Zohra FitouriService de Pédiatrie, Urgences et Consultations Externes

Hôpital d’Enfants Béchir Hamza de Tunis

Université Tunis EL Manar. FMT

MALADIES AUTO-INFLAMMATOIRES:

EXPÉRIENCE PÉDIATRIQUE

Journée de la Société Tunisienne de Médecine Interne

16 JANVIER 2016

SOCIETE T

UNISIE

NNE DE M

EDECINE IN

TERNE

Meilleure connaissance des bases immuno-génétiques (gènes impliqués dans la réaction inflammatoire)

MAI= Fièvres récurrentes héréditaires,

SAI héréditaires,

Rhumatismes intermittents

INTRODUCTION

AUTO-INFLAMMATOIREImmunité innée ou Naturelle

POLYNUCLEAIRE

Héréditaire( Monogénique

FMF,MKD,TRAPS,CAPS

Blau Syndrome

PAPA Syndrome

Angioedème Héréditaire

Multifactorielle

Crhon,Behçet,Still

AUTO-IMMUNE

Immunité Acquise ou Adaptative

Auto-Ac,lymphocytes

EXEMPLES:

Polyarthrite Rhumatoide

Lupus érythémateux systémique

SEP

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NNE DE M

EDECINE IN

TERNE

Maitre symptome des MAI: fièvre récurrente

Fièvre symptôme fréquent en Pédiatrie

Définition de la récurrence: non unanime!!!

plus que 3 épisodes fébriles par an

Fréquence des infections obligatoires

Fréquence des éruptions fébriles

Age de révélation des déficits immunitaires

Reconnaitre l’étiologie:

Pronostic fonctionnel

Pronostic vital/ Amylose

Retentissement psychologique ++

PARTICULARITES DE L’AGE

PEDIATRIQUE

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NNE DE M

EDECINE IN

TERNE

Pneumologie

Urgences: 95.000/an

Consultations:20.000/an

Endocrinologie

Rhumatologie depuis 2000:

3-4 MAI/an 2-3 fmf/an

1-2 maladies de Still/an

Urgences:PUC

Urgences chirurgie

Chirurgie B

Orthopédie

Chirurgie A

Gastro-Hépatologie

Réanimation

Oncologie

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EDECINE IN

TERNE

SITUATION N°1 : RASSURER

Nourrisson ou petit enfant

Signes d’imprégnation

virale/épisode

Saison automno-hivernale

Facteurs favorisants :

Tabagisme

Crèche

Anémie carentielle

MAIS

Triggers dans les

MAI !!!!

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EDECINE IN

TERNE

SITUATION N°2 : EXPLORATIONS

Infections Bactériennes Documentées

Parasitaires mycosiques

Agents opportunistes

Même siège Siège variable

Cause locale Déficit immunitaire

acquis ou congénitalIU/uropathie, méningite/brèche

Pneumopathie/malformation

broncho-pulmonaireNeutropénie cyclique!!!

Périodicité+++

MAI: 7ème classe de DISOCIE

TE TUNIS

IENNE D

E MEDECIN

E INTERNE

Eruption

arthrite

Atteinte

viscérale

SITUATION N°3:EXPLORATIONS

Examen clinique +

Interrogatoire +

Carnet de santé +

Courbe

Digestifs

Signes d’orientation

Episode : symptômes différents

(variables, additifs)

Intervalle inter-critique

symptomatique ou non

Signes d’orientation ()

SMG,

Adénopathie,

Cytopénie

Aphtose

Raynaud

purpura

Infections

chroniques

B.K

Paludisme

Brucellose

Vascularite?

MICI?Causes immuno-

hématologiques

Hémopathie

Histiocytose

Cancers/ neuroblastome

Altération de

l’état général

Maladies AI

LES, SEP

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TERNE

PENSER A UNE FIÈVRE RÉCURRENTE

HÉRÉDITAIRE:MAI

Age 20 ans : 90 % cas

Durée de l’épisode > 24 H

Cas index - Consanguinité – Origine

Aucun foyer infectieux

Pleine santé dans les intervalles

CRP – VS : normales dans les intervalles

Episodes fébriles récurrents inexpliqués

Symptomatologie stéréotypée:fièvre, sérite,signes

cutanés,atteinte neuro-sensorielle(calendrier de 6mois)

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EDECINE IN

TERNE

DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE:MAI

MONOGENIQUES

Origine

ethnique

Age du début

Durée des accès

Exclusion :

infections

cancers,maladies

auto-immunes

déficits

immunitaires,

MAI polygéniques

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TERNE

Acronyme FMF HIDS TRAPS MWS FCU

FCAS

CINCA

NOMID

Nom Fièvre

méditerranéen

ne familiale

Sd hyper

IgD

Fièvre

hibernienne

familiale =

TNFR

associated

periodic Sd

Muckle

Wells Sd

Familial

cold

urticaria

Sd

Sd art

cutané et

neurologique

chronique

infantile

Origine Méditerranéenne caucasienne ubiquitaire ubiquitaire ubiquitaire ubiquitaire

Transmission AR

horizontale

AR

horizontale

AD

verticale.

AD AD AD

Localisation 16p13.3 12q24 12p13 1q44 1q44 1q44

Gène MEFV MVK TNFRSF1-A CIAS1 CIAS1 CIAS1

Cold induced auto-inflammatory Sd

Protéine Pyrine/

Marénostrine

Mevalonate

kinase

(déficit)

TNF-

récepteur I

Cryopyrine Cryopyrine Cryopyrine

Etude génétique

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CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DE FMFJ.RHEUMATOL.2016, 43(1):154-160

Tel Hashomer : 1ère conférence internationale.

Jerusalem 1997

Critères majeurs

1. épisodes fébriles + péritonite, synovite, pleurésie

2. Amylose type AA

3. Réponse favorable à un traitement continu/colchicine

Critères Mineurs1. Episodes fébriles récurrents

2. Erythème érysipélatoide

3. ATCD familiaux de FMF

Diagnostic Certain : 2 critères majeurs

1 critère majeur + 2 mineurs

Probable :1 majeur + 1 mineur

Critères PédiatriquesYalcinkaya

(2010) 2 Critères ou plus:

θ axillaire ≥38°C ≥ 3attaques

D.Abdominales ≥ 3attaques

D.Thoraciques ≥ 3attaques

Arthrite ≥ 3attaques

Histoire familiale de FMF

28 patients

8 patients

Sensibilité:45,77%

Spécificité:97,2%

Sensibilité:87,4%

Spécificité:40,4%

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TERNE

SÉRIE PERSONNELLE: FMF

CARACTERISTIQUES CLINIQUES

Manifestations Révélatrices:

Formes complètes

Myalgies d’effort:3cas+1cas myalgie fébrile

Mono-arthrites:7cas

Mono-arthrite chronique:1cas

Association:

PAN:2 frères

Neutropénie:2 cas

Colite inflammatoire:1 fille

Age début:

<1an

1-5ans

5-10ans

≥10ans

Age début:

<1an:2

1-5ans:11

5-10ans:11

≥10ans:4

Consanguinité:13

Cas familiaux:10

Frère ou sœur:3

Cousin :4

Grand mère:2

Mère et père:1Placard

érysipélatoide

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TERNE

Nahdi A: fmf familale(sœur) mutation M694V

Mono-arthrite inaugurale à l’âge de 8ans+placard érysipélatoide du mollet

Manifestations articulaires

60% cas (adultes 30%)

25 % cas inaugurales

arthrites ou arthralgies : 4j -12 semaines

arthropathies chroniques : 5 % cas (coxite, genoux,

spondylarthropathie)

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TERNE

Yosri M; FMF M694I

MONOARTHRITE

AIGUE FEBRILE

ARTHROTOMIE

Evolution chronique

À postériori douleurs

abd+douleurs thx

fébriles puis oligo-

arthrite MID:AINS puis

colchicine:efficacité

partielle sur l’arthrite

méthotrexate pdt 3ans

puis colchicine1cp1/2

Mai 2011

Décembre 2011SOCIETE T

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TERNE

FMF:Caractéristiques

génétiquesGène MEFV : 10 exons

protéine (86 000 d, 781 AA):

marinostrine = pyrineC.R.Biol 2006, 329:71-4

série maghrébine:209 patients 37 tunisiens

Rheumatology 2011,50(12):2306-10

série algérienne:71 patients

Rheumatol int 2012

série marocaine:120 patients

Sem Arthritis 2007, 36 (6) : 397-401

série tunisienne:139 patients

56% : pas de mutations

44%: 1 ou 2 mutations: 28HMZ;16double HTZ

Tunisiens, M694I, M694V

Mutation M694V

- Âge de début + précoce

- Formes les plus sévères

- Atteinte articulaire (mono et poly) plus fréquentes plus précoce(enfant)

- Amylose plus fréquente (75% juifs non traités à 43 ans)

M694V:10

M694I:5

E148Q:4

V726A:2

del692I:2

pG196W:1

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EDECINE IN

TERNE

ARTHRITE JUVÉNILE SYSTÉMIQUE:STILL :21CAS

Formes évolutives:

-Forme systémique et

polyarthrite:5 cas

-Forme polyarticulaire

sans signes

systémiques:5 cas

-Forme systémique:2cas

-Forme monocyclique:

9cas

Critères diagnostiques:ILAR

- θ 15 j + arthrite + au

moins un signe

- Éruption concomitante

- HPSM

- ADP

-Atteinte séreuse

SAM associé: pas

d’étude du gène de la

perforine

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EDECINE IN

TERNE

Mai 08

8 ans 10 mois

Début

Oct.08

ASPIRINE +

PREDNISONE +

EXTENCILLINE

Jan. 09

Hosp

. P

UC

Dia

gn

sti

cS

till

ASPIRINE

3 Poussées

éruptives

Mai 09

co

nsu

lta

tion

H.R

.

Kas

se

rin

e

SA

M s

év

ère

+P

leu

ro

-

péric

ard

ite

Rémission

articulaire

MTX

+ PREDNISONE 6 mois

Po

ussé

e é

rup

tive

po

lyA

DP

diffu

se

MTX +

THALIDOMIDE +

PREDNISONE

Juin 11 Juin 13 Mai 14 Sept.15

MTX MTX +

THALIDOMIDE MTX

Rémission

articulaire

ERUPTION PERMANENTE

Gène CIAS1 NLRP3:mutation pVal198 Met

Signification? 0.77% des témoins(2001)

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TERNE

Aout04

9ans 7mois

Sept.04 Nov.04 Fev.05

Début

consultatio

n

en v

ille

EXTENCILLINE

Hosp

. P

UC

Pou

ssée

ASPIRINE +

PARACETAMOL

SA

M

sév

ère

INDOCID

Juin 05

Poussées éruptives

INDOCID +

IMUREL

Juil.05 Sept.05 Oct.05 Nov.05 Jan.06

INDOCID +

IMUREL IMUREL ciclosporine+

MP en bolus

MTX MTX +

prednisone

MTX

Nov.06 Juil.10

Hosp

.

Pou

ssée

Hosp

.

Pou

ssée

RémissionNov06 – Juil10

Arr

ét

MT

X

= P

ou

ssée

SA

M s

év

ère

IRA

2 infections

face Avr.13

Su

ivie

en

Rh

um

ato

. A

du

lte

Cortico-dépendance à 35mg/j

Cortico-dépendance

à 9mg/j

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TERNE

Syndrome MVK (1983 100 cas)

•Jendoubi M: 3ans 4 mois

•Consanguinité 1er degré

•Début à l’âge de 1mois

• Fièvre brutale (40°) durée 4 – 5j

•1sem-qq mois asymptomatique

•Adénopathies cervicales

• BILAN:CRP=75mg/l

GB=14300/mm3

α2glb:11.3g/l

•IgD:170mg/l↑

•Acidurie mévalonique:négatif(en

période apyrétique)

•Gène MVK:normal

•Gène MEVF:mutationHMZ M694I

•Efficacité du ttt/colchicine

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TERNE

Syndrome Hyper IgD:MKD

Déficit partiel

MVK: HIDS Déficit total

MVK: Acidurie

mévalonique

Fièvres

récurrentes

Retard

statural,mental,

ADP,HPM, ataxie,

dysmorphie

cataracte

dystrophie

rétinienne:2cas

1cas sans mutations MEFV

Fièvres récurrentes durée:5-6j

Diarrhée,vomissements,douleurs

abdominales, dysmorphie.

gène MVK non étudié

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TERNE

TRAPS:TNF Receptor Associated Periodic

SyndromEya K:13ans

2 épisodes de fièvre:17j puis 8j

Myalgies diffuses avec IF

Œdème péri-orbitaire

Conjonctivite bilatérale

Oligo-arthrite

Eruption maculaire des avants bras

Biologie:SIB

Enzymes musculaires normales

Sérologies virales et spécifiques

négatives

EMG Myogène

AAN Anti jo1:négatifs

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TERNE

SCORE EUROFEVER dans les FMF

probable:8 cas Etude génétique en

cours:5

TRAPS:1patient(atcd familial fmf)

CAPS et TRAPS:1patient

CAPS:1patient

CAPS et FMF:1patient

FMF et MKD:1patient(gène fmf normal)

FMF :3 patients

SCORE EUROFEVER dans les MAI

inclassées:4cas

TRAPS et fmf:1patient

CAPS et fmf:1patient

CAPS:1patient

FMF:1patient

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TERNE

SCORE EUROFEVER:PROJET SHARE

Ann Rheum Dis,2015:74-799Evidence based provisionnel clinical Classification

Criteria for auto-inflammatory periodic fever

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TERNE

CRYOPYRINOPATHIES CAPS:3cas CINCA

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NNE DE M

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TERNE

CINCA SYNDROME = NOMIDNEONATAL ONSET MULTISYSTEMIC INFLAMMATORY DISEASE

- Dysmaturité ± I.N.N, Dysmorphie

- Éruption urticarienne permanente migratrice

à début néonatal et au moins 1 critère

- Arthropathie chronique (hypertrophie rotulienne)

- Méningite : hypercytose à PNN

(± crises convulsives, déficits moteurs transitoires,

atrophie cérébrale, Q.I bas)

- Atteinte neuro-sensorielle – surdité – cécité

• Biologie : Sd inflammatoire

Biopsie : richesse en P.N.N sauf cartilage

bc

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TERNE

PFAPA = PERIODIC FEVER – ADENITIS –

PHARYNGITITIS – APHTOSIS

= SYNDROME DE MARSHALL (1987)

9 OBSERVATIONS

• Début < âge de 5 ans

• Fièvre brutale : 4-5 jours et au moins 2 critères :

aphte buccal

pharyngite

adénopathie (sans infection respiratoire)

• Intervalles asymptomatiques

Exclusion : Neutropénie cyclique, Behçet,

Sd périodique,

déficits immunitaires

Cohorte européenne 2012: 327 cas dans 14centres

Sensibilité élevée des critères

Antécédents familiaux:21% cas monogénique?

Autres signes associés:52%casSOCIE

TE TUNIS

IENNE D

E MEDECIN

E INTERNE

7 550

12 910

8 100

20 790

12 570

20 560

31 000

21 260

10 560

14 430

11 940

10 110

8 1507 340

13 920

1,37

84,7

12,85

59,75

68,172

41

95,67

154,6

1,224,9

1,5 0,54,27

130

17,02

9,0513,63 11,33 10,51 11,22

145

115

85

120

93

40

0

62

98

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

35 000

GB

CRP

Alpha 2

Mohammed A/début à l’âge de 8mois

Mère:aphtes buccaux dès le bas âge

ATCD/Asthme persistant léger+rhinite allergique

Triggers: circoncision,rhumes

vaccinations à jour

Fièvre brutale à 40° maltolérée durée

3à4j_6j+ANGINE+2épisodes d’aphtose+2épisodes

d’éruption+ADP cervicales

SIB,bilan viscéral normal

Dosage Ig :normal

AAN:négatifs

HLA:A1A2B13

IgD:429mg/L=300KUI/l

Acidurie mévalonique:0

Gène MVK,MEVF.PAS DE

MUTATIONS

Colchicine 1/2cpCorticoidesMono-dose

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TERNE

Maladies Auto-Inflammatoires

SAPHO

CMRO

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TERNE

Ostéomyélite chronique

récurrente multifocale:5cas

SAPHO:synovite,acné,pustulose,

hyperostose,osteite CMO .OMCR

Pic : 10 ans , Fille >>>garçon

Manifestations cliniques:

-Douleur osseuse et ou arthrite,fébrile

-Pustulose/psoriasis/acnée)

Manifestations radiologique:Lésions lytiques, destructives ,

Localisation métaphysaire +++ , réaction périostée

,hyperostose

Localisation unique ou multiple, asymptomatique

Garçon 13ansMono-arthrite du genou droit en 2010

Arthrotomie+ATB.Arthrodèse+inégalité de 6cm

Biopsie synoviale:synovite non spécifique

Arthrite fébrile de la cheville gauche en

janvier 2014:SIB,bilan viscéral normal,bilan

tuberculeux-,sérologies-

Lésions métaphysaires lytiques+ Lésions

vertébrales infra-cliniques

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EDECINE IN

TERNE

PAPA syndrome:famille :3 frèresPyogenic Arthritis Pyoderma

Gangrenosum Acne)

(CD2BP1, PSTPIP1:chro15

macrophages et monoçytes)

Dermatose neutrophilique:

Pyoderma gangrenosum

Acnée kystique

Arthrite purulente aseptique

Déclenchée par traumatisme

Pathergy

Autosomique dominant

DIRA:Déficit en récepteur de

L’antagoniste de l’interleukine1

Autosomique Récessif

Arthrite et ou ostéomyélite

purulente aseptique

Furonculose localisée ou

généralisée:infiltrationdu

derme et de l’épiderme par

des PNN

Début précoce

Syndrome de Majeed

- OCMR

- Anémie dysérythropoïétique congénitale

- Dermatose inflammatoire (Sweet /

pustulose)

Autosomique récessif

Mutations homozygotes : 18p gène LPIN2

Deux familles arabes non apparentées.

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TERNE

Interferonopathie ?

Mère +Sœur:engelures per-

annuelles

Atcds :surdi-mutité congénitale

AVC Ischémique +

engelures permanentes

d’aggravation intermittente

Atteinte viscérale:0

Bilan de thrombophilie:normal

Bilan métabolique normal

Bilan inflammatoire:négatif

F

I

E

V

R

E

SOCIETE T

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EDECINE IN

TERNE

Conclusion

-Maladies auto-inflammatoires sont de plus en plus reconnues chez

l’enfant

-Différencier entre MAI:peut être difficile

-Étape clinique primordiale: oui mais !!!

-Etude génétique incontournable: oui mais !!!

Limites:pas de mutations dans 20-30% cas

Espoir: séquençage nouvelle génération oui mais !!! Le cout

Thérapies de plus en plus ciblées oui mais !!! Le cout

En Tunisie la FMF reste la plus fréquente des MAI

En rhumatologie pédiatrique:

- formes avec manifestations musculo-squelettiques prédominantes

révélatrices

Les autres MAI: rares Fréquence des CAPS sous estimée?

Toutes MAI confondues les formes sévères nécessitant le recours aux

biothérapies restent rares SOCIE

TE TUNIS

IENNE D

E MEDECIN

E INTERNE

Remerciements

Service de génétique Faculté de médecine de Tunis : Dr Ridha Mrad

Service de génétique Hopital Cochin:Dr Laurence Cuisset

Résidente Wafa Kallali:thèse en cours FMF:quels critères diagnostiques?

Interne Amal :thèse en cours Devenir de la maladie de Still de l’enfant

SOCIETE T

UNISIE

NNE DE M

EDECINE IN

TERNE

multicolore Pleine d’espoir

ancestrale splendide

VOICI MA TUNISIE

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UNISIE

NNE DE M

EDECINE IN

TERNE