ SaO2 (%):/__/__/__/

66

7. Radiographie de thorax à l’admission à l’hôpital

Pleurésie : oui : non : si oui : Unilatérale ou Bilatérale

Pour chaque cadran on cotera

0 pour normal

1 pour infiltrat interstitiel

2 pour infiltrat alvéolaire non confluent

3 pour condensation en foyer

total : /__/__/,

opacité systématisée = 1 opacité non systématisée = 0…………………………………/__/__/

67

Macropneumo

Numéro du

centre

/__/__/

Numéro du

patient

/__/__/__/

Nom

/__/__/__/

Prénom

/__/__/

Etiologie

Page

a. BILAN ETIOLOGIQUE

Prélèvements

effectués Site Nombre Date

Hémocultures oui : non : U M R /__/__/ /__/__/__/__/__/__/

ECBC oui : non : U M R /__/__/ /__/__/__/__/__/__/

Liquide pleural oui : non : U M R /__/__/ /__/__/__/__/__/__/

Aspiration trachéale oui : non : U M R /__/__/ /__/__/__/__/__/__/

Prélèvement distal

protégé oui : non : U M R /__/__/ /__/__/__/__/__/__/

Lavage

bronchoalvéolaire oui : non : U M R /__/__/ /__/__/__/__/__/__/

Brosse FW oui : non : U M R /__/__/ /__/__/__/__/__/__/

Antigène urinaire

pneumocoque oui : non : U M R /__/__/ /__/__/__/__/__/__/

( U = Urgences, M = Médecine, R= Réanimation )

68

7. Antibiothérapie

J

Antibiotique

(classe) Date de début

Heure de

début

Date de fin

Posologie

journalière

(g/j)

Dose

unitaire

J1

Urgence N°1 /__/__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

J2 N°2 /__/__/__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

J4 N°3 /__/__/__/__/__/_/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

J6 N°4 /__/__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

J10

et/ou

sortie

N°5 /__/__/__/__/__/_/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

N°6 /__/__/__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

N°7 /__/__/__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

N°8 /__/__/__/__/__/_/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

N°9 /__/__/__/__/__/_/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

N°10 /__/__/__/__/__/_/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/__/__/ /__/__/__/__//__/__/ /__/__/ ,/__/

69

Macropneumo

Numéro du

centre

/__/__/

Numéro du

patient

/__/__/__/

Nom

/__/__/__/

Prénom

/__/__/

Evolution

Page

Sepsis : OUI NON Date : J/__/__/

Sepsis sévère OUI NON Date : J/__/__/

Choc septique : OUI NON Date : J/__/__/ (voir annexe 16)

Besoin en oxygène : OUI NON Durée oxygénothérapie : /__/__/

Epanchement pleural : OUI NON Date

Insuffisance rénale OUI NON Date

Date d’apyrexie

Température : Maximale Minimale

J2

J4

J6

J10 / Sortie

Transfert en

réanimation OUI NON

70

Annexes

Lorsqu’un résultat doit être reporté dans des cases ouvertes, remplir un seul caractère par

case ouverte et remplir les cases à partir de la droite Ex 31

3 1

2. Ecriture des dates : = jj mm aa

V. Lors d’un choix, cocher une case fermée de la façon suivante Masculin

Féminin

Dans le cas ou l’information serait

Inconnue : Noter NC

Non fait : Noter NF

Non applicable : Noter NA

5. En cas de modification ou de correction, barrer d’un simple trait la donnée incorrecte

de manière à ce qu’elle reste lisible et écrire la correction à coté. Parapher et dater.

6. motif d’admission :

1. défaillance hémodynamique

2. arrêt cardio-respiratoire

3. insuffisance respiratoire aigue

4. insuffisance rénale aigue

5. défaillance neurologique

6. autre infection documentée : noter le site et le germe.

2. Score de Knaus

A : santé normale

B : limitation modérée

Présence d’un traitement chronique

C : limitation importante

Handicap à l’effort, traitement anticancéreux, hémodialyse

D : patient grabataire, restriction majeure

Hospitalisation long séjour, visite hebdomadaire d’un médecin,

incapacité à 100 %

71

8. classification NYHA (New York Heart Association) :

Stade 1 : Pas d’essoufflement.

Stade 2 : Dyspnée survenant aux efforts inhabituels.

Stade 3 : Dyspnée au moindre effort (ou effort de la vie quotidienne).

Stade 4 : Essoufflement au repos.

9. BPCO : syndrome ventilatoire obstructif étant défini par un VEMS < 80 % de la valeur

théorique avec diminution du rapport VEMS/CV ; ou toute situation évocatrice d’une

histoire clinique de BPCO

10. Insuffisance respiratoire chronique : on parle d'IRC lorsqu'en état stable la PaO2 est < à

60 mmHg quelque soit le niveau de la capnie, chez les patient sous oxygénothérapie ou

sous ventilation assistée au long cours. Ou toute histoire clinique évocatrice d’une tableau

de défaillance respiratoire chronique

11. Vie en institution : Maison de retraite, Foyer logement

12. valeur la plus anormale: reporter la valeur la plus anormale au regard du score IGSII

13. Les 24h suivant l’admission en réanimation. Exemples: admission le 12/09/2005 à

15h15,du 12/09/2005 à 15h15 au 13/09/2005 à 15h15

14. J0 correspond à la date d'admission en réanimation jusqu'à 23h59. ensuite nous passons à

J1

15. HFC: hémofiltration Continue, HDFC: Hémodiafiltration Continue, HDD: Hémodialyse

Discontinue.

16. Sepsis : Infection associée à au moins deux ds critères suivants

Température > 38°C ou < 36°C

Fréquence cardiaque > 90 /min

Fréquence respiratoire > 20 /min ou PaCO2 < 32 mmHg

Leucocytes > 12000 /mm3 ou < 4000 mm3

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Sepsis sévère : Sepsis associé à au moins un des critères suivant

Pression artérielle systolique < 90 mmHg ou chute de la pression

artérielle systolique > 40mmHg

Oligurie

Acidose lactique

Encéphalopathie

Choc septique : Sepsis sévère associé à une hypotension artérielle (PA < 90 mmHg)

persistante

malgré une expansion volémique adéquate et / ou ayant justifié la mise

en route d’un traitement vasopresseur

Ventilation Artificielle

Premier type d’assistance ventilatoire : ventilation non-invasive : Intubation :

Date et heure de la ventilation mécanique : à h

Date et heure de l’intubation : àh

Date de l’extubation :

Trachéotomie : oui non si oui, date :

Date d’arrêt de la ventilation mécanique :

Catécholamines

Date de début : date de fin :

Epuration extra rénale

Date de début : date de fin :

SDRA : (critères 1, 2, 3 et 4 présents conjointement)

1. Intubation endotrachéale et ventilation mécanique,

2. Opacités radiologiques pulmonaires bilatérales compatibles avec un

œdème pulmonaire lésionnel,

3. Rapport PaO2/FiO2 inférieur à 300,

4. Absence d’évidence clinique d’élévation de la pression auriculaire.

Date de début :

73

ANNEE : 2009

NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : AFARNI Epouse ENNAOURA Fatima

DIRECTEUR DE THESE : Dr Jean-Ralph ZAHAR

TITRE DE LA THESE : Intérêt de l’association des macrolides aux -lactamines pour le

traitement des pneumonies communautaires de l’adulte à Streptococcus pneumoniae avec

bactériémie.

Introduction et objectif : Malgré la résistance fréquente de Streptococcus pneumoniae aux

macrolides, leur activité anti-inflammatoire a été mise en avant pour proposer leur

association aux -lactamines dans les PAC à pneumocoque. L’objectif de l’étude était

d’évaluer l’intérêt des macrolides en association pour le traitement des PAC à Sp

hospitalisées hors réanimation. Matériels et méthodes : Etude rétrospective comparative

des patients admis de 1998 à 2008 pour PAC bactériémiques à Sp ayant bénéficié d’un

traitement par -lactamines seules (M-) ou associées à des macrolides (M+). L’évolution

clinique a été évaluée en analyse univariée. Résultats : Soixante dix-huit patients ont été

inclus. La moyenne d’âge était de 60 + 21 ans. Douze (15%) présentaient un score de FINE à

V. Trente-sept (47%) avaient des comorbidités et 28% des patients avaient reçu β-lactamines

et macrolides. Dix-huit (23%) patients ont présenté des complications. La survenue de

complications, le délai d’obtention de l’apyrexie, la durée moyenne d’hospitalisation et la

mortalité (10,5% (M+) et 10,7% (M-) p=0.68). n’était pas statistiquement différente entre les

deux groupes. Malgré le caractère rétrospectif et le faible effectif de notre étude, le

pronostic semble être associé à l’âge et à la gravité initiale des patients. Conclusion : Dans

cette étude, les macrolides ne montrent pas d’intérêt pour le traitement des PAC

bactériémiques à Sp admises hors réanimation. Toutefois les faibles effectifs, la rareté des

complications et la courte durée du traitement par macrolides sont les trois biais majeurs.

Seule une étude prospective devrait permettre de confirmer ou d’infirmer ce résultat.

MOTS CLES :

- Streptococcus pneumoniae

- Pneumonie à pneumocoque

- Macrolides - usage thérapeutique

- bêta-lactames - usage thérapeutique

ADRESSE DE L’UFR : 8, rue du Général SARRAIL 94010 CRETEIL CEDEX

74

75

ABSTRACT

Interest of the association of the macrolide to β-lactam for the treatment of bacteremic

Streptococcus pneumoniae community-acquired pneumonia in adults.

Introduction and objective : Despite the frequent resistance of Streptococcus pneumoniae to

macrolides, their anti-inflammatory activity has been put forward to suggest their association

with β-lactam antibiotics in pneumococcal CAP. The aim of the study was to evaluate the

benefit of macrolides in combination for the treatment of CAP except patients hospitalized in

ICU. Materials and Methods : Retrospective comparative study of patients admitted from

1998 to 2008 for bacteremic pneumococcal CAP who received treatment with β-lactam alone

(M-) or associated with macrolide (M +). The clinical course was assessed by univariate

analysis. Results : Seventy-eight patients were included. The average age was 60 + 21 years.

Twelve (15%) were in PSI class V. Thirty-seven (47%) had comorbidities and 28% of patients

had received β-lactams and macrolides. Eighteen (23%) patients had complications. The

occurrence of complications, the period for obtaining the apyrexie, the average length of

hospitalization and mortality (10.5% (M +) and 10.7% (M-) p = 0.68). was not statistically

different between the two groups. Despite the retrospective nature and small size of our

study, the prognosis seems to be associated with age and initial severity of patients.

Conclusion : In this study, macrolides do not show interest in the treatment of bacteremic

pneumococcal CAP admitted outside ICU. However the low numbers, the scarcity of

complications and the short duration of treatment with macrolides are the three major

biases. Only a prospective study should help to confirm or refute this result.

KEY-WORDS :

- Streptococcus pneumoniae

- Pneumonia, Pneumococcal

- Macrolides/therapeutic use

- Lactams/therapeutic use

Documents

U N I V E R S I T E PA R I S VA L - DE- M A R N Edoxa.u-pec.fr/theses/th0529574.pdf · Malgré les progrès dans la prise en charge des infections sévères, la pneumonie communautaire