Vaincre le vieillissement: science, implications

Dr. Aubrey D.N.J. de GreyPrésident et Directeur de recherche scientifique de la

Methuselah Foundation (Fondation Mathusalem)Lorton, VA, USA and Cambridge, UK

Email: aubrey@sens.org

Site de la Fondation: http://www.mfoundation.org/

Disponible sur Amazon

L’approche SENS pour vaincre le vieillissement est décrite en détail dans:

Qu’est-ce que le vieillissement?

Le métabolisme cause toujours des “dommages”

Les dommages finissent par occasionner des pathologies

Stratégies d’intervention

Gérontologie Gériatrie

Métabolisme Dommages Pathologies

Problème 1:les pathologies sont les suivantes:

• Maladie d’Alzheimer

• Attaque d’apoplexie

• Sarcopénie

• Ostéoarthrite

• Déséquilibre hormonal

• Défaillance rénale

• Cancer• Maladies

cardiaques• Diabète• Incontinence• Ostéoporose• Dégénérescence

maculaire

• Maladie de Parkinson

• Pneumonie• Emphysème• Baisse de libido

… et beaucoup d’autres

Problème 2: le métabolisme se présente ainsi:

Si les 2CVs étaient construites pour durer

Celle-ci est entretenue pour durer

Stratégies d’intervention

Gérontologie Ingénierie Gériatrie

Métabolisme Dommages Pathologies

Proposition: A la différence des autres, l’approche par l’ingénierie peut permettre

d’obtenir une extension importante de la durée de vie humaine en bonne santé, et pour très bientôt.

Les raisons pour une approche par l’ingénierie

- Elle cible au départ les substances intermédiaires inertes (les “dommages”)

Les raisons pour une approche par l’ingénierie

- Elle cible au départ les substances intermédiaires inertes (les “dommages”)

- Les dommages constituent un phénomène plus simple que le métabolisme ou les pathologies

Les dommages sont les suivants:

Aucun nouveau type de dommage n’a été identifié depuis 1982!

Les sept problèmes capitaux1. Les déchets - à l’intérieur des cellules

2. Les déchets - à l’extérieur des cellules

3. Les cellules - lorsqu'il y en a trop peu

4. Les cellules - lorsqu'il y en a trop

5. Les mutations - chromosomes

6. Les mutations - mitochondries

7. Les réticulations (liens) entre protéines

Donner aux personnes d'âge mûr 30 ans supplémentaires de vie en bonne santé:

Le rajeunissement humain

Dommages augmentant avec l'âge Leur(s) effet(s) réversible(s) grâce à

Perte/atrophie cellulaire Thérapie cellulaire (principalement)

Déchets extracellulaires Phagocytose par stimulation immunitaire

Réticulations extracellulaires Molécules/enzymes brisant les AGEs

Cellules résistantes à la mort Gènes suicide, stimulation immunitaire

Mutations mitochondriales Expression allotopique de 13 protéines

Déchets intracellulaires Hydrolases microbiennes transgéniques[Epi]mutations nucléaires (seulement dans le cancer)

Suppression des gènes ALT/Télomérase plus remplacement périodique de cellules souches

Donner aux personnes d'âge mûr 30 ans supplémentaires de vie en bonne santé:

Le rajeunissement humain

Dommages augmentant avec l'âge Leur(s) effet(s) réversible(s) grâce à

Perte/atrophie cellulaire Thérapie cellulaire (principalement)

Déchets extracellulaires Phagocytose par stimulation immunitaire

Réticulations extracellulaires Molécules/enzymes brisant les AGEs

Cellules résistantes à la mort Gènes suicide, stimulation immunitaire

Mutations mitochondriales Expression allotopique de 13 protéines

Déchets intracellulaires Hydrolases microbiennes transgéniques[Epi]mutations nucléaires (seulement dans le cancer)

Suppression des gènes ALT/Télomérase plus remplacement périodique de cellules souches

Bioremédiation: le concept

- Les microbes, comme toute vie, ont besoin d’une niche écologique

- Certains l’obtiennent par la force (en se développant très vite) … … d’autres en étant plus “malins” (en se nourrissant de matière dont d’autres ne peuvent se nourrir)

- Toute substance organique abondante, riche en énergie et difficilement dégradable entraîne une course entre les microbes pour développer une capacité à la dégrader

- Ce processus fonctionne. Même le TNT, les PCBs… sont parmi les substances organiques dont on se débarrasse de cette façon

Xénocatabolisme: le concept

Les cimetières: - sont abondants en restes humains…

- accumulent des ossements (qui ne sont pas riches en énergie)…

- n'accumulent pas d’oxystérols (déchets liés à l’athérosclérose), tau (déchets liés à la maladie d’Alzheimer), etc...

- donc, devraient abriter des microbes qui les dégradent…

- dont les enzymes cataboliques pourraient être thérapeutiques

Décontamination environnementale in vivo

7KC over time in enrichment cultures

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

0 2 4 6 8 10

day

HPLC area [arbitrary

units]

Dégradation de 7-kétocholestérol-un début prometteur

Les étapes de l’application biomédicale (en anglais…)

1) Isolate competent strains; select by starvation

2) Identify the enzymes (mutagenesis, chemistry, genomics)

3) Make lysosome-targeted transgenes, assay cell toxicity

4) Assay competence in vitro (more mutagenesis/selection)

5) Construct transgenic mice, assay toxicity in vivo

6) Assay competence in disease mouse models

7) Test in humans as for lysosomal storage diseases

Seulement 30 ans?! Ce n’est pas vraiment “vaincre le

vieillissement”…Dommages augmentant avec l'âge Leur(s) effet(s) réversible(s) grâce à

Perte/atrophie cellulaire Thérapie cellulaire (principalement)

Déchets extracellulaires Phagocytose par stimulation immunitaire

Réticulations extracellulaires Molécules/enzymes brisant les AGEs

Cellules résistantes à la mort Gènes suicide, stimulation immunitaire

Mutations mitochondriales Expression allotopique de 13 protéines

Déchets intracellulaires Hydrolases microbiennes transgéniques[Epi]mutations nucléaires (seulement dans le cancer)

Suppression des gènes ALT/Télomérase plus remplacement périodique de cellules souches

Les raisons pour une approche par l’ingénierie

- Elle cible au départ les substances intermédiaires inertes (les “dommages”)

- Les dommages constituent un phénomène plus simple que le métabolisme ou les pathologies

- Réparer les dommages nous fera gagner du temps

Age

Dom

mages

max0

0

fragile

Les progrès permettent de conserver l’efficacité des thérapies

Réparer 1/2 des dommages, puis 3/4, puis 7/8…. - nous permet de devancer l’augmentation des

dommages…- conserve la santé de façon illimitée

Avec les progrès

Sans progrès

Thérapies initiales

“Longevity escape velocity” (vitesse d’échappement concernant la longévité)

La vitesse à laquelle les thérapies de rajeunissement doivent s’améliorer

(suite au développement des thérapies initiales) pour devancer

l'augmentation des dommages

Quelle vitesse de progrès est réaliste?

Les faits1903 1927

1949 1969

La vitesse d’échappement est très facile à atteindre

Même si l’éfficacité thérapeutique ne double que tous les 42 ans…

0 50 100 150 200 250 300 350

Les faits

Ce qui signifie:

La première personne qui atteindra 1000 ans est peut-

être moins de 20 ans plus jeune que la première qui

atteindra 150 ans

The Methuselah Foundation (la Fondation Mathusalem)

- Déjà $4.5M donnés à Mprize (le prix de la souris Mathusalem)

- $7M donnés/promis pour la recherche

- Dépenses actuelles pour la recherche ~$2M/an

- Croissance >2x/an depuis la formation de la MF

- Budget idéal $100M/an (500 scientifiques)

- Preuve du concept (sur les souris) peut-être dans <10 ans

Conclusion:Ça marche bien, et c’est bon marché!