UE11 DE BIOMÉDECINE QUANTITATIVE L3...Br J Cancer. 1976 Dec;34(6):585-612. Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG. Design

UE11 DE BIOMÉDECINE

QUANTITATIVE – L3Pronostic et Survie

S ChevretService de Biostatistique et Information médicale

Hôpital Saint-Louis

Questions Illustration

1. Pronostic et survie ?

2. Quelles définitions de

la « survie » ?

3. Comment la mesurer ?

4. Comment l’estimer ?

5. Comment la prédire ?

QCM 1

• Le pronostic d’une maladie peut être défini par … Dire

la(les) proposition(s) vraie(s)

A. La distinction des malades guéris et des non guéris

B. Le diagnostic des malades guéris

C. La prédiction de la guérison d’un malade

D. La guérison du malade

E. La chance de guérison d’un malade

Distinction Diagnostic / Pronostic médical

• Dia gnostic

Identification d’une

maladie

par des signes

“diagnostiques”

• Pro (g)nostic

Prévision de l’évolution

d’une maladie, de son

degré de gravité

par des facteurs

“pronostiques”

Pronostic et survie

• Le pronostic d’un malade est la prédiction de son devenir

• Pour certaines maladies, l’évolution possiblement

péjorative conduit à s’intéresser au devenir en termes de

“survie”

• Hémato-cancérologie ++++ : à l’origine de nombreux

développements biostatistiques dans les années 1970s

Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, PetoJ, Smith PG. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolongedobservation of each patient. I. Introduction and design.Br J Cancer. 1976 Dec;34(6):585-612.

Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, PetoJ, Smith PG. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolongedobservation of each patient. II. analysis and examples.Br J Cancer. 1977 Jan;35(1):1-39.

« Survie » des malades ?

• Sous-entend une définition en « tout ou rien »

• (sur)vivant/ décédé

• Parler de survie, c’est parler de mortalité !

• À quel moment ?• Sortie de l’hôpital

• J14, J28, J90, …

• Instants plus ou moins précoces

• Implications sur les « survies » (et effets) mesuré(e)s

• Part attribuable à la prise en charge de la pathologie aiguë/chronique

sous-jacente

Exemple : ALLO-ICU

• Cohorte de malades d’hématologie admis en réanimation

• N= 497 malades admis de 1997 à 2011 dans 3 USI

(IGR/Cochin/SLS)

mortalité survie

• 194 décès en réanimation 39% 61%

• 279 décès hospitaliers 56% 44%

• 292 décès à J90 59% 41%

Mortalité/Survie

• Ces pourcentages (vivants/décès) s’interprètent comme

des mesures de prévalence

• Quantifient le problème dans une population (homogène)

• Remarque : une telle analyse de « survie »

• Ignore l’instant de survenue des événements

• Suppose un temps de suivi identique pour tous

Si on a mesuré les dates de décès…

• On peut calculer un « délai de survie », T 0

Délai de survenue d’un événement (le décès) à partir

d’une même date pour tous !

= Délai de transition entre 2 états

• Nécessite de disposer d’un suivi (dates +++)

Admission DCD

début du suivi réalisation de l’événement

tdurée de survie : T

Loi de probabilité de T (1)

t

ttTtPtf

t

)(lim)(

0

• si T est une variable aléatoire discrète : loi de T donnée

par (pour tout t)

f (t) = P (T = t)

• si T est une variable aléatoire continue : densité de

probablité

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 2 4 6 8 10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

32

34

36

38

40

42

44

46

Fonction de répartition, F(t)

• représente la fraction d’individus ayant présenté

l’événement avant ou en t

t

duuftTPtF0

)()()(


Propriétés de F(t)F(t) croissante

F(0) = 0

lim F(t) = 1t

Fonction de survie : S(t) =1-F(t)= P(T > t)

• En pratique : estimation en temps discret

Propriétés de S(t)S(t) décroissante

S(0) = 1

lim S(t) = 0t

1

0 t

)(ˆ tS

1

0t

)(tS


Fonction de risque instantané : h(t)

= densité conditionnelle

• Exemples :

t

tTttTtth

t

)(Plim)(

0

h(t)

Risque constant

modèle exponentiel

h(t)

Risque croissant

modèle de Weibull modèle lognormal

h(t)


Pourquoi l’analyse de ces délais est-elle

particulière ? 2 raisons principales1) Distribution (très) asymétrique : allure exponentielle

Familles de lois particulières

loi exponentielle

loi de Weibull

loi gamma

duree reanimation, jours

Fre

qu

en

cy

0 10 20 30 40 50 600

50

10

01

50

20

02

50

Pourquoi l’analyse de ces délais est-elle

particulière ? 2 raisons principales

2) Certains délais non observés (tous les sujets ne sont

pas décédés en fin d’étude) : « censure » à droite

• Définition : non survenue de l’événement en fin

d’observation : T > tc

• On dit que le délai (vrai) de survie est censuré (à droite)

• Différents mécanismes

• le sujet n’a pas présenté l’événement à la fin de l’étude car le suivi

s’interrompt (censure administrative)

• le sujet a été perdu de vue

Terme devenu générique : « Données de

survie »• Tout délai d’événement « en tout ou rien »

• Tout délai de transition entre 2 états

• À l’instant initial, tous sont dans l’état 0

• On s’intéresse aux transitions vers l’état 1• Ex : durées de séjour USI/hôpital

Admission Sortie

19

• Estimer des fonctions de survie (ou de risque) à

partir d’échantillons et les interpréter

• Comparer ces fonctions pour deux ou plusieurs

groupes

• Étudier l’influence d’autres variables sur la survie

des patients (régression)

But d’une analyse de survie

Quelle mesure de risque?

• Incidence : mesure la vitesse d’apparition des (nouveaux)

cas dans la population

+++ maladies chroniques (hémato-cancérologie)

• En règle, on mesure une incidence cumulée

• Proportion cumulée de sujets avec (ou sans) événement en

fonction du temps

La fonction de survie s’interprète comme une incidence cumulée

S(t) = P(T>t)

Estimation de la fonction de survie

• S(t) : Donne pour chaque temps, la proportion estimée de

patients en vie

• Estimation de KAPLAN et MEIER

• Produit de probabilités conditionnelles d’être en vie en t si

vivant en (t-1)

Chaque sujet participe à cette construction jusqu’à la fin de son observation

Estimation de la (fonction de) survie

• Pour les décédés : le délai de « survie » est observé

• Pour les vivants : le délai de survie (non observé) est au

moins supérieur à leur durée de participation : il est dit

« censuré (à droite) »

• de plus, si la censure est indépendante de la mortalité

des individus, elle est dite « non informative »

= Principe de l’estimation de l’incidence cumulée (des

décès/des survivants) de Kaplan et Meier

exemple

• Données

• P(T>1)=1

• de même pour 2, et 3

23

Sujet Délai d’événement Evénement (1) ;

Censure (0)

A 7 1

B 5 0

C 7 0

D 10 0

E 4 1

1)1(ˆ S

• P(T > 4) = 4/5 = 0.8

• P(T > 5) = P(T>5 | T>4)xP(T>4)= 1x4/5 = 0.8

• P(T > 7) = P(T>7 | T>5)xP(T>5)= 2/3 x0.8= 0.53

• P(T > 8) = 0.53

• …

• P(T > 10) = 0.53

Sujet Délai d’événement Evénement (1) ;

Censure (0)

A 7 1

B 5 0

C 7 0

D 10 0

E 4 1

mois

P(S

urv

ie)

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

E

B A et C

D

QCM 2

• Sur une boite de 258 chocolats, 191 ont été mangés sur une période d’observation maximale de 6H. Que pouvez vous dire ? (plusieurs réponses)

A. Il s’agit de données non censurées car la durée d’observation est fixe

B. Il s’agit de données non censurées car tous les chocolats n’ont pas été mangés

C. Il s’agit de données censurées car tous les chocolats n’ont pas été mangés

D. Le temps de survie médian d’un chocolat est estimé sur les seuls chocolats mangés

E. Le délai de survie du chocolat est aussi son délai de mort

QCM 2







VRAI

FAUX

FAUX

Qu’est ce qu’une donnée censurée ?

Quand la durée d’observation ne permet pas d’observer tous les événements (tous les sujets- ici les chocolats-ne sont pas « décédés » -n’ont pas été mangés- en fin d’étude) : on dit que les données sont « censurées » à droite

• Définition : Non survenue de l’événement en fin d’observation

• Différents mécanismes• le sujet n’a pas présenté l’événement à la fin de l’étude car le suivi

s’interrompt (censure administrative)

• le sujet a été perdu de vue

QCM 2







VRAI

FAUX

FAUX

FAUX

Tous les sujets (ici les chocolats) contribuent à

l’estimation

QCM 2







VRAI

FAUX

FAUX

FAUX

VRAI

Estimation de Kaplan Meier

S(t)=P(T>t)

inclusion

Décès

Vivant en fin

suivi(censure)

tts s

ss

sN

DNtS

:

)(ˆ

• S(t) : Donne pour chaque temps, la proportion estimée de

patients en vie

• Produit de probabilités conditionnelles d’être en vie en t

si vivant en (t-1)

33

Chaque sujet participe à cette construction jusqu’à la fin de son observation

Chaque marche indique la survenue d’un (ou plusieurs) décès

Pas d’estimation après le dernier suivi

34

Les courbes de Kaplan Meier revisitées par Loris, 6 ans

QCM 3

• Que peut on dire de cette courbe?

A. Il s’agit d’une estimation de Kaplan-Meier du délai de survie d’un chocolat

B. Chaque marche d’escalier indique une censure

C. A 2H, il reste 47 chocolats dans la boite des Roses

D. Le délai médian de survie d’un chocolat est approximativement de 2H

E. A 4H, 40% des chocolats de Quality street ont été mangés

QCM 3







VRAI

QCM 3







FAUX

VRAI

Non ! chaque marche

indique la survenue d’un

(ou plusieurs) décès

QCM 3







FAUX

VRAI

VRAI

QCM 3







FAUX

VRAI

VRAI

VRAI

50%

QCM 3







(40% sont « vivants » : n’ont pas été mangés !)

FAUX

VRAI

VRAI

VRAI

FAUX

Remarque 1

• Si la courbe « tombe » sur 0

• Soit tous les individus sont décédés (pas de censure)

• Soit le sujet qui a le suivi le plus long est décédé

42

Remarque 2

• L’aire sous la courbe de survie est la moyenne de survie

• Mais estimation biaisée si dernière observation est une censure

43

On estime la survie moyenne par l’aire sous la

courbe de survie

44

On estime la survie moyenne par l’aire sous la

courbe de survie

45

QCM 4

• Que peut on dire à la lecture de ce tableau ?

A. La survie médiane des chocolats en secteur

médical est de 96 minutes

B. 96% des chocolats ont été mangés

C. 95% des médecins de ce secteur ont mangé les

chocolats entre 83 et 109 minutes

D. La boite de chocolats a été observée pendant

6H

E. 50% des chocolats ont été mangés en au plus

1H et 36 minutes

QCM 4








6H


1H et 36 minutes

VRAI

FAUX

VRAI

QCM 4








6H


1H et 36 minutes

VRAI

FAUX

VRAI

FAUX

IC 95% donne les valeurs plausibles de la médiane conditionnellement aux données

QCM 4








6H


1H et 36 minutes

VRAI

FAUX

VRAI

FAUX

VRAI

QCM 4








6H


1H et 36 minutes

VRAI

FAUX

VRAI

FAUX

VRAI

Contradiction avec le texte !

1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

an

p.d

c

Quelque soit le temps de suivi (date fixe,

ou non)• Que l’on s’intéresse à une prévalence, ou une incidence

cumulée, ces estimations n’ont de sens que dans une

population homogène• Or, il peut exister des différences

EX : prévalence des décès hospitaliers (ALLO-ICU)

selon année selon l’USI …

1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Index

p.d

c2

…. selon les caractéristiques des patients

selon SAPS II

%su

rviv

an

ts

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

233 219 189 178 167 161 156 151 143 139 136 135 saps=42

•2 Expliquer (prédire) la

survie (mortalité)

•Comparaison

•Régression

54

Expliquer la mortalité : comparaison (1)

• Le plus simple : comparaison des morts et des vivants

55

JAMA 2009;302(17): 1872-1879


• Comparer deux courbes de survie

Test du log-rank

• But : tester l’égalité des 2 distributions de survie (et non de 2 taux

de survie à un temps donné)

• Test « non paramétrique » : aucune hypothèse à vérifier !

• En dehors d’une CENSURE NON INFORMATIVE

• Puissance maximale si les risques de décès des 2 groupes sont

proportionnels au cours du temps

• Attention si les courbes se croisent !

56

Test du log-rank

• Généralisation du test du c2 de Mantel-Haenzel

• Principe : construction de k (k = nombre de temps

d’événements) tables 2x2

• Sous (H0) taux de décès commun et conditionnel

aux marges

à tj décès vivants

groupe 1 D1j N1j – D1j N1j

groupe 2 D2j N2j – D2j N2j

Dj Nj - Dj

1)(

)(

21

11

1

11

j

jj

j

j

j

j

jjj

j

j

jjj

N

DN

N

N

N

NDVDVar

N

NDEDE

Exemple

• Chest 2010;137(1):74-80

58

Log-rank

Non

ventiléVentilé

Months

P(Survival)

0 20 40 60 80

0.00.2

0.40.6

0.81.0CCI < 7CCI between 7 and 9CCI > 9

Test du log-rank : différence entre ces trois groupes (P = 0.003)

Etendu à la comparaison de K groupes

Exemple


• Limites

• Comparaisons multiples

• Non prise en compte d’éventuels facteurs de confusion

• Intérêt des « modèles de régression »• Permettent de décrire la distribution d’une variable aléatoire en

fonction de paramètres supposés non aléatoires

• Soit on « binarise » les données (vivant, décédé) et on utilise un modèle de régression logistique

• Soit on utilise un modèle de régression pour données de survie (Cox)

60

• Chest 2010;137(1):74-80

Exemple

61

Un sujet avec NIMV a une cote d’intubation 0.12 fois plus faibleUn sujet sans NIMV a une cote d’intubation 1/0.12=8.3 fois plus élevée

Exemple

• Chest 2010;137(1):74-80

62

Modèles de régression pour délais de

survie• Modèle adapté à la variable à expliquer

• risque (instantané) de décès, l(t)

• Probabilité de décès dans un petit intervalle de temps, sachant qu’on était en vie au début de l’intervalle

• Modèles dits « de survie »• Le plus utilisé est le modèle de Cox (1972)

• Suppose sujets exposés à un seul risque d’événement (censure non informative)

63

Modèle de Cox

• Modèle de régression pour données censurées

• Estimation d’un effet traitement ajusté sur des

covariables pronostiques (recommandations ICH)

• Explique le risque instantané de décès en fonction de

covariables (fixes, mesurées lors randomisation, ou

variables au cours du temps)

• Suppose que l’effet du traitement est fixe dans le temps

(« proportionnalité des risques »)

QCM 5

• Sur le modèle de régression utilisé par les auteurs,

quelle affirmation est fausse ?

A. Il s’agit d’un modèle de Cox

B. C’est un modèle de régression

C. C’est un modèle pour données censurées

D. Il permet d’estimer des HR

E. Il permet d’estimer des OR

QCM 5

• Sur le modèle de régression utilisé par les auteurs,

quelle affirmation est fausse ?

A. Il s’agit d’un modèle de Cox

B. C’est un modèle de régression

C. C’est un modèle pour données censurées

D. Il permet d’estimer des HR

E. Il permet d’estimer des OR

VRAI

VRAI

VRAI

VRAI

Modèle de Cox (1972)

• Modèle de régression pour les fonctions de

risque instantané

• Régression : influence de variables Zi sur l(t)

• Formulation :

soit Z = (Z1, …, Zp)

p

iiiZ

tt 1e).();( 0

ll Z

Fonction de risque instantané

pour un sujet ayant comme

covariables Zfonction de risque

de base

partie dépendant

des covariables

• Intérêt : modèle semi-paramétrique

• la fonction de risque de base n’est pas estimée

• évite d’avoir à supposer un modèle paramétrique

• seul l’effet des covariables sur l(t) est modélisé

• Donne généralement de bons résultats :

robustesse

Rapport des risques instantanés, HR RR

•X binaire

• Si X=1 : l(t)= l0(t) exp(b)

• Si X=0 : l(t)= l0(t) exp(0)= l0(t)

• exp(b) : rapport des risques instantanés (hazard ratio, HR)

pour un sujet avec X=1 par rapport à un sujet avec X=0

•X continue

• exp(b) : HR de 2 sujets différant en X d’une unité

)exp()exp()(

0;

1;

0

0 bt

bt

Xt

Xt

l

l

l

l

yxbbyt

bxt

yXt

xXt

exp

)exp(

)exp()(

;

;

0

0

l

l

l

l

70

Maryline A.

Interprétation HR

• Si HR=1 : pas d’association

• Si HR > 1 : association « positive »

• Le risque d’événement augmente avec la valeur de X

• Si HR < 1 : association « négative »

• Le risque d’événement diminue avec la valeur de X

En pratique

• Appréciation (HR=1 vs HR ≠1) selon un test statistique

• Test significatif si l’intervalle de confiance ne contient pas 1

• Le sens de la relation est donné par les données

71

Hypothèses sous jacentes ?

• Modèle log-linéaire

l(t)=l0(t) exp(b1 X1 + b2 X2 + …)

• Modèle à risques proportionnels

• Effet constant pour une variation d’1 unité de chaque covariable

)(exp;

;211

2

1 xxbxXt

xXt

l

l

72

...22110

XbXbt

tLog

l

l

Modèles de régression

nature de Y modèle de

régression

mesure

d’association

Continue linéaire Coefficient β

Binaire logistique OR

Censurée Cox HR

QCM 6

• Que pouvez vous conclure à la lecture de ce tableau ? (une ou plusieurs réponses)

A. Les Roses sont mangés plus vite que les Quality Street chez tous les médecins

B. Seuls les médecins généralistes préfèrent les QualityStreet

C. La valeur pronostique de la marque des chocolats n’est pas vérifiée chez les hématologues

D. Le HR peut s’interpréter comme un RR

E. On aurait envie de tester l’interaction entre boite et type de médecins/chirurgiens

QCM 6







FAUX

HR < 1: moins d’événement chez les Roses HR>1 :

plus

d’événenemt(un seul est significatif)

QCM 6







FAUX


plus


VRAI

QCM 6







FAUX


plus


VRAI

VRAI

Test NS

QCM 6







FAUX


plus


VRAI

VRAI

VRAI

QCM 6







FAUX


plus


VRAI

VRAI

VRAI

VRAI

Interaction

• Effet (d’un traitement, d’un facteur

d’exposition/pronostique) différent selon une

caractéristique de la maladie/ de l’étude

QCM 6HR < 1: moins d’événement chez les Roses HR>1 :

plus


Conclusion

• Toujours s’interroger sur la question posée

• Prévalence/incidence

• Et les implications pour le recueil de données

• Événements seuls/Dates ?

• Bien sûr, ne pas oublier les covariables d’intérêt

• Modifiant possiblement la survenue de ces événements

Documents

UE11 DE BIOMÉDECINE QUANTITATIVE L3...Br J Cancer. 1976 Dec;34(6):585-612. Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG. Design