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Université de Genève Faculté de Médecine Section de Médecine Clinique
Département des Neurosciences cliniques et dermatologie
Service d'Oto-rhino-laryngologie et de Chirurgie cervico-faciale
Thèse préparée sous la direction du Professeur Jean-Silvain LACROIX
Variations de la production nasale
de monoxyde d’azote (NO)
dans la rhinosinusite chronique
Thèse présentée à la Faculté de Médecine
de l’Université de Genève pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par
Salim Bouayed
D' Oran, Algérie
Thèse n° 10511
Genève
2007
1
Table des matières RESUME 4 INTRODUCTION 6
Généralités ……………………………………………………………………… 6 Epidémiologie …………………………………………………………………... 7
HISTOLOGIE DE LA MUQUEUSE RHINOSINUSIENNE 8 COMORBIDITES LIEES A LA POLYPOSE ETHMOIDALE 9
Polypose ethmoïdale et hyperréactivité spécifique (allergie) ………………….9 Polypose ethmoïdale et asthme …………………………………………….… 10 Polypose ethmoïdale et intolérance à l’aspirine ……………………………… 10 Polypose ethmoïdale et sinusite fongique allergique ………………………… 11 Polypose ethmoïdale et Facteur génétique ……………………… …………... 11
PHYSIOPATHOLOGIE 11 LE MONOXYDE D’AZOTE (NO) D’ORIGINE RHINOSINUSIENNE 13
La production rhinosinusienne de NO ………………………..………………. 13 NO et les cavités rhinosinusiennes ……………………………………………. 14 NO et rhinosinusites chroniques ………………………………………………. 14 NO et inflammation rhinosinusienne …………………………………………. 15 BUT DE L’ETUDE 16
2
Matériel et méthode 17
Patients ……………………………………………………………………….. 17 Méthode ……………………………………… ……………………………. 17 Analyse statistique ………………………… ………………………………… 19 Résultats ……………………………………………………………………… 20
Caractéristiques des patients …………………………………………… 20 Chirurgie endoscopique rhinosinusienne ……………………………… 22 Analyse anatomopathologique …………………………………………. 22 Résultats au 3ème mois postopératoire ………………………………… 23
Corrélations ……………………………………………………………………… 30 Discussion 31
Variations du taux du Monoxyde d’azote (NO) en préopératoire ……………… 31 Variations du taux de NO après chirurgie endoscopique rhino-sinusienne … …. 32
CONCLUSION 35 REMERCIEMENTS 37 REFERENCES 38
3
Résumé
But :
Le but de ce travail a été de mesurer les variations de production nasale de monoxyde d’azote (NO)
avant et après traitement chirurgical de la rhinosinusite chronique (RSC) avec polypose ethmoïdale
(PE). Nous avons aussi étudié les corrélations avec les différents signes cliniques et les éléments
para-cliniques de cette pathologie.
Méthode:
Cinquante trois patients étaient inclus (29 hommes et 24 femmes). La sévérité de la PE était classée
selon Malm : 19 stade I, 21 stade II et 13 stade III. Avant et 3 mois après chirurgie endoscopique
rhinosinusienne, ont été évaluées l’intensité des symptômes selon une échelle analogique visuelle,
l’olfaction par tests psychophysiques, la production nasale de NO, la résistance respiratoire nasale
par rhinomanométrie. Tous les patients ont eu un CTScan préopératoire. La sévérité de l’infiltrat
inflammatoire et le degré d’éosinophilie étaient recherchés par un examen histopathologique de la
muqueuse endonasale.
Les valeurs du NO ont été comparées avec celles d’un groupe témoin comprenant 30 sujets sains
(12 hommes et 18 femmes).
Résultats :
La production nasale de NO diminue significativement en fonction de l’aggravation du stade de la
polypose (p<0.01). Les valeurs du NO nasal préopératoire étaient nettement inférieures en cas
d’asthme (p<0.001).
La production nasale de NO préopératoire a été de 429,8ppb± 249 et était passée à 519,5 ppb ±
248.9 en post-opératoire (p<0.01). Ces valeurs sont inférieures à celle du groupe témoins (850ppb.
p<0.002).
Il n y a pas de corrélations entre la production de NO nasal et l’obstruction nasale, la sévérité de
l’inflammation, l’éosinophilie, la présence d’une allergie ou de tabagisme.et avec les résultats de
l’olfactométrie et de la rhinomanométrie,
4
Conclusion :
Dans la RSC avec PE, la production de NO nasal est basse et inversement corrélée avec le stade de
la polypose. En présence d’asthme, les taux de NO sont significativement plus bas. L’augmentation
de la production nasale de NO après la chirurgie rhinosinusienne n’est pas le reflet d’une
modification du profil inflammatoire rhinosinusien.
5
Introduction
GÉNÉRALITÉS
La rhinosinusite chronique (RSC) correspond à un dysfonctionnement d’origine inflammatoire de
la muqueuse respiratoire des fosses nasales et des cavités sinusiennes paranasales. Elle est définie
par la persistance au-delà de 12 semaines des symptômes suivants : augmentation de la résistance
respiratoire (obstruction nasale), rhinorrhée antérieure et/ou postérieure, céphalées ou sensation de
pression de la face, troubles de l’olfaction, ronflements nocturnes, fatigue chronique et une
diminution significative de la qualité de vie [1]. On peut également poser le diagnostic de RSC
chronique chez les patients ayant eu 4 épisodes par an de rhinosinusite aiguë durant jusqu’à 10
jours. Ces épisodes infectieux sont en général associés à des images pathologiques lors d’une
tomodensitométrie axiale computérisée (CT-scan) [2]. Notre compréhension précise de cette
pathologie reste incomplète car ses mécanismes physiopathologiques sont probablement
multifactoriels. Chez l’adulte, l’œdème inflammatoire de la muqueuse des cavités nasales et des
sinus paranasaux est associé à un blocage des voies de drainage des cavités sinusiennes. Chez
l’enfant, d’autres facteurs peuvent intervenir, notamment la croissance crânio-faciale ou
l’immaturité du système immunitaire [3]. La manifestation ultime de cette inflammation chronique
semble être la polypose ethmoïdale (PE) [4].
La RSC avec ou sans PE peut être parfois isolée, mais elle est plus fréquemment associée à
d’autres affections comme un asthme bronchique, une hyperréactivité spécifique allergique ou non
allergique, une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), une mucoviscidose,
une dyskinésie ciliaire primaire (syndrome de Kartagener), une sinusite mycosique allergique, un
syndrome de Churg et Strauss ou un syndrome de Young [5]. Cette affection s’intègre souvent
dans le cadre d’une pathologie inflammatoire chronique touchant l’ensemble des muqueuses
respiratoires. C’est ainsi que 30 à 98% des asthmatiques ont des symptômes rhinosinusiens et que
13 à 43% des patients souffrant de rhinosinusite chronique ont de l’asthme. Enfin, 30% des
patients souffrant de rhinosinusite allergique, mais n’ayant pas d’asthme cliniquement décelable,
ont une hyperréactivité bronchique à la métacholine [6-8].
La prévalence de la RSC et de la PE au sein d’une population asthmatique serait de 23 à 42%.
L’allergie n’est plus considérée comme le facteur étiologique privilégié de la RSC avec PE. Sa
prévalence chez les patients avec polypose est basse. Son rôle est insignifiant dans le
6
développement de la maladie [9]. L’influence de la composante héréditaire a été retrouvée par
certains auteurs [10, 11].
Malgré leur extension anatomique assez étendue, les voies respiratoires hautes et basses doivent
être considérées comme un système unique. Une stimulation des fibres sensitives endonasales
entraîne une bronchoconstriction. Il s’agit du réflexe naso-bronchique [12].
En cas de RSC la fonction nasale sur le conditionnement de l’air inspiré est fortement diminuée.
C’est ainsi que la respiration buccale a pour conséquence l’aspiration endo-bronchique de quantités
importantes de particules en suspension dans l’air inspiratoire potentiellement irritantes. La
production par la muqueuse rhinosinusienne de cytokines et de médiateurs proinflammatoires peut
également entraîner, par voie hématogène, une bronchoconstriction [13].
La prise en charge thérapeutique de la RSC est basée dans un premier temps sur un traitement
médical. Il s’agit d’abord de pallier le dysfonctionnement du système autonettoyant de la fonction
mucociliaire en effectuant des lavages des fosses nasales au sérum physiologique. En cas
d’infection bactérienne confirmée par examen bactériologique, la prise d’antibiotiques systémiques
et l’application endonasale de corticostéroïdes topiques se sont révélées efficaces. La PE peut être
efficacement traitée par l’association d’une corticothérapie systémique et topique [14]. Le
traitement chirurgical n’est indiqué qu’en 2ème intention lorsque le traitement conservateur n’a pas
diminué l’intensité des symptômes ou quand il y a contre-indication au traitement médical. Malgré
l’arsenal thérapeutique existant, les récidives restent assez fréquentes et dépendent en majeure
partie de la compliance au traitement et du profil immunologique du patient. Le suivi des patients
doit être préconisé sur plusieurs années. En général, une RSC associée à un asthme bronchique et à
une intolérance aux AINS est d’un pronostic à long terme assez réservé.
EPIDÉMIOLOGIE
La prévalence de la RSC est en augmentation constante depuis une trentaine d’années. Elle est
actuellement d’environ 20% aux USA [15]. La prévalence de la PE serait estimée à 2% dans une
population générale [16]. La PE atteint approximativement 4% dans la population du monde
occidental [17]. Chez l’animal, la polypose nasale est rare. Seul le chimpanzé développe une
polypose dont l’histologie est similaire à celle de l’homme [18]. L’homme est plus touché que la
femme avec un sexe ratio de 2 :1 et un maximum après 40 ans [19]. La PE est rare chez l’enfant et
doit toujours faire rechercher une mucoviscidose associée [20], une dyskinésie ciliaire primaire
7
(DCP ou syndrome de Kartagener) ou une immunodéficience [15]. L’incidence de la PE chez les
enfants atteints de mucoviscidose varie de 33% à 57% [16, 21]. Chez 211 adultes atteints de
mucoviscidose, Hardfield a retrouvé 38% de PE après examen endoscopique [17].
Parmi les autres maladies associées à la RSC avec PE, l’asthme est la plus fréquente. Dans une
étude portant sur 5000 cas, 16,7% des patients asthmatiques avaient une PE [22]. La PE est
particulièrement fréquente en cas de maladie de Widal qui associe asthme bronchique, intolérance
à l’Aspirine et polypose nasale [23]. Widal, Abrami et Lermoyez ont décrit ce syndrome en 1922.
L’asthme est retrouvé chez un tiers des patients atteints de PE et 7% des asthmatiques ont une PE
[24]. Les patients atteints de PE présentent une intolérance à l’Aspirine dans 15 à 36% des cas [22,
25]. Les patients atteints de polypose ont un asthme dans environ 19,9% des cas [26].
La RSC avec PE peut être aussi associée à une dyskinésie ciliaire primaire (DCP) ou à la
mucoviscidose [27, 28]. La mucoviscidose est une affection autosomale récessive. En 1989, on
découvre que la mucoviscidose est secondaire à la mutation d’un gène dans le bras long du
chromosome 7. Ce gène est le « cystic fibrosis transmembrane conductance regulator » (CFTR). Il
code pour une protéine transmembranaire qui rentre dans le cycle de l’adénosine monophosphate et
régule les transports ioniques à travers la membrane cellulaire. Les patients atteints de
mucoviscidose ont une perturbation du mécanisme de transport du sodium et du chlore à travers la
paroi des cellules épithéliales.
Cette anomalie entraîne des troubles de la production et du transport de mucus par l’épithélium
respiratoire cilié. Le tableau clinique typique de la mucoviscidose est une concentration
anormalement élevée en chlore dans la sueur, des infections pulmonaires et rhinosinusiennes
chroniques, une RSC avec PE, une insuffisance pancréatique, une stérilité masculine et une
diminution de la fecondité chez la femme. La PE est retrouvée chez 20 à 48% des adultes atteints
de mucoviscidose [29].
HISTOLOGIE DE LA MUQUEUSE RHINOSINUSIENNE
La muqueuse rhinosinusienne est constituée d’un épithélium respiratoire pseudostratifié cilié, des
glandes muqueuses et des cellules caliciformes. La sous-muqueuse est riche en vaisseaux sanguins
et en particulier en sinusoïdes veineuses. Ces veines sont impliquées dans les propriétés érectiles
de la muqueuse nasale. On retrouve également une densité importante de nerfs sensitifs
8
sympathiques et parasympathiques [30]. La sous-muqueuse peut également contenir des
fibroblastes, des macrophages et quelques lymphocytes.
En cas de RSC, de nombreuses modifications histologiques peuvent être observées. L’épithélium
pseudostratifié cilié peut présenter des zones de métaplasie épidermoïde, des érosions et/ou des
ulcérations. Il existe une bonne corrélation entre l’intensité des symptômes de la RSC, l’aspect
macroscopique de la muqueuse turbinoseptale (œdème, érythème et présence de sécrétions) et la
densité de l’infiltration par des cellules inflammatoires retrouvées par l’analyse
anatomopathologique [31].
Histologiquement, les polypes de la PE sont caractérisés par un épithélium pseudostratifié cilié
avec des secteurs d’épithélium transitoire et de métaplasie épidermoïde. Il y a une distribution
inégale des cellules caliciformes [32], un important œdème diffus et une fibrose focale, une
réduction de la vascularisation, de la densité des glandes et des terminaisons nerveuses et la
présence de régions ulcérées dans l’épithélium [33, 34]. La densité en glandes muqueuses est
augmentée du fait de la formation de nouvelles glandes pathologiques et de l’hyperréactivité des
glandes muqueuses normales [35, 36]. La PE est caractérisée par une infiltration sous muqueuse à
éosinophiles dans environ 65 à 90% des cas [37-40].
Après une résection chirurgicale des polypes, ceux-ci devraient toujours faire l’objet d’une analyse
anatomopathologique afin d’exclure une pathologie maligne, malgré une corrélation élevée
(99,7%) entre le diagnostic clinique et anatomopathologique [41].
COMORBIDITÉS LIÉES À LA POLYPOSE
Polypose ethmoïdale et hyperréactivité spécifique (allergie)
Naguère, l’allergie était considérée comme un facteur prédisposant de la PE. Or, des études
épidémiologiques récentes ont montré que l’atopie n’est pas plus fréquente en cas de PE que dans
la population générale [42, 43]. Dans une étude portant sur 6037 patients, Settipane et Chafee [24]
ont montré que la PE pouvait affecter aussi bien les patients atopiques que non atopiques [44-47].
Actuellement, on considère qu’il n’existe aucune relation entre l’infiltrat à éosinophiles présent
dans les polypes et l’allergie [46, 47]. L’éosinophilie est, par exemple, beaucoup plus importante
en cas de maladie de Widal que dans l’atopie [48]. La présence d’une atopie n’est pas spécifique
du type d’infiltration cellulaire dans la PE [49]. Il existe donc vraisemblablement des mécanismes
9
différents dans l’activation et l’accumulation des éosinophiles dans la PE allergique et non
allergique [50]. L’éosinophilie est associée à la majorité des PE [51].
Polypose ethmoïdale et asthme
Actuellement, il est bien établi que l’aggravation de l’asthme est fonction de la sévérité de la
pathologie inflammatoire rhinosinusienne [52] et ceci probablement par la stimulation puis la
production par les éosinophiles de nombreuses cytokines proinflammatoires bronchoconstrictrices
comme les leucotriènes (LTC4, LTD4) [53, 54].
Suite à leur activation, les éosinophiles produisent et sécrètent de nombreux médiateurs
proinflammatoires comme, par exemple, la « major basic protein » (MBP), « epithelial cationic
protein » (ECP), « eosinophils peroxydase » (EP) ainsi que des leucotriènes et le « platelet
activating factor » (PAF). Tous ces médiateurs inflammatoires entraînent des lésions de
l’épithélium respiratoire des voies aériennes supérieures et inférieures [55-57]. Ces protéines,
comme la MBP et l’ECP, sont toxiques pour les cellules épithéliales respiratoires et sont présentes
en grande quantité dans la PE [58].
Polypose ethmoïdale et intolérance à l’Aspirine
En 1922, Widal décrivit une triade clinique constituée d’une PE, d’un asthme bronchique et d’une
intolérance à l’Aspirine. En 1975, Szczeklik décrit le mécanisme intime de la modification du
métabolisme des prostaglandines et permet ainsi de comprendre que l’intolérance à l’Aspirine est
étroitement liée au rôle inhibiteur de la cyclo-oxygénase [59]. En 1975, le concept d’intolérance à
l’Aspirine a été élargi à tous les AINS, rejetant ainsi l’hypothèse allergique. La pathogenèse de
cette maladie fait intervenir un déséquilibre dans le métabolisme de l’acide arachidonique avec
inhibition de la voie des prostaglandines (voie de la cyclo-oxygénase) et accentuation de la voie
des leucotriènes (voie de la lipo-oxygénase) [60]. L’Aspirine et d’autres AINS agissent en bloquant
la fonction de la cyclo-oxygénase (constituante Cox1 et inductive Cox2). Il en résulte une
augmentation de la synthèse de la PGE-2 au niveau systémique et une augmentation de la
production de leucotriènes LTC4, LTD4 et LTEA. Ce sont les médiateurs majeurs de
l’hypersensibilité immédiate et de l’inflammation dans l’asthme [61].
L’incidence de la maladie de Widal dans la population générale varie de 0,6 à 2,5% [62]. Les
premiers symptômes apparaissent le plus souvent vers 30 ans, avec une RSC suivie de l’apparition
d’une PE. L’asthme bronchique intrinsèque peut apparaître quelques années plus tard [63].
10
Polypose ethmoïdale et sinusite fongique allergique
Depuis la première publication par Salfirstein en 1976 d’un syndrome clinique associant PE et
culture positive des sécrétions nasales pour aspergillus [64], la sinusite fongique allergique a fait
l’objet de multiples études. Du fait de la nature ubiquitaire des éléments fongiques dans les cavités
sinusiennes, on s’interroge sur leur rôle exact dans les RSC avec ou sans PE. La présence
d’éléments fongiques dans les sécrétions nasales est identique chez les patients souffrant de RSC et
un groupe contrôle asymptomatique [65].
POLYPOSE ETHMOÏDALE ET FACTEURS GÉNÉTIQUES
Les individus porteurs des gènes HLA-DR7-DQA1*0201 et DQB1*0202 haplotypes ont 2 à 3 fois
plus de risques de développer une PE [66]. Ces observations suggèrent l’existence de
prédispositions génétiques dans le développement de la PE.
PHYSIOPATHOLOGIE
Les mécanismes physiopathologiques exacts de la RSC avec PE demeurent encore non élucidés et
sont probablement multifactoriels. De nombreux travaux de recherche ont été effectués au cours de
ces 20 dernières années dans le but de clarifier les mécanismes physiopathologiques de la RSC
avec PE. Ces investigations ont porté en particulier sur le système immunitaire, l’allergie, la
prédisposition génétique, le dysfonctionnement du système autonome locorégional et les
mécanismes fondamentaux de toute réaction inflammatoire.
Plusieurs paramètres semblent prédisposer certains patients à une inflammation chronique des
muqueuses rhinosinusiennes : agents infectieux, hyperréactivité spécifique (allergie) ou non
spécifique, dysfonctionnement du système nerveux autonome, maladies systémiques,
malformations anatomiques congénitales ou acquises (traumatismes), dysfonctionnement
mucociliaire et les agents environnementaux (irritants volatils, tabagisme, pollution, etc…) [67].
Les différentes origines de la rhinosinusite chronique peuvent être une hyperréactivité spécifique
(antigènes fungiques ou entérotoxines de Staphylococcus. Aureus), ou non spécifique
(anciennement rhinite vasomotrice), une anomalie anatomique endonasale, une exposition à des
toxiques ou irritants (pollution, tabac, exposition professionnelle, etc.…), une infection aiguë,
récidivante ou chronique, une maladie congénitale (mucoviscidose, dyskinésie mucociliaire, etc.),
11
une maladie immunologique (immunodéficiences, granulomatoses de Wegener, etc..) ou toute
autre cause encore inconnue.
L’inflammation chronique liée à l’infection locale est assurément un dispositif commun de la RSC
avec PE indépendamment de l’étiologie [68, 69]. Ce concept est corroboré par le grand nombre de
variétés différentes de cellules et médiateurs inflammatoires identifiés [70-72].
La physiopathologie de la PE semble étroitement liée au recrutement, à l’activation et à la survie
des éosinophiles et aux effets de leurs médiateurs inflammatoires sur la transformation structurelle
de la muqueuse rhinosinusienne et la croissance des polypes [73-75]. Les médiateurs
inflammatoires présents dans la polypose pourraient avoir, entre autres, un effet inhibiteur sur la
régulation du transport du Na+ à travers la membrane plasmatique des cellules épithéliales
respiratoires. Cette diminution du passage de l’eau intracellulaire vers le tissu interstitiel semble
contribuer à l’œdème de la muqueuse [76]. Le recrutement des éosinophiles semble prédominer au
niveau de la région de l’ethmoïde antérieur et du méat moyen [77]. Des études immuno-
histochimiques ont révélé que les molécules d’adhésion VLA4 et VCAM1 jouent un rôle important
dans l’extravasation des éosinophiles dans les polypes [78, 79]. Les éosinophiles et les
macrophages sont la principale source d’interleukine-5 (IL-5) et de TGF. Les cytokines, les
interleukines-3 (IL-3) et IL5, et le GM-CSF augmentent la viabilité des éosinophiles en inhibant
leur apoptose [80]. L’IL-5, la plus abondante dans la PE [81], joue un rôle clé dans le recrutement
et l’activation des éosinophiles.
La dégranulation des éosinophiles ne semble pas être IgE dépendante mais plutôt liée aux
interleukines produites par les cellules T CD4 activées [63, 82]. Sa présence est dépendante de la
sécrétion de l’ECP par les éosinophiles [83, 84]. La croissance des polypes est aussi étroitement
liée à la prolifération locale de fibroblastes [85], qui, avec les mastocytes, sont une source de
facteurs de croissance tels que le « fibroblast growth factors » (FGF) et les « keratinocyte growth
factor » (KGF)[83, 85-87].
L’abondance des éosinophiles et des taux intra-tissulaires élevés d’IgE en l’absence de marqueur
systémique d’une atopie suggèrent l’existence d’une réaction immune locorégionale
spécifiquement dans la muqueuse rhinosinusienne [88].
La réponse immunologique locale observée dans la PE diffère de celle de l’allergie IgE dépendante
[89]. Une étude récente a mis en évidence la formation d’IgE spécifiques aux entérotoxines du
Staphyloccus Aureus [90]. Bachert et al proposent que la RSC avec PE puisse être une réponse
12
inflammatoire chronique avec synthèse locale de lymphocytes TH2 contre certains antigènes
bactériens. Ces auteurs distinguent 3 types de PE : avec des IgE non spécifiques, avec des IgE
spécifiques aux allergènes les plus fréquents et avec des IgE spécifiques aux entérotoxines A et B
du Staphyloccus Aureus. Cette entité semble être associée à des taux élevés en IgE et une haute
prévalence de l’asthme [91].
La réaction inflammatoire pourrait apparaître dans la région latéromédiane des fosses nasales
appelée le complexe ostéo-méatal. Dans cette région anatomique, l’air inspiratoire a un écoulement
turbulent et pourrait irriter mécaniquement la muqueuse. Cette irritation mécanique pourrait
entraîner des ulcérations ou des microprolapsus de la sous-muqueuse avec un processus de
réépithélialisation et la formation de néoglandes dans la sous-muqueuse. Ces modifications
structurelles sont fréquemment observées à l’examen histologique des polypes. Ces changements
morphologiques pourraient également être secondaires à la dégranulation des mastocytes dans la
muqueuse nasale. Ce processus entraînerait une augmentation de la perméabilité vasculaire, un
œdème et un chimiotactisme pour d’autres cellules inflammatoires, en particulier les éosinophiles.
LE MONOXYDE D’AZOTE (NO) D’ORIGINE RHINOSINUSIENNE
En 1987, Ignarro et al [92] ainsi que Palmer et al [93] mettent en évidence la présence d’une
molécule gazeuse, le monoxyde d’azote (NO) dans les tissus biologiques. Récemment, on a montré
que l’épithélium respiratoire nasal et en particulier endosinusien produisait une importante quantité
de NO [94]. Le NO participe à d’importantes fonctions physiologiques dans l’organisme, comme
la régulation du flux sanguin, la fonction plaquettaire, la réaction immune et la neurotransmission
[95].
Production rhinosinusienne de NO
Le NO est produit à différents niveaux des voies respiratoires, en particulier les cavités
nasosinusiennes. La contribution des voies respiratoires inférieures et des poumons est mineure
[96, 97]. On retrouve une concentration en NO dix fois plus importante dans les cavités nasales par
rapport aux bronches [98].
Plusieurs types de cellules [99], comme les cellules épithéliales [100] de la muqueuse nasale ont la
capacité de produire du NO. La réaction nécessite la présence de NADPH et d’oxygène pour
convertir la L-arginine en NO et en acide amino-ciruline par l’activité d’une enzyme appelée la
13
« nitric oxyde synthetase » (NOs). La production de NO nasal dépend du flux aérien nasal [101,
102] mais pas du volume de la cavité nasale [103].
Trois isoformes principales de NOs ont été identifiées, deux NOs constitutifs (cNOs) : les NOs
neuronales (nNOs type 1) et les NOs endothéliales (eNOs type 3). Ces 2 premières isoformes sont
exprimées physiologiquement. Les NOs inductibles (iNOs type 2) sont synthétisées par les
macrophages et d’autres cellules inflammatoires lorsque celles-ci ont été stimulées par des
cytokines ou des endotoxines bactériennes. Les iNOs produisent une quantité importante de NO en
comparaison aux cNOs [104]. Des études par immunohistochimie et technique d’hybridation de
l’ARNm ont montré que le NO était présent essentiellement au pôle apical des cellules ciliées de
l’épithélium des cavités des sinus paranasaux et de façon moindre au niveau de l’épithélium des
fosses nasales [105]. La production cellulaire de NO dépend non seulement de l’activité des NO
synthétases, mais également de la quantité de L-arginine disponible. La L-arginine est un acide
aminé essentiel provenant principalement de l’alimentation mais aussi de la synthèse endogène.
L’arginine apparaît dans le cycle de l’urée. Elle est issue du clivage de l’arginosuccinate en
arginine et fumarate par une arginosuccinate lyase présente surtout dans le foie des mammifères
[106]. La L-arginine est transportée aux cellules grâce aux transporteurs cationiques (CAT1 et
CAT 2) [107].
NO et cavités rhinosinusiennes
Le NO a des propriétés bactériostatiques [108] et antivirales [109]. Ainsi, il pourrait ainsi
contribuer à maintenir stériles les cavités rhinosinusiennes et une diminution de sa production
pourrait contribuer au développement des rhinosinusites infectieuses [96]. Le NO joue un rôle
considérable dans l’activité mucociliaire [110, 111]. Son implication dans certains mécanismes
physiopathologiques a été démontrée dans la rhinorrhée et l’obstruction nasale observées dans les
rhinosinusites d’origine allergique avec ou sans polypose [112].
NO et rhinosinusites chroniques
Le taux de NO est bas dans la rhinosinusite bactérienne [105], la PE [102, 113, 114], la dyskinésie
ciliaire primaire [115, 116] et la mucoviscidose [117-119]. Son niveau est significativement plus
bas dans la dyskinésie ciliaire primaire que dans la mucoviscidose [120].
La concentration nasale basse de NO dans les RSC pourrait être secondaire à la diminution du
nombre de cellules ciliées [121] ou au blocage de l’ostium maxillaire [122]. Par ailleurs, ce niveau
14
bas de NO pourrait aussi contribuer à l’augmentation de la longévité des éosinophiles dans les
polypes [84].
NO et inflammation rhinosinusienne
Le NO s’est révélé être un important médiateur de l’inflammation [123]. Les études actuellement
disponibles, concernant les mécanismes influençant la production rhino-sinusienne de NO et son
rôle dans l’inflammation rhinosinusienne sont souvent contradictoires. Certaines études suggèrent
que le NO pourrait avoir une activité pro-inflammatoire [98]. Pour d’autres auteurs, le NO pourrait
avoir une activité anti-inflammatoire en réduisant l’extravasation des leucocytes [124, 125], la
synthèse des leucotriènes par l’inhibition de la 5 lipoxygénase [126, 127] et sur l’activité de la
COX : un niveau bas entraînerait une activation de la COX et inversement [128]. Maniscalco et
coll [129] suggèrent que le NO peut entraîner la suppression du platelet activating factor (PAF)
responsable de l’extravasation du plasma dans les voies aériennes nasales.
La concentration de NO nasal dans la PE semble dépendre du status inflammatoire et du degré
d’obstruction des sinus paranasaux [113]. Elle est le résultat de deux processus : la production par
la cNOS de la muqueuse sinusienne et celui produit par la iNOs de l’épithélium nasal et des
polypes [122]. Dans les cellules épithéliales respiratoires des polypes, l’activité totale de la NOs
semble plus élevée que dans la muqueuse nasale [94]. Il semblerait donc que le rôle du NO dans
l’inflammation reste matière à controverse.
15
But de l’étude
1. Evaluer les variations de la production nasale de NO chez les patients souffrant de RSC
avec PE avant et après chirurgie endoscopique rhinosinusienne.
2. Rechercher d’éventuelles corrélations entre la production nasale de NO et l’intensité des
symptômes de la RSC, les performances olfactives, le stade de la PE, l’importance de
l’infiltrat inflammatoire et en particulier la présence d’éosinophiles lors de l’analyse
anatomopathologique.
3. Déterminer si les variations des taux de NO avant et après chirurgie endoscopique
rhinosinusienne pourraient représenter un facteur pronostic de la RSC.
16
Matériels et méthodes
PATIENTS
Il s’agit d’une étude prospective incluant 53 patients (24 femmes et 29 hommes ; âge moyen 44.5
ans ± 12.5; allant de 18 à 66 ans) souffrant de RSC avec PE comparés à un groupe témoin
comprenant 30 sujets sans aucune plainte ou antécédents rhinologiques (18 femmes et 12 hommes,
âge moyen de 43.5 ans ± 11.5 ; allant de 23 à 56 ans).
Le diagnostic de RSC avec PE a été posé sur la base des critères mentionnés précédemment [130].
La présence de polypes dans les fosses nasales a été confirmée chez tous les patients lors de
l’examen rhinologique endoscopique (optique rigide de 4 mm, Opkins 0°). Le stade de la PE a été
évalué en utilisant la classification de Malm [131] : Stade I= polypes localisés uniquement dans le
méat moyen ; stade II= polypes dont la taille dépasse le bord inférieur du cornet moyen et stade
III=polypes totalement obstructifs et en contact avec le plancher des fosses nasales.
Le résultat du CTscan a été évalué selon la classification de Lund et Mackay [132]. Tous les
patients ont bénéficié d’un traitement médical pendant au minimum 12 mois avant d’être inclus
dans l’étude. Le traitement a consisté en des lavages des fosses nasales au sérum physiologique 2 x
par jour suivis de l’application d’un corticostéroïde topique (fluroate de mométazone 400 μg/jour).
En cas d’aggravation des symptômes, certains patients ont reçu 1 ou 2 (au maximum) traitements
per os de corticostéroïdes par voie générale par an (Prednisone 1 mg/kg/jour) pendant 5 jours
associés à une antibiothérapie (clarithromycine 500 mg 2 x/jour pendant 10 jours).
MÉTHODES
Lors de l’examen clinique préopératoire, l’intensité des symptômes était évaluée selon une échelle
analogique visuelle (EAV) graduée de 0 à 5, où 0 correspond à l’absence de symptôme et 5 à des
symptômes d’intensité sévère.
Les performances olfactives ont été évaluées avec le test olfactif « Sniffin’ Sticks » (Burghart,
Wedel, Allemagne) et par un test d’identification rétronasale [133]. Le Sniffin’ Sticks est un test
constitué de feutres odorants à différentes concentrations. Il permet de détecter le seuil et les
capacités d’identification et de discrimination olfactives. Pour le test olfactif rétronasal, les mêmes
17
odeurs sont utilisées sous forme de poudres alimentaires sans composante gustative, déposées sur
la langue (Givaudan SA, Dübendorf, Suisse). A partir de 31, le score olfactif est considéré comme
normal [134].
Les mesures du NO nasal et de la résistance respiratoire nasale par rhinomanométrie ont été
réalisées dans la même séance et toujours par la même personne. Les recommandations publiées
par la Société Thoracique américaine en 1999 [135], ont été suivies dans notre étude pour la
mesure de la concentration du NO. La concentration du NO nasal a été mesurée par la méthode de
chimioluminescence [136]. On utilise la méthode d’aspiration nasale et la contamination par les
voies aériennes inférieures est prévenue grâce à la manœuvre de Valsalva, réalisée facilement chez
l’adulte. Un capteur est placé dans un vestibule narinaire. L’air est aspiré d’une narine alors que le
patient réalise une manœuvre de Valsalva afin de fermer le palais mou et empêcher toute
contamination bronchique. Le capteur est relié à un analyseur de NO (Ecomedics, Dürnten, Suisse)
qui fonctionne en captant la luminescence produite par le NO mélangé avec une molécule d’ozone.
L’intensité de la luminescence est proportionnelle à la concentration de NO dans le mélange de gaz
analysé. Un plateau de la production de NO est atteint au bout de 15 à 20 secondes, temps pendant
lequel le patient retient sa respiration. La mesure est répétée deux fois et la valeur moyenne,
exprimée en particule par billion (ppb), est enregistrée.
La rhinomanométrie permet de mesurer la pression de l’air passant à travers la filière nasale [137] .
La résistance respiratoire nasale a été mesurée par rhinomanométrie antérieure active (Rhinometer
300; ATMOS, Allemagne). La pression intranasale de 150 Pa est obtenue après 10 respirations
normales et la valeur du flux d'air est mesurée en Pa/cm3/seconde pour chaque narine. Les mesures
ont été effectuées avant l’intervention chirurgicale et 3 mois plus tard.
La chirurgie endoscopique rhinosinusienne (CERS) a été effectuée sous anesthésie générale en
utilisant une optique 0° de 4 mm rigide de Störz. Selon l’extension des lésions inflammatoires
mises en évidence par le CTscan, une ethmoïdectomie complète avec exérèse des polypes, une
méatotomie moyenne et une sphénoïdotomie ont été réalisées. Pour le sinus frontal, le canal
nasofrontal était élargi. Une septoplastie a été pratiquée en cas de déviation septale ou en présence
de malformations anatomiques telles qu’un éperon ostéo-cartilagineux ou une malformation du
processus sphénoïdal du cartilage quadrangulaire.
18
L’analyse anatomo-pathologique des prélèvements de la muqueuse pathologique prélevée en per-
opératoire a été systématique. Le stade inflammatoire était classifié selon la densité des cellules
inflammatoires et des éosinophiles, selon une échelle de 0 à 3 : 0 = absence d’inflammation, 1 =
inflammation minime, 2 = inflammation modérée, 3 = inflammation sévère [138].
Tous les patients opérés ont été contrôlés en post opératoire, au minimum 4 fois. Trois mois après
l’opération, un nouveau bilan a été réalisé consistant à mesurer l’intensité des symptômes, un
examen endoscopique, une mesure de production nasale de NO, une rhinomanométrie et un bilan
olfactologique.
ANALYSE STATISTIQUE
L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SPSS 6.0. Les résultats sont exprimés en
moyenne ± DS (déviation standard). Les corrélations selon Spearmann ont été calculées. Les
comparaisons entre les groupes de patients et le groupe témoin ont été effectués à l’aide de tests
non-paramétriques (Mann-Whitney U test, Kruskal-Wallis) pour les stades de la polypose
ethmoïdale et le score des symptômes cliniques. Une valeur de p inférieure ou égale à 0,05 a été
considérée comme statistiquement significative. Les symboles suivants ont été utilisés : ∗ p ≤ 0.05,
∗∗ p≤ 0.01, ∗∗∗ p≤ 0.001, non significatif = NS.
19
Résultats
CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS
Un terrain allergique a été retrouvé chez 19 des 53 patients (35%) (Tableau 1). Six patients
souffraient d’asthme, 1 avec une polypose de stade I, 3 de stade II et 2 de stade III. Huit avaient
une maladie de Widal, 3 avec une PE de stade I, 2 de stade II et 3 de stade III. Un tabagisme
existait chez 9 (16%). Diverses autres comorbidités ont été relevées (tableau 2).
Pollens + graminées céréales 8 Acariens 5 Poils de chat 4 Poils de chien 1 Figues 1 Blattes 1 Pénicilline 1
Tableau 1 : Allergies retrouvées dans le collectif.
Asthme 6 HTA 3 Hypothyroïdie 1 Trouble du rythme cardiaque 1 Maladie de Widal 8 Arthrose 1 Etat dépressif 2 Reflux gastro-oesophagien 2 Bronchectasies 1 Spina bifida, Cluster headache 1 Sarcoïdose, œdème de Quincke idiopathique
1
Tableau 2 : Comorbidités retrouvées dans le collectif.
Dans les antécédents personnels, on notait une chirurgie endoscopique rhinosinusienne chez 6
patients. L’ancienneté de la PE n’a pu être précisée que chez 25 patients et allait de 6 mois à 30 ans
(moyenne 8.9 ans ± 6.9).
20
La répartition des scores pour chaque symptôme figure dans le tableau 3. La valeur moyenne était
de 3.8 ± 1.2 DS pour l’obstruction nasale, 4.2 ± 1.2 pour la rhinorrhée, 2.8 ± 1.7 pour les céphalées
et 2,9 ± 1.7 pour les douleurs faciales.
Symptômes Scores 1 2 3 4 5
Obstruction nasale 7 3 14 9 20
Rhinorrhée 4 2 4 5 38
Douleurs faciales 17 1 5 3 17
Céphalées 19 5 5 3 18
Tableau 3 : Intensité des symptômes.
Le stade de la PE est déterminé par l’examen endoscopique nasal figure dans le tableau 4. En cas
d’atteinte asymétrique, le stade est défini par le côté le plus affecté.
Extension de la PE droit / gauche
Patients Stade de la PE Total
Stade I /I 19 Stade I 19
Stade II / II Stade II / I Stade I / II
16 3 2
Stade II 21
Stade III / III Stade II / III Stade III / II
9 2 2
Stade III 13
Tableau 4 : Stade de la polypose
L’extension de la polypose selon le Ct-scan et les malformations anatomiques mise en évidence par
l’imagerie figure au tableau 5. Une atteinte de la muqueuse ethmoïdale antérieure est observée dans
tous les cas, et est toujours bilatérale.
21
Déviation septale droite Déviation septale gauche Déviation septale droite et gauche
15 21 7
Hypertrophie du cornet inférieur droit Hypertrophie du cornet inférieur gauche Hypertrophie du cornet moyen droit Hypertrophie du cornet moyen gauche
9 7
16 15
Ethmoïde antérieur bilatéral Ethmoïde postérieur droit Ethmoïde postérieur gauche
53 48 46
Sphénoïde droit Sphénoïde gauche
32 27
Maxillaire droit Maxillaire gauche
44 42
Frontal droit Frontal gauche
5 4
Tableau 5 : Extension de la PE et malformations mises en évidence par le CT-scan
CHIRURGIE ENDOSCOPIQUE RHINOSINUSIENNE
Une ethmoïdectomie antérieure bilatérale a été pratiquée chez tous les patients, une
ethmoïdectomie complète chez 48. Une méatotomie moyenne a été réalisée chez 46 patients, une
sphénoïdotomie chez 26, et une septoplastie chez 43. Seuls 4 patients ont eu une frontotomie par
voie endoscopique.
ANALYSE ANATOMOPATHOLOGIQUE
L’examen anatomopathologique de la muqueuse ethmoïdale et/ou turbinale n’a mis en évidence
aucune inflammation chez 4 patients, une inflammation minime (Grade 1) chez 5, modérée (Grade
2) chez 25 et sévère (Grade 3) chez 19 patients. Un diagnostic d’aspergillose du sinus maxillaire a
été posé chez 1 patient. La figure 1 montre la répartition de la PE en fonction de l’importance de la
réaction inflammatoire.
22
Figure 1:
Répartition du Grade inflammatoire en
fonction du stade de la PE.
5
0 0
1110
43
9
7
0
2
4
6
8
10
12
PE I PE II PE III
Grade 1 Grade 2 Grade 3
Densité de l’infiltrat à éosinophiles
Une éosinophilie minime a été observée chez 5 patients, une éosinophilie modérée chez 17 et une
éosinophilie sévère chez 27. Cette analyse n’a pas été faite chez 4 patients. La figure 2 montre la
répartition du degré de l’infiltrat à éosinophile en fonction du stade de la PE.
Figure 2:
Répartition de la densité de l’infiltrat à
éosinophiles en fonction du stade de la
PE
(densité de l’infiltrat à éosinophiles:
▌ = minime ; ▌ = modérée ; ▌ = sévère) 0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3
Stades de la PE
n
RÉSULTATS AU 3ÈME MOIS POSTOPÉRATOIRE
Variation de l’intensité des symptômes
Le score moyen des 4 symptômes pour chaque patient a été évalué en préopératoire et 3 mois post-
opératoire. L’intensité moyenne des symptômes est passée de 13.6 ± 4 en préopératoire à 5.8 ± 2.6
en post-opératoire. La différence est significative (p< 0.001). On retrouve une baisse significative
23
des scores analogiques visuels de chaque symptôme avant et 3 mois après l’intervention (tableau
6).
Symptômes Intensité préopératoire postopératoire
Obstruction nasale 3,7 ± 1.2 1,1 ± 0.3
Rhinorrhée 4,2 ± 1.3 2,1 ± 1.5
Douleurs faciales 2,9 ± 1.6 1,3 ± 1.1
Céphalées 2,8 ± 1.8 1,3 ± 0.8
Tableau 6 : Evolution des symptômes avant et 3 mois après l’opération.
Variations du NO en fonction du stade de la polypose
Le taux de NO baisse avec l’aggravation du stade de la polypose. Au stade 1 (n = 19), le taux de NO était de 556 ppb ± 267.8, au stade 2 (n = 21) de 429.3± 237.1 ppb, et au stade 3 (n = 13) de 283.2 ± 98.6 ppb (figure 4). La différence est significative entre les patients avec PE stade I et stade III et entre stade II et stade III (p<0.05).
Figure 4:
Production de NO en préopératoire
en fonction du stade de la polypose.
La différence est significative entre
les stades I, II et le stade III (p<0.05).
Variations du monoxyde d’azote
En préopératoire, la valeur moyenne de la production nasale de NO était de 450.07 ppb ± 262.13
chez les 53 patients et de 724.55 ppb ± 253.51 pour le groupe témoin (n=30). La différence est
significative (p < 0.001). Le NO a été mesuré chez 44 patients 3 mois après l’opération. La
24
production nasale était augmentée à 532.69 ppb ± 247.55 (p=0.05). Elle restait toutefois inférieure
au groupe témoin (n=30) (p < 0.002) (figure 5).
Figure 5:
Production nasale moyenne de NO
chez des sujets sains, chez des
patients avec RSC avant et 3 mois
après chirurgie endoscopique
rhinosinusienne.
L’augmentation du taux de NO selon le stade de la PE n’est pas significative : 518. 8 ± 228.5 ppb
pour le stade I (n =15), 502.3 ± 249.9 ppb pour le stade II (n =19) et pour le stade III (n =10) :
614.2 ± 311.4 ppb.
La figure 6 montre les variations du taux de NO préopératoire et 3 mois post-opératoire en fonction
du stade de la PE. L’augmentation n’est significative que pour le stade III (p< 0.05)
Figure 6:
Production nasale moyenne de NO, chez des
patients avec RSC avec PE avant et 3 mois après
chirurgie endoscopique rhinosinusienne en
fonction du stade de la PE.
NO 1 : pré-opératoire
NO 2 : post-opératoire
Corrélation du taux de NO avec l’importance de la réaction inflammatoire
Le taux nasal de NO varie en préopératoire en fonction du grade inflammatoire allant de 496.2 ppb
± 3299 pour le grade 1 (n=5), 506.22 ppb ± 271.25 de NO pour le grade 2 (n=25) et 376.9 ppb ±
25
181.7 pour le grade 3 (n=19). Il n’y a pas de relation entre l’importance de la réaction
inflammatoire et la production de NO (NS).
En post opératoire, la production nasale de NO a été de 441.2 ppb ± 430.6 pour le grade 1 (n=3),
542.2 ppb ± 209.5 pour le grade 2 (n=20) et 588.4 ppb ± 300.7 pour le grade 3 (n=16). On a
retrouvé une augmentation postopératoire de la production de NO mais sans corrélation
significative avec le grade de l’inflammation (tableau 7).
Grade d’inflammation Taux de NO (ppb) préopératoire postopératoire
Grade 1 n = 5 496.2 ± 329.90 441.2 ± 430.60
Grade 2 n = 25 506.22 ± 271.25 542.2 ± 209.50
Grade 3 n = 19 376.9 ± 181.70 588.4 ± 300.70
Tableau 7 : Evolution postopératoire du taux de NO en fonction du grade d’inflammation.
Variations de la production nasale de NO selon le degré d’infiltrat à éosinophiles
Le tableau 8 présente les variations de la production nasale de NO avant et 3 mois postopératoire
selon le degré de l’éosinophilie. Plus le degré d’éosinophilie est élevé, plus le taux de NO est bas :
les différences ne sont toutefois pas significatives. Le taux de NO s’élève en postopératoire, dans
des proportions non significatives.
Degré d’éosinophilie Taux de NO (ppb) préopératoire postopératoire
Degré 1 n = 5 538.0 ± 304.4 544.7 ± 306.3
Degré 2 n = 17 495.4 ± 315.5 593.9 ± 230.9
Degré 3 n = 27 405.4 ± 182.8 483.6 ± 263.1
Tableau 8 : Variations du taux de NO en fonction du degré d’infiltrat à éosinophiles.
Valeurs du NO en fonction de l’obstruction nasale
La mesure du taux de NO selon les différents scores analogiques visuels de l’obstruction nasale
retrouve un taux égal à 475.86 ± 192 ppb pour un score de 1 (n=7), 450.3 ppb pour un score de 2
26
(n=2), 402.3 ± 207.7 ppb pour un score de 3 (n=14), 437.13 ± 201.9 ppb pour un score de 4 (n=9),
et 341.9 ± 205.5 ppb pour un score de 5 (n=20). Il n’y a pas de corrélation entre l’obstruction
nasale et la valeur du NO nasal préopératoire (p>0.05).
Valeur du NO chez les patients tabagiques
La production nasale moyenne de NO chez les patients non tabagiques (n=44) était de 450.0 ±
241.8 ppb et de 335.4 ± 241.9 ppb chez les tabagiques (n=9) (NS).
Valeur du NO chez les patients allergiques
En préopératoire, la production nasale de NO chez les patients allergiques (n=19) était de 444.9 ±
264.2.ppb et de 454.1 ± 238.2 ppb chez les non allergiques (n=34) (NS).
Valeur du NO chez les patients asthmatiques :
La production rhinosinusienne de NO était nettement inférieure en cas d’asthme (n=14/ 6
asthmatiques et 8 avec maladie de Widal) : 264.86 ppb ± 134.2 ppb par rapport aux 501.61 ± 263.7
ppb mesurés chez les patients non asthmatiques (n=39) (p=0.003) (Figure 7).
En postopératoire, la production nasale de NO chez les patients asthmatiques était remontée à
424.94 ± 209.6 ppb et, en l’absence d’asthme, le taux est monté jusqu’à 555.64 ± 188.7 ppb. Ces
valeurs ne sont pas statistiquement significatives (p=0.12).
Figure 7:
Taux de NO pré ( ▌) et postopératoire
( ▌) en présence d’asthme ou non.
27
OLFACTION
Les performances olfactives étaient significativement plus basse chez les patients avec PE : la
valeur moyenne était de 25.1 ± 11.6 (valeurs normales : supérieure à 31). L’hyposmie s’aggrave
avec le stade de la PE : 28.9 pour le stade I, 22.5 pour le stade II et 20.9 pour le stade III. Ces
différences sont significatives (p<0,05).
La CERS a entraîné une augmentation significative des performances olfactives : de 25.1 ± 11.6 à
32.45 ± 9.1 en postopératoire (p<0,05). Elle a été plus nette pour le stade III de la PE (34.5), égale
à 34.4 pour le stade I et 29.8 pour le stade II (NS).
Résistance respiratoire nasale objective (rhinomanométrie)
Une diminution de la résistance respiratoire moyenne après traitement chirurgical a été observée :
de 1.05 Pa/cm3/s à 0.69 Pa/cm3/s après l’intervention (NS).
Le tableau 9 montre les variations de la production nasale de NO en fonction des valeurs de la
rhinomanométrie avant et 3 mois après la CERS (NS).
Taux de NO Rhinomanométrie
< 1
Rhinomanométrie
> 1 < 2
Rhinomanométrie
> 2
Préopératoire 473.3 426.2 328.1
Postopératoire 563.2 391.7 514.5
Tableau9 : Taux de NO en fonction des valeurs de la rhinomanométrie.
La valeur de la résistance respiratoire nasale moyenne varie en fonction du stade de la PE en
préopératoire. Elle est égale à 0.9 ± 0.8 ± Pa/cm3/s pour le stade I, 1.2 ± 0.9 ± Pa/cm3/s pour le
stade II et 1.1 ± 1.3 ± Pa/cm3/s pour le stade III. (NS).
Il n’ y a pas de corrélation entre l’obstruction nasale et la résistance respiratoire nasale (p>0.05).
28
Le tableau 10 montre un récapitulatif regroupant les variations de l’obstruction nasale, de la
résistance respiratoire nasale et le taux de production du NO en fonction du stade de la PE avant et
3 mois post-opératoire. L’obstruction nasale augmente significativement avec le stade de la PE
(p<0.05). La résistance respiratoire nasale augmente avec l’aggravation de la PE (NS). Ce tableau
montre une nette diminution du NO préopératoire selon le stade de la PE mais plus important entre
les stades I, II et le stade III (p<0.05). En postopératoire, il n y a pas de différence significative
entre l’obstruction nasale, le résistance respiratoire nasale et le NO nasal selon les différents stades
de la PE.
Préopératoire Post-opératoire
Stade PE Stade I Stade II Stade III Stade I Stade II Stade III
Obstruction nasale (EAV)
3.3 ± 1.4
3.6 ± 1.2
4.3 ± 0.7
1 ± 0.2
1.1 ± 0.3
1
Résistance respiratoire nasale (Pa/cm3/s)
0.9 ± 0.8
1.29 ± 0.9
1.1 ± 1.3
0.6± 0.4
0.8± 0.7
0.6± 0.2
NO nasal (ppb)
556 ppb ± 267.8
429.3± 237.1
283.2 ± 98.6
518. 8 ± 228.5
502.3 ± 249.9
614.2 ± 311.4
Tableau 10: Récapitulatif des paramètres: Obstruction nasale, résistance respiratoire nasale et taux
de NO en fonction du stade de la PE.
29
Corrélations
En préopératoire, une corrélation négative était retrouvée (p=0.029) entre la production
rhinosinusienne de NO et le stade de la PE.
La production nasale de NO était abaissée chez les patients asthmatiques (p=0.003).
Il y a une corrélation significative entre le stade de la PE et l’aggravation de l’obstruction nasale
(p=0.02) mais pas avec la résistance respiratoire nasale (NS).
Il y a une corrélation significative négative entre le stade de la polypose et les performances
olfactives (p < 0.013).
L’ancienneté de la maladie a semblé favoriser l’aggravation de l’état inflammatoire locale dans
notre collectif puisque la corrélation entre la durée de la maladie et l’importance de l’infiltrat
inflammatoire à l’examen anatomopathologique est significative (p=0.009).
Il n’a pas de corrélation entre le temps d’évolution de la PE et le stade de la PE. Il en est de même
pour l’obstruction nasale, les performances olfactives, la rhinomanométrie, le tabagisme, l’allergie,
l’éosinophilie et le taux de production nasale de NO.
La chirurgie endoscopique rhinosinusienne a permis une amélioration significative des symptômes
(p< 0.001), des performances olfactives mesurées par olfactométrie (p=0.023) ainsi qu’une
augmentation significative de la concentration du NO nasal (p=0.05).
Il n’y a pas de corrélation entre la sévérité de l’infiltrat inflammatoire, le degré de l’éosinophilie ni
avec la sévérité de la PE ni avec la production nasale de NO aussi bien en préopératoire ou au
3ème mois postopératoire.
Il n’y a pas de corrélations entre le stade de la PE et les taux de NO en postopératoire.
30
Discussion
VARIATIONS DU TAUX DE MONOXYDE D’AZOTE (NO) EN PRÉOPÉRATOIRE
Notre étude montre que le taux de NO nasal est significativement plus bas dans la RSC avec PE
que dans un groupe contrôle asymptomatique, corroborant en cela les données de la littérature
[103, 113, 122]. De plus, il y a une claire corrélation négative entre l’importance du stade de la
polypose et le taux de NO nasal, le taux étant d’autant plus bas que la polypose est importante.
Ceci a déjà été observé par Arnal et al [113] chez les patients souffrant de PE évaluées par CT-scan
mais sans terrain atopique.
Nous n’avons pas trouvé de corrélation entre les taux de NO et les symptômes cliniques ou les
performances olfactives. Cette observation est en accord avec Vural et al [139] qui ne trouvent pas
de corrélation entre les symptômes nasaux et la production nasale de NO.
Dans notre étude, la production nasale moyenne du NO chez les patients tabagiques (n=9) était
plus basse que celle des sujets non tabagiques (n=44), mais non significative. Le rôle du tabac est
controversé, mais certains auteurs retrouvent une diminution du NO nasal chez les tabagiques
[140]. Ce résultat est probablement lié au faible nombre de patients tabagiques dans notre série. La
diminution du taux de NO chez les patients tabagiques est lié à l’effet toxique de la fumée inhalée
sur la régulation des NOS et la production du NO par les cellules épithéliales [139].
L’allergie chez nos 16 patients, n’a pas entraîné de variations significatives du taux de NO nasal.
Certains auteurs rapportent une élévation du taux de NO dans la rhinosinusite chronique avec
allergie [141-143], qui pourrait résulter d’une hyperexpression de la iNOS, qui produit 100 fois
plus de NO que la cNOS [144]. D’autres auteurs sont d’avis contraire [145]. Le taux bas de NO de
nos patients avec un terrain allergique est un argument supplémentaire pour considérer que
l’allergie ne joue pas un rôle prépondérant dans le développement de la RSC avec PE. La
production de NO nasal est un marqueur inflammatoire dans la rhinite allergique [146], mais pas
dans la polypose ethmoïdale. Cervin et al [147] ne trouvent pas de changement du taux de NO trois
mois après traitement anti-inflammatoire à base d’érythromycine à faibles doses chez des patients
présentant une RSC.
Nous avons trouvé une corrélation inverse significative entre l’asthme et la production nasale de
NO. Ce taux ne parait pas en rapport avec la sévérité de la PE, puisque chez les 14 patients
31
asthmatiques (6 asthmatiques et 8 avec maladie de Widal), on retrouve autant de stades I (4) que II
(5) ou III (5). Au cours de notre étude, nous n’avons pas évalué la gravité de l’asthme et en
particulier la cortico-dépendance. A ce stade de nos investigations, nous ne pouvons pas établir une
corrélation entre la gravité de la PE, de l’asthme bronchique et la production totale de NO par
l’ensemble des voies respiratoires. L’association clinique entre la PE et l’asthme est largement
publiée dans la littérature [148, 151]. Lamblin et coll ont montré après biopsie ou lavage
bronchique, le lien inflammatoire entre le PE et l’asthme chez des patients avec PE sans anamnèse
d’asthme [152]. La PE est un facteur favorisant l’apparition de l’asthme [153]. Plusieurs auteurs
ont montré l’amélioration clinique de l’asthme après traitement médico-chirurgical de la PE
[154,156]. Il est intéressant de noter que malgré l’interdépendance étroite entre l’asthme et la
rhinosinusite chronique, le taux de NO nasal n‘est pas influencé par la présence d’asthme. [118,
157]. Un taux bas de NO dans la PE dans notre série est peut être dû à l’inhomogénéité du groupe
de patients asthmatiques (6 asthmatiques et 8 asthmatiques dans le cadre d’une maladie de Widal).
La physiopathologie reliant l’asthme et la rhinosinusite chronique demeure pour l’instant non
encore élucidée. La iNOS doit jouer un rôle déterminant. La mesure du NO exhalé est une méthode
de choix pour apprécier le profil inflammatoire chez les patients asthmatiques. Sa mesure permet
d’évaluer l’efficacité du traitement [158]. L’augmentation du NO nasal et la diminution du NO
exhalé sont deux tests qui traduisent une amélioration clinique de la RSC et de l’asthme après
traitement médico-chirurgical [159, 160].
Dans notre étude, les variations de la production nasale de NO avec la sévérité de l’inflammation
rhinosinusienne sont non significatives, que soit pris en considération le grade inflammatoire ou le
taux d’éosinophilie à l’examen histopathologique. La concentration basse de NO dans la PE paraît
paradoxale au vue de l’expression augmentée de iNOs dans la couche épithéliale des polypes [161]
et son implication dans la réaction inflammatoire démontrée par plusieurs auteurs [162]. Ceci
pourrait s’expliquer par le peu d’activité fonctionnelle de la iNOS [96] au niveau des cavités naso-
sinusiennes.
VARIATIONS DU TAUX DE NO APRÈS CHIRURGIE ENDOSCOPIQUE RHINOSINUSIENNE
Chez tous les patients, les symptômes et les performances olfactives étaient significativement
améliorés après la chirurgie endoscopique rhinosinusienne. Trois mois après l’opération, la
production nasale de NO avait augmenté significativement chez tous les patients mais restait
toujours inférieure à celle du groupe contrôle (p = 0,002). En condition normale, le NO du sinus
32
maxillaire, site majeur de production [96], passe continuellement à travers l’ostium, vers la cavité
nasale [163]. L’augmentation observée en postopératoire pourrait donc être secondaire à la
ventilation retrouvée des sinus maxillaires. Cependant, certaines études ont montré qu’une
méatotomie moyenne à elle seule ne pouvait pas entraîner une augmentation du taux de NO [105],
et d’autres, que le blocage des ostia sinusiens ne diminuait que faiblement le taux de NO, de
l’ordre de 12% [164]. L’hypothèse selon laquelle la reperméabilisation des ostia explique
l’augmentation de NO en postopératoire est encore remise en cause par l’observation que nous
avons faite, comme d’autres auteurs [122], que le taux de NO reste élevé dans la PE de stade I,
bien que les polypes soient déjà de taille suffisante pour obstruer les ostia. D’autres processus
pourraient donc être impliqués.
En postopératoire, selon le stade de la polypose, on retrouve une augmentation de la production
nasale de NO beaucoup plus importante pour le stade III. Cette augmentation du taux de NO nasal
après chirurgie endoscopique est secondaire à l’amélioration du débit aérien après désobstruction
des fosses nasales. Nous avons retrouvé des valeurs significatives entre l’obstruction nasale
préopératoires et la gravité de la PE, et des valeurs inverses mais non significatives entre la
rhinomanométrie et le taux de NO. Le taux de NO diminue avec la sévérité de l’obstruction nasale
et l’augmentation des valeurs de la rhinomanométrie et donc de la résistance respiratoire nasale liée
à l’importance de l’extension des polypes dans les cavités nasales. Wei Qian a montré qu’il existe
un coefficient de corrélation négatif significatif entre le volume de la cavité nasale et la
concentration nasale de NO [165]. On sait que la production nasale de NO dépend du flux aérien
nasal [166, 167], de l’hypoxie et du taux d’oxygène. On comprend dès lors que l’augmentation
d’apport en oxygène via l’air inspiré va entraîner une augmentation de la production locale de NO
[103, 104]. Il est intéressant de noter que les glucocorticoïdes inhibent l’expression des iNOs mais
pas les cNOs [168]. L’augmentation du taux de NO nasal en postopératoire est probablement liée à
l’activité de la eNOS. Furukawa et al ont montré que l’immunoréactivité pour la eNOS est
localisée dans les cellules endothéliales, les glandes sous-muqueuses ou les cellules épithéliales de
la muqueuse turbinale inférieure. Cette localisation n’est pas corrélée avec le degré de
l’inflammation locale [105]. Par ailleurs, les corticoïdes topiques entraînent une augmentation du
niveau de NO produit par la muqueuse nasosinusienne [169] sans modifier l’activité de la cNOs ou
de la iNOs [95]. L’augmentation de la concentration du NO après traitement chirurgical
endoscopique n’est pas secondaire à la désobstruction et/ou à l’élargissement des ostia des sinus
maxillaires mais à l’amélioration de la fonction mucociliaire de la muqueuse nasao-sinusienne par
la reprise d’une respiration nasale. Ragab et al ont montré qu’il n’y a pas de différences
33
significatives de l’augmentation du taux de NO nasal entre traitement médical ou chirurgical
endoscopique chez des patients avec rhinosinusite chronique [170].
Dans notre série, l’âge moyen des patients étudiés a été de 44,5 ans. Ce chiffre est comparable aux
données de la littérature [171, 172]. La maladie de Widal a été retrouvée chez 8 patients (15%).
Dans la littérature, elle varie de 5 à 30% selon les séries [173,175]. L’allergie, fréquente dans notre
série (35%), est similaire à Voegels et al [89] et Alobid et al [176].
34
Conclusion
Notre étude a montré une corrélation significative entre le stade de la polypose et la diminution de
la production rhinosinusienne de NO préopératoire. La sévérité de la PE n’est liée ni au temps
d’évolution de la maladie ni à la densité de l’infiltrat en cellules inflammatoires et en particulier
aux éosinophiles. La production rhinosinusienne de NO ne présage en rien de la sévérité de
l’inflammation rhinosinusienne préopératoire ou postopératoire. A ce stade de nos observations,
nous pouvons formuler l’hypothèse suivante. Le taux de NO dans la PE stade I est déjà diminué
par rapport au sujet sain. Suite à l’aggravation du stade de la PE, il en résulte une obstruction
nasale sévère, une respiration buccale préférentielle d’où une diminution du flux aérien nasal
entraînant la régression de la production du NO que l’on observe dans le stade III. Dans le même
sens, nous avons remarqué une tendance à l’abaissement de la concentration du NO préopératoire
avec l’augmentation de la résistance respiratoire nasale objective mesurée par rhinomanométrie.
Chez les patients souffrant de RSC avec PE, la chirurgie endoscopique rhinosinusienne entraîne
une amélioration significative des symptômes rhinosinusiens, des performances olfactives et une
augmentation de la production nasale de NO. L’augmentation de la production nasale de NO après
la chirurgie rhinosinusienne n’est pas le reflet d’une modification du profil inflammatoire
rhinosinusien dans la PE mais plutôt de l’augmentation du flux aérien nasal secondaire à
l’amélioration de la respiratoire nasale après désobstruction nasale, et à l’activité de la eNOS qui
entraîne une reprise de la production du NO. L’utilisation d’une corticothérapie topique va
entraîner une inhibition de la iNOS d’ou l’amélioration de la fonction muco-ciliaire nasosinusienne
et des symptômes liés à l’asthme qu’on retrouve après traitement médico-chirurgical de la PE.
Nous avons retrouvé une corrélation significative entre la présence d’un asthme bronchique et la
diminution de la production nasale de NO. Les interactions entre les 2 pathologies sont bien
documentées. On connaît par exemple l’importance du NO exhalé dans la surveillance de l’état
inflammatoire des voies respiratoires inférieures chez les patients asthmatiques. La diminution de
la production nasale de NO observée en cas de polypose ethmoïdale nasale pourrait être un des
facteurs aggravants de l’asthme bronchique.
L’amélioration de la production nasale de NO après traitement médico-chirugical ne reflète pas
d’une régression de l’état inflammatoire rhinosinusien mais plutôt d’une amélioration des fonctions
physiologiques de la muqueuse rhinosinusienne. Il peut être considéré comme un facteur prédictif
clinique pour le suivi des patients car sa réalisation est facile, non invasive mais se heurte à un coût
35
qui en limite l’utilisation en pratique courante. Dans la RSC avec PE, la mesure du taux de NO n’a
sa place que dans le cadre d’une recherche clinique ou fondamentale. Elle permet de rechercher et
de mettre en lumière le rôle fondamental que joue le monoxyde d’azote dans l’étiopathogénie et la
physiopathologie de la PE et ses formes cliniques.
36
Remerciements :
Au Prof. Jean Silvain LACROIX
Vous m’avez accompagné et dirigé tout au long de cette difficile élaboration que représente un
travail de thèse. Votre rigueur, la qualité de vos conseils et de votre soutien, fruits non seulement
d’une expérience confirmée en matière de direction de thèse, mais également de votre personnalité,
ont permis l’aboutissement de cette recherche.
Au Professeur Jean-Philippe GUYOT pour sa rigueur, ses conseils et sa relecture attentive de
cette thèse.
A mes parents, pour leur soutien tout au long des études de Médecine, cette thèse leur est
particulièrement dédiée.
A mon épouse Djamila, pour ses conseils, son soutien et sa longue endurance.
Au Docteur Basile LANDIS pour sa disponibilité sans faille.
Au le Professeur Pavel Dulguerov, la Doctoresse Isabel Kos, à tous les médecin-assistants et les
chefs de cliniques dont l’esprit de collégialité a contribué de façon majeure à la création d’une
atmosphère propice à ma formation professionnelle.
A Madame Marianne HUGENTOBLER, du laboratoire de rhinologie-olfactologie, pour tous les
efforts accomplis durant ce travail.
A Madame Christine Geneyne pour son aide précieuse pendant l’étude des dossiers et la
rédaction de ce travail.
A Madame Yolande BOSSHARD, Michèle AEBISCHER et tous les membres du personnel du
service ORL pour leurs soutiens et encouragements.
37
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