Utilisation de la phylogénie pour reconstruire l'histoire

Utilisation de la phylogenie pour reconstruirel’histoire evolutive des proteines:

resurrection de genes et detection de lacoevolution

Julien Dutheil1

<[email protected]>

1Institut des Sciences de l’Evolution (ISE-M),UMR CNRS 5556, Universite Montpellier 2, France

http://kimura.univ-montp2.fr/∼jdutheil/Cours/

22 Mars 2007

Julien Dutheil (Universite Montpellier 2) Ancestral Sequence Reconstruction 22 Mars 2007 1 / 39

[email protected]

http://kimura.univ-montp2.fr/~jdutheil/Cours/

Introduction

... sequences ancestrales?

Bio-sequence (ADN, ARN, codon, proteine) putative d’unorganisme aujourd’hui eteint.


Introduction



... reconstruction?A l’exception de quelques cas particuliers(ADN ancien), lessequences ancestrales ne sont pas observees et doivent etreinferees a partir des sequences contemporaines de leursdescendants.


Introduction



... reconstruction?A l’exception de quelques cas particuliers(ADN ancien), lessequences ancestrales ne sont pas observees et doivent etreinferees a partir des sequences contemporaines de leursdescendants.

... quel interet?Assez proche de celui de l’etude des fossiles: permet d’obtenirune image du passe afin de mieux comprendre le present.

En pratique, on ne dispose pas toujours d’ADN fossile, surtoutlorsqu’on s’interesse aux periodes tres anciennes.


Plan de la presentation

1 Reconstruction des sequences ancestrales

2 Applications: resurrection de genes

3 Cartographie de substitutions

4 Application: detection de la coevolution au niveau moleculaire


Reconstruction des sequences ancestrales

Princippe

Parcimonie: calcule du scoreet des etats ancestrauxsimultanement (algorithme deFitch)

A

A

A

G

G

G

G

A

G

G

G

G

G



Princippe


Mais plusieurs reconstructionsavec le meme score

A

A

A

G

G

G

G

A

G

G

A

A

G



Princippe


Mais plusieurs reconstructionsavec le meme score

Les approches probabilistespermettent d’evaluer laprobabilite de chaque scenario

A

A

A

G

G

G

G

A

G

G

A

A

G



Modeles, parametres, variables aleatoires etvraisemblance

Parametres: arbre (topologie + longueurs de branches), matricede substitutions (Q),. . .




Parametres: arbre (topologie + longueurs de branches), matricede substitutions (Q),. . .Variables aleatoires: etats ancestraux, distribution des vitessesd’evolution,. . .




Parametres: arbre (topologie + longueurs de branches), matricede substitutions (Q),. . .Variables aleatoires: etats ancestraux, distribution des vitessesd’evolution,. . .Recurrence de FELSENSTEIN:

Li(Tn, xn) =

1 if Tn est une feuille avec l’etat xn au site i,0 if Tn est une feuille avec l’etat 6= xn au site i,(∑

xn1

pxn,xn1 (tn1) × Li(Tn1, xn1)

)

×

(∑

xn2

pxn,xn2 (tn2) × Li(Tn2, xn2)

) autrement.

n1 et n2 sont les descendants du noeud n.Tous les pxn,xn1 et pxn,xn2 sont donnes par eQ×t .

Tn, xn

Tn1, xn1

Tn2, xn2

tn1

tn2



Estimation et reconstruction

Estimation des parametres: maximum de vraisemblance





Reconstruction des variables aleatoires non-observees: approchebayesienne

Pr(X |D,Θ) = Pr(D, X |Θ)/Pr(D|Θ)

[X=variable, D= donnees, Θ=parametres]







[X=variable, D= donnees, Θ=parametres]Dans cette equation Θ est considere connu, ce qui n’est pas lecas. Deux approches sont utilisees:

◮ Utiliser une distribution a priori de Θ (full bayesian = bayesienhierarchique)

◮ Utiliser une distribution ”degeneree”, telle Θ = Θ, l’estimateur MLde Θ (bayesien empirique)







[X=variable, D= donnees, Θ=parametres]Dans cette equation Θ est considere connu, ce qui n’est pas lecas. Deux approches sont utilisees:

◮ Utiliser une distribution a priori de Θ (full bayesian = bayesienhierarchique)

◮ Utiliser une distribution ”degeneree”, telle Θ = Θ, l’estimateur MLde Θ (bayesien empirique)

Le terme ”bayesien empirique” a ete initialement introduit parZIHENG YANG pour le probleme de la reconstruction de sequenceancestrales [Yang et al., 1995].



La reconstruction marginale (YANG)

V

A

V

D

D

E

V

x? Etat d’un noeud particulier (x)




V

A

V

D

D

E

V


La probabilite de chaque etat au site iest donnee par:

Pr(Xi = x |D,Θ) =Pr(x , D|Θ)

Pr(D|Θ)

=Li ,x

Li




V

A

V

D

D

E

V


La probabilite de chaque etat au site iest donnee par:

Pr(Xi = x |D,Θ) =Pr(x , D|Θ)

Pr(D|Θ)

=Li ,x

Li

On retient l’etat avec la probabilitemaximale.



La reconstruction jointe (YANG)

V

A

V

D

D

E

V

x2?x3?

x6?

x4?

x5?

x1?

Etats de tous les noeuds ({x1 . . . xn})




V

A

V

D

D

E

V

x2?x3?

x6?

x4?

x5?

x1?


La probabilite d’un scenario au site iest donnee par:

Pr(X 1i = x1, . . . , X n

i = xn|D,Θ)

=Pr(x1, . . . , xn, D|Θ)

Pr(D|Θ)

=Li ,x1,...,xn

Li




V

A

V

D

D

E

V

x2?x3?

x6?

x4?

x5?

x1?



Pr(X 1i = x1, . . . , X n

i = xn|D,Θ)

=Pr(x1, . . . , xn, D|Θ)

Pr(D|Θ)

=Li ,x1,...,xn

Li

On retient le scenario ayant laprobabilite maximale




V

A

V

D

D

E

V

x2?x3?

x6?

x4?

x5?

x1?



Pr(X 1i = x1, . . . , X n

i = xn|D,Θ)

=Pr(x1, . . . , xn, D|Θ)

Pr(D|Θ)

=Li ,x1,...,xn

Li

On retient le scenario ayant laprobabilite maximale

Probleme du nombre de scenarios!



En pratique. . .

Le logiciel PAML (Phylogenetic Analysis using MaximumLikelihood) de YANG permet de reconstruire les sequencesancestrales selon les methodes marginales et jointes



En pratique. . .


TAL PUPKO a propose un algorithme permettant d’effectuer lesreconstructions jointes rapidement, implemente dans leprogramme FastML [Pupko et al., 2000]



En pratique. . .


TAL PUPKO a propose un algorithme permettant d’effectuer lesreconstructions jointes rapidement, implemente dans leprogramme FastML [Pupko et al., 2000]

FastML implemente egalement un algorithme heuristique poureffectuer des reconstructions jointes avec une distributionnon-uniforme des taux d’evolution (loi Γ)



Quelques remarques

L’union des reconstructions marginales n’est pas egale a lareconstruction jointe. Les deux ont d’autant plus de chances dedifferer que l’arbre contient des longues branches.



Quelques remarques


La reconstruction depend du modele et des parametres, incluantbien sur la phylogenie. Il est donc souvent utile de comparer lesreconstructions selon differents modeles.



Quelques remarques


La reconstruction depend du modele et des parametres, incluantbien sur la phylogenie. Il est donc souvent utile de comparer lesreconstructions selon differents modeles.La reconstruction est incertaine! On peut:

◮ verifier l’ecart entre les probabilites maximales et les suivantes,◮ echantillonner plusieurs sequences parmi les probabilites

posterieures (plus satisfaisant, mais souvent plus couteux!)


Applications: resurrection de genes







Principe

Reconstruire une ouplusieurs sequencesancestrales in silico



Principe


Synthetiser la proteinecorrespondante

ATTAGCATCGATACTGCGTTGCGTGCCAAC

Synthese

Amplification (PCR)

Clonage dans vecteur

Expression dans une cellule

Purification de la proteine

Analyse



Principe



Etudier lescaracteristiques de laproteine ancestrale

ATTAGCATCGATACTGCGTTGCGTGCCAAC

Synthese

Amplification (PCR)

Clonage dans vecteur

Expression dans une cellule

Purification de la proteine

Analyse



Principe



Etudier lescaracteristiques de laproteine ancestrale



Les dinosaures voyaient-ils rouge?[Chang et al., 2002]

Pigments visuels: rhodopsine, impliquee dans la vision a faiblelumiere




Pigments visuels: rhodopsine, impliquee dans la vision a faiblelumiereRhodopsine desarchosaures: ontdonne les dinosaures,peu de connaissancessur leur physiologie





Fonctionnel, absorbe a508nm, ce qui est plus”rouge” que tous lesvertebres actuels(connus)





Fonctionnel, absorbe a508nm, ce qui est plus”rouge” que tous lesvertebres actuels(connus)

Consistant avecl’hypothese d’unancetre nocturne



La couleur des coraux [Ugalde et al., 2004]

Trois types de couleur: bleu, vert et rouge





Convergences, mais quel etait l’etatancestral?





Convergences, mais quel etait l’etatancestral?

Reconstruction in silico, avec modelesnucleotides, codons et acides amines(bon consensus)






Le lysozyme des galliformes [Malcolm et al., 1990]

Premiere reconstructioneffectuee





Triplet de sites d’interet

Faisant THR ILE SERFaisant vert THR ILE SER

Caille SER VAL THRCaille de Californie SER VAL THR

Pintade SER VAL THRPoulet THR ILE SER

Caille Japonaise THR ILE SERDinde THR ILE SER

Tragopan THR ILE SERTragopan de Temminck THR ILE SER

Faisant de l’Himalaya THR ILE SERPaon THR ILE SER

Faisant de Reeve THR ILE SERFaisant de Lady Amherst THR ILE SER

Faisant cuivre THR ILE SERFaisant a huppe blanche THR ILE SER

Hocco a face nue THR ILE SEROrtalide chacamel THR ILE SER











Ont utilise la mutagenesedirigee pour reconstruire lesdifferentes combinaisonsd’etats






Ont utilise la mutagenesedirigee pour reconstruire lesdifferentes combinaisonsd’etats

Synthese, etude biochimiqueet cristallisation des variantsobtenus



Resultats

Toutes les proteinesancestrales potentielles sontstables et actives



Resultats


Relation volume total / stabilite

140 160 180 200

6870

7274

7678

80

Volume des chaînes latérales

The

rmos

tabi

lité

TIS

SIS

TVS

TIT

SVS

SIT

TVT

SVT



Resultats


Relation volume total / stabilite

Neanmoins certainesconfigurations ancestralessont plus stables que lesobservees!

7072

7476

7880

tm

TIS

SIS

SVS

SVT

7072

7476

7880

tm

TIS

TIT

TVT

SVT

7072

7476

7880

tmTIS

TVS

TVT

SVT

7072

7476

7880

tm

TIS

SIS

SIT

SVT


Cartographie de substitutions







Localiser les evenements de substitution

Taxon 1Taxon 2Taxon 3Taxon 4Taxon 5Taxon 6Taxon 7

GGGGGGU

GUUCGUC

AAGUCCG

UUUGG-

C

CCGGGGG

A--

UUAA

CCCAAAA

UU

UA

---

CCCCCCC





GGGGGGU

GUUCGUC

AAGUCCG

UUUGG-

C

CCGGGGG

A--

UUAA

CCCAAAA

UU

UA

---

CCCCCCC




Approche simple:


GGGGGGU

GUUCGUC

Di

vi =

vi,0...

vi,k...

vi,m

k

AAGUCCG

UUUGG-

C

CCGGGGG

A--

UUAA

CCCAAAA

UU

UA

---

CCCCCCC




Approche simple:

1 Reconstruire les etats ancestraux,


GGGGGGU

GUUCGUC

Di

vi =

vi,0...

vi,k...

vi,m

k

AAGUCCG

UUUGG-

C

CCGGGGG

A--

UUAA

CCCAAAA

UU

UA

---

CCCCCCC

AAGUC

CG

AG

C

C

C

G




Approche simple:


2 Puis cartographier tous leschangements [Tuffery and Darlu, 2000].


GGGGGGU

GUUCGUC

Di

vi =

vi,0...

vi,k...

vi,m

k

AAGUCCG

UUUGG-

C

CCGGGGG

A--

UUAA

CCCAAAA

UU

UA

---

CCCCCCC

AAGUC

CG

AG

C

C

C

G




Approche simple:



Mais. . .

La reconstruction des etats ancestraux est incertaine,


GGGGGGU

GUUCGUC

Di

vi =

vi,0...

vi,k...

vi,m

k

AAGUCCG

UUUGG-

C

CCGGGGG

A--

UUAA

CCCAAAA

UU

UA

---

CCCCCCC

AAGUC

CG

AG

C

C

C

G

A




Approche simple:



Mais. . .

La reconstruction des etats ancestraux est incertaine,

Possibilite de substitutions multiples!


GGGGGGU

GUUCGUC

Di

vi =

vi,0...

vi,k...

vi,m

k

AAGUCCG

UUUGG-

C

CCGGGGG

A--

UUAA

CCCAAAA

UU

UA

---

CCCCCCC

AAGUC

CG

AG

C

C

C

G

A



Cartographie de substitutions probabiliste[Dutheil et al., 2005]

Nombre de substitutions site-specifique etbranche-specifique

vi,k =∑

xi,p

∑

xi,q

Pr(xi,p, xi,q|Di , Θ) × wxi,p,xi,q (tk )

tkxi ,q

xi ,p





vi,k =∑

xi,p

∑

xi,q

Pr(xi,p, xi,q|Di , Θ)︸︷︷︸

1

× wxi,p ,xi,q (tk )

tkxi ,q

xi ,p

1 Probabilite jointe pour les deux etats:

Pr(xi ,p, xi ,q|Di ,Θ) =Pr(xi ,p, xi ,q, Di |Θ)

Pr(Di |Θ)=

Li(xi ,p, xi ,q)

Li





vi,k =∑

xi,p

∑

xi,q


1

× wxi,p,xi,q (tk )︸︷︷︸

2 tkxi ,q

xi ,p

1 Probabilite jointe pour les deux etats:2 wxi,p,xi,q (tk ) est le nombre moyen de changements le long d’une

branche de longueur tk sachant l’etat initial x et l’etat final y .





vi,k =∑

xi,p

∑

xi,q


1


2 tkxi ,q

xi ,p


branche de longueur tk sachant l’etat initial x et l’etat final y .◮ L’expression de ce nombre requiert l’utilisation des transformes de

LAPLACE

wxi,p ,xi,q (t) =mxi,p ,xi,q (t)

pxi,p ,xi,q (t), M(t) =

∞∑

n=1

tn

n!

n−1∑

p=0

Qp(Q + Λ)Qn−p−1

avec M(t) = {mx,y (t)}, Q = {qx,y}, P(t) = exp(Qt), Λ = diag({qx,x}).





vi,k =∑

xi,p

∑

xi,q


1


2 tkxi ,q

xi ,p



LAPLACE◮ Une approximation est egalement possible...

{

1 if xi,p 6= xi,q

0 if xi,p = xi,q





vi,k =∑

xi,p

∑

xi,q


1


2 tkxi ,q

xi ,p



LAPLACE◮ Une approximation est egalement possible...◮ De meme qu’une generalisation afin de ponderer les changements

en fonction des proprietes physico-chimiques des residus(proteines).



La cartographie de substitution stochastique[Nielsen, 2002]

Soit M une carte de substitution et Ψ l’ensemble de toutes lescartes possibles,




Soit M une carte de substitution et Ψ l’ensemble de toutes lescartes possibles,Soit φ(D, M) une statistique d’interet,




Soit M une carte de substitution et Ψ l’ensemble de toutes lescartes possibles,Soit φ(D, M) une statistique d’interet,On peut evaluer l’esperance conditionnelle de φ:

E(φ(D, M)|D) =∑

M∈Ψ

φ(M, D) × Pr(M|D).





E(φ(D, M)|D) =∑

M∈Ψ

φ(M, D) × Pr(M|D).

Ψ est un ensemble infini, on utilise donc une procedured’echantillonage:

E(φ(D, M)|D) ≈1N

N∑

i=1

φ(M∗

i , D).

RASMUS NIELSEN (2002) a propose une maniere d’echantillonnerM en fonction des probabilites posterieures.





E(φ(D, M)|D) =∑

M∈Ψ

φ(M, D) × Pr(M|D).

Ψ est un ensemble infini, on utilise donc une procedured’echantillonage:

E(φ(D, M)|D) ≈1N

N∑

i=1

φ(M∗

i , D).

RASMUS NIELSEN (2002) a propose une maniere d’echantillonnerM en fonction des probabilites posterieures.La cartographie probabiliste est une solution analytique pour descas particuliers de φ.


Application: detection de la coevolution au niveau moleculaire







Niveaux d’organisation et evolution

Le vivant est organise en unensemble de systemes hierarchique:

6 BiosphereBiomeEcosystemeReseau trophiqueEspecePopulationIndividuOrganeTissuCelluleOrganiteMacromoleculeGene





Tous les systemes d’un niveau donnesont en interaction et n’evoluent doncpas de maniere independante







On appelle coevolution une telleevolution non-independante.







On appelle coevolution une telleevolution non-independante.

Niveau specifiqueLes especes s’adaptent en permanence(Theorie de la reine rouge de Van Valen).




Pourquoi les (macro)molecules n’evoluent pas demaniere independante?

Mutations compensatoires

ARN: Paires WATSON-CRICK ausein des tiges. Une mutationG → A peut etre compensee parune mutation C → U sur le brinoppose

1

2

CGUGCA

CAUGCA

CAUGUA

o

GCGGAUUU

AGCUC

AGDDGGG A

G A G C

G

CCAGA

CUG A A

YA

PCUGGA

GGUC

C U G U GT PC

GAUC

CACAGAAUUCGCACCAo






Proteines: residus en interaction.






Proteines: residus en interaction.






Proteines: residus en interaction.Une mutation “petit→gros” peutetre compensee par une mutation“gros→petit” dans son voisinage

1

2



Definition d’une statistique

Definition (Coevolution)Deux (ou plusieurs) sites coevoluent s’ils tendent a avoir dessubstitutions dans les memes branches. On parle alors decosubstitutions [Tuffery and Darlu, 2000].





Il faut evaluer le degre de coevolution de deux sites. La statistiquela plus simple consiste a prendre le coefficient de correlation desvecteurs de substitutions (mapping) des sites (note ρ).





Il faut evaluer le degre de coevolution de deux sites. La statistiquela plus simple consiste a prendre le coefficient de correlation desvecteurs de substitutions (mapping) des sites (note ρ).

Il faut evaluer la probabilite que cette mesure ne soit pas liee ausimple hasard (p-value).



Distribution de ρ sous l’hypothese nulleBootstrap parametrique




D




D

M, Θ




D

M, Θ Vi , Vj ρ




On simule des donnees sousun modele d’evolution dont lesparametres (y compris laphylogenie) sont estimes apartir des donnees reelles.

D

M, Θ

D′

Vi , Vj ρ





On estime les cartes desubstitutions des donneessimulees

D

M, Θ

D′

V ′

i , V ′

j

Vi , Vj ρ






On calcule le coefficient decorrelation

D

M, Θ

D′

V ′

i , V ′

j

ρ′

Vi , Vj ρ







On recommence un tres grandnombre de fois

D

M, Θ

D′

V ′

i , V ′

j

ρ′

Vi , Vj ρ








D

M, Θ

D′

V ′

i , V ′

j

ρ′

Vi , Vj ρ








D

M, Θ

D′

V ′

i , V ′

j

ρ′

Vi , Vj ρ

ρ



Application a l’ARN ribosomique bacterien

Grande sous-unite (LSU) 50S

ARNr 23SARNr 18S34 proteines

Petite sous-unite (SSU) 23S

ARNr 16S21 proteines



Application a l’ARN ribosomique bacterien

Grande sous-unite (LSU) 50S

ARNr 23SARNr 18S34 proteines

Petite sous-unite (SSU) 23S

ARNr 16S21 proteines

Structures secondaire et tertiairedisponibles et bien documentees



Ou sont les paires detectees?

258 paires detectees pour lagrande sous-unite





225 sont des pairesstructurales





225 sont des pairesstructurales



Resultats (LSU): structure tertiaire (1)

Interaction triple:




Interaction Watson-Crick longue distance:




Possible interaction de volume:




Stem pairsOther documented

interactions False positives

050

100

150

200

250

225

267


225 sont des pairesstructurales225+26

258 = 97% sontconfirmees commecoevoluant



Cartes de substitutions obtenues

0.1

Site

1Si

te 2

Sites non-correles



Cartes de substitutions obtenues

0.1

Site

1Si

te 2

Sites non-correles0.1

Site

1Si

te 2

Sites correles



ARN:



ARN:Proteines:

?



Application aux proteines

Necessite de prendre encompte les proprietesphysico-chimiques des acidesamines

CS−SP

GGA

CH−H TS

D

NVI

L

QEK

RH

Y

WF

M

tiny

small

polar

positive

charged

non-polar

aromatic

aliphatic



Application aux proteines

Necessite de prendre encompte les proprietesphysico-chimiques des acidesamines

Possibilite de coevolution pargroupe



Application aux proteinesExemple de la myoglobine de vertebres

Signal plus faible quel’ARN

ACTINOPTERYGII

AVES

MAMMALIA

SARCOPTERYGII

OSTEICHTHYES

0.11

PROTOTHERIA

METATHERIA

PLATYRRHINI

CERCOPITHECOIDEA

HOMINOIDEA

HYSTRICOGNATHI

LAGOMORPHA

CARNIVORA

PERISSODACTYLA

CETARTIODACTYLA

TESTUDINES

VERTEBRATA

GL

Y12

1A

SP12

2









ACTINOPTERYGII

MAMMALIA

SARCOPTERYGII

OSTEICHTHYES

0.11

VERTEBRATA

PROTOTHERIA

METATHERIA

CARNIVORA

CETARTIODACTYLA

PERISSODACTYLA

TESTUDINES

AVES

LAGOMORPHA

HYSTRICOGNATHI

HOMINOIDEA

CERCOPITHECOIDEA

PLATYRRHINI

STREPSIRRHINI

PHE

33L

EU

69




Signal plus faible quel’ARNRelation avec la structurepas toujours evidente

◮ residus pres du site actif





◮ residus pres du site actif◮ terminaisons d’helice?











Les evenements decosubstitution onttendance a etre localises

◮ au niveau de ladivergencecondrichthyens /actinopterygiens /sarcopterygiens

ACTINOPTERYGII

MAMMALIA

SARCOPTERYGII

OSTEICHTHYES

0.11

TESTUDINES

LE

U13

5A

RG

139

ILE

111

VERTEBRATA

AVES






Les evenements decosubstitution onttendance a etre localises

◮ au niveau de ladivergencecondrichthyens /actinopterygiens /sarcopterygiens

◮ chez le crocodile!

ASP

20G

LY

23A

LA

84A

SP60

LY

S63

LY

S96

ACTINOPTERYGII

AVES

PERISSODACTYLA

MAMMALIA

SARCOPTERYGII

OSTEICHTHYES

0.11

VERTEBRATA

TESTUDINES

CETARTIODACTYLA

CARNIVORA

LAGOMORPHA

HYSTRICOGNATHI

HOMINOIDEA

CERCOPITHECOIDEA

PLATYRRHINI

STREPSIRRHINI

METATHERIA

PROTOTHERIA



Methionine Aminopeptidase

Les groupes significatifs apparaissent en contact dans la structure3D.



SufD

Proteine bacterienne de surface, impliquee dans le transport dufer



SufD




SufD




SufD




Phosphoribosylglycinamide formyltransferase 2

Biosynthese De novo des purines




0.33

(14 leaves)

(22 leaves)

(11 leaves)

(20 leaves)(29 leaves)



Evenements de cosubstitution multiples




0.33

(14 leaves)

(22 leaves)

(11 leaves)




Evenements de cosubstitution multiples

Sites localises pres du site actif:



References

B. S. W. Chang, K. Jonsson, M. A. Kazmi, M. J. Donoghue, and T. P. Sakmar. Recreating afunctional ancestral archosaur visual pigment. Molecular Biology and Evolution, 19(9):1483–1489, 2002.

J. Dutheil, T. Pupko, A. Jean-Marie, and N. Galtier. A model-based approach for detectingcoevolving positions in a molecule. Molecular Biology and Evolution, 22(9):1919–28, 2005.

B. A. Malcolm, K. P. Wilson, B. W. Matthews, J. F. Kirsch, and A. C. Wilson. Ancestral lysozymesreconstructed, neutrality tested, and thermostability linked to hydrocarbon packing. Nature,345(6270):86–89, 1990.

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T. Pupko, I. Pe’er, R. Shamir, and D. Graur. A fast algorithm for joint reconstruction of ancestralamino acid sequences. Molecular Biology and Evolution, 17(6):890–896, 2000.

P. Tuffery and P. Darlu. Exploring a phylogenetic approach for the detection of correlatedsubstitutions in proteins. Molecular Biology and Evolution, 17(11):1753–1759, 2000.

J. A. Ugalde, B. S. W. Chang, and M. V. Matz. Evolution of coral pigments recreated. Science,305(5689):1433–1433, 2004.

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