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1 Vers une classification génétique des mélanomes (1) Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après A. H Enk, abstract IS00189, actualisé SSM NMM Dubreuilh Mélanome muqueux Mélanome acro-lentigineux Peau non photo-exposée Peau photo-exposée Muqueuses Région palmo-plantaire Histologie Photoexposition chronique/ localisation Gènes mutés 60 % BRAF KIT 0 % 10 % 28 % 10 % 39 % 20 % 36 %

Vers une classification génétique des mélanomes (1)

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Vers une classification génétique des mélanomes (1). SSM NMM. Dubreuilh. Mélanome muqueux. Mélanome acro-lentigineux. Histologie. Peau non photo-exposée. Peau photo-exposée. Muqueuses. Région palmo-plantaire. Photoexposition chronique/ localisation. BRAF. 60 %. 10 %. 10 %. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

1Vers une classification génétique des mélanomes (1)

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après A. H Enk, abstract IS00189, actualisé

SSMNMM

Dubreuilh Mélanome muqueux

Mélanome acro-lentigineux

Peau non photo-exposée

Peau photo-exposée

Muqueuses Région palmo-plantaire

His

tolo

gie

Ph

oto

ex

po

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ca

lis

ati

on

ne

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uté

s

60 %BRAF

KIT 0 %

10 %

28 %

10 %

39 %

20 %

36 %

Page 2: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

2Vers une classification génétique des mélanomes (2)

Pour un choix thérapeutique personnalisé :– Mélanome muté BRAF :

• Inhibiteur de BRAF : PLX4032

• Traitement oral actif en 8 semaines sur mélanome métastatique

• Effet secondaire : éruption de kérato-acanthomes/carcinomes épidermoïdes

• Recul actuel : 9 mois ; développement de résistances

– Mélanome muté KIT :

• Inhibiteur de c-KIT

• Imatinib en 1re ligne

Vers une nouvelle classification moléculaire “des mélanomes” ?

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après A. H Enk, abstract IS00189, actualisé

Page 3: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

3Transition épithélio-mésenchymateuse (TEM)

Images en Dermatologie

➜ Le phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse consiste en des changements rapides du phénotype cellulaire et est mis en jeu dans la sclérodermie. Le processus inverse (transition mésenchymato-épithéliale-TME) est quant à lui impliqué dans la pathogénie du psoriasis

WCD 2011 - D’après X. Man et al., abstract FC07-02, actualisé

Phénotype épithéiial Phénotype intermédiaire Phénotype mésenchymateux

E-cadherineCytokératineZO-1Laminine-1Entactine

SyndecanMUC1DesmoplakineCollagène α1 (IV)Famille miR200

Perte progressive des marqueurs épithéliaux et gain en marqueurs mésenchymateux

FTS protéine liaison FAPFSP-1N-cadherineVimentineFibronectineß-cadherineOB-cadherineα5ß1 integrineSyndecan-1miR10b

SnailSlugETSSIP1α-SMATwistGoosecoidLEF-1FOXC2miR21

Cellulesépithéliales Cellules

mésenchymateuses

Page 4: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

4Traitements systémiques administrés chez les patients psoriasiques avec comorbidités (CM)

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après U. Amon et al., abstract FC23-10, actualisé

• Obésité grade 2 + 3

• Gros fumeurs

• Diabète non équilibré(HbA1c > 10 %)

Page 5: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

5Voie de l’apoptose intrinsèque

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après G. Kokolakis et al., abstract FC07-05, actualisé

protéinesBH3

Bcl-2Bcl-xL

Mcl-1A1

SMAC/Diablo

Om/HtcA2

Cyt C

Apo 1-1

Pro-caspase 9

Dégradation de la chromaline

AIF

End

o G

Oligomérisation Bax/BakBax/Bak

Via liaison aux protéines BH3

Voie de l’apoptose intrinsèque

Page 6: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

6Base de données de Médecine Générale (GPDB) au Royaume Uni (1)

Créée en 1987

5,1 million de patients (66 M. patients-année en suivi)

625 médecins adhérents

Validation de son utilisation pour un certain nombre de morbidités (Psoriasis, IdM, tabac, etc.)

Pas de donnée ethnique, sociale, d’observance

Consultée pour plus de 750 publications

Images en Dermatologie

➜ Exemples d’utilisation en Dermatologie

WCD 2011 - D’après S. M Langan et al., abstract IS00072, actualisé

Page 7: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

7Base de données de Médecine Générale (GPDB) au Royaume Uni (2) : Incidence des Pemphigoides bulleuses et Pemphigus vulgaire

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après S. M Langan et al., abstract IS00072, actualisé

Études antérieures Études GPDB

Pemphigoide bulleuse

Âge 77-81 77

Incidence 0,61-3,44 4,3

Mortalité 11(USA)-41(EU) 19

Pemphigus vulgaire

Âge 38-58 65

Incidence 0,08-1,6 0,7

Mortalité 5-54 12

➜ Cohérence des résultats

➜ Intérêt évident en recherche clinique après identification des biais techniques pour constituer cette base

Page 8: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

8Le syndrome H (1)

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après V. Molho-Pessach et al., abstract IS01123, actualisé

Heart anomaly Hydrocephalus

Low Height HyperglycemyHepatosplenomegaly

Hearing Loss Hematologic MyelofibrosisHyperpigmentation

Hypogonadism Hallux valgus/fixed flexionHypertrichosis

Page 9: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

9Le syndrome H (2)

Série princeps de 10 patients issus de 6 familles d’origine arabe avec consanguinité

Nouvelle génodermatose autosomale récessive

Avec une symptomatologie en H et sans H (masses génitales, adenopathies, exophtalmie avec dilatation des vaisceaux scléraux, etc.)

Identification d’une mutation principale G437R associée à 11 autres non constantes

Lien avec histiocytose familiale, POEMS syndrome… ? Identification des tableaux voisins en cours

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après V. Molho-Pessach et al., abstract IS01123, actualisé

Page 10: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

10Inhibition de l’histamino-libération par l’omalizumab

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après J.A. Fairley et al., abstract IS01157, actualisé

0

100

200

200

> 700

Patients PB non-traités

Patients PB traités

Groupe contrôle

Lib

éra

tio

n d

e l

’his

tam

ine

sti

mu

lée

pa

r N

C1

6A

(2 500 %)

(720 %)

* PB : pemphigoïde bulleuse

Page 11: Vers une classification génétique des mélanomes  (1)

11Utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPS cells) à partir de cellules cutanées humaines

Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après I.H. Park et al., abstract IS01540, actualisé

Cellules humaines cutanées issues de patients

Cellules iPS réparées

Réparationgénétique

Cellules iPS avec anomalie génétique

Reprogrammation

Thérapie cellulaireModélisation de maladie

Screening in-vitro de médicaments