UN JOUR DE TRAITEMENT EFFICACE PAR ARTESUNATE+

SULFAMETHOXYPYRAZINE/PYRIMETHAMINE

Louis PENALIChef de l’Unité de paludologie

Institut Pasteur de Côte d’Ivoire (ABIDJAN)

PLAN DE PRESENTATION L e poids du paludisme

Traitements du paludisme simple, de la chloroquine aux CTA

Essais cliniques visant la mise sur le marché d’antipaludiques d’administration simple

POIDS DU PALUDISMERalentissement de la croissance économique

16 mds USD perdus en 2005

Résistances Pf ⇒ Obstacle à la PEC +++

Paludisme ⇔ Pauvreté

Obstacle au développement économique et social des nations

ODM ⇒ Lutte contre la Paludisme

Problème de Santé Publiqueen Afrique Subsaharienne

Première cause de consultation dans nos Formations Sanitaires (60 %)

Responsable de plus de 60 % des raisons d ’hospitalisation des enfants de moins de 5 ans et de + de 35% des femmes enceintes.

Représente 33% de toutes les causes de mortalité. Responsable de 172 décès d’enfants de moins de 5

ans par jour (près de 3000 enfants/j au niveau mondial)

Transmission: modalités différentes selon écologies

CYCLE DE LA MALADIE

Traitements Antipaludiques1.SCHIZONTOCIDES SANGUINS EN

MONOTHERAPIE Amino-4-Quinoléines essentiels Chloroquine Amodiaquine

Antifoliques (sulfamides) et Antifoliniques(Proguanil, Pyriméthamine)

Arylamino-alcools (MF, HF…) Dérivés Artémisinine2. GAMETOCYTOCIDES

Dérivés Artémisinine⇨ Artémisinine = Qinghaosu : principe actif isolé

d’Artemisia annua L.

⇨ Plusieurs dérivés développés(1) Artésunate(2) Artéméther : soluble dans l’huile(3) Artééther(4) Dihydro-artémisinine

⇨ Peu d’effets secondaires⇨ Inhibition de la gamétocytogénèse: réduction de la transmission

LA PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DU PALUDISME: Principes fondamentaux

Éléments fondamentaux de la stratégie de lutte antipaludique: Diagnostic précoce Traitement rapide

Utilisation antipaludique efficace: Diminuer la durée de la crise Réduire la fréquence des complications Réduire les risques de décès

Situation dans les pays: absence d’antipaludiques efficaces et accessibles avec une bonne compliance au traitement

OBJECTIFS DES TRAITEMENTS ANTIPALUDIQUES

Obtenir une guérison rapide sans rechute ou ré-infestation pdt une longue durée

Réduire la morbidité y compris les cas d’anémie

Prévenir l’évolution vers les formes graves, voire la mortalité

Réduire l’impact de l’infestation placentaire et le paludisme de la FE

Réduire les risques d’émergence ou d’augmentation des résistances

Mais Résistances à la chloroquine+++

LA RESISTANCE DE PF AUX ANTIPALUDIQUES

Définition

Aptitude d’une souche de parasite à survivre ou se multiplier malgré l’administration et la bonne absorption d’un médicament donné à des doses égales voire > à celles recommandées

Evolution Chloroquinorésistance Pf

Constats simples

Tout indiquait que l’efficacité de la CQ n’était plus du tout satisfaisante

Dans les années 2000, augmentation du taux de P. falciparum CQR (> 50%)

Problématique du changement de stratégie de PEC des cas

Fallait-il vraiment remplacer la chloroquine ?

Morbidité/Mortalité – Résistance - Anémie : létalité importante- Décès : mortalité infanto-juvénile globale

(Trape et al. 1984-1995 Sénégal)

Problématique du changement de stratégie de PEC des cas

Problématique du changement de stratégie de PEC des cas

Fallait-il vraiment remplacer la chloroquine ?

OUI

Critères de Changement de stratégie thérapeutique

CHOIX EN FONCTION DES PARAMÈTRES

Capacité à retarder chimiorésistances Commodité d’administration Sécurité d’emploi (safety) Autres stratégies adoptées dans le pays Niveau de transmission du paludisme dans le pays Accessibility Affordability Observance

Par quoi fallait-il changer? Autres Monothérapies??

CT?

CTA?

??

PRINCIPE DES COMBINAISONS Molécule Courte T 1/2+ Mol. Longue T1/2

Effet immédiat de l’artémisinine: réduction de la biomasse parasitaire

Plasmodies résistantes: exposées aux conc. maximales de l’autre antipaludique ⇒faible probabilité d’apparition de mutants résistants

Mol. à T1/2 trop longue: élimination du 1er Principe actif, persistance du 2è seul ⇒ pression sélective sur les nouvelles infestations

PRINCIPALES CT SUR LA MARCHÉ Artéméther/Luméfantrine Artésunate + AQ si efficacité de AQ bonne

Côte d’Ivoire : 97-99%

Artésunate + SP si efficacité de SP bonneCôte d’Ivoire : 10%

Artésunate + Sulfaméthoxypyrazine-PyriméthamineCôte d’Ivoire : 97-98%

Amodiaquine + SP si efficacité bonne de SP et AQCôte d’Ivoire : 97-98% (AQ),10% (SP)

Artésunate + Méfloquine

CTA EN AFRIQUE

1°Artésunate + Amodiaquine (actuellement en DFC)

2 °Artéméther + Luméfantrine (6 doses)

PERSPECTIVES CTA DFC: amélioration observance

Groupe des Ferroquines

Antiprotéases

Molécules issues de la pharmacopée traditionnelle Vaccin antipaludique (Qques candidats )

UNE ALTERNATIVE POSSIBLE:

L’artesunate/sulfamethoxypyrazine/pyrimethamine

(As/SMP/Pyr; differents comprimes en co-blister)

Un jour de traitement efficace par

Artésunate+Sulfamethoxypyrazine/pyriméthamine DFC

L. PENALI & F.H. Jansen

Intern J of Inf Dis, 2008, 12, 430-437

Etude comparative, randomisee (deux bras) AS+SMP/P

3jours versus AS+SMP/P 1 jour

Realisee a Anonkoua-Koute (proche d’Abidjan)

Fondee sur les directives de l’OMS

Protocole soumis et accepté par le Comité National

d’Ethique

DESIGN ET SITE D’ETUDE

Objectif principal:

Comparer l’efficacite du traitement en trois doses de

As+SMP/P FDC sur 24 heures avec le traitement en ‘trois

doses de As+SMP/P FDC sur 3 jours chez les patients

atteints de paludisme simple a P. falciparum.

OBJECTIFS

Objectifs secondaires : Evaluer et comparer dans les

deux bras :

- Clearance parasitaire ,

- Clearance de la fievre ,

- Taux de re-infection,

-Tolérance génarale

-Tolérance au niveau des organes

OBJECTIFS

Au moins 100 patients ont ete inclus dans chaque bras:

En tenant compte de 10 % d’exclusions possibles, l’etude a

necessite l’inclusion de 220 patients au total

L’efficacite du traitement et la proportion des effets

indesirables ont ete comparees entre les deux bras en

utilisant le test exact de Fisher

METHODES STATISTIQUES

La clairance thermique entre les deux bras a ete

comparee avec le test de Wilcoxon

Parametres statistiques determines avec SAS v 9.1.3

IC 95 % determines avec Stat-Xact 3.0.1

Temperature et parasitemie moyennes entre bras

comparees par un test t d’independance realise avec SPSS

METHODES STATISTIQUES (2)

Le recrutement s’est fait au centre de santé sur la base

d’un consentement éclairé conformément aux guidelines ICH

Toute presomption de paludisme etait confirme par des

examens parasitologiques

En cas de positivite le participant est inclus s’il donne son

consentement eclaire

METHODOLOGIE(1)

Au cours du suivi, les examens biologiques , la

temperature corporelle, et les gouttes epaisses sont effectues

aux jours 1, 2, 3, 7, 14, 21, and 28

La distinction entre recrudescence et re-infection a ete

etablie apres analyse moleculaire des genes msp1, msp2,

and glurp a partir d’echantillon de sang obtenus sur papier

filtre.

METHODOLOGIE(2)

Les participants sont assignes a un des bras en fonction

du numero de randomisation

Traitements administres en fonction du poids

Medicaments administres par voie orale en presence de

l’investigateur

Un membre de l’equipe de recherche evalue, en aveugle,

l’efficacite therapeutique et le suivi des effets indesirables

ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS (3)

Groupe A Groupe B

Bras

‘three-dose

As+SMP/P FDC

over 3 days’

‘three-dose

As+SMP/P FDC

over 24 hours’

Dose1 cp/jr

pendant 3 jrs1 cp x 3/jr

Nombre de

patients 111 110

ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS (2)

Artesunate (mg)

Sulfa-methoxy-pyrazine

(mg)

Pyrime-thamine

(mg)

Adulte > 40 kg 200 500 25 Enfant et

adolescent 100 250 12.5

Enfant et nourrisson(5 -15 kg)

50 125 6.25

DOSAGES DES MEDICAMENTS (1)

Principal :

- RCPA a J 28, PCR-corrigé = absence de parasitemie a

J28 independamment de la temperature axillaire, sans

avoir rencontre les criteres d’ETP, ETT, EPT

- Seuls les echecs sont pris en compte dans l’evaluation

de l’antimalarique: bien distinguer les reinfection des

echecs

CRITERES DE JUGEMENT (1)

Secondaires: Clearances thermique et parasitaire

- Les temperatures moyennes, le pourcentage de patients

apyretiques (<37.5 ̊ C), la moyenne des parasitemies par

jour de suivi dans chaque groupe avaient été comparés

- Le delai de la clairance thermique = temps qui separe

prise de la premiere dose du debut de la baisse de la

temperature corporelle a 37.5 ̊ C ou en deca pendant au

moins 48 h

CRITERES DE JUGEMENT (2)

Les participants absents aux jours de visite (days 1, 2, 3,

7, 14, 21, and 28) etaient systematiquement recherchés

Les perdus de vue etaient exclus de l’etude et remplaces

En cas d’echec au traitement le participant concerné

sortait de l’etude et pris en charge

SUIVI DES PATIENTS (1)

Resultats

Moyenne des parasitemies: pas de difference statistique

significative (Table 4)

Aucune parasitemie observee apres J2 (Figure 3)

1 patient du groupe de 24-heures a montre un echec

clinique tardif a J21 confirme par la PCR

RESULTATS

Les deux regimes sont hautement efficaces avec un taux

de succes de 100 % (111/111) pour le traitement de 3-jour

et de 99 % (109/110) pour le traitement de 24-heure (Table

5)

RESULTATS(3)

CONCLUSION Très bonne efficacité des 2 régimes de

traitement

Tolérance générale et au niveau des organes très bonne

Prédiction d’une bonne observance