Vaccination –rappels rapides

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“Un vaccin est une préparation biologique qui procure une immunité active contre une

maladie particulière”Wikipedia

Vaccination – rappels rapides

Une vieille Histoire

Stèle égyptienne représentant une victime de poliomyélite, 18ème dynastie (1403-1365

av. J.-C.)

https://fr.wikipedia.org/wiki/Poliomy%C3%A9lite#/media/File:Polio_Egyptian_Stele.jpg

Trace de pustules de variole sur la tête de Ramsès V (20ème

dynastie 1150-1145 av. J.-C.)

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Vaccination – Historique – Succès & échecs

Premiers procédés chinois de vaccination remonteraient au 10ème siècle…

• La variole tuait une personne sur 4 jadis.• En Chine, avec les croutes des enfants étaient inoculés en intranasale.• Un sur 10 mourait et c’était déjà un progrès…

http://amhistory.si.edu/polio/virusvaccine/history.htm

G. Mélingue

• Paysans ayant contracté la « picote »(cowpox) étaient épargnés par la variole.

• Jenner, 1796 : Inoculation de pus prélevésur la main d’une vachère contaminéesuivie d’une épreuve virulente.

VACCA (vache) Vaccination

(Variole éradiquée en 1977)


• En 1715, Lady Mary Wortley Montagu introduit la variolisation en Europe• Réduit le risque de mourir…• Invention du vaccin moderne par Edward Jenner en 1796, inocule du pus issu

d’une lésion de cowpox chez une paysanne (vaccination hétérologue)

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• Edward Jenner, Louis Pasteur…• Véritable essor au 20ème siècle• Vaccins contre choléra, typhoïde, tuberculose…• Révolution majeures de l’histoire de l’humanité• 1950, URSS élimine la variole de son territoire• Éradication variole (OMS 1979) et peste bovine (OIE 2011)

• 21ème siècle, 4 grands acteurs ont 85% du marchéet 15% de la production



• Mulkowal (Inde, 1902) des vaccins contre la peste contaminés par toxinetétanique provoquent la mort de 19 personnes.

• Lübeck (Allemagne, années 20), un BCG contaminé avec du bacille virulenttuent 75 enfants

• Incident Cutter (USA, 1955), 205 cas de poliomyélite dus au vaccin Salk• Test de mise au point d’un vaccin RSV aux USA dans les années 60 avec 2

morts et des dizaines d’hospitalisation…• Myofasciite à macrophages et Aluminium ? Des personnes à risques ?

Le risque vaccinal (définition) existe mais il est très faible et de mieux en mieux contrôlés

Exemple vétérinaire d’échecs et de risques : FMDV (Pirbright), PPCet Border Disease, SRRP, PPA, fibrosarcome

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Vaccination – 3. Historique – Succès & échecs

• Chez l’Homme• Chez l’Animal

• Éradication de la variole à la fin des années 70• Poliomyélite, 350.000 nouveaux cas/an en 1988, moins d’une centaine notifiés

en 2015 (En 2017 – 7 cas dans le monde signalé – CNR polio B. Linacommunication personnelle – France dernier cas autochtone en 1990, 1 casimportation en provenance Côte-Ivoire en 1995)

• Selon OMS, vaccination permet de sauver 2 à 3 millions de vie chaque année• Vaccins + hygiène + antibiotiques… Recul majeur des maladies infectieuses

• Éradication de la peste bovine• Disparation de la maladie d’Aujeszky de nos élevages de porcs• Contrôle de la rage en Occident (autres ex : Brucellose, FA – maîtrise et

éradication de ces maladies en Europe)• Vaccins + hygiène + antibiotiques… Recul majeur des maladies infectieuses

https://en.wikipedia.org/wiki/Smallpox_vaccine#/media/File:Poster_for_vaccination_against_smallpox.jpg

Louis Thuillier around 1880 Louis Pasteur (1822-1895)

Premier vaccin chez le porc ? 1883, vivant atténué contre le rouget

Actuellement plusieurs types de vaccins… Contre maladies, cancer…

Immunité maternelle - systémique

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Vaccin = • Antigène(s)• Excipients (adjuvants…)• Conservateurs…

Charles Janeway (1943-2003)

« Adjuvants, The dirtylittle secret »

Rationnellement conçu contre la maladie cible

Différent types de vaccins sont disponibles

• Vivant atténuéRecombinant ou pas

• Inactivé/Tué• Sous-unitaire :• ADN• Vectorisé

� Anatoxine� Conjugué� Bactérine

Vaccination – rappels rapides

Bonanni & Ignacio Santos, 2011

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Tableau I : Vivant atténuéAvantages1. Bonnes réponses humorale & cellulaire

2. Conception relativement aisée

3. Moindre besoin d’adjuvants

4. « Imite » l’infection naturelle

5. Voies d’administration, plus de

fexibilité (IM, ID, per os)

Désavantages1. Risque biologique

2. Pas toujours adapté (immuno-

déprimé)

3. Moins stable, conservation

4. Dissémine, recombine

5. Plus grand risque de contamination

7. Difficile a développer pour certains

virus (Rétrovirus, Orthomyxovirus…)

Vivants atténuésPORCILIS PRRS (IM, ID), INGELVAC PRRS MLV (IM), UNISTRAIN PRRS (IM), ENTERISOL ILEITIS (PO), FOSTERA PRRS (IM),COLIPROTECT F4 (PO)…

Vivants recombinantsPORCILIS AD Begonia (DIVA gE- et TK-), SUVAXYN AUJESZKY (DIVA, gE- et TK-)…

Vaccins – chez le porc

Tableau II : Inactivé – Sous-unitaireAvantages1. Biosécurité

2. Stable

3. « Facile » à produire (pour certains)

4. Réponse humorale +++

5. Possibilité de faire des vaccins DIVA

Désavantages1. Moindre persistance de l’ag, doses

multiples nécessaires, adjuvants

2. Moindre stimulation des CPAs,

besoin d’adjuvants

3. CMH, variation individuelle (vaccins

peptidiques)

4. Moindre réponse cellulaire (besoin

d’adjuvants)

InactivésPORCILIS PARVO (IM), GRIPOVAC 3 (IM), INGELVAC PRRS KV (IM), PROGRESSIS PRRS (IM), CIRCOVAC (IM), PARVORUVAX(IM), PARVOSUIN-MR (IM), PORCILIS ERY-PARVO (IM), SUVAXYN PARVO/E (IM), HYORESP (IM), INGELVAC MYCOFLEX (IM),M+Pac bactérine (IM), MYPRAVAC SUIS (IM), PORCILIS M.HYO (IM), STELLAMUNE MYCOPLASMA (IM), STELLAMUNE ONE(IM), SUVAXYN M.HYO (IM), SUVAXYN MH-ONE (IM), SUVAXYN M.HYO-PARASUIS (IM), PORCILIS GLASSER (IM), PORCILISERY (IM)…


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Sous-unitairesPORCILIS APP (IM), BAYOVAC CSF E2 (IM), NEOCOLIPOR (IM), PORCILIS ColiClos(adhésines + anatoxines LT et Clostridium B) (IM), SUISENG (IM) (adhésines + anatoxinesLT et Clostridium B et C), IMPROVAC (analogue GnRH conjugué à l’anatoxinediphtérique) pour réduire l’odeur du verrat (SC)…

Autres inactivés – Sous-unitaires

« Les très riches heures du Duc de Berry », 1411-1486, Chantilly

RecombinantPORCILIS PCV (IM), SUVAXYN PCV (PCV-1 tué exprimant ORF2 PCV-2) (IM), INGELVACCIRCOFLEX (IM), RHINISENG (IM), ECOPORC SHIGA (IM), PORCILIS PORCOLI (IM)(adhésines + anatoxines LT), PORCILIS Pesti (IM), PORCILIS AR-T (IM)…


Tableau III : ADN et ARN…Avantages1. Biosécurité

2. Stabilité

3. Réponses humorale et cellulaire

4. Peu d’interférence avec l’immunité

maternelle

5. « Plus facile » à produire

Désavantages1. Mutagenèse insertionelle (préférer

ARNm)

2. Induction de tolérance

3. Variation entre espèces en terme

d’efficacité (+++ souris)

ADNWEST-NILE INNOVATOR DNA, chevalMERIAL DNA VACCINE, tumeur orale du chienELANCO, maladie du pancréas du saumonEncéphalite japonaise chez l’Homme dans certains pays (Inde)

Rien chez le porc jusqu’à présent


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Différente voies d’administration…

+ voie orale…Escherichia coli et Lawsonia enterocolitis

Sans aiguille, IDAL

Most frequent

Éviter !

IM

Sites d’injection

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Comparaison des différentes voies d’administration en terme de mécanismes…

• PRRs/PAMPs-DAMPs-MAMPs• Nécessaire d’avoir une inflammation au début• Vaccination muqueuse demande agent vivant ou

bon adjuvant• Pas de LTs résidents…• CPA numéro 1 = cellule dendritique• Homing• Plaque de Peyers


• Recherche en plein développement actuellement

– HIV

– Échec des vaccins par voie systémique• Localisation muqueuse de l’agent pathogène

• « Vaccins muqueux » existants

– Poisson, volaille +++

– Renard / Rage• Induction d’une immunité systémique le plus souvent !

– Chien /Bordetella bronchiseptica

– Chevaux / Streptococcus equi

– Porc / Lawsonia intracellularis

Vaccination muqueuse


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• Avantages

– Administration facile

– Efficace en présence d’anticorps maternels

– Immunité protectrice au niveau du site de l’infection

– Blocage précoce de l’infection

– Immunité muqueuse et systémique

– Protection de nombreux sites muqueux

• Désavantages

– Accessibilité - dose• Barrière cutanéo-muqueuse

– Tolérance

+

-



Immunisation Voie muqueuse Voie générale

Immunité muqueuse X -

Immunité périphérique X X

Prévention de l’infection X -

Prévention de la maladie X X



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Immunité maternelle et interférence

L’immunité maternelle protège

Mais peut…

• Ralentir la mise en place des réponses immunes du jeune…

• Perturber ses réponses vaccinales (réponse humorale essentiellement)

http://schoenhalshart.com/symptoms/

Si la protection passe par la réponse T, pas/peu d’influence de l’interférence maternelle et au final il y aura protection même si

vaccination en présence d’anticorps maternels (ex maladie d’Aujeszky)

Immunité maternelle & interférence

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Interfère comment ?Via quels éléments ?

• Essentiellement par les anticorps (IgM, IgA, IgG)• Cellules ? (moins connu)

http://www.clipartpanda.com/categories/antibody-20clipart


Problème complexe• Différents éléments à prendre en compte

http://topsy.one/hashtag.php?q=%23COMPLEX


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Comment les anticorps interfèrent ?

• Neutralisation/agglutination/exclusion de l’antigène• Opsonisation• Activation du complément (bactérie, virus enveloppé…)• Antibody derived cell cytotoxicity (ADCC)

4 mécanismes décrits (neutralisation agent atténué, masquage des épitopes, inhibition des cellules B par couplage RFc et BCR, phagocytose FcR dépendante


http://www.microbiologybook.org/French-immuno/immchapter9.htm

Macrophage, neutrophile

OPSONISATIONRendre plus appétant

Yokoyama et Plougastel, Nature Reviews Immunology, 2003

Tue par libération de diverses molécules

Cell. NK, éosinophiles

(Macrophage, neutrophile)

ADCC

http://classes.midlandstech.edu/carterp/Courses/bio225/chap19/lecture1.htm

Mastocyte, basophile

Réaction de type 1Dégranulation cellulaire =>

réaction inflammatoire

IgE


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RFcBCR BCR

Vaccin vivant atténué

1. Neutralisation du vaccin vivant

2. Masquage épitope

3. Inhibition activation des cellules B, pontage

RFc

4. Capture par macrophage des

structures opsonisées

Lymphocyte B

Macrophage

IgGÉpitope

Activation des lymphocytes B

Lymphocyte B

IgG

Épitope

MÉCANISMES

Siegrist, Vaccine, 21, 3406-3412, 2003Niewiesk, Frontiers Immunol, 5, 446, 2014

Edwards, Vaccine, 33, 6469-6472, 2014


Siegrist, Vaccine, 21, 3406-3412, 2003Niewiesk, Frontiers Immunol, 5, 446, 2014

Edwards, Vaccine, 33, 6469-6472, 2014

Contradiction avec Siegrist

(2003)…


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Niewiesk, Frontiers Immunol, 5, 446, 2014


Mécanismes ?

1. Capture par macrophages des complexes Ag/Ac• Pas vraiment de preuves scientifiques…• Pourquoi la réponse T pas affectée ?

2. Neutralisation des vaccins atténués• Alors pourquoi interférence aussi bien avec vaccins vivants et tués ?• Vaccination avec vecteur portant des Ags non neutralisables de

rougeole est inhibée par interférence ? Pq ?• Anticorps non neutralisants peuvent bloquer la vaccination avec

vaccins atténués. Pq ?

Contradiction avec Siegrist

(2003)…


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Mécanismes ?

3. Inhibition des cellules B par masquage des épitopes• Alors ça devrait être clairement lié à la concentration en Acs ? Et

devrait être constaté avec Ac complet ou incomplet F(ab)2…• Seulement anticorps complet bloque bien… Et pas vraiment lien clair

avec la concentration de l’Ac• Inhibition pas spécifique de l’épitope reconnu par l’Ac inhibiteur…

4. Inhibition des cellules B• Par pontage BCR et RFcγ qui inhibe activation des cellules B.• Peut-être surmonté si utilisation d’IgM spécifiques de l’Ag.


Dans la littérature scientifique porc ?• Impact des MDAs : Influenza A (Kitikoon et al, Vet Immunol Immunopathol, 2006)• Pas d’impact des MDAs : M. hyopneumoniae (Martelli et al, J Vet Med, 2006)• Possible de la surmonter : B. pertussis/parapertussis (Polewicz et al, Vaccine, 2013)• Pas d’impact des MDAs : PCV2 (Haake et al, Vet Microbiol, 2014)• Impact limité : Peste porcine classique (Eblé et al, Vet Microbiol, 2014)• Possible de la surmonter : Influenza A (Pyo et al, Vaccine, 2015)• Un impact mais contrôlable : PCV2 (Martelli et al, BMC Vet Res, 2016)• Impact des MDAs : SRRP (Fablet et al, Vet Microbiol, 2016)• Impact limité des MDAs : PCV2 (Feng et al, Vaccine, 2016)• Possible de la surmonter : A. pleuropneumoniae (M. Faldyna)

En conclusion ?

• Il y a un impact mais…

� Son importance est dépendante des agents pathogènes considérés (humorale vs. cellulaire)� Pas toujours évident à évaluer (Séroneutralisation vs. ELISA). Tous les acs pas neutralisants…� Possibilité de la surmonter (adjuvants, voies d’administration, nombre de doses, quantité d’ag,

IgM, interférons…)


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Quel est l’impact de l’immunité maternelle sur la vaccination du

porcelet ?

Pour évaluer, besoin de précisions

Ainsi plusieurs facteurs doivent être considérés. Dans certains cas l’interférence peut poser problème mais pas toujours.

See Salmon et al, DCI, 2009

Peut-on mesurer ce qui est passé ? (Ig totale, Ig spécifique et Igneutralisante)

Aspects quantitatifs

1. Quel niveau d’immunité développé par la truie ?2. Quel niveau d’immunité transmis au porcelet ? (variations entre individus)3. Quelle quantité de colostrum/lait ?4. Quelle quantité passe la barrière intestinale ?


Quel est l’impact de l’immunité maternelle sur la vaccination du

porcelet ?

Aspects qualitatifs

1. Cellules/anticorps/cytokines/facteurs de croissance/…2. Anticorps neutralisants ou pas ?3. Quelles Igs ? Quelle cinétique ?4. Quelle spécificité pour les anticorps ?

5. Contre quels pathogènes ?6. Dans quel système ? (respiratoire, intestinal, génital…)7. Protection systémique ou mucosale ?

Ainsi plusieurs facteurs doivent être considérés. Dans certains cas l’interférence peut poser problème mais pas toujours.

See Salmon et al, DCI, 2009

Pour évaluer, besoin de précisions


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Qu’est-ce qui est transmis ? Exemple du SRRP

Lunney et al, Ann Rev Anim Biosc, 4, 129–154, 2016

Interférence = Anticorps

neutralisants (NAbs)(le + souvent)


Dans la littérature scientifique ?• Impact des MDAs : Influenza A (Kitikoon et al, Vet Immunol Immunopathol, 2006)• Pas d’impact des MDAs : M. hyopneumoniae (Martelli et al, J Vet Med, 2006)• Possible de la surmonter : B. pertussis/parapertussis (Polewicz et al, Vaccine, 2013)• Pas d’impact des MDAs : PCV2 (Haake et al, Vet Microbiol, 2014)• Impact limité : Peste porcine classique (Eblé et al, Vet Microbiol, 2014)• Possible de la surmonter : Influenza A (Pyo et al, Vaccine, 2015)• Un impact mais contrôlable : PCV2 (Martelli et al, BMC Vet Res, 2016)• Impact des MDAs : SRRP (Fablet et al, Vet Microbiol, 2016)• Impact limité des MDAs : PCV2 (Feng et al, Vaccine, 2016)• Possible de la surmonter : A. pleuropneumoniae (M. Faldyna)

En conclusion ?

• Il y a un impact mais…

� Son importance est dépendante des agents pathogènes considérés (humorale vs. cellulaire)� Pas toujours évident à évaluer (Séroneutralisation vs. ELISA). Tous les acs pas neutralisants…� Et immunité cellulaire ?� Possibilité de la surmonter (adjuvants, voies d’administration, nombre de doses, quantité d’ag…)


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Concentration en AMs

Antigènes vaccinaux

0

50

100

Inhibition de la réponse du porcelet (%)

AMs en excès Équivalence Ags en excès

Épitopes à LB masqués

Épitopes à cellules B partiellement masqués

Épitopes à cellules B non masqués

Inhibition de la

réponse B

Issue variable (dépend du

titre, de la spécificité pour

l’épitope) Réponses B

préservée

Influence des anticorps maternels (AMs) sur la réponse à des vaccins sous-unitaires Adapté de Siegrist et al, Vaccine, 21, 3406–3412, 2003

Modèle intéressant développé sur base de travaux réalisés

chez Homme


Questions/réponses en vaccinologie porcine

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http://www.snut.fr/image-de-question/

Questions - réponses

1. Est-ce qu’il y a un impact de l’infection SRRP simultanée sur la vaccination ?

2. Qu’est ce qui peut influencer la vaccination ?3. Puis-je vacciner un très jeune porcelet ?4. Est-ce qu’il y a un nombre maximum de vaccin par animal ?5. Puis-je injecter tous les vaccins le même jour ? Au même site ?6. Combien de temps devrais-je attendre entre deux vaccins ?

1. Est-ce qu’il y a un impact d’une

infection simultanée par le SRRP sur les vaccinations ?

Aggrave l’infection

Importance de la vaccination dans un contexte d’infection, importances des co-infectionsTravail actuel : voir Dobrescu et al, Vet Microbiol, 2014; Deblanc et al, J Gen Virol, 2016


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2. Qu’est-ce qui peut influencer la

vaccination ?

1. Manipulation/entreposage2. Âge de l’animal3. Interférence avec l’immunité maternelle4. Timing vaccination/exposition à l’agent pathogène5. Alimentation (mycotoxines…)6. Taux de vaccination7. Environnement8. Infection simultanée (parasitisme…)9. Type de vaccin, qualité10. Variation génétique11. …

Plusieurs facteurs peuvent influencer le succès d’une vaccination

https://www.dreamstime.com/stock-images-dutch-pig-image28259484


3. Puis-je vacciner un très jeune

porcelet ?

Oui, c’est possible

• Leur système immunitaire est suffisamment mature.• Mais il y a des différences.• Ces différences doivent être prises en compte.

� Immunité maternelle� Biais Th2� Importance des adjuvants, de la voie d’administration

• Ces différences sont considérées par les producteurs.• Protection vaccinale testée avant la mise sur le marché• Regarder les RCPs.


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Questions - Responses

4. Nombre maximal de vaccin par

animal ?

Jusqu’à présent, réponse est non• Different models, tested in mice (limit +) and humans (limit -)• Persisting Ag model, Polyclonal stimulation model, Plasma cell niche

competition model, and Plasma cell imprinted lifespan model• Plasma cell imprinted model, the more convincing ?

� Every plasma cell being imprinted with a specific lifespan at the time of induction

� Importance of T-cell help for longer immunity� How is the B cell activated ? Very important

• Do not play on our own and follow producer recommandations!

Amanna & Slifka, Immunological reviews, 236, 125-138, 2010 Slifka & Amanna, Vaccine, 32, 2948-2957, 2014


5. Puis-je injecter tous les vaccins le

même jour ? Au même site ?

Toujours suivre les recommandations !

• Multivalent vaccines have been tested to get marketing authorization.

• If there are different vaccines, be careful! Adjuvants can bedifferent and even antagonist. Physo-chemical compatibility (pH…)

• Do not mix vaccines!

• If two vaccines the same day, at least three inches betweeninjection sites or one on the left and one on the right

http://www.pigplacementnetwork.org/

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Pas une réponse facile…

• Homologous (neutralizing antibodies ?) or heterologous ? +/- ?• If possible, use licensed multivalent vaccine, less injections, less

stress, better immune response• When possible a few weeks between heterologous vaccines

« Perhaps there is a window of vulnerability in which newly generated plasma cells orplasmablasts are susceptible to inflammatory signals that results in decreasedsurvival rates » (Slifka and Amanna, 2014, Vaccine)

• If not, at least different sites (3 inches in between minimum) todecrease risk of interference

• Follow manufacturer recommendations !

6. Combien de temps devrais-je

attendre entre deux vaccins ?

Léonard, Touraine 2008, France

• Importance de concevoir les vaccins

rationnellement

• Lire attentivement les RCPs

• Intéressant de voir les tests terrains…

• Suivre les recommandations du

producteur!

Conclusions finales

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Giuseppe Arcimboldo, 1527-1593

Merci pour votre attention !

Plus d’infos ? Veuillez contacter :

[email protected]

Remerciements aux Drs Emmanuelle Moreau et Mily Leblanc-Maridor et au Pr Catherine Belloc

UMR BioEpAR

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