Upload
others
View
4
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Alléger, Simplifier ou InterrompreDe nouveaux produits : une nouvelle donne ?
Prof. Jacques REYNES
Centre Hospitalier Universitairede MONTPELLIERFRANCE
SFLS Tours 22 Octobre 2004
J. Reynes Octobre 2004
France :Quels patients, quels besoins ?
J. Reynes Octobre 2004
France :Quels patients, quels besoins ?
• Plus du 1/3 des patients en prise en charge tardive (CD4 < 200
et/ou SIDA) avec persistance d’une mortalité initiale
• Près de 60 % des patients avec contrôle virologique
(CV < 500 copies) mais lipodystrophiques!
• Environ 5 % en situation d’échec sévère
(CD4 < 200 et CV > 30 000/ml)
J. Reynes Octobre 2004
Nouveaux antirétroviraux
• Inhibiteurs de protéase:
– Atazanavir
– Tipranavir
• Inhibiteurs d’entrée
– Fusion (gp41) : T20
– Attachement récepteurs (gp120/CD4, CCR5/CXCR4)
J. Reynes Octobre 2004
Efficacy and Safety of Atazanavir (ATV) With Ritonavir (RTV) or Saquinavir (SQV)
vs Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) in Patients Who Have Experienced Virologic Failure
on Multiple HAART Regimens
48-Week Results From BMS AI424-045
E DeJesus, B Grinsztejn, C Rodriguez, L Nieto-Cisneros, J Coco, A Lazzarin, K Lichtenstein, M Johnson, T Kelleher, A Rightmire, S Sankoh, and R Wilber
J. Reynes Octobre 2004
*Both ATV regimens vs LPV/RTV:P*Both ATV regimens vs LPV/RTV:P--value < 0.0001value < 0.0001
BMS-045 : Bilan lipidique à S24BMS-045 : Bilan lipidique à S24
-8 -10 -7-2
-9 -11
-1
-14
3
-4
31
0
-30
-10
10
30
50
TC LDL-C HDL-C TG
% m
oyen
de
varia
tion
*
*
ATV 300/RTV
LPV/RTVLPV/RTV
ATV 400/SQVATV 400/SQV
Badaro IAS 2003, abs 118
J. Reynes Octobre 2004
Primary Endpoint: Virologic Efficacy Through 48 Weeks
Time Averaged Difference Estimate: ATV/r - LPV/r: 0.13 log10 c/mL. [97.5% CI: -0.12, 0.39]ATV/SQV - LPV/r: 0.33 log10 c/mL. [97.5% CI: 0.07, 0.60]
BMSBMS--045: Experienced (boosted ATV vs boosted LPV)045: Experienced (boosted ATV vs boosted LPV)
-1.87-1.93
-1.55
Study Week
-3
-2
-1
0
2 4 8 12 16 24 32 40 48
Mea
n H
IV-1
RN
A
Cha
nge
from
Bas
elin
e(lo
g 10
c/m
l)
ATV/rLPV/rATV/SQV
baseline
J. Reynes Octobre 2004
CD4 Cell Count Change from Baseline Through 48 Weeks
BMSBMS--045: Experienced (boosted ATV vs boosted LPV)045: Experienced (boosted ATV vs boosted LPV)
72
110121
baseline
ATV/r (n=120)
ATV 400/SQV (n=115)LPV/r (n=123)
2-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
4 8 12 16 24 32 40 48
Weeks
CD4
Chan
ge (c
ells
/mm
3)
J. Reynes Octobre 2004
Entrée du VIH :quel paysage fin 2004?
J. Reynes Octobre 2004
FusionComplète
Liaison au CD4
HR1-HR2interaction
CCR5 CXCR4
VIH
HIVgp120
Ancrage
CD4
Liaison au Corecepteur
Lymphocyte CD4
HIV
HIV
HIV
gp41
gp41
Entrée VIH : Etapes
gp120
J. Reynes Octobre 2004
Entrée du VIHquel paysage ?
• T20
• Anti CCR5
– SCH-D
– UK-427,857
– GW 873140
J. Reynes Octobre 2004
Réactions au site d’injection
J. Reynes Octobre 2004
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24
1. Minimes
2. Modérées
3. Sévères (limitant activités
ou nécessitant analgésique)Semaines
% d
e R
SI
TORO 1 et 2 : Prévalence des réactions au site d’injection
ΝΒ: seulement 3 % d’arrêts liés au Réactions locales
J. Reynes Octobre 2004
T20non prescription = perte de chance ?
J. Reynes Octobre 2004
TOROs :quelles données ?
J. Reynes Octobre 2004
TORO 1: Continent américainTORO 2: Europe & Australie(TORO = T-20 vs. Optimized Regimen Only)
• Etudes randomisées ( 2 TO+T20 / 1TO)• Injection par le patient 90 mg BID sous-cutanée• Patients ayant reçu les 3 classes d’antirétroviraux
et CV > 5 000 copies/ml• Près de 1 000 patients (Toro 1: 491, Toro 2: 504)
Evaluation du T20 en addition à un traitement optimisé (TO)
J. Reynes Octobre 2004
TORO 1 & TORO 2: Protocol study design
– 6
Stable regimen
Screening period
ENF+OB
OB
BL 8 16 24 48
– 4
Sample for GT/PT*
Weeks
Randomized 2:1, thenstart ENF+OB or OB
Switch permitted at virologicalfailure** or at week 48
*GT = Genotypic Testing; PT = Phenotypic Testing
**Criteria for virological failure based on 2 consecutive values: 1. <0.5 log10 decrease from baseline starting at week 6 and 82. <1.0 log10 decrease from baseline starting at week 14 and 163. ≥≥≥≥2 log response and >1 log rebound at any time
Data following virological failure not included in primary efficacy analyses
J. Reynes Octobre 2004
Demographics and baseline characteristics
8 (2.4)18 (2.7)≥ 5
21 (6.3)44 (6.7)4
61 (18.3)108 (16.3)3
93 (27.8)174 (26.3)2
95 (28.4)194 (29.3)1
53 (15.9)112 (16.9)Baseline GSS score, n (%) 0
77Median duration of prior ARV exposure (years)
1212Median number of prior ARVs
286 (85.6)523 (79.1)
Prior AIDS-defining event, n (%)
9788Median CD4 counts (cells/mm3)
5.095.10Mean plasma HIV-1 RNA (log10 copies/ml)
334661Number of patients
OBENF + OB
J. Reynes Octobre 2004
TORO 1 & 2: efficacy at week 48
-1.48
-0.63
-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
0
Least Squared Means Log Change from Baseline - Intent-to-Treat Population (LOCF)
Delta=0.85p<0.0001
ENF + OBn=661
OB n=334
Mea
n ch
ange
in H
IV-1
RN
Afr
om b
asel
ine
at w
eek
48
Based on combined TORO 1 and TORO 2 database
J. Reynes Octobre 2004
Benefit seen at week 24 is maintained at week 48:Percent responders at week 24 and week 48 (ITT)
47.2
37.432.7 30.4
15.9 18.324.9
12.015.017.1
6.3 7.8
0
20
40
60
80
100
% o
f pat
ient
s
ENF+OB OB
Week< 50 copies/mL
48 48 48≥≥≥≥1 log drop
from BL< 400 copies/mL
N=661 N=334
24 24 24
J. Reynes Octobre 2004
CD4+ cell count adjusted means change from baseline intent-to-treat population (LOCF) TORO 1 & TORO 2
+ 71
+ 91
+ 35+ 45
0
50
100
W 24 W 48Study week
Cha
nge
from
BL
(cel
ls/m
m3 )
ENF+OB OB
P<0.0001
P<0.0001
J. Reynes Octobre 2004
TOROs à 96 semaines
J. Reynes Octobre 2004
Patient disposition (%) at 96 weeks
6.5%1.9%10.3%Admin/other 00%< 1%Abnormality of laboratory test
9.6%0%7.2%Injection site reaction 9.1%11.5%12.1%Adverse events
Switch to FUZEON + OB
n = 230n = 104
1.3%1.9%1.2%Failure to return 5.6%10.5%5.6%Refused treatment 16.5%12.5%10.1%Insufficient therapeutic response
1.7%< 1%< 1% Death
50.4%39.4%47.7%Total number of patients withdrawn
YesNo
OB (n = 334)
FUZEON + OB (n = 663)
Arastéh et al. XVth IAC Bangkok, 2004, MoOrB1058
J. Reynes Octobre 2004
FUZEON + OB RNA and CD4 mean change from baseline (On-Treatment)
-2.0
-1.0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Study Week
RN
A m
ean
chan
gefr
om B
LC
D4
mea
n ch
ange
from
BL
Viral load0
50
100
150
CD4119
166
- 2.07- 1.90
661 495 352661 478 337
VLCD4
J. Reynes Octobre 2004
TOROs :un bénéfice précocement observé
J. Reynes Octobre 2004
Time to HIV-1 RNA ≥ 1 log10 copies/ml change from baseline up to week 24
(ITT, Median estimated from all patients, discontinuation = censored)1.00
Prop
ortio
n w
ith re
spon
se
0.75
0.50
0.25
0
Time to ≥≥≥≥ 1.0 log10 decrease from baseline, days
0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140 154 168 182 196 210
ENF + OBOB
J. Reynes Octobre 2004
Median change in CD4 cell count from baseline over the first 28 days of therapy
(ITT and GSS subgroups)
ENF + OBOB
Cha
nge
from
bas
elin
e in
CD
4 co
unt (
cells
/mm
3 )
628 313ITT GSS = 0
106 49n =
4438
10
22
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
J. Reynes Octobre 2004
TOROs :le temps perdu …
L’expérience des « switch » patients
J. Reynes Octobre 2004
Patients who switch from OB arm to FUZEON + OB arm – “Switch” Patients
Switch permitted at virological failure* or at week 48
– 6
BL 8 16 24 48
– 4
Weeks 96
FUZEON + OB
“SWITCH” PATIENTS
OB
OB
* Criteria for virological failure based on 2 consecutive values: 1. < 0.5 log10 decrease from baseline starting at week 6 and 82. < 1.0 log10 decrease from baseline starting at week 14 and 163. ≥≥≥≥ 2 log10 response and > 1 log10 rebound at any time
J. Reynes Octobre 2004
Mean HIV-1 RNA change from baseline
FUZEON+OB: 661
SW: 230
(All switch patients; including data before and after switch)
FUZEON+OBSW (OB →→→→ FUZEON+OB)
Study week
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Mea
n ch
ange
from
BL
in v
iral l
oad
(log 1
0co
pies
/ml)
495
171
352
121
J. Reynes Octobre 2004
Mean CD4+ cell count change from original baseline
(All switch patients; including data before and after switch)
FUZEON+OBSW (OB →→→→ FUZEON+OB)M
ean
CD
4 ch
ange
from
BL
(cel
ls/m
m3 )
FUZEON+OB: 661
SW: 227
478
169
337
121
0
25
50
75
100
125
150
175
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Study week
J. Reynes Octobre 2004
TOROs :qui en profite ?
J. Reynes Octobre 2004
TORO 1 & 2: influence du GSS (S24)
Genotypic Sensitivity Score
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
00 1 2 3 4 5
*p≤≤≤≤0.05
*
*
***
Change frombaseline log10
HIV-1 RNA
Delfraissy et al. 10th CROI, 2003; abstract 568
ENF + OBn=661
OBn=334
J. Reynes Octobre 2004
CD4+ cell count adjusted mean change from baseline, week 48 (ITT, LOCF) by BL GSS
+ 57
+ 88
+ 116
+ 31+ 47
+ 70
0
25
50
75
100
125
150
0 1 ≥≥≥≥2
Cha
nge
from
BL
(cel
ls/m
m3 )
**
GSS 0 1 ≥≥≥≥2
ENF+OB 110 191 340
OB 52 93 180
*
*P<0.05
Genotypic Sensitivity Score (GSS)
ENF+OB OBN=661 N=334
J. Reynes Octobre 2004
49.221.6
Time to return to baseline
0
50
100
150
200
250
300
350
0 20 40 60 80 100Month
CD
4 co
unt (
cells
/mm
3 )
ENF + OBOB
290
212
Peak CD4 cell count at VF
CD4 cell count on ENF + OB or OB
J. Reynes Octobre 2004
T20 :quelles limitations ?
J. Reynes Octobre 2004
T20 :quelles limitations ?
• Coût• Acquisition rapide de résistance possible
• Administration sous-cutanée bi-quotidienneet réactions locales
J. Reynes Octobre 2004
Résistance au T-20
CROI 2003 - D'après M.L. Greenberg, Durham, abstract 141, actualisé
Augmentation de l’IC50par rapport à la souche initiale
Mutations situées au niveau des AA 36 à 45 de
la gp41
9 (5-17)5N43N/D
15 (10-26)6V38M
26 (8- 401)19N43D
32 (15-60)6G36D
36 (8-324)8V38V/A
42 (10-185)27V38A
Moyennen
Fréquence et impact sur la résistance phénotypique selon le type de mutation sélectionné
Adherence to enfuvirtide and to background antiretroviral
therapy over 48 weeks and its impact on treatment efficacy
Witek J et al.,XV International AIDS Conference,
11−16 July 2004Poster WePeB5822
J. Reynes Octobre 2004
Overall adherence to treatment regimen
293 (87.7%)576 (87.1%)610 (92.3%)≥≥≥≥ 85%279 (83.5%)543 (82.1%)595 (90.0%)≥≥≥≥ 90%254 (76.0%)474 (71.7%)555 (84.0%)≥≥≥≥ 95%204 (61.1%)339 (51.3%)442 (66.9%)100%
Adherence, n (%)
334661661Number of patients
OBENF + OBENF component
OBENF + OB
J. Reynes Octobre 2004
Virological response by treatment arm and overall adherence
p < 0.0001
p = 0.559
Patie
nts
(%) w
ith H
IV-1
RN
A <
400
copi
es/m
lat
48
wee
ks
ENF + OBOB
Adherence to entire regimen (ENF + OB or OB)≥≥≥≥ 85% < 85%
192/576 37/293 9/85 3/41n =
12.6 %
7.3 %
10.6 %
33.3 %
0
5
10
15
20
25
30
35
J. Reynes Octobre 2004
T20 :quels avantages ?
J. Reynes Octobre 2004
T20 :quels avantages ?
• Puissance ajoutée
• Résistance croisée évitée
• Action extra-cellulaire
– Prévention de l’infection
– Toxicité/ Interaction
J. Reynes Octobre 2004
T20 :quelles ouvertures ?
J. Reynes Octobre 2004
T20 :Ouvertures et nouveaux usages
• Accidents d’exposition
• Patients “naïfs”– Pb interactions (tuberculose, VHC)
– Induction-maintenance
• Patients prétraités
– Grossesse
– Induction-maintenance
J. Reynes Octobre 2004
INDEED
INDuction withEnfuvirtide
in ExperienceD patients
J. Reynes Octobre 2004
INDEED - Rationnel• Succès virologique chez le patient prétraité lié au
nombre de molécules actives utilisées (démonstration dans TORO)
• Pour certains nucléosidiques et inhibiteurs de protéase, l’acquisition de une ou deux mutations supplémentaires / à mutations déjà acquises est susceptibles de leur faire perdre leur activité
• Les contraintes d’injection pour le T20 rendent son utilisation prolongée peu attractive
J. Reynes Octobre 2004
INDEED - Rationnel• L’utilisation du T20 sur une période initiale est
susceptible, en complément d’un traitement optimisé, d’augmenter la puissance antirétrovirale et de réduire le risque d’acquisition de résistance pour les autres produits
• L’arrêt du T20 est « tentant » une fois l’indétectabilitéobtenue mais cette possibilité d’interruption n’est pas validée
J. Reynes Octobre 2004
INDEED - Schéma
S0
Patients en échec virologique(1 000 – 100 000 copies/ml)avec persistance d’au moins 2 ARV actifs sur génotype
Induction
TOp + T20
< 50 cp/ml
50 – 400
> 400 copies
S28 S52Relais
TOp
TOp + T20
TOp + T20
sortie
S24
J. Reynes Octobre 2004
Anti CCR5 :quelles problématiques ?
J. Reynes Octobre 2004
Etude SCH C chez sujets VIH+
Days0 5 10 15 20 25 30
Log1
0 C
hang
e fr
om B
asel
ine
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
Placebo (n = 4)25 mg BID (n = 12)50 mg BID (n = 12)
Dosing Washout
Reynes
CROI 2002
J. Reynes Octobre 2004
SCH-D• Diminution dose-dépendante de la charge virale
CROI 2004 - D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé
Varia
tion
de C
V (lo
g 10
copi
es/m
l)
0,5
0,0
- 0,5
- 1,0
0 30
Période de traitement
10 20 25Jours
155
- 1,5
10 mg x 2/j 25 mg x 2/j Placebo50 mg x 2/j
J. Reynes Octobre 2004
J. Reynes Octobre 2004
Anti CCR5 :quelles problématiques ?
• Voie orale, faible toxicité
• Problématique de populations R5/X4
• Problématique de résistance et d’association
(interactions)
� Phases III
J. Reynes Octobre 2004
IE: ce qui est envisageable
• ASSOCIATIONS– Avec ARV “classiques”– Interactions anti-CCR5 et CytP450– Entre eux (synergie)
• CONTRAINTES– Voie parentérale– Barrière génétique basse
• INNOVATION et PRUDENCE– Cible cellulaire– Populations virales
J. Reynes Octobre 2004
Fin(provisoire)…
Inhibiteurs d’entréeMontpellier24 juin 2005