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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

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ANNEXE I

REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT

1

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules

2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

Excipient agrave effet notoire chaque geacutelule contient 570 mg de lactose (sous forme monohydrateacutee)

Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUE

Geacutelule

Blanche la partie infeacuterieure de la geacutelule porte linscription SUSTIVA la partie supeacuterieure porte linscription 100 mg

4 DONNEES CLINIQUES

41 Indications theacuterapeutiques

SUSTIVA est indiqueacute en association avec drsquoautres antireacutetroviraux dans le traitement de linfection par le virus-1 de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) chez ladulte ladolescent et lenfant de 3 mois et plus et pesant au moins 35 kg

SUSTIVA nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie VIH notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ou dont les traitements anteacuterieurs agrave base drsquoinhibiteurs de proteacuteases (IP) ont eacutechoueacute Bien qursquoaucune reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP nrsquoait eacuteteacute documenteacutee on ne dispose pas actuellement de donneacutees suffisantes sur lefficaciteacute des associations theacuterapeutiques comportant un IP utiliseacute apregraves leacutechec des traitements incluant SUSTIVA

Pour obtenir un reacutesumeacute des informations cliniques et pharmacodynamiques voir rubrique 51

42 Posologie et mode drsquoadministration

Le traitement doit ecirctre initieacute par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de linfection par le VIH

Posologie

Leacutefavirenz doit ecirctre pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux (voir rubrique 45)

Afin drsquoameacuteliorer la toleacuterance des effets indeacutesirables affectant le systegraveme nerveux il est recommandeacute de prendre le meacutedicament au coucher (voir rubrique 48)

Adultes

La posologie recommandeacutee deacutefavirenz associeacute agrave des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans un IP (voir rubrique 45) est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne

35

Ajustement posologique

Si leacutefavirenz est co-administreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg toutes les 12 heures et la dose deacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement avec le voriconazole la dose initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre restaureacutee (voir rubrique 45)

Si leacutefavirenz est co-administreacute avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la dose deacutefavirenz agrave 800 mgjour peut ecirctre envisageacutee (voir rubrique 45)

Enfants et adolescents (3 mois agrave 17 ans)

Associeacutee agrave un IP etou agrave des INTI la posologie deacutefavirenz recommandeacutee pour les patients acircgeacutes de 3 mois agrave 17 ans est deacutecrite dans le Tableau 1 Les geacutelules intactes deacutefavirenz ne doivent ecirctre administreacutees quaux enfants capables de les avaler

Tableau 1 Posologie peacutediatrique agrave administrer en dose quotidienne unique

Poids corporel

kg

Efavirenz

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelule de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg Pour des informations sur la biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute avec de la nourriture voir rubrique 52

Populations particuliegraveres

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir qursquoun impact minimal sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 44)

Insuffisance heacutepatique

Les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique leacutegegravere peuvent ecirctre traiteacutes agrave la posologie habituellement recommandeacutee drsquoeacutefavirenz On devra suivre avec attention les effets indeacutesirables doseshydeacutependants de ces patients notamment ceux affectant le systegraveme nerveux (voir rubriques 43 et 44)

Population peacutediatrique

La seacutecuriteacute et lefficaciteacute de leacutefavirenz nont pas encore eacuteteacute eacutetablies chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Aucune donneacutee nest disponible

36

Mode dadministration

Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun Une augmentation des concentrations drsquoeacutefavirenz observeacutee suite agrave ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubriques 44 et 52)

Patients ne pouvant pas avaler

Meacutelange du contenu de la geacutelule Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule (voir la rubrique 66 pour les instructions drsquoutilisation) Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

43 Contre-indications

Hypersensibiliteacute au principe actif ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61

Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) (voir rubrique 52)

Co-administration avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) en raison de la fixation compeacutetitive de leacutefavirenz sur le CYP3A4 leacutefavirenz eacutetant susceptible drsquoinhiber leur meacutetabolisme et drsquoengendrer des effets indeacutesirables potentiellement dangereux voire mortels [par exemple troubles du rythme seacutedation prolongeacutee ou deacutetresse respiratoire] (voir rubrique 45)

Preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la reacuteduction de lefficaciteacute clinique de leacutefavirenz (voir rubrique 45)

44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute en monotheacuterapie dans le traitement de linfection agrave VIH ni ajouteacute seul agrave un traitement ayant eacutechoueacute Des souches virales reacutesistantes apparaissent rapidement lorsque leacutefavirenz est administreacute en monotheacuterapie Le choix dudes nouveau(x) agent(s) antireacutetroviral antireacutetroviraux agrave utiliser en association avec leacutefavirenz doit tenir compte des possibiliteacutes de reacutesistance croiseacutee (voir rubrique 51)

La co-administration drsquoeacutefavirenz avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil nrsquoest pas recommandeacutee agrave moins decirctre justifieacutee par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine)

Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 45)

Lorsque des meacutedicaments sont prescrits en association avec de leacutefavirenz les meacutedecins doivent consulter les reacutesumeacutes des caracteacuteristiques des produits concerneacutes

Bien qursquoil ait eacuteteacute deacutemontreacute que lrsquoefficaciteacute virologique drsquoun traitement antireacutetroviral reacuteduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle un risque de transmission ne peut ecirctre exclu Des preacutecautions doivent ecirctre prises conformeacutement aux recommandations nationales afin de preacutevenir toute transmission

Dans une association theacuterapeutique si un des meacutedicaments antireacutetroviraux cesse drsquoecirctre administreacute en raison drsquoune suspicion drsquointoleacuterance il convient drsquoenvisager seacuterieusement linterruption simultaneacutee de tous les autres antireacutetroviraux pris par le patient Les meacutedicaments antireacutetroviraux doivent ecirctre repris

37

en mecircme temps lorsque les problegravemes drsquointoleacuterance ont eacuteteacute reacutesolus Une monotheacuterapie intermittente ainsi que la reacuteintroduction seacutequentielle des agents antireacutetroviraux ne sont pas recommandeacutees car elles augmentent les risques de seacutelection drsquoun virus reacutesistant

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz des eacuteruptions cutaneacutees beacutenignes agrave modeacutereacutees ont eacuteteacute signaleacutees ceacutedant geacuteneacuteralement avec la poursuite du traitement Lusage drsquoantihistaminiques etou de corticosteacuteroiumldes approprieacutes est susceptible drsquoameacuteliorer la toleacuterance et drsquoacceacuteleacuterer la gueacuterison de ces manifestations Des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres accompagneacutees de phlyctegravenes de desquamation ou drsquoulceacuterations ont eacuteteacute signaleacutees chez moins de 1 des patients traiteacutes par leacutefavirenz Lincidence des eacuterythegravemes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ Le traitement par leacutefavirenz doit ecirctre interrompu chez les patients preacutesentant une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere accompagneacutee de phlyctegravenes de desquamation de leacutesions muqueuses ou de fiegravevre En cas drsquointerruption du traitement par leacutefavirenz il conviendra drsquointerrompre tous les autres antireacutetroviraux afin de preacutevenir lapparition de souches virales reacutesistantes (voir rubrique 48)

Lexpeacuterience chez les patients sous eacutefavirenz qui ont arrecircteacute dautres agents antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacutee (voir rubrique 48) Leacutefavirenz nest pas recommandeacute chez les patients ayant eu une reacuteaction cutaneacutee mettant en cause le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Les patients preacutesentant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru drsquoeffets indeacutesirables graves de type psychiatrique En particulier une deacutepression seacutevegravere eacutetait plus freacutequente chez ceux preacutesentant des anteacuteceacutedents deacutepressifs Des cas de deacutepressions seacutevegraveres suicides deacutelires et comportements de type psychotique ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutes Les patients doivent ecirctre informeacutes que srsquoils eacuteprouvent des symptocircmes tels que deacutepression seacutevegravere psychose ou ideacutees suicidaires ils doivent contacter leur meacutedecin immeacutediatement afin deacutevaluer la possibiliteacute que ces symptocircmes puissent ecirctre lieacutes agrave la prise de leacutefavirenz et dans ce cas de deacuteterminer si les risques drsquoune poursuite du traitement ne lemportent pas sur les beacuteneacutefices escompteacutes (voir rubrique 48)

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

Des symptocircmes incluant entre autres sensations vertigineuses insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves sont des effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes par les patients recevant 600 mg par jour drsquoeacutefavirenz au cours drsquoeacutetudes cliniques (voir rubrique 48) Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Les patients doivent ecirctre informeacutes qursquoen cas de survenue de ces symptocircmes freacutequents ceux-ci sont de nature agrave srsquoameacuteliorer avec la poursuite du traitement et ne preacutejugent pas de la survenue ulteacuterieure de troubles psychiatriques plus rares

Epilepsie

Des cas de convulsions ont eacuteteacute observeacutes chez des patients adultes et peacutediatriques recevant de leacutefavirenz geacuteneacuteralement chez des patients ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie Les patients recevant de maniegravere concomitante des meacutedicaments anticonvulsivants principalement meacutetaboliseacutes par le foie tels que la pheacutenytoiumlne la carbamazeacutepine et le pheacutenobarbital peuvent neacutecessiter un controcircle reacutegulier de leurs taux plasmatiques Dans une eacutetude drsquointeraction les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine ont diminueacute lors de sa co-administration avec leacutefavirenz (voir rubrique 45) Des preacutecautions doivent ecirctre prises chez tout patient ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie

Evegravenements heacutepatiques

38

Quelques-uns des cas dinsuffisance heacutepatique rapporteacutes suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont survenus chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 48) Une surveillance des enzymes heacutepatiques doit ecirctre envisageacutee chez les patients sans dysfonctionnement heacutepatique preacuteexistant ou dautres facteurs de risque

Effet de la nourriture

Ladministration deacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz (voir rubrique 52) et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 48) Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun de preacutefeacuterence au coucher

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut apparaicirctre et entraicircner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptocircmes De telles reacuteactions ont eacuteteacute observeacutees classiquement au cours des premiegraveres semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux Des exemples pertinents sont les reacutetinites agrave cytomeacutegalovirus les infections mycobacteacuteriennes geacuteneacuteraliseacutees etou localiseacutees et les pneumopathies agrave Pneumocystis jiroveci (anciennement appeleacute Pneumocystis carinii) Tout symptocircme inflammatoire doit ecirctre eacutevalueacute et un traitement doit ecirctre instaureacute si neacutecessaire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees dans le cadre drsquoune restauration immunitaire cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) Les conseacutequences agrave long terme de ces eacuteveacutenements ne sont actuellement pas connues Le meacutecanisme agrave lorigine de ces anomalies nrsquoest pas complegravetement eacutelucideacute Lhypothegravese dune relation entre lipomatose visceacuterale et les IP dune part et lipoatrophie et les INTI dautre part a eacuteteacute eacutemise Le risque de lipodystrophie est majoreacute par des facteurs individuels tels quun acircge plus avanceacute et par des facteurs lieacutes au traitement tels quune plus longue dureacutee du traitement antireacutetroviral avec les anomalies meacutetaboliques qui lui sont associeacutes Lexamen clinique doit comporter une eacutevaluation des signes physiques de redistribution des graisses Une attention particuliegravere devra ecirctre porteacutee aux dosages effectueacutes agrave jeun des lipides plasmatiques et de la glyceacutemie Les troubles lipidiques devront ecirctre pris en charge en clinique de maniegravere approprieacutee (voir rubrique 48)

Osteacuteoneacutecrose

Leacutetiologie est consideacutereacutee comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoiumldes la consommation dalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute) cependant des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients agrave un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH etou ayant un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Il est conseilleacute aux patients de solliciter un avis meacutedical sils eacuteprouvent des douleurs et des arthralgies une raideur articulaire ou des difficulteacutes pour se mouvoir

Populations particuliegraveres

Maladie heacutepatique

Leacutefavirenz est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (voir rubriques 43 et 52) et il nest pas recommandeacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee dans la mesure ougrave les donneacutees sont insuffisantes pour deacuteterminer si un ajustement posologique est neacutecessaire En raison du meacutetabolisme de leacutefavirenz qui fait largement intervenir le

39

cytochrome P450 et drsquoune expeacuterience clinique limiteacutee chez les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique chronique leacutefavirenz doit ecirctre administreacute avec prudence chez les patients souffrant drsquoune insuffisance heacutepatique leacutegegravere Les patients preacutesentant des effets indeacutesirables dose-deacutependants notamment ceux affectant le systegraveme nerveux doivent ecirctre surveilleacutes attentivement Des examens de laboratoire devront ecirctre effectueacutes agrave intervalles reacuteguliers pour eacutevaluer la fonction heacutepatique des patients (voir rubrique 42)

Les donneacutees de toleacuterance et drsquoefficaciteacute de leacutefavirenz nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies chez des patients preacutesentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction heacutepatique Les patients atteints dune heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par une association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque accru de deacutevelopper des eacuteveacutenements indeacutesirables heacutepatiques seacutevegraveres potentiellement fatals Les patients ayant des troubles preacuteexistants de la fonction heacutepatique (y compris une heacutepatite chronique active) ont au cours dun traitement par association dantireacutetroviraux une freacutequence plus eacuteleveacutee danomalies de la fonction heacutepatique et doivent faire lobjet dune surveillance approprieacutee En cas daggravation confirmeacutee de latteinte heacutepatique ou deacuteleacutevation persistante des transaminases seacuteriques au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure de la normale linteacuterecirct drsquoun traitement par eacutefavirenz doit ecirctre reacuteeacutevalueacute prenant en compte le risque potentiel de toxiciteacute heacutepatique Chez de tels patients linterruption ou larrecirct deacutefinitif du traitement doit ecirctre envisageacute (voir rubrique 48)

Une surveillance des enzymes heacutepatiques est aussi recommandeacutee chez les patients traiteacutes par dautres meacutedicaments preacutesentant une toxiciteacute heacutepatique En cas dadministration concomitante dun traitement antiviral de lheacutepatite B ou C veuillez consulter le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit (RCP) de ces meacutedicaments

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir que peu drsquoinfluence sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 42) Comme il nrsquoexiste aucune donneacutee chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere il est donc recommandeacute de suivre cette population attentivement

Patients acircgeacutes

Un nombre insuffisant de personnes acircgeacutees ayant eacuteteacute eacutevalueacute au cours des essais cliniques il est impossible de deacuteterminer si ces patients reacutepondent diffeacuteremment des patients plus jeunes

Population peacutediatrique

Leacutefavirenz nrsquoa fait lobjet drsquoaucune eacutevaluation chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Par conseacutequent leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants de moins de 3 mois

Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees chez 59 des 182 enfants (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz et eacutetaient seacutevegraveres chez six drsquoentre eux Chez les enfants il conviendra drsquoadministrer un traitement prophylactique agrave base drsquoantihistaminiques approprieacutes avant de commencer le traitement par leacutefavirenz

Lactose

Les patients preacutesentant un problegraveme heacutereacuteditaire rare drsquointoleacuterance au galactose une deacuteficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce meacutedicament

45 Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeraction

Lrsquoeacutefavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4 CYP2B6 et de lUGT1A1Les composeacutes qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer

40

lorsqursquoils sont co-administreacutes avec leacutefavirenz In vitro leacutefavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4 Theacuteoriquement leacutefavirenz peut donc augmenter en deacutebut de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4 et une preacutecaution est recommandeacutee pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge theacuterapeutique eacutetroite (voir rubrique 43) Leacutefavirenz peut ecirctre un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 cependant une inhibition a eacutegalement eacuteteacute observeacutee in vitro et leffet final de la coshyadministration avec des substrats de ces enzymes nest pas clair (voir rubrique 52)

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz risque drsquoecirctre augmenteacutee lorsque ce produit est administreacute en association agrave drsquoautres meacutedicaments (par exemple le ritonavir) ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) qui inhibent lactiviteacute du CYP3A4 ou CYP2B6 Les composeacutes ou preacuteparations agrave base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de leacutefavirenz Lutilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43) Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 44)

Population peacutediatrique

Les eacutetudes dinteraction ont eacuteteacute reacutealiseacutees uniquement chez les adultes

Usage concomitant contre-indiqueacute

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre administreacute en association avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) car des eacuteveacutenements graves potentiellement fatals peuvent survenir suite agrave linhibition de leur meacutetabolisme (voir rubrique 43)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de leacutefavirenz et de millepertuis ou de preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiqueacutee Les concentrations plasmatiques drsquoeacutefavirenz peuvent ecirctre diminueacutees par lutilisation concomitante de millepertuis en raison drsquoune induction par le millepertuis des enzymes meacutetabolisant les meacutedicaments etou des proteacuteines de transport Si un patient prend du millepertuis le millepertuis doit ecirctre arrecircteacute une veacuterification de la charge virale doit ecirctre faite ainsi que si possible une mesure des concentrations drsquoeacutefavirenz Les concentrations drsquoeacutefavirenz peuvent augmenter agrave larrecirct du millepertuis et la dose drsquoeacutefavirenz peut neacutecessiter un ajustement Leffet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines apregraves larrecirct du traitement (voir rubrique 43)

Autres interactions

Les interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments (inhibiteurs de proteacutease autres antireacutetroviraux et autres meacutedicaments) sont listeacutees dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiqueacutee par ldquouarrrdquo une diminution par ldquodarrrdquo une absence de changement par ldquoharrrdquo) Srsquoils sont disponibles les intervalles de confiance agrave 90 ou 95 sont indiqueacutes entre parenthegraveses Sauf indication contraire les eacutetudes preacutesenteacutees ont eacuteteacute conduites chez des sujets sains

Tableau 2 Interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments chez les adultes

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

ANTI-INFECTIEUX Antireacutetroviraux VIH Inhibiteurs de proteacutease (IP)

41

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 2: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules

2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

Excipient agrave effet notoire chaque geacutelule contient 570 mg de lactose (sous forme monohydrateacutee)

Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61

3 FORME PHARMACEUTIQUE

Geacutelule

Blanche la partie infeacuterieure de la geacutelule porte linscription SUSTIVA la partie supeacuterieure porte linscription 100 mg

4 DONNEES CLINIQUES

41 Indications theacuterapeutiques

SUSTIVA est indiqueacute en association avec drsquoautres antireacutetroviraux dans le traitement de linfection par le virus-1 de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) chez ladulte ladolescent et lenfant de 3 mois et plus et pesant au moins 35 kg

SUSTIVA nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie VIH notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ou dont les traitements anteacuterieurs agrave base drsquoinhibiteurs de proteacuteases (IP) ont eacutechoueacute Bien qursquoaucune reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP nrsquoait eacuteteacute documenteacutee on ne dispose pas actuellement de donneacutees suffisantes sur lefficaciteacute des associations theacuterapeutiques comportant un IP utiliseacute apregraves leacutechec des traitements incluant SUSTIVA

Pour obtenir un reacutesumeacute des informations cliniques et pharmacodynamiques voir rubrique 51

42 Posologie et mode drsquoadministration

Le traitement doit ecirctre initieacute par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de linfection par le VIH

Posologie

Leacutefavirenz doit ecirctre pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux (voir rubrique 45)

Afin drsquoameacuteliorer la toleacuterance des effets indeacutesirables affectant le systegraveme nerveux il est recommandeacute de prendre le meacutedicament au coucher (voir rubrique 48)

Adultes

La posologie recommandeacutee deacutefavirenz associeacute agrave des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans un IP (voir rubrique 45) est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne

35

Ajustement posologique

Si leacutefavirenz est co-administreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg toutes les 12 heures et la dose deacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement avec le voriconazole la dose initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre restaureacutee (voir rubrique 45)

Si leacutefavirenz est co-administreacute avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la dose deacutefavirenz agrave 800 mgjour peut ecirctre envisageacutee (voir rubrique 45)

Enfants et adolescents (3 mois agrave 17 ans)

Associeacutee agrave un IP etou agrave des INTI la posologie deacutefavirenz recommandeacutee pour les patients acircgeacutes de 3 mois agrave 17 ans est deacutecrite dans le Tableau 1 Les geacutelules intactes deacutefavirenz ne doivent ecirctre administreacutees quaux enfants capables de les avaler

Tableau 1 Posologie peacutediatrique agrave administrer en dose quotidienne unique

Poids corporel

kg

Efavirenz

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelule de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg Pour des informations sur la biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute avec de la nourriture voir rubrique 52

Populations particuliegraveres

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir qursquoun impact minimal sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 44)

Insuffisance heacutepatique

Les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique leacutegegravere peuvent ecirctre traiteacutes agrave la posologie habituellement recommandeacutee drsquoeacutefavirenz On devra suivre avec attention les effets indeacutesirables doseshydeacutependants de ces patients notamment ceux affectant le systegraveme nerveux (voir rubriques 43 et 44)

Population peacutediatrique

La seacutecuriteacute et lefficaciteacute de leacutefavirenz nont pas encore eacuteteacute eacutetablies chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Aucune donneacutee nest disponible

36

Mode dadministration

Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun Une augmentation des concentrations drsquoeacutefavirenz observeacutee suite agrave ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubriques 44 et 52)

Patients ne pouvant pas avaler

Meacutelange du contenu de la geacutelule Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule (voir la rubrique 66 pour les instructions drsquoutilisation) Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

43 Contre-indications

Hypersensibiliteacute au principe actif ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61

Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) (voir rubrique 52)

Co-administration avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) en raison de la fixation compeacutetitive de leacutefavirenz sur le CYP3A4 leacutefavirenz eacutetant susceptible drsquoinhiber leur meacutetabolisme et drsquoengendrer des effets indeacutesirables potentiellement dangereux voire mortels [par exemple troubles du rythme seacutedation prolongeacutee ou deacutetresse respiratoire] (voir rubrique 45)

Preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la reacuteduction de lefficaciteacute clinique de leacutefavirenz (voir rubrique 45)

44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute en monotheacuterapie dans le traitement de linfection agrave VIH ni ajouteacute seul agrave un traitement ayant eacutechoueacute Des souches virales reacutesistantes apparaissent rapidement lorsque leacutefavirenz est administreacute en monotheacuterapie Le choix dudes nouveau(x) agent(s) antireacutetroviral antireacutetroviraux agrave utiliser en association avec leacutefavirenz doit tenir compte des possibiliteacutes de reacutesistance croiseacutee (voir rubrique 51)

La co-administration drsquoeacutefavirenz avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil nrsquoest pas recommandeacutee agrave moins decirctre justifieacutee par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine)

Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 45)

Lorsque des meacutedicaments sont prescrits en association avec de leacutefavirenz les meacutedecins doivent consulter les reacutesumeacutes des caracteacuteristiques des produits concerneacutes

Bien qursquoil ait eacuteteacute deacutemontreacute que lrsquoefficaciteacute virologique drsquoun traitement antireacutetroviral reacuteduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle un risque de transmission ne peut ecirctre exclu Des preacutecautions doivent ecirctre prises conformeacutement aux recommandations nationales afin de preacutevenir toute transmission

Dans une association theacuterapeutique si un des meacutedicaments antireacutetroviraux cesse drsquoecirctre administreacute en raison drsquoune suspicion drsquointoleacuterance il convient drsquoenvisager seacuterieusement linterruption simultaneacutee de tous les autres antireacutetroviraux pris par le patient Les meacutedicaments antireacutetroviraux doivent ecirctre repris

37

en mecircme temps lorsque les problegravemes drsquointoleacuterance ont eacuteteacute reacutesolus Une monotheacuterapie intermittente ainsi que la reacuteintroduction seacutequentielle des agents antireacutetroviraux ne sont pas recommandeacutees car elles augmentent les risques de seacutelection drsquoun virus reacutesistant

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz des eacuteruptions cutaneacutees beacutenignes agrave modeacutereacutees ont eacuteteacute signaleacutees ceacutedant geacuteneacuteralement avec la poursuite du traitement Lusage drsquoantihistaminiques etou de corticosteacuteroiumldes approprieacutes est susceptible drsquoameacuteliorer la toleacuterance et drsquoacceacuteleacuterer la gueacuterison de ces manifestations Des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres accompagneacutees de phlyctegravenes de desquamation ou drsquoulceacuterations ont eacuteteacute signaleacutees chez moins de 1 des patients traiteacutes par leacutefavirenz Lincidence des eacuterythegravemes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ Le traitement par leacutefavirenz doit ecirctre interrompu chez les patients preacutesentant une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere accompagneacutee de phlyctegravenes de desquamation de leacutesions muqueuses ou de fiegravevre En cas drsquointerruption du traitement par leacutefavirenz il conviendra drsquointerrompre tous les autres antireacutetroviraux afin de preacutevenir lapparition de souches virales reacutesistantes (voir rubrique 48)

Lexpeacuterience chez les patients sous eacutefavirenz qui ont arrecircteacute dautres agents antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacutee (voir rubrique 48) Leacutefavirenz nest pas recommandeacute chez les patients ayant eu une reacuteaction cutaneacutee mettant en cause le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Les patients preacutesentant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru drsquoeffets indeacutesirables graves de type psychiatrique En particulier une deacutepression seacutevegravere eacutetait plus freacutequente chez ceux preacutesentant des anteacuteceacutedents deacutepressifs Des cas de deacutepressions seacutevegraveres suicides deacutelires et comportements de type psychotique ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutes Les patients doivent ecirctre informeacutes que srsquoils eacuteprouvent des symptocircmes tels que deacutepression seacutevegravere psychose ou ideacutees suicidaires ils doivent contacter leur meacutedecin immeacutediatement afin deacutevaluer la possibiliteacute que ces symptocircmes puissent ecirctre lieacutes agrave la prise de leacutefavirenz et dans ce cas de deacuteterminer si les risques drsquoune poursuite du traitement ne lemportent pas sur les beacuteneacutefices escompteacutes (voir rubrique 48)

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

Des symptocircmes incluant entre autres sensations vertigineuses insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves sont des effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes par les patients recevant 600 mg par jour drsquoeacutefavirenz au cours drsquoeacutetudes cliniques (voir rubrique 48) Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Les patients doivent ecirctre informeacutes qursquoen cas de survenue de ces symptocircmes freacutequents ceux-ci sont de nature agrave srsquoameacuteliorer avec la poursuite du traitement et ne preacutejugent pas de la survenue ulteacuterieure de troubles psychiatriques plus rares

Epilepsie

Des cas de convulsions ont eacuteteacute observeacutes chez des patients adultes et peacutediatriques recevant de leacutefavirenz geacuteneacuteralement chez des patients ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie Les patients recevant de maniegravere concomitante des meacutedicaments anticonvulsivants principalement meacutetaboliseacutes par le foie tels que la pheacutenytoiumlne la carbamazeacutepine et le pheacutenobarbital peuvent neacutecessiter un controcircle reacutegulier de leurs taux plasmatiques Dans une eacutetude drsquointeraction les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine ont diminueacute lors de sa co-administration avec leacutefavirenz (voir rubrique 45) Des preacutecautions doivent ecirctre prises chez tout patient ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie

Evegravenements heacutepatiques

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Quelques-uns des cas dinsuffisance heacutepatique rapporteacutes suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont survenus chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 48) Une surveillance des enzymes heacutepatiques doit ecirctre envisageacutee chez les patients sans dysfonctionnement heacutepatique preacuteexistant ou dautres facteurs de risque

Effet de la nourriture

Ladministration deacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz (voir rubrique 52) et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 48) Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun de preacutefeacuterence au coucher

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut apparaicirctre et entraicircner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptocircmes De telles reacuteactions ont eacuteteacute observeacutees classiquement au cours des premiegraveres semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux Des exemples pertinents sont les reacutetinites agrave cytomeacutegalovirus les infections mycobacteacuteriennes geacuteneacuteraliseacutees etou localiseacutees et les pneumopathies agrave Pneumocystis jiroveci (anciennement appeleacute Pneumocystis carinii) Tout symptocircme inflammatoire doit ecirctre eacutevalueacute et un traitement doit ecirctre instaureacute si neacutecessaire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees dans le cadre drsquoune restauration immunitaire cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) Les conseacutequences agrave long terme de ces eacuteveacutenements ne sont actuellement pas connues Le meacutecanisme agrave lorigine de ces anomalies nrsquoest pas complegravetement eacutelucideacute Lhypothegravese dune relation entre lipomatose visceacuterale et les IP dune part et lipoatrophie et les INTI dautre part a eacuteteacute eacutemise Le risque de lipodystrophie est majoreacute par des facteurs individuels tels quun acircge plus avanceacute et par des facteurs lieacutes au traitement tels quune plus longue dureacutee du traitement antireacutetroviral avec les anomalies meacutetaboliques qui lui sont associeacutes Lexamen clinique doit comporter une eacutevaluation des signes physiques de redistribution des graisses Une attention particuliegravere devra ecirctre porteacutee aux dosages effectueacutes agrave jeun des lipides plasmatiques et de la glyceacutemie Les troubles lipidiques devront ecirctre pris en charge en clinique de maniegravere approprieacutee (voir rubrique 48)

Osteacuteoneacutecrose

Leacutetiologie est consideacutereacutee comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoiumldes la consommation dalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute) cependant des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients agrave un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH etou ayant un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Il est conseilleacute aux patients de solliciter un avis meacutedical sils eacuteprouvent des douleurs et des arthralgies une raideur articulaire ou des difficulteacutes pour se mouvoir

Populations particuliegraveres

Maladie heacutepatique

Leacutefavirenz est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (voir rubriques 43 et 52) et il nest pas recommandeacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee dans la mesure ougrave les donneacutees sont insuffisantes pour deacuteterminer si un ajustement posologique est neacutecessaire En raison du meacutetabolisme de leacutefavirenz qui fait largement intervenir le

39

cytochrome P450 et drsquoune expeacuterience clinique limiteacutee chez les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique chronique leacutefavirenz doit ecirctre administreacute avec prudence chez les patients souffrant drsquoune insuffisance heacutepatique leacutegegravere Les patients preacutesentant des effets indeacutesirables dose-deacutependants notamment ceux affectant le systegraveme nerveux doivent ecirctre surveilleacutes attentivement Des examens de laboratoire devront ecirctre effectueacutes agrave intervalles reacuteguliers pour eacutevaluer la fonction heacutepatique des patients (voir rubrique 42)

Les donneacutees de toleacuterance et drsquoefficaciteacute de leacutefavirenz nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies chez des patients preacutesentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction heacutepatique Les patients atteints dune heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par une association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque accru de deacutevelopper des eacuteveacutenements indeacutesirables heacutepatiques seacutevegraveres potentiellement fatals Les patients ayant des troubles preacuteexistants de la fonction heacutepatique (y compris une heacutepatite chronique active) ont au cours dun traitement par association dantireacutetroviraux une freacutequence plus eacuteleveacutee danomalies de la fonction heacutepatique et doivent faire lobjet dune surveillance approprieacutee En cas daggravation confirmeacutee de latteinte heacutepatique ou deacuteleacutevation persistante des transaminases seacuteriques au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure de la normale linteacuterecirct drsquoun traitement par eacutefavirenz doit ecirctre reacuteeacutevalueacute prenant en compte le risque potentiel de toxiciteacute heacutepatique Chez de tels patients linterruption ou larrecirct deacutefinitif du traitement doit ecirctre envisageacute (voir rubrique 48)

Une surveillance des enzymes heacutepatiques est aussi recommandeacutee chez les patients traiteacutes par dautres meacutedicaments preacutesentant une toxiciteacute heacutepatique En cas dadministration concomitante dun traitement antiviral de lheacutepatite B ou C veuillez consulter le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit (RCP) de ces meacutedicaments

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir que peu drsquoinfluence sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 42) Comme il nrsquoexiste aucune donneacutee chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere il est donc recommandeacute de suivre cette population attentivement

Patients acircgeacutes

Un nombre insuffisant de personnes acircgeacutees ayant eacuteteacute eacutevalueacute au cours des essais cliniques il est impossible de deacuteterminer si ces patients reacutepondent diffeacuteremment des patients plus jeunes

Population peacutediatrique

Leacutefavirenz nrsquoa fait lobjet drsquoaucune eacutevaluation chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Par conseacutequent leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants de moins de 3 mois

Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees chez 59 des 182 enfants (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz et eacutetaient seacutevegraveres chez six drsquoentre eux Chez les enfants il conviendra drsquoadministrer un traitement prophylactique agrave base drsquoantihistaminiques approprieacutes avant de commencer le traitement par leacutefavirenz

Lactose

Les patients preacutesentant un problegraveme heacutereacuteditaire rare drsquointoleacuterance au galactose une deacuteficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce meacutedicament

45 Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeraction

Lrsquoeacutefavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4 CYP2B6 et de lUGT1A1Les composeacutes qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer

40

lorsqursquoils sont co-administreacutes avec leacutefavirenz In vitro leacutefavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4 Theacuteoriquement leacutefavirenz peut donc augmenter en deacutebut de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4 et une preacutecaution est recommandeacutee pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge theacuterapeutique eacutetroite (voir rubrique 43) Leacutefavirenz peut ecirctre un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 cependant une inhibition a eacutegalement eacuteteacute observeacutee in vitro et leffet final de la coshyadministration avec des substrats de ces enzymes nest pas clair (voir rubrique 52)

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz risque drsquoecirctre augmenteacutee lorsque ce produit est administreacute en association agrave drsquoautres meacutedicaments (par exemple le ritonavir) ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) qui inhibent lactiviteacute du CYP3A4 ou CYP2B6 Les composeacutes ou preacuteparations agrave base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de leacutefavirenz Lutilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43) Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 44)

Population peacutediatrique

Les eacutetudes dinteraction ont eacuteteacute reacutealiseacutees uniquement chez les adultes

Usage concomitant contre-indiqueacute

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre administreacute en association avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) car des eacuteveacutenements graves potentiellement fatals peuvent survenir suite agrave linhibition de leur meacutetabolisme (voir rubrique 43)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de leacutefavirenz et de millepertuis ou de preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiqueacutee Les concentrations plasmatiques drsquoeacutefavirenz peuvent ecirctre diminueacutees par lutilisation concomitante de millepertuis en raison drsquoune induction par le millepertuis des enzymes meacutetabolisant les meacutedicaments etou des proteacuteines de transport Si un patient prend du millepertuis le millepertuis doit ecirctre arrecircteacute une veacuterification de la charge virale doit ecirctre faite ainsi que si possible une mesure des concentrations drsquoeacutefavirenz Les concentrations drsquoeacutefavirenz peuvent augmenter agrave larrecirct du millepertuis et la dose drsquoeacutefavirenz peut neacutecessiter un ajustement Leffet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines apregraves larrecirct du traitement (voir rubrique 43)

Autres interactions

Les interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments (inhibiteurs de proteacutease autres antireacutetroviraux et autres meacutedicaments) sont listeacutees dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiqueacutee par ldquouarrrdquo une diminution par ldquodarrrdquo une absence de changement par ldquoharrrdquo) Srsquoils sont disponibles les intervalles de confiance agrave 90 ou 95 sont indiqueacutes entre parenthegraveses Sauf indication contraire les eacutetudes preacutesenteacutees ont eacuteteacute conduites chez des sujets sains

Tableau 2 Interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments chez les adultes

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

ANTI-INFECTIEUX Antireacutetroviraux VIH Inhibiteurs de proteacutease (IP)

41

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

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HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

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Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

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itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 3: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Ajustement posologique

Si leacutefavirenz est co-administreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg toutes les 12 heures et la dose deacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement avec le voriconazole la dose initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre restaureacutee (voir rubrique 45)

Si leacutefavirenz est co-administreacute avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la dose deacutefavirenz agrave 800 mgjour peut ecirctre envisageacutee (voir rubrique 45)

Enfants et adolescents (3 mois agrave 17 ans)

Associeacutee agrave un IP etou agrave des INTI la posologie deacutefavirenz recommandeacutee pour les patients acircgeacutes de 3 mois agrave 17 ans est deacutecrite dans le Tableau 1 Les geacutelules intactes deacutefavirenz ne doivent ecirctre administreacutees quaux enfants capables de les avaler

Tableau 1 Posologie peacutediatrique agrave administrer en dose quotidienne unique

Poids corporel

kg

Efavirenz

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelule de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg Pour des informations sur la biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute avec de la nourriture voir rubrique 52

Populations particuliegraveres

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir qursquoun impact minimal sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 44)

Insuffisance heacutepatique

Les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique leacutegegravere peuvent ecirctre traiteacutes agrave la posologie habituellement recommandeacutee drsquoeacutefavirenz On devra suivre avec attention les effets indeacutesirables doseshydeacutependants de ces patients notamment ceux affectant le systegraveme nerveux (voir rubriques 43 et 44)

Population peacutediatrique

La seacutecuriteacute et lefficaciteacute de leacutefavirenz nont pas encore eacuteteacute eacutetablies chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Aucune donneacutee nest disponible

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Mode dadministration

Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun Une augmentation des concentrations drsquoeacutefavirenz observeacutee suite agrave ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubriques 44 et 52)

Patients ne pouvant pas avaler

Meacutelange du contenu de la geacutelule Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule (voir la rubrique 66 pour les instructions drsquoutilisation) Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

43 Contre-indications

Hypersensibiliteacute au principe actif ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61

Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) (voir rubrique 52)

Co-administration avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) en raison de la fixation compeacutetitive de leacutefavirenz sur le CYP3A4 leacutefavirenz eacutetant susceptible drsquoinhiber leur meacutetabolisme et drsquoengendrer des effets indeacutesirables potentiellement dangereux voire mortels [par exemple troubles du rythme seacutedation prolongeacutee ou deacutetresse respiratoire] (voir rubrique 45)

Preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la reacuteduction de lefficaciteacute clinique de leacutefavirenz (voir rubrique 45)

44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute en monotheacuterapie dans le traitement de linfection agrave VIH ni ajouteacute seul agrave un traitement ayant eacutechoueacute Des souches virales reacutesistantes apparaissent rapidement lorsque leacutefavirenz est administreacute en monotheacuterapie Le choix dudes nouveau(x) agent(s) antireacutetroviral antireacutetroviraux agrave utiliser en association avec leacutefavirenz doit tenir compte des possibiliteacutes de reacutesistance croiseacutee (voir rubrique 51)

La co-administration drsquoeacutefavirenz avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil nrsquoest pas recommandeacutee agrave moins decirctre justifieacutee par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine)

Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 45)

Lorsque des meacutedicaments sont prescrits en association avec de leacutefavirenz les meacutedecins doivent consulter les reacutesumeacutes des caracteacuteristiques des produits concerneacutes

Bien qursquoil ait eacuteteacute deacutemontreacute que lrsquoefficaciteacute virologique drsquoun traitement antireacutetroviral reacuteduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle un risque de transmission ne peut ecirctre exclu Des preacutecautions doivent ecirctre prises conformeacutement aux recommandations nationales afin de preacutevenir toute transmission

Dans une association theacuterapeutique si un des meacutedicaments antireacutetroviraux cesse drsquoecirctre administreacute en raison drsquoune suspicion drsquointoleacuterance il convient drsquoenvisager seacuterieusement linterruption simultaneacutee de tous les autres antireacutetroviraux pris par le patient Les meacutedicaments antireacutetroviraux doivent ecirctre repris

37

en mecircme temps lorsque les problegravemes drsquointoleacuterance ont eacuteteacute reacutesolus Une monotheacuterapie intermittente ainsi que la reacuteintroduction seacutequentielle des agents antireacutetroviraux ne sont pas recommandeacutees car elles augmentent les risques de seacutelection drsquoun virus reacutesistant

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz des eacuteruptions cutaneacutees beacutenignes agrave modeacutereacutees ont eacuteteacute signaleacutees ceacutedant geacuteneacuteralement avec la poursuite du traitement Lusage drsquoantihistaminiques etou de corticosteacuteroiumldes approprieacutes est susceptible drsquoameacuteliorer la toleacuterance et drsquoacceacuteleacuterer la gueacuterison de ces manifestations Des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres accompagneacutees de phlyctegravenes de desquamation ou drsquoulceacuterations ont eacuteteacute signaleacutees chez moins de 1 des patients traiteacutes par leacutefavirenz Lincidence des eacuterythegravemes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ Le traitement par leacutefavirenz doit ecirctre interrompu chez les patients preacutesentant une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere accompagneacutee de phlyctegravenes de desquamation de leacutesions muqueuses ou de fiegravevre En cas drsquointerruption du traitement par leacutefavirenz il conviendra drsquointerrompre tous les autres antireacutetroviraux afin de preacutevenir lapparition de souches virales reacutesistantes (voir rubrique 48)

Lexpeacuterience chez les patients sous eacutefavirenz qui ont arrecircteacute dautres agents antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacutee (voir rubrique 48) Leacutefavirenz nest pas recommandeacute chez les patients ayant eu une reacuteaction cutaneacutee mettant en cause le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Les patients preacutesentant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru drsquoeffets indeacutesirables graves de type psychiatrique En particulier une deacutepression seacutevegravere eacutetait plus freacutequente chez ceux preacutesentant des anteacuteceacutedents deacutepressifs Des cas de deacutepressions seacutevegraveres suicides deacutelires et comportements de type psychotique ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutes Les patients doivent ecirctre informeacutes que srsquoils eacuteprouvent des symptocircmes tels que deacutepression seacutevegravere psychose ou ideacutees suicidaires ils doivent contacter leur meacutedecin immeacutediatement afin deacutevaluer la possibiliteacute que ces symptocircmes puissent ecirctre lieacutes agrave la prise de leacutefavirenz et dans ce cas de deacuteterminer si les risques drsquoune poursuite du traitement ne lemportent pas sur les beacuteneacutefices escompteacutes (voir rubrique 48)

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

Des symptocircmes incluant entre autres sensations vertigineuses insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves sont des effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes par les patients recevant 600 mg par jour drsquoeacutefavirenz au cours drsquoeacutetudes cliniques (voir rubrique 48) Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Les patients doivent ecirctre informeacutes qursquoen cas de survenue de ces symptocircmes freacutequents ceux-ci sont de nature agrave srsquoameacuteliorer avec la poursuite du traitement et ne preacutejugent pas de la survenue ulteacuterieure de troubles psychiatriques plus rares

Epilepsie

Des cas de convulsions ont eacuteteacute observeacutes chez des patients adultes et peacutediatriques recevant de leacutefavirenz geacuteneacuteralement chez des patients ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie Les patients recevant de maniegravere concomitante des meacutedicaments anticonvulsivants principalement meacutetaboliseacutes par le foie tels que la pheacutenytoiumlne la carbamazeacutepine et le pheacutenobarbital peuvent neacutecessiter un controcircle reacutegulier de leurs taux plasmatiques Dans une eacutetude drsquointeraction les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine ont diminueacute lors de sa co-administration avec leacutefavirenz (voir rubrique 45) Des preacutecautions doivent ecirctre prises chez tout patient ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie

Evegravenements heacutepatiques

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Quelques-uns des cas dinsuffisance heacutepatique rapporteacutes suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont survenus chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 48) Une surveillance des enzymes heacutepatiques doit ecirctre envisageacutee chez les patients sans dysfonctionnement heacutepatique preacuteexistant ou dautres facteurs de risque

Effet de la nourriture

Ladministration deacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz (voir rubrique 52) et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 48) Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun de preacutefeacuterence au coucher

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut apparaicirctre et entraicircner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptocircmes De telles reacuteactions ont eacuteteacute observeacutees classiquement au cours des premiegraveres semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux Des exemples pertinents sont les reacutetinites agrave cytomeacutegalovirus les infections mycobacteacuteriennes geacuteneacuteraliseacutees etou localiseacutees et les pneumopathies agrave Pneumocystis jiroveci (anciennement appeleacute Pneumocystis carinii) Tout symptocircme inflammatoire doit ecirctre eacutevalueacute et un traitement doit ecirctre instaureacute si neacutecessaire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees dans le cadre drsquoune restauration immunitaire cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) Les conseacutequences agrave long terme de ces eacuteveacutenements ne sont actuellement pas connues Le meacutecanisme agrave lorigine de ces anomalies nrsquoest pas complegravetement eacutelucideacute Lhypothegravese dune relation entre lipomatose visceacuterale et les IP dune part et lipoatrophie et les INTI dautre part a eacuteteacute eacutemise Le risque de lipodystrophie est majoreacute par des facteurs individuels tels quun acircge plus avanceacute et par des facteurs lieacutes au traitement tels quune plus longue dureacutee du traitement antireacutetroviral avec les anomalies meacutetaboliques qui lui sont associeacutes Lexamen clinique doit comporter une eacutevaluation des signes physiques de redistribution des graisses Une attention particuliegravere devra ecirctre porteacutee aux dosages effectueacutes agrave jeun des lipides plasmatiques et de la glyceacutemie Les troubles lipidiques devront ecirctre pris en charge en clinique de maniegravere approprieacutee (voir rubrique 48)

Osteacuteoneacutecrose

Leacutetiologie est consideacutereacutee comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoiumldes la consommation dalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute) cependant des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients agrave un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH etou ayant un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Il est conseilleacute aux patients de solliciter un avis meacutedical sils eacuteprouvent des douleurs et des arthralgies une raideur articulaire ou des difficulteacutes pour se mouvoir

Populations particuliegraveres

Maladie heacutepatique

Leacutefavirenz est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (voir rubriques 43 et 52) et il nest pas recommandeacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee dans la mesure ougrave les donneacutees sont insuffisantes pour deacuteterminer si un ajustement posologique est neacutecessaire En raison du meacutetabolisme de leacutefavirenz qui fait largement intervenir le

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cytochrome P450 et drsquoune expeacuterience clinique limiteacutee chez les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique chronique leacutefavirenz doit ecirctre administreacute avec prudence chez les patients souffrant drsquoune insuffisance heacutepatique leacutegegravere Les patients preacutesentant des effets indeacutesirables dose-deacutependants notamment ceux affectant le systegraveme nerveux doivent ecirctre surveilleacutes attentivement Des examens de laboratoire devront ecirctre effectueacutes agrave intervalles reacuteguliers pour eacutevaluer la fonction heacutepatique des patients (voir rubrique 42)

Les donneacutees de toleacuterance et drsquoefficaciteacute de leacutefavirenz nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies chez des patients preacutesentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction heacutepatique Les patients atteints dune heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par une association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque accru de deacutevelopper des eacuteveacutenements indeacutesirables heacutepatiques seacutevegraveres potentiellement fatals Les patients ayant des troubles preacuteexistants de la fonction heacutepatique (y compris une heacutepatite chronique active) ont au cours dun traitement par association dantireacutetroviraux une freacutequence plus eacuteleveacutee danomalies de la fonction heacutepatique et doivent faire lobjet dune surveillance approprieacutee En cas daggravation confirmeacutee de latteinte heacutepatique ou deacuteleacutevation persistante des transaminases seacuteriques au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure de la normale linteacuterecirct drsquoun traitement par eacutefavirenz doit ecirctre reacuteeacutevalueacute prenant en compte le risque potentiel de toxiciteacute heacutepatique Chez de tels patients linterruption ou larrecirct deacutefinitif du traitement doit ecirctre envisageacute (voir rubrique 48)

Une surveillance des enzymes heacutepatiques est aussi recommandeacutee chez les patients traiteacutes par dautres meacutedicaments preacutesentant une toxiciteacute heacutepatique En cas dadministration concomitante dun traitement antiviral de lheacutepatite B ou C veuillez consulter le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit (RCP) de ces meacutedicaments

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir que peu drsquoinfluence sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 42) Comme il nrsquoexiste aucune donneacutee chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere il est donc recommandeacute de suivre cette population attentivement

Patients acircgeacutes

Un nombre insuffisant de personnes acircgeacutees ayant eacuteteacute eacutevalueacute au cours des essais cliniques il est impossible de deacuteterminer si ces patients reacutepondent diffeacuteremment des patients plus jeunes

Population peacutediatrique

Leacutefavirenz nrsquoa fait lobjet drsquoaucune eacutevaluation chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Par conseacutequent leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants de moins de 3 mois

Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees chez 59 des 182 enfants (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz et eacutetaient seacutevegraveres chez six drsquoentre eux Chez les enfants il conviendra drsquoadministrer un traitement prophylactique agrave base drsquoantihistaminiques approprieacutes avant de commencer le traitement par leacutefavirenz

Lactose

Les patients preacutesentant un problegraveme heacutereacuteditaire rare drsquointoleacuterance au galactose une deacuteficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce meacutedicament

45 Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeraction

Lrsquoeacutefavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4 CYP2B6 et de lUGT1A1Les composeacutes qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer

40

lorsqursquoils sont co-administreacutes avec leacutefavirenz In vitro leacutefavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4 Theacuteoriquement leacutefavirenz peut donc augmenter en deacutebut de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4 et une preacutecaution est recommandeacutee pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge theacuterapeutique eacutetroite (voir rubrique 43) Leacutefavirenz peut ecirctre un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 cependant une inhibition a eacutegalement eacuteteacute observeacutee in vitro et leffet final de la coshyadministration avec des substrats de ces enzymes nest pas clair (voir rubrique 52)

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz risque drsquoecirctre augmenteacutee lorsque ce produit est administreacute en association agrave drsquoautres meacutedicaments (par exemple le ritonavir) ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) qui inhibent lactiviteacute du CYP3A4 ou CYP2B6 Les composeacutes ou preacuteparations agrave base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de leacutefavirenz Lutilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43) Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 44)

Population peacutediatrique

Les eacutetudes dinteraction ont eacuteteacute reacutealiseacutees uniquement chez les adultes

Usage concomitant contre-indiqueacute

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre administreacute en association avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) car des eacuteveacutenements graves potentiellement fatals peuvent survenir suite agrave linhibition de leur meacutetabolisme (voir rubrique 43)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de leacutefavirenz et de millepertuis ou de preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiqueacutee Les concentrations plasmatiques drsquoeacutefavirenz peuvent ecirctre diminueacutees par lutilisation concomitante de millepertuis en raison drsquoune induction par le millepertuis des enzymes meacutetabolisant les meacutedicaments etou des proteacuteines de transport Si un patient prend du millepertuis le millepertuis doit ecirctre arrecircteacute une veacuterification de la charge virale doit ecirctre faite ainsi que si possible une mesure des concentrations drsquoeacutefavirenz Les concentrations drsquoeacutefavirenz peuvent augmenter agrave larrecirct du millepertuis et la dose drsquoeacutefavirenz peut neacutecessiter un ajustement Leffet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines apregraves larrecirct du traitement (voir rubrique 43)

Autres interactions

Les interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments (inhibiteurs de proteacutease autres antireacutetroviraux et autres meacutedicaments) sont listeacutees dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiqueacutee par ldquouarrrdquo une diminution par ldquodarrrdquo une absence de changement par ldquoharrrdquo) Srsquoils sont disponibles les intervalles de confiance agrave 90 ou 95 sont indiqueacutes entre parenthegraveses Sauf indication contraire les eacutetudes preacutesenteacutees ont eacuteteacute conduites chez des sujets sains

Tableau 2 Interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments chez les adultes

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

ANTI-INFECTIEUX Antireacutetroviraux VIH Inhibiteurs de proteacutease (IP)

41

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

52

IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

62

b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

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- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 4: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Mode dadministration

Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun Une augmentation des concentrations drsquoeacutefavirenz observeacutee suite agrave ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubriques 44 et 52)

Patients ne pouvant pas avaler

Meacutelange du contenu de la geacutelule Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule (voir la rubrique 66 pour les instructions drsquoutilisation) Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

43 Contre-indications

Hypersensibiliteacute au principe actif ou agrave lun des excipients mentionneacutes agrave la rubrique 61

Patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) (voir rubrique 52)

Co-administration avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) en raison de la fixation compeacutetitive de leacutefavirenz sur le CYP3A4 leacutefavirenz eacutetant susceptible drsquoinhiber leur meacutetabolisme et drsquoengendrer des effets indeacutesirables potentiellement dangereux voire mortels [par exemple troubles du rythme seacutedation prolongeacutee ou deacutetresse respiratoire] (voir rubrique 45)

Preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la reacuteduction de lefficaciteacute clinique de leacutefavirenz (voir rubrique 45)

44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions drsquoemploi

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute en monotheacuterapie dans le traitement de linfection agrave VIH ni ajouteacute seul agrave un traitement ayant eacutechoueacute Des souches virales reacutesistantes apparaissent rapidement lorsque leacutefavirenz est administreacute en monotheacuterapie Le choix dudes nouveau(x) agent(s) antireacutetroviral antireacutetroviraux agrave utiliser en association avec leacutefavirenz doit tenir compte des possibiliteacutes de reacutesistance croiseacutee (voir rubrique 51)

La co-administration drsquoeacutefavirenz avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil nrsquoest pas recommandeacutee agrave moins decirctre justifieacutee par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine)

Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 45)

Lorsque des meacutedicaments sont prescrits en association avec de leacutefavirenz les meacutedecins doivent consulter les reacutesumeacutes des caracteacuteristiques des produits concerneacutes

Bien qursquoil ait eacuteteacute deacutemontreacute que lrsquoefficaciteacute virologique drsquoun traitement antireacutetroviral reacuteduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle un risque de transmission ne peut ecirctre exclu Des preacutecautions doivent ecirctre prises conformeacutement aux recommandations nationales afin de preacutevenir toute transmission

Dans une association theacuterapeutique si un des meacutedicaments antireacutetroviraux cesse drsquoecirctre administreacute en raison drsquoune suspicion drsquointoleacuterance il convient drsquoenvisager seacuterieusement linterruption simultaneacutee de tous les autres antireacutetroviraux pris par le patient Les meacutedicaments antireacutetroviraux doivent ecirctre repris

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en mecircme temps lorsque les problegravemes drsquointoleacuterance ont eacuteteacute reacutesolus Une monotheacuterapie intermittente ainsi que la reacuteintroduction seacutequentielle des agents antireacutetroviraux ne sont pas recommandeacutees car elles augmentent les risques de seacutelection drsquoun virus reacutesistant

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz des eacuteruptions cutaneacutees beacutenignes agrave modeacutereacutees ont eacuteteacute signaleacutees ceacutedant geacuteneacuteralement avec la poursuite du traitement Lusage drsquoantihistaminiques etou de corticosteacuteroiumldes approprieacutes est susceptible drsquoameacuteliorer la toleacuterance et drsquoacceacuteleacuterer la gueacuterison de ces manifestations Des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres accompagneacutees de phlyctegravenes de desquamation ou drsquoulceacuterations ont eacuteteacute signaleacutees chez moins de 1 des patients traiteacutes par leacutefavirenz Lincidence des eacuterythegravemes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ Le traitement par leacutefavirenz doit ecirctre interrompu chez les patients preacutesentant une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere accompagneacutee de phlyctegravenes de desquamation de leacutesions muqueuses ou de fiegravevre En cas drsquointerruption du traitement par leacutefavirenz il conviendra drsquointerrompre tous les autres antireacutetroviraux afin de preacutevenir lapparition de souches virales reacutesistantes (voir rubrique 48)

Lexpeacuterience chez les patients sous eacutefavirenz qui ont arrecircteacute dautres agents antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacutee (voir rubrique 48) Leacutefavirenz nest pas recommandeacute chez les patients ayant eu une reacuteaction cutaneacutee mettant en cause le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Les patients preacutesentant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru drsquoeffets indeacutesirables graves de type psychiatrique En particulier une deacutepression seacutevegravere eacutetait plus freacutequente chez ceux preacutesentant des anteacuteceacutedents deacutepressifs Des cas de deacutepressions seacutevegraveres suicides deacutelires et comportements de type psychotique ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutes Les patients doivent ecirctre informeacutes que srsquoils eacuteprouvent des symptocircmes tels que deacutepression seacutevegravere psychose ou ideacutees suicidaires ils doivent contacter leur meacutedecin immeacutediatement afin deacutevaluer la possibiliteacute que ces symptocircmes puissent ecirctre lieacutes agrave la prise de leacutefavirenz et dans ce cas de deacuteterminer si les risques drsquoune poursuite du traitement ne lemportent pas sur les beacuteneacutefices escompteacutes (voir rubrique 48)

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

Des symptocircmes incluant entre autres sensations vertigineuses insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves sont des effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes par les patients recevant 600 mg par jour drsquoeacutefavirenz au cours drsquoeacutetudes cliniques (voir rubrique 48) Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Les patients doivent ecirctre informeacutes qursquoen cas de survenue de ces symptocircmes freacutequents ceux-ci sont de nature agrave srsquoameacuteliorer avec la poursuite du traitement et ne preacutejugent pas de la survenue ulteacuterieure de troubles psychiatriques plus rares

Epilepsie

Des cas de convulsions ont eacuteteacute observeacutes chez des patients adultes et peacutediatriques recevant de leacutefavirenz geacuteneacuteralement chez des patients ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie Les patients recevant de maniegravere concomitante des meacutedicaments anticonvulsivants principalement meacutetaboliseacutes par le foie tels que la pheacutenytoiumlne la carbamazeacutepine et le pheacutenobarbital peuvent neacutecessiter un controcircle reacutegulier de leurs taux plasmatiques Dans une eacutetude drsquointeraction les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine ont diminueacute lors de sa co-administration avec leacutefavirenz (voir rubrique 45) Des preacutecautions doivent ecirctre prises chez tout patient ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie

Evegravenements heacutepatiques

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Quelques-uns des cas dinsuffisance heacutepatique rapporteacutes suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont survenus chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 48) Une surveillance des enzymes heacutepatiques doit ecirctre envisageacutee chez les patients sans dysfonctionnement heacutepatique preacuteexistant ou dautres facteurs de risque

Effet de la nourriture

Ladministration deacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz (voir rubrique 52) et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 48) Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun de preacutefeacuterence au coucher

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut apparaicirctre et entraicircner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptocircmes De telles reacuteactions ont eacuteteacute observeacutees classiquement au cours des premiegraveres semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux Des exemples pertinents sont les reacutetinites agrave cytomeacutegalovirus les infections mycobacteacuteriennes geacuteneacuteraliseacutees etou localiseacutees et les pneumopathies agrave Pneumocystis jiroveci (anciennement appeleacute Pneumocystis carinii) Tout symptocircme inflammatoire doit ecirctre eacutevalueacute et un traitement doit ecirctre instaureacute si neacutecessaire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees dans le cadre drsquoune restauration immunitaire cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) Les conseacutequences agrave long terme de ces eacuteveacutenements ne sont actuellement pas connues Le meacutecanisme agrave lorigine de ces anomalies nrsquoest pas complegravetement eacutelucideacute Lhypothegravese dune relation entre lipomatose visceacuterale et les IP dune part et lipoatrophie et les INTI dautre part a eacuteteacute eacutemise Le risque de lipodystrophie est majoreacute par des facteurs individuels tels quun acircge plus avanceacute et par des facteurs lieacutes au traitement tels quune plus longue dureacutee du traitement antireacutetroviral avec les anomalies meacutetaboliques qui lui sont associeacutes Lexamen clinique doit comporter une eacutevaluation des signes physiques de redistribution des graisses Une attention particuliegravere devra ecirctre porteacutee aux dosages effectueacutes agrave jeun des lipides plasmatiques et de la glyceacutemie Les troubles lipidiques devront ecirctre pris en charge en clinique de maniegravere approprieacutee (voir rubrique 48)

Osteacuteoneacutecrose

Leacutetiologie est consideacutereacutee comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoiumldes la consommation dalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute) cependant des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients agrave un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH etou ayant un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Il est conseilleacute aux patients de solliciter un avis meacutedical sils eacuteprouvent des douleurs et des arthralgies une raideur articulaire ou des difficulteacutes pour se mouvoir

Populations particuliegraveres

Maladie heacutepatique

Leacutefavirenz est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (voir rubriques 43 et 52) et il nest pas recommandeacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee dans la mesure ougrave les donneacutees sont insuffisantes pour deacuteterminer si un ajustement posologique est neacutecessaire En raison du meacutetabolisme de leacutefavirenz qui fait largement intervenir le

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cytochrome P450 et drsquoune expeacuterience clinique limiteacutee chez les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique chronique leacutefavirenz doit ecirctre administreacute avec prudence chez les patients souffrant drsquoune insuffisance heacutepatique leacutegegravere Les patients preacutesentant des effets indeacutesirables dose-deacutependants notamment ceux affectant le systegraveme nerveux doivent ecirctre surveilleacutes attentivement Des examens de laboratoire devront ecirctre effectueacutes agrave intervalles reacuteguliers pour eacutevaluer la fonction heacutepatique des patients (voir rubrique 42)

Les donneacutees de toleacuterance et drsquoefficaciteacute de leacutefavirenz nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies chez des patients preacutesentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction heacutepatique Les patients atteints dune heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par une association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque accru de deacutevelopper des eacuteveacutenements indeacutesirables heacutepatiques seacutevegraveres potentiellement fatals Les patients ayant des troubles preacuteexistants de la fonction heacutepatique (y compris une heacutepatite chronique active) ont au cours dun traitement par association dantireacutetroviraux une freacutequence plus eacuteleveacutee danomalies de la fonction heacutepatique et doivent faire lobjet dune surveillance approprieacutee En cas daggravation confirmeacutee de latteinte heacutepatique ou deacuteleacutevation persistante des transaminases seacuteriques au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure de la normale linteacuterecirct drsquoun traitement par eacutefavirenz doit ecirctre reacuteeacutevalueacute prenant en compte le risque potentiel de toxiciteacute heacutepatique Chez de tels patients linterruption ou larrecirct deacutefinitif du traitement doit ecirctre envisageacute (voir rubrique 48)

Une surveillance des enzymes heacutepatiques est aussi recommandeacutee chez les patients traiteacutes par dautres meacutedicaments preacutesentant une toxiciteacute heacutepatique En cas dadministration concomitante dun traitement antiviral de lheacutepatite B ou C veuillez consulter le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit (RCP) de ces meacutedicaments

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir que peu drsquoinfluence sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 42) Comme il nrsquoexiste aucune donneacutee chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere il est donc recommandeacute de suivre cette population attentivement

Patients acircgeacutes

Un nombre insuffisant de personnes acircgeacutees ayant eacuteteacute eacutevalueacute au cours des essais cliniques il est impossible de deacuteterminer si ces patients reacutepondent diffeacuteremment des patients plus jeunes

Population peacutediatrique

Leacutefavirenz nrsquoa fait lobjet drsquoaucune eacutevaluation chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Par conseacutequent leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants de moins de 3 mois

Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees chez 59 des 182 enfants (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz et eacutetaient seacutevegraveres chez six drsquoentre eux Chez les enfants il conviendra drsquoadministrer un traitement prophylactique agrave base drsquoantihistaminiques approprieacutes avant de commencer le traitement par leacutefavirenz

Lactose

Les patients preacutesentant un problegraveme heacutereacuteditaire rare drsquointoleacuterance au galactose une deacuteficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce meacutedicament

45 Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeraction

Lrsquoeacutefavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4 CYP2B6 et de lUGT1A1Les composeacutes qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer

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lorsqursquoils sont co-administreacutes avec leacutefavirenz In vitro leacutefavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4 Theacuteoriquement leacutefavirenz peut donc augmenter en deacutebut de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4 et une preacutecaution est recommandeacutee pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge theacuterapeutique eacutetroite (voir rubrique 43) Leacutefavirenz peut ecirctre un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 cependant une inhibition a eacutegalement eacuteteacute observeacutee in vitro et leffet final de la coshyadministration avec des substrats de ces enzymes nest pas clair (voir rubrique 52)

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz risque drsquoecirctre augmenteacutee lorsque ce produit est administreacute en association agrave drsquoautres meacutedicaments (par exemple le ritonavir) ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) qui inhibent lactiviteacute du CYP3A4 ou CYP2B6 Les composeacutes ou preacuteparations agrave base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de leacutefavirenz Lutilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43) Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 44)

Population peacutediatrique

Les eacutetudes dinteraction ont eacuteteacute reacutealiseacutees uniquement chez les adultes

Usage concomitant contre-indiqueacute

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre administreacute en association avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) car des eacuteveacutenements graves potentiellement fatals peuvent survenir suite agrave linhibition de leur meacutetabolisme (voir rubrique 43)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de leacutefavirenz et de millepertuis ou de preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiqueacutee Les concentrations plasmatiques drsquoeacutefavirenz peuvent ecirctre diminueacutees par lutilisation concomitante de millepertuis en raison drsquoune induction par le millepertuis des enzymes meacutetabolisant les meacutedicaments etou des proteacuteines de transport Si un patient prend du millepertuis le millepertuis doit ecirctre arrecircteacute une veacuterification de la charge virale doit ecirctre faite ainsi que si possible une mesure des concentrations drsquoeacutefavirenz Les concentrations drsquoeacutefavirenz peuvent augmenter agrave larrecirct du millepertuis et la dose drsquoeacutefavirenz peut neacutecessiter un ajustement Leffet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines apregraves larrecirct du traitement (voir rubrique 43)

Autres interactions

Les interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments (inhibiteurs de proteacutease autres antireacutetroviraux et autres meacutedicaments) sont listeacutees dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiqueacutee par ldquouarrrdquo une diminution par ldquodarrrdquo une absence de changement par ldquoharrrdquo) Srsquoils sont disponibles les intervalles de confiance agrave 90 ou 95 sont indiqueacutes entre parenthegraveses Sauf indication contraire les eacutetudes preacutesenteacutees ont eacuteteacute conduites chez des sujets sains

Tableau 2 Interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments chez les adultes

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

ANTI-INFECTIEUX Antireacutetroviraux VIH Inhibiteurs de proteacutease (IP)

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Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 5: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

en mecircme temps lorsque les problegravemes drsquointoleacuterance ont eacuteteacute reacutesolus Une monotheacuterapie intermittente ainsi que la reacuteintroduction seacutequentielle des agents antireacutetroviraux ne sont pas recommandeacutees car elles augmentent les risques de seacutelection drsquoun virus reacutesistant

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz des eacuteruptions cutaneacutees beacutenignes agrave modeacutereacutees ont eacuteteacute signaleacutees ceacutedant geacuteneacuteralement avec la poursuite du traitement Lusage drsquoantihistaminiques etou de corticosteacuteroiumldes approprieacutes est susceptible drsquoameacuteliorer la toleacuterance et drsquoacceacuteleacuterer la gueacuterison de ces manifestations Des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres accompagneacutees de phlyctegravenes de desquamation ou drsquoulceacuterations ont eacuteteacute signaleacutees chez moins de 1 des patients traiteacutes par leacutefavirenz Lincidence des eacuterythegravemes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ Le traitement par leacutefavirenz doit ecirctre interrompu chez les patients preacutesentant une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere accompagneacutee de phlyctegravenes de desquamation de leacutesions muqueuses ou de fiegravevre En cas drsquointerruption du traitement par leacutefavirenz il conviendra drsquointerrompre tous les autres antireacutetroviraux afin de preacutevenir lapparition de souches virales reacutesistantes (voir rubrique 48)

Lexpeacuterience chez les patients sous eacutefavirenz qui ont arrecircteacute dautres agents antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacutee (voir rubrique 48) Leacutefavirenz nest pas recommandeacute chez les patients ayant eu une reacuteaction cutaneacutee mettant en cause le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Les patients preacutesentant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru drsquoeffets indeacutesirables graves de type psychiatrique En particulier une deacutepression seacutevegravere eacutetait plus freacutequente chez ceux preacutesentant des anteacuteceacutedents deacutepressifs Des cas de deacutepressions seacutevegraveres suicides deacutelires et comportements de type psychotique ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutes Les patients doivent ecirctre informeacutes que srsquoils eacuteprouvent des symptocircmes tels que deacutepression seacutevegravere psychose ou ideacutees suicidaires ils doivent contacter leur meacutedecin immeacutediatement afin deacutevaluer la possibiliteacute que ces symptocircmes puissent ecirctre lieacutes agrave la prise de leacutefavirenz et dans ce cas de deacuteterminer si les risques drsquoune poursuite du traitement ne lemportent pas sur les beacuteneacutefices escompteacutes (voir rubrique 48)

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

Des symptocircmes incluant entre autres sensations vertigineuses insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves sont des effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes par les patients recevant 600 mg par jour drsquoeacutefavirenz au cours drsquoeacutetudes cliniques (voir rubrique 48) Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Les patients doivent ecirctre informeacutes qursquoen cas de survenue de ces symptocircmes freacutequents ceux-ci sont de nature agrave srsquoameacuteliorer avec la poursuite du traitement et ne preacutejugent pas de la survenue ulteacuterieure de troubles psychiatriques plus rares

Epilepsie

Des cas de convulsions ont eacuteteacute observeacutes chez des patients adultes et peacutediatriques recevant de leacutefavirenz geacuteneacuteralement chez des patients ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie Les patients recevant de maniegravere concomitante des meacutedicaments anticonvulsivants principalement meacutetaboliseacutes par le foie tels que la pheacutenytoiumlne la carbamazeacutepine et le pheacutenobarbital peuvent neacutecessiter un controcircle reacutegulier de leurs taux plasmatiques Dans une eacutetude drsquointeraction les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine ont diminueacute lors de sa co-administration avec leacutefavirenz (voir rubrique 45) Des preacutecautions doivent ecirctre prises chez tout patient ayant des anteacuteceacutedents drsquoeacutepilepsie

Evegravenements heacutepatiques

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Quelques-uns des cas dinsuffisance heacutepatique rapporteacutes suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont survenus chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 48) Une surveillance des enzymes heacutepatiques doit ecirctre envisageacutee chez les patients sans dysfonctionnement heacutepatique preacuteexistant ou dautres facteurs de risque

Effet de la nourriture

Ladministration deacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz (voir rubrique 52) et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 48) Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun de preacutefeacuterence au coucher

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut apparaicirctre et entraicircner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptocircmes De telles reacuteactions ont eacuteteacute observeacutees classiquement au cours des premiegraveres semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux Des exemples pertinents sont les reacutetinites agrave cytomeacutegalovirus les infections mycobacteacuteriennes geacuteneacuteraliseacutees etou localiseacutees et les pneumopathies agrave Pneumocystis jiroveci (anciennement appeleacute Pneumocystis carinii) Tout symptocircme inflammatoire doit ecirctre eacutevalueacute et un traitement doit ecirctre instaureacute si neacutecessaire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees dans le cadre drsquoune restauration immunitaire cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) Les conseacutequences agrave long terme de ces eacuteveacutenements ne sont actuellement pas connues Le meacutecanisme agrave lorigine de ces anomalies nrsquoest pas complegravetement eacutelucideacute Lhypothegravese dune relation entre lipomatose visceacuterale et les IP dune part et lipoatrophie et les INTI dautre part a eacuteteacute eacutemise Le risque de lipodystrophie est majoreacute par des facteurs individuels tels quun acircge plus avanceacute et par des facteurs lieacutes au traitement tels quune plus longue dureacutee du traitement antireacutetroviral avec les anomalies meacutetaboliques qui lui sont associeacutes Lexamen clinique doit comporter une eacutevaluation des signes physiques de redistribution des graisses Une attention particuliegravere devra ecirctre porteacutee aux dosages effectueacutes agrave jeun des lipides plasmatiques et de la glyceacutemie Les troubles lipidiques devront ecirctre pris en charge en clinique de maniegravere approprieacutee (voir rubrique 48)

Osteacuteoneacutecrose

Leacutetiologie est consideacutereacutee comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoiumldes la consommation dalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute) cependant des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients agrave un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH etou ayant un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Il est conseilleacute aux patients de solliciter un avis meacutedical sils eacuteprouvent des douleurs et des arthralgies une raideur articulaire ou des difficulteacutes pour se mouvoir

Populations particuliegraveres

Maladie heacutepatique

Leacutefavirenz est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (voir rubriques 43 et 52) et il nest pas recommandeacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee dans la mesure ougrave les donneacutees sont insuffisantes pour deacuteterminer si un ajustement posologique est neacutecessaire En raison du meacutetabolisme de leacutefavirenz qui fait largement intervenir le

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cytochrome P450 et drsquoune expeacuterience clinique limiteacutee chez les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique chronique leacutefavirenz doit ecirctre administreacute avec prudence chez les patients souffrant drsquoune insuffisance heacutepatique leacutegegravere Les patients preacutesentant des effets indeacutesirables dose-deacutependants notamment ceux affectant le systegraveme nerveux doivent ecirctre surveilleacutes attentivement Des examens de laboratoire devront ecirctre effectueacutes agrave intervalles reacuteguliers pour eacutevaluer la fonction heacutepatique des patients (voir rubrique 42)

Les donneacutees de toleacuterance et drsquoefficaciteacute de leacutefavirenz nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies chez des patients preacutesentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction heacutepatique Les patients atteints dune heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par une association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque accru de deacutevelopper des eacuteveacutenements indeacutesirables heacutepatiques seacutevegraveres potentiellement fatals Les patients ayant des troubles preacuteexistants de la fonction heacutepatique (y compris une heacutepatite chronique active) ont au cours dun traitement par association dantireacutetroviraux une freacutequence plus eacuteleveacutee danomalies de la fonction heacutepatique et doivent faire lobjet dune surveillance approprieacutee En cas daggravation confirmeacutee de latteinte heacutepatique ou deacuteleacutevation persistante des transaminases seacuteriques au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure de la normale linteacuterecirct drsquoun traitement par eacutefavirenz doit ecirctre reacuteeacutevalueacute prenant en compte le risque potentiel de toxiciteacute heacutepatique Chez de tels patients linterruption ou larrecirct deacutefinitif du traitement doit ecirctre envisageacute (voir rubrique 48)

Une surveillance des enzymes heacutepatiques est aussi recommandeacutee chez les patients traiteacutes par dautres meacutedicaments preacutesentant une toxiciteacute heacutepatique En cas dadministration concomitante dun traitement antiviral de lheacutepatite B ou C veuillez consulter le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit (RCP) de ces meacutedicaments

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir que peu drsquoinfluence sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 42) Comme il nrsquoexiste aucune donneacutee chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere il est donc recommandeacute de suivre cette population attentivement

Patients acircgeacutes

Un nombre insuffisant de personnes acircgeacutees ayant eacuteteacute eacutevalueacute au cours des essais cliniques il est impossible de deacuteterminer si ces patients reacutepondent diffeacuteremment des patients plus jeunes

Population peacutediatrique

Leacutefavirenz nrsquoa fait lobjet drsquoaucune eacutevaluation chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Par conseacutequent leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants de moins de 3 mois

Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees chez 59 des 182 enfants (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz et eacutetaient seacutevegraveres chez six drsquoentre eux Chez les enfants il conviendra drsquoadministrer un traitement prophylactique agrave base drsquoantihistaminiques approprieacutes avant de commencer le traitement par leacutefavirenz

Lactose

Les patients preacutesentant un problegraveme heacutereacuteditaire rare drsquointoleacuterance au galactose une deacuteficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce meacutedicament

45 Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeraction

Lrsquoeacutefavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4 CYP2B6 et de lUGT1A1Les composeacutes qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer

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lorsqursquoils sont co-administreacutes avec leacutefavirenz In vitro leacutefavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4 Theacuteoriquement leacutefavirenz peut donc augmenter en deacutebut de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4 et une preacutecaution est recommandeacutee pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge theacuterapeutique eacutetroite (voir rubrique 43) Leacutefavirenz peut ecirctre un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 cependant une inhibition a eacutegalement eacuteteacute observeacutee in vitro et leffet final de la coshyadministration avec des substrats de ces enzymes nest pas clair (voir rubrique 52)

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz risque drsquoecirctre augmenteacutee lorsque ce produit est administreacute en association agrave drsquoautres meacutedicaments (par exemple le ritonavir) ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) qui inhibent lactiviteacute du CYP3A4 ou CYP2B6 Les composeacutes ou preacuteparations agrave base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de leacutefavirenz Lutilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43) Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 44)

Population peacutediatrique

Les eacutetudes dinteraction ont eacuteteacute reacutealiseacutees uniquement chez les adultes

Usage concomitant contre-indiqueacute

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre administreacute en association avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) car des eacuteveacutenements graves potentiellement fatals peuvent survenir suite agrave linhibition de leur meacutetabolisme (voir rubrique 43)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de leacutefavirenz et de millepertuis ou de preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiqueacutee Les concentrations plasmatiques drsquoeacutefavirenz peuvent ecirctre diminueacutees par lutilisation concomitante de millepertuis en raison drsquoune induction par le millepertuis des enzymes meacutetabolisant les meacutedicaments etou des proteacuteines de transport Si un patient prend du millepertuis le millepertuis doit ecirctre arrecircteacute une veacuterification de la charge virale doit ecirctre faite ainsi que si possible une mesure des concentrations drsquoeacutefavirenz Les concentrations drsquoeacutefavirenz peuvent augmenter agrave larrecirct du millepertuis et la dose drsquoeacutefavirenz peut neacutecessiter un ajustement Leffet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines apregraves larrecirct du traitement (voir rubrique 43)

Autres interactions

Les interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments (inhibiteurs de proteacutease autres antireacutetroviraux et autres meacutedicaments) sont listeacutees dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiqueacutee par ldquouarrrdquo une diminution par ldquodarrrdquo une absence de changement par ldquoharrrdquo) Srsquoils sont disponibles les intervalles de confiance agrave 90 ou 95 sont indiqueacutes entre parenthegraveses Sauf indication contraire les eacutetudes preacutesenteacutees ont eacuteteacute conduites chez des sujets sains

Tableau 2 Interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments chez les adultes

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

ANTI-INFECTIEUX Antireacutetroviraux VIH Inhibiteurs de proteacutease (IP)

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Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

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HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

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CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 6: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Quelques-uns des cas dinsuffisance heacutepatique rapporteacutes suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont survenus chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 48) Une surveillance des enzymes heacutepatiques doit ecirctre envisageacutee chez les patients sans dysfonctionnement heacutepatique preacuteexistant ou dautres facteurs de risque

Effet de la nourriture

Ladministration deacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz (voir rubrique 52) et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 48) Il est recommandeacute de prendre leacutefavirenz agrave jeun de preacutefeacuterence au coucher

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut apparaicirctre et entraicircner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptocircmes De telles reacuteactions ont eacuteteacute observeacutees classiquement au cours des premiegraveres semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association drsquoantireacutetroviraux Des exemples pertinents sont les reacutetinites agrave cytomeacutegalovirus les infections mycobacteacuteriennes geacuteneacuteraliseacutees etou localiseacutees et les pneumopathies agrave Pneumocystis jiroveci (anciennement appeleacute Pneumocystis carinii) Tout symptocircme inflammatoire doit ecirctre eacutevalueacute et un traitement doit ecirctre instaureacute si neacutecessaire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees dans le cadre drsquoune restauration immunitaire cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) Les conseacutequences agrave long terme de ces eacuteveacutenements ne sont actuellement pas connues Le meacutecanisme agrave lorigine de ces anomalies nrsquoest pas complegravetement eacutelucideacute Lhypothegravese dune relation entre lipomatose visceacuterale et les IP dune part et lipoatrophie et les INTI dautre part a eacuteteacute eacutemise Le risque de lipodystrophie est majoreacute par des facteurs individuels tels quun acircge plus avanceacute et par des facteurs lieacutes au traitement tels quune plus longue dureacutee du traitement antireacutetroviral avec les anomalies meacutetaboliques qui lui sont associeacutes Lexamen clinique doit comporter une eacutevaluation des signes physiques de redistribution des graisses Une attention particuliegravere devra ecirctre porteacutee aux dosages effectueacutes agrave jeun des lipides plasmatiques et de la glyceacutemie Les troubles lipidiques devront ecirctre pris en charge en clinique de maniegravere approprieacutee (voir rubrique 48)

Osteacuteoneacutecrose

Leacutetiologie est consideacutereacutee comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoiumldes la consommation dalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute) cependant des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients agrave un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH etou ayant un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Il est conseilleacute aux patients de solliciter un avis meacutedical sils eacuteprouvent des douleurs et des arthralgies une raideur articulaire ou des difficulteacutes pour se mouvoir

Populations particuliegraveres

Maladie heacutepatique

Leacutefavirenz est contre-indiqueacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (voir rubriques 43 et 52) et il nest pas recommandeacute chez les patients preacutesentant une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee dans la mesure ougrave les donneacutees sont insuffisantes pour deacuteterminer si un ajustement posologique est neacutecessaire En raison du meacutetabolisme de leacutefavirenz qui fait largement intervenir le

39

cytochrome P450 et drsquoune expeacuterience clinique limiteacutee chez les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique chronique leacutefavirenz doit ecirctre administreacute avec prudence chez les patients souffrant drsquoune insuffisance heacutepatique leacutegegravere Les patients preacutesentant des effets indeacutesirables dose-deacutependants notamment ceux affectant le systegraveme nerveux doivent ecirctre surveilleacutes attentivement Des examens de laboratoire devront ecirctre effectueacutes agrave intervalles reacuteguliers pour eacutevaluer la fonction heacutepatique des patients (voir rubrique 42)

Les donneacutees de toleacuterance et drsquoefficaciteacute de leacutefavirenz nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies chez des patients preacutesentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction heacutepatique Les patients atteints dune heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par une association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque accru de deacutevelopper des eacuteveacutenements indeacutesirables heacutepatiques seacutevegraveres potentiellement fatals Les patients ayant des troubles preacuteexistants de la fonction heacutepatique (y compris une heacutepatite chronique active) ont au cours dun traitement par association dantireacutetroviraux une freacutequence plus eacuteleveacutee danomalies de la fonction heacutepatique et doivent faire lobjet dune surveillance approprieacutee En cas daggravation confirmeacutee de latteinte heacutepatique ou deacuteleacutevation persistante des transaminases seacuteriques au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure de la normale linteacuterecirct drsquoun traitement par eacutefavirenz doit ecirctre reacuteeacutevalueacute prenant en compte le risque potentiel de toxiciteacute heacutepatique Chez de tels patients linterruption ou larrecirct deacutefinitif du traitement doit ecirctre envisageacute (voir rubrique 48)

Une surveillance des enzymes heacutepatiques est aussi recommandeacutee chez les patients traiteacutes par dautres meacutedicaments preacutesentant une toxiciteacute heacutepatique En cas dadministration concomitante dun traitement antiviral de lheacutepatite B ou C veuillez consulter le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit (RCP) de ces meacutedicaments

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir que peu drsquoinfluence sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 42) Comme il nrsquoexiste aucune donneacutee chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere il est donc recommandeacute de suivre cette population attentivement

Patients acircgeacutes

Un nombre insuffisant de personnes acircgeacutees ayant eacuteteacute eacutevalueacute au cours des essais cliniques il est impossible de deacuteterminer si ces patients reacutepondent diffeacuteremment des patients plus jeunes

Population peacutediatrique

Leacutefavirenz nrsquoa fait lobjet drsquoaucune eacutevaluation chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Par conseacutequent leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants de moins de 3 mois

Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees chez 59 des 182 enfants (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz et eacutetaient seacutevegraveres chez six drsquoentre eux Chez les enfants il conviendra drsquoadministrer un traitement prophylactique agrave base drsquoantihistaminiques approprieacutes avant de commencer le traitement par leacutefavirenz

Lactose

Les patients preacutesentant un problegraveme heacutereacuteditaire rare drsquointoleacuterance au galactose une deacuteficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce meacutedicament

45 Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeraction

Lrsquoeacutefavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4 CYP2B6 et de lUGT1A1Les composeacutes qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer

40

lorsqursquoils sont co-administreacutes avec leacutefavirenz In vitro leacutefavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4 Theacuteoriquement leacutefavirenz peut donc augmenter en deacutebut de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4 et une preacutecaution est recommandeacutee pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge theacuterapeutique eacutetroite (voir rubrique 43) Leacutefavirenz peut ecirctre un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 cependant une inhibition a eacutegalement eacuteteacute observeacutee in vitro et leffet final de la coshyadministration avec des substrats de ces enzymes nest pas clair (voir rubrique 52)

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz risque drsquoecirctre augmenteacutee lorsque ce produit est administreacute en association agrave drsquoautres meacutedicaments (par exemple le ritonavir) ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) qui inhibent lactiviteacute du CYP3A4 ou CYP2B6 Les composeacutes ou preacuteparations agrave base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de leacutefavirenz Lutilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43) Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 44)

Population peacutediatrique

Les eacutetudes dinteraction ont eacuteteacute reacutealiseacutees uniquement chez les adultes

Usage concomitant contre-indiqueacute

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre administreacute en association avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) car des eacuteveacutenements graves potentiellement fatals peuvent survenir suite agrave linhibition de leur meacutetabolisme (voir rubrique 43)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de leacutefavirenz et de millepertuis ou de preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiqueacutee Les concentrations plasmatiques drsquoeacutefavirenz peuvent ecirctre diminueacutees par lutilisation concomitante de millepertuis en raison drsquoune induction par le millepertuis des enzymes meacutetabolisant les meacutedicaments etou des proteacuteines de transport Si un patient prend du millepertuis le millepertuis doit ecirctre arrecircteacute une veacuterification de la charge virale doit ecirctre faite ainsi que si possible une mesure des concentrations drsquoeacutefavirenz Les concentrations drsquoeacutefavirenz peuvent augmenter agrave larrecirct du millepertuis et la dose drsquoeacutefavirenz peut neacutecessiter un ajustement Leffet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines apregraves larrecirct du traitement (voir rubrique 43)

Autres interactions

Les interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments (inhibiteurs de proteacutease autres antireacutetroviraux et autres meacutedicaments) sont listeacutees dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiqueacutee par ldquouarrrdquo une diminution par ldquodarrrdquo une absence de changement par ldquoharrrdquo) Srsquoils sont disponibles les intervalles de confiance agrave 90 ou 95 sont indiqueacutes entre parenthegraveses Sauf indication contraire les eacutetudes preacutesenteacutees ont eacuteteacute conduites chez des sujets sains

Tableau 2 Interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments chez les adultes

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

ANTI-INFECTIEUX Antireacutetroviraux VIH Inhibiteurs de proteacutease (IP)

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Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

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Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

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Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

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Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

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HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

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CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 7: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

cytochrome P450 et drsquoune expeacuterience clinique limiteacutee chez les patients preacutesentant une pathologie heacutepatique chronique leacutefavirenz doit ecirctre administreacute avec prudence chez les patients souffrant drsquoune insuffisance heacutepatique leacutegegravere Les patients preacutesentant des effets indeacutesirables dose-deacutependants notamment ceux affectant le systegraveme nerveux doivent ecirctre surveilleacutes attentivement Des examens de laboratoire devront ecirctre effectueacutes agrave intervalles reacuteguliers pour eacutevaluer la fonction heacutepatique des patients (voir rubrique 42)

Les donneacutees de toleacuterance et drsquoefficaciteacute de leacutefavirenz nrsquoont pas eacuteteacute eacutetablies chez des patients preacutesentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction heacutepatique Les patients atteints dune heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par une association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque accru de deacutevelopper des eacuteveacutenements indeacutesirables heacutepatiques seacutevegraveres potentiellement fatals Les patients ayant des troubles preacuteexistants de la fonction heacutepatique (y compris une heacutepatite chronique active) ont au cours dun traitement par association dantireacutetroviraux une freacutequence plus eacuteleveacutee danomalies de la fonction heacutepatique et doivent faire lobjet dune surveillance approprieacutee En cas daggravation confirmeacutee de latteinte heacutepatique ou deacuteleacutevation persistante des transaminases seacuteriques au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure de la normale linteacuterecirct drsquoun traitement par eacutefavirenz doit ecirctre reacuteeacutevalueacute prenant en compte le risque potentiel de toxiciteacute heacutepatique Chez de tels patients linterruption ou larrecirct deacutefinitif du traitement doit ecirctre envisageacute (voir rubrique 48)

Une surveillance des enzymes heacutepatiques est aussi recommandeacutee chez les patients traiteacutes par dautres meacutedicaments preacutesentant une toxiciteacute heacutepatique En cas dadministration concomitante dun traitement antiviral de lheacutepatite B ou C veuillez consulter le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit (RCP) de ces meacutedicaments

Insuffisance reacutenale

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les insuffisants reacutenaux Cependant comme moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines linsuffisance reacutenale ne devrait avoir que peu drsquoinfluence sur leacutelimination de leacutefavirenz (voir rubrique 42) Comme il nrsquoexiste aucune donneacutee chez les patients preacutesentant une insuffisance reacutenale seacutevegravere il est donc recommandeacute de suivre cette population attentivement

Patients acircgeacutes

Un nombre insuffisant de personnes acircgeacutees ayant eacuteteacute eacutevalueacute au cours des essais cliniques il est impossible de deacuteterminer si ces patients reacutepondent diffeacuteremment des patients plus jeunes

Population peacutediatrique

Leacutefavirenz nrsquoa fait lobjet drsquoaucune eacutevaluation chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ni chez ceux pesant moins de 35 kg Par conseacutequent leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les enfants de moins de 3 mois

Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees chez 59 des 182 enfants (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz et eacutetaient seacutevegraveres chez six drsquoentre eux Chez les enfants il conviendra drsquoadministrer un traitement prophylactique agrave base drsquoantihistaminiques approprieacutes avant de commencer le traitement par leacutefavirenz

Lactose

Les patients preacutesentant un problegraveme heacutereacuteditaire rare drsquointoleacuterance au galactose une deacuteficience en lactase LAPP ou une malabsoption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce meacutedicament

45 Interactions avec drsquoautres meacutedicaments et autres formes drsquointeraction

Lrsquoeacutefavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4 CYP2B6 et de lUGT1A1Les composeacutes qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer

40

lorsqursquoils sont co-administreacutes avec leacutefavirenz In vitro leacutefavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4 Theacuteoriquement leacutefavirenz peut donc augmenter en deacutebut de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4 et une preacutecaution est recommandeacutee pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge theacuterapeutique eacutetroite (voir rubrique 43) Leacutefavirenz peut ecirctre un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 cependant une inhibition a eacutegalement eacuteteacute observeacutee in vitro et leffet final de la coshyadministration avec des substrats de ces enzymes nest pas clair (voir rubrique 52)

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz risque drsquoecirctre augmenteacutee lorsque ce produit est administreacute en association agrave drsquoautres meacutedicaments (par exemple le ritonavir) ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) qui inhibent lactiviteacute du CYP3A4 ou CYP2B6 Les composeacutes ou preacuteparations agrave base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de leacutefavirenz Lutilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43) Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 44)

Population peacutediatrique

Les eacutetudes dinteraction ont eacuteteacute reacutealiseacutees uniquement chez les adultes

Usage concomitant contre-indiqueacute

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre administreacute en association avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) car des eacuteveacutenements graves potentiellement fatals peuvent survenir suite agrave linhibition de leur meacutetabolisme (voir rubrique 43)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de leacutefavirenz et de millepertuis ou de preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiqueacutee Les concentrations plasmatiques drsquoeacutefavirenz peuvent ecirctre diminueacutees par lutilisation concomitante de millepertuis en raison drsquoune induction par le millepertuis des enzymes meacutetabolisant les meacutedicaments etou des proteacuteines de transport Si un patient prend du millepertuis le millepertuis doit ecirctre arrecircteacute une veacuterification de la charge virale doit ecirctre faite ainsi que si possible une mesure des concentrations drsquoeacutefavirenz Les concentrations drsquoeacutefavirenz peuvent augmenter agrave larrecirct du millepertuis et la dose drsquoeacutefavirenz peut neacutecessiter un ajustement Leffet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines apregraves larrecirct du traitement (voir rubrique 43)

Autres interactions

Les interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments (inhibiteurs de proteacutease autres antireacutetroviraux et autres meacutedicaments) sont listeacutees dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiqueacutee par ldquouarrrdquo une diminution par ldquodarrrdquo une absence de changement par ldquoharrrdquo) Srsquoils sont disponibles les intervalles de confiance agrave 90 ou 95 sont indiqueacutes entre parenthegraveses Sauf indication contraire les eacutetudes preacutesenteacutees ont eacuteteacute conduites chez des sujets sains

Tableau 2 Interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments chez les adultes

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

ANTI-INFECTIEUX Antireacutetroviraux VIH Inhibiteurs de proteacutease (IP)

41

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

52

IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

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Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

173

Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 8: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

lorsqursquoils sont co-administreacutes avec leacutefavirenz In vitro leacutefavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4 Theacuteoriquement leacutefavirenz peut donc augmenter en deacutebut de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4 et une preacutecaution est recommandeacutee pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge theacuterapeutique eacutetroite (voir rubrique 43) Leacutefavirenz peut ecirctre un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 cependant une inhibition a eacutegalement eacuteteacute observeacutee in vitro et leffet final de la coshyadministration avec des substrats de ces enzymes nest pas clair (voir rubrique 52)

La pharmacocineacutetique de leacutefavirenz risque drsquoecirctre augmenteacutee lorsque ce produit est administreacute en association agrave drsquoautres meacutedicaments (par exemple le ritonavir) ou aliments (par exemple le jus de pamplemousse) qui inhibent lactiviteacute du CYP3A4 ou CYP2B6 Les composeacutes ou preacuteparations agrave base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de leacutefavirenz Lutilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiqueacutee (voir rubrique 43) Lutilisation concomitante dextraits de Ginkgo biloba nest pas recommandeacutee (voir rubrique 44)

Population peacutediatrique

Les eacutetudes dinteraction ont eacuteteacute reacutealiseacutees uniquement chez les adultes

Usage concomitant contre-indiqueacute

Lrsquoeacutefavirenz ne doit pas ecirctre administreacute en association avec la terfeacutenadine lasteacutemizole le cisapride le midazolam le triazolam le pimozide le beacutepridil ou les alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple lergotamine la dihydroergotamine lergonovine et la meacutethylergonovine) car des eacuteveacutenements graves potentiellement fatals peuvent survenir suite agrave linhibition de leur meacutetabolisme (voir rubrique 43)

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de leacutefavirenz et de millepertuis ou de preacuteparations agrave base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiqueacutee Les concentrations plasmatiques drsquoeacutefavirenz peuvent ecirctre diminueacutees par lutilisation concomitante de millepertuis en raison drsquoune induction par le millepertuis des enzymes meacutetabolisant les meacutedicaments etou des proteacuteines de transport Si un patient prend du millepertuis le millepertuis doit ecirctre arrecircteacute une veacuterification de la charge virale doit ecirctre faite ainsi que si possible une mesure des concentrations drsquoeacutefavirenz Les concentrations drsquoeacutefavirenz peuvent augmenter agrave larrecirct du millepertuis et la dose drsquoeacutefavirenz peut neacutecessiter un ajustement Leffet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines apregraves larrecirct du traitement (voir rubrique 43)

Autres interactions

Les interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments (inhibiteurs de proteacutease autres antireacutetroviraux et autres meacutedicaments) sont listeacutees dans le tableau 2 ci-dessous (une augmentation est indiqueacutee par ldquouarrrdquo une diminution par ldquodarrrdquo une absence de changement par ldquoharrrdquo) Srsquoils sont disponibles les intervalles de confiance agrave 90 ou 95 sont indiqueacutes entre parenthegraveses Sauf indication contraire les eacutetudes preacutesenteacutees ont eacuteteacute conduites chez des sujets sains

Tableau 2 Interactions entre leacutefavirenz et les autres meacutedicaments chez les adultes

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

ANTI-INFECTIEUX Antireacutetroviraux VIH Inhibiteurs de proteacutease (IP)

41

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

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HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

62

b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

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Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

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Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

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Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 9: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Atazanavir ritonavirEfavirenz (400 mg une fois par jour100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavirritonavir Efavirenz (400 mg une fois par jour200 mg une fois par jour600 mg une fois par jour tous administreacutes avec de la nourriture)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr9 agrave uarr10) Cmax uarr17 (uarr8 agrave uarr27) Cmin darr42 (darr31 agrave darr51)

Atazanavir (pm) ASC harr (darr10 agrave uarr26) Cmax harr (darr5 agrave uarr26) Cmin uarr 12 (darr16 agrave uarr49) (induction du CYP3A4) compareacute agrave latazanavir 300 mgritonavir 100 mg une fois par jour dans la soireacutee sans eacutefavirenz Cette diminution de la Cmin drsquoatazanavir pourrait impacter neacutegativement lefficaciteacute de latazanavir sur la base de comparaisons historiques

La co-administration de leacutefavirenz avec latazanavirritonavir nrsquoest pas recommandeacutee Si la coshyadministration de latazanavir avec les INNTIs est neacutecessaire une augmentation agrave la fois de la dose drsquoatazanavir et de ritonavir respectivement agrave 400 mg et agrave 200 mg en association avec leacutefavirenz peut ecirctre envisageacutee sous surveillance meacutedicale eacutetroite

Darunavirritonavir Efavirenz (300 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

plus faibles que la dose recommandeacutee des reacutesultats similaires sont attendus avec les posologies recommandeacutees

Darunavir ASC darr 13 Cmin darr 31 Cmax darr 15 (induction du CYP3A4) Efavirenz ASC uarr 21 Cmin uarr 17 Cmax uarr 15 (inhibition du CYP3A4)

Leacutefavirenz en association avec le darunavirritonavir agrave 800 mg100 mg une fois par jour peut reacutesulter en une Cmin du darunavir sous optimale Si leacutefavirenz doit ecirctre utiliseacute en association avec darunavirritonavir la posologie de darunavirritonavir doit ecirctre de 600 mg 100 mg deux fois par jour Cette association doit ecirctre utiliseacutee avec preacutecaution Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Fosamprenavirritonavir Efavirenz (700 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

FosamprenavirNelfinavir Efavirenz

FosamprenavirSaquinavir Efavirenz

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Interaction non eacutetudieacutee

Interaction non eacutetudieacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessous relative au ritonavir

Aucun ajustment posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Non recommandeacute car on srsquoattend agrave ce que lexposition aux deux IPs soit diminueacutee significativement

42

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

44

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

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Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

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Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

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HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 10: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Indinavir Efavirenz (800 mg toutes les 8 h200 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 31 (darr 8 agrave darr 47) Cmin darr 40 Une baisse similaire de lexposition agrave lindinavir a eacuteteacute observeacutee lorsque 1000 mg drsquoindinavir ont eacuteteacute administreacutes toutes les 8 heures avec 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour (induction du CYP3A4 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Bien que les conseacutequences cliniques drsquoune diminution des concentrations en indinavir naient pas eacuteteacute eacutetablies limportance de linteraction pharmacocineacutetique observeacutee doit ecirctre prise en consideacuteration lorsque le traitement associe leacutefavirenz et lindinavir

Aucun ajustement posologique de leacutefavirenz nrsquoest neacutecessaire quand il est administreacute en association avec lindinavir ou avec lindinavirritonavir

Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

IndinavirRitonavir Efavirenz (800 mg deux fois par jour100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Indinavir ASC darr 25 (darr 16 agrave darr 32)b

Cmax darr 17 (darr 6 agrave darr 26)b

Cmin darr 50 (darr 40 agrave darr 59)b

Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative La moyenne geacuteomeacutetrique de la Cmin de lindinavir (033 mgl) lors dune administration concomitante avec le ritonavir et leacutefavirenz a eacuteteacute plus eacuteleveacutee que la moyenne historique de la Cmin (015 mgl) de lindinavir administreacute seul agrave la dose de 800 mg toutes les 8 heures Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n= 6) les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lindinavir et de leacutefavirenz ont eacuteteacute dans lensemble comparables agrave ceux obtenus chez les volontaires sains

43

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

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Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

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Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

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HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

62

b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

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Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

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Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

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Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 11: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Capsules molles ou solution buvable de lopinavirritonavir Efavirenz

Comprimeacutes de Lopinavirritonavir Efavirenz (400100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour) (500125 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de lexposition au lopinavir

Concentrations du lopinavir darr 30-40

Concentrations du lopinavir similaires agrave lopinavirritonavir 400100 mg deux fois par jour sans eacutefavirenz

Lors dune association avec eacutefavirenz une augmentation de la posologie de lopinavirritonavir en capsules molles ou en solution buvable de 33 devra ecirctre envisageacutee (4 geacutelules ou ~65 ml de solution buvable deux fois par jour au lieu de 3 geacutelules ou 5 ml de solution buvable deux fois par jour) Une attention est recommandeacutee car cet ajustement posologique pourrait srsquoaveacuterer insuffisant chez certains patients La posologie des comprimeacutes lopinavirritonavir doit ecirctre augmenteacutee agrave 500125 mg deux fois par jour lors de la coadministration avec leacutefavirenz 600 mg une fois par jour Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique ci-dessous relative au ritonavir

Nelfinavir Efavirenz (750 mg toutes les 8 h600 mg une fois par jour)

Nelfinavir ASC uarr 20 (uarr 8 agrave uarr 34) Cmax uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 33) Lrsquoassociation a eacuteteacute geacuteneacuteralement bien toleacutereacutee

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Ritonavir Efavirenz (500 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Ritonavir Matin ASC uarr 18 (uarr 6 agrave uarr 33) Soir ASC harr Matin Cmax uarr 24 (uarr 12 agrave uarr 38) Soir Cmax harr Matin Cmin uarr 42 (uarr 9 agrave uarr 86) b

Soir Cmin uarr 24 (uarr 3 agrave uarr 50) b

Efavirenz ASC uarr 21 (uarr 10 agrave uarr 34) Cmax uarr 14 (uarr 4 agrave uarr 26) Cmin uarr 25 (uarr 7 agrave uarr 46) b

(inhibition du meacutetabolisme oxydatif meacutedieacute par les CYP) Lrsquoadministration drsquoeacutefavirenz et de ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois par jour nrsquoeacutetait pas bien toleacutereacutee (survenue par exemple de sensations vertigineuses nauseacutees parestheacutesie et eacuteleacutevation des enzymes heacutepatiques) Il nrsquoy a pas suffisamment de donneacutees disponibles sur la toleacuterance de leacutefavirenz administreacute avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour)

Lors de lutilisation de leacutefavirenz avec de faibles doses de ritonavir la possibiliteacute drsquoune augmentation de lincidence des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz doit ecirctre prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques

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Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

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Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

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Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

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ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

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Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

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HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

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Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 12: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Meacutedicament par classes theacuterapeutiques

(dose)

Effets sur les concentrations de meacutedicament

Pourcentage moyen de variation de lASC la Cmax la Cmin avec intervalles de confiance si

disponiblesa

(meacutecanisme)

Recommandations concernant la co-administration avec

leacutefavirenz

Saquinavirritonavir Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique Se reacutefeacuterer eacutegalement agrave la rubrique cishydessus relative au ritonavir Lutilisation de leacutefavirenz associeacute au saquinavir comme seul inhibiteur de proteacutease nrsquoest pas recommandeacutee

Antagoniste du CCR5 Maraviroc Efavirenz (100 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Maraviroc ASC12 darr 45 (darr 38 agrave darr 51) Cmax darr 51 (darr 37 agrave darr 62) Les concentrations drsquoeacutefavirenz nrsquoont pa eacuteteacute mesureacutee aucun effet nrsquoest attendu

Se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques des Produits contenant du maraviroc

Inhibiteur drsquointeacutegrase Raltegravir Efavirenz (400 mg dose unique -)

Raltegravir ASC darr 36 C12 darr 21 Cmax darr 36 (induction de lUGT1A1)

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour le raltegravir

INTIs et INNTIs INTIs Efavirenz Aucune eacutetude drsquointeraction speacutecifique

nrsquoa eacuteteacute reacutealiseacutee avec leacutefavirenz et des INTIs autres que la lamivudine la zidovudine et le fumarate de teacutenofovir disoproxil Aucune interaction cliniquement significative nrsquoest attendue puisque les INTIs sont meacutetaboliseacutes par une autre voie que leacutefavirenz et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

INNTIs Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Etant donneacute que lutilisation de deux INNTIs nrsquoa pas montreacute de beacuteneacutefice en termes drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute drsquoemploi la coshyadministration de leacutefavirenz et drsquoun autre INNTI nrsquoest pas recommandeacutee

45

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

46

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

47

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

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rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

58

Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 13: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Antiviraux Heacutepatite C BoceacutepreacutevirEfavirenz (800 mg 3 fois par jour600 mg une fois par jour)

Boceacutepreacutevir ASC harr 19 Cmax harr 8 Cmin darr 44 Efavirenz ASC harr 20 Cmax harr 11 (induction du CYP3A - effet sur boceacutepreacutevir) 0-8 heures Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25

Les concentrations plasmatiques minimales du boceacutepreacutevir sont diminueacutees lors de ladministration concomitante deacutefavirenz Le reacutesultat clinique de cette diminution na pas eacuteteacute eacutevalueacute directement

TeacutelapreacutevirEfavirenz (1125 mg toutes les 8h600 mg une fois par jour)

Teacutelapreacutevir (par rapport agrave une posologie de 750 mg toutes les 8h) ASC darr 18 (darr 8 to darr 27) Cmax darr 14 (darr 3 to darr 24) Cmin darr 25 (darr 14 to darr 34) Efavirenz ASC darr 18 (darr 10 to darr 26) Cmax darr 24 (darr 15 to darr 32) Cmin darr 10 (uarr 1 to darr 19) (induction du CYP3A par leacutefavirenz)

En cas de coadministration deacutefavirenz et de teacutelapreacutevir on doit utiliser 1125 mg de teacutelapreacutevir toutes les 8 heures

SimeacutepreacutevirEfavirenz (150 mg une fois par jour 600 mg une fois par jour)

Simeacutepreacutevir ASC darr 71 (darr 67 to darr 74) Cmax darr 51 (darr 46 to darr 56) Cmin darr 91 (darr 88 to darr 92) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin harr Labsence deffet (harr) eacutequivaut agrave une diminution de lestimation du rapport moyen le20 ou une augmentation de lestimation du rapport moyen le25 (induction enzymatique du CYP3A4)

Ladministration concommittante de simeacutepreacutevir avec de leacutefavirenz induit une diminution significative des concentrations plasmatiques du simeacutepreacutevir du fait dune induction du CYP3A par leacutefavirenz qui peut conduire agrave une perte de lefficaciteacute theacuterapeutique du simeacutepreacutevir La co-administration du simeacutepreacutevir et de leacutefavirenz nest pas recommandeacutee

Antibiotiques Azithromycine Efavirenz (600 mg en dose unique400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Clarithromycine Efavirenz (500 mg toutes les 12 h400 mg une fois par jour)

Clarithromycine ASC darr 39 (darr 30 agrave darr 46) Cmax darr 26 (darr 15 agrave darr 35) meacutetabolite 14-hydroxy de la clarithromycine ASC uarr 34 (uarr 18 agrave uarr 53) Cmax uarr 49 (uarr 32 agrave uarr 69) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 3 agrave uarr 19) (induction du CYP3A4) Un rash srsquoest deacuteveloppeacute chez 46 des volontaires non infecteacutes lors drsquoun traitement associant leacutefavirenz agrave la clarithromycine

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine nrsquoest pas connue Un traitement alternatif agrave la clarithromycine (par exemple lazithromycine) peut ecirctre envisageacute Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Autres antibiotiques macrolides (ie eacuterythromycine) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Antimycobacteacuteriens

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Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

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Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 14: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Rifabutine Efavirenz (300 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Rifabutine ASC darr 38 (darr 28 agrave darr 47) Cmax darr 32 (darr 15 agrave darr 46) Cmin darr 45 (darr 31 agrave darr 56) Efavirenz ASC harr Cmax harr Cmin darr 12 (darr 24 agrave uarr 1) (induction du CYP3A4)

La dose journaliegravere de rifabutine doit ecirctre augmenteacutee de 50 si elle est administreacutee en association avec leacutefavirenz Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqursquoelle est administreacutee 2 ou 3 fois par semaine en association avec leacutefavirenz Leffet clinique de cet ajustement posologique na pas eacuteteacute suffisamment eacutevalueacute La toleacuterance individuelle et la reacuteponse virologique doivent ecirctre prises en compte lors de lajustement posologique (voir rubrique 52)

Rifampicine Efavirenz (600 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Efavirenz ASC darr 26 (darr 15 agrave darr 36) Cmax darr 20 (darr 11 agrave darr 28) Cmin darr 32 (darr 15 agrave darr 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas drsquoassociation avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus une augmentation de la posologie journaliegravere drsquoeacutefavirenz jusqursquoagrave 800 mg peut induire une exposition comparable agrave une posologie journaliegravere de 600 mg prise sans rifampicine Leffet clinique de cet ajustement posologique nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate Pour ladaptation posologique il faut prendre en compte la toleacuterance et la reacuteponse virologique individuelles (voir rubrique 52) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour la rifampicine

Antifongiques Itraconazole Efavirenz (200 mg toutes les 12 h600 mg une fois par jour)

Itraconazole ASC darr 39 (darr 21 agrave darr 53) Cmax darr 37 (darr 20 agrave darr 51) Cmin darr 44 (darr 27 agrave darr 58) (diminution des concentrations drsquoitraconazole induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole ASC darr 37 (darr 14 agrave darr 55) Cmax darr 35 (darr 12 agrave darr 52) Cmin darr 43 (darr 18 agrave darr 60) Efavirenz Aucune modification pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucune recommandation posologique drsquoitraconazole ne pouvant ecirctre faite un autre traitement antifongique devra ecirctre envisageacute

Posaconazole Efavirenz --400 mg une fois par jour

Posaconazole ASC darr 50 Cmax darr 45 (induction de lUDP-G)

Lrsquoutilisation concomitante de posaconazole avec leacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee agrave moins que le beacuteneacutefice soit supeacuterieur au risque

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Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

48

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

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itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 15: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Voriconazole Efavirenz (200 mg deux fois par jour400 mg une fois par jour)

Voriconazole Efavirenz (400 mg deux fois par jour300 mg une fois par jour)

Voriconazole ASC darr 77 Cmax darr 61 Efavirenz ASC uarr 44 Cmax uarr 38 Voriconazole ASC darr 7 (darr 23 agrave uarr 13) Cmax uarr 23 (darr 1 agrave uarr 53) Efavirenz ASC uarr 17 (uarr 6 agrave uarr 29) Cmax harr compareacute agrave 200 mg deux fois par jour seul compareacute agrave 600 mg une fois par jour seul (inhibition compeacutetitive du meacutetabolisme oxydatif)

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec le voriconazole la dose drsquoentretien du voriconazole doit ecirctre augmenteacutee agrave 400 mg deux fois par jour et celle de leacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite de 50 soit 300 mg une fois par jour En cas drsquoarrecirct du traitement par le voriconazole la posologie initiale drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteintroduite

Fluconazole Efavirenz (200 mg une fois par jour400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Keacutetoconazole et autres antifongiques imidazoleacutes

Interaction non eacutetudieacutee Aucune donneacutee nrsquoest disponible pour faire une recommandation posologique

Ant ipa ludeacuteens Arteacutemetherlumeacutefantrine Efavirenz (4 comprimeacutes dantipaludeacuteen 20120 mg deux fois par jour pendant 3 joursEfavirenz 600 mg une fois par jour)

Arteacutemether ASC darr 51 Cmax darr 21 Dihydroarteacutemisinine ASC darr 46 Cmax darr 38 Lumeacutefantrine ASC darr 21 Cmax harr Efavirenz ASC darr 17 Cmax harr (induction du CYP3A4)

Une diminution des concentrations drsquoarteacutemether de dihydroarteacutemisinine ou de lumeacutefantrine pouvant entraicircner une diminution de lrsquoefficaciteacute antipaludique une attention est recommandeacutee quand lrsquoeacutefavirenz et les comprimeacutes darteacutemetherlumeacutefantrine sont coadministreacutes

Atovaquone et hydrochlorure de Atovaquone Ladministration concomitante proguanil Efavirenz ASC darr 75 (darr 62 to darr 84) datovaquoneproguanil (250 mg 100 mg en dose Cmax darr 44 (darr 20 to darr 61) avecleacutefavirenz doit ecirctre eacuteviteacutee unique600 mg une fois par jour)

Proguanil ASC darr 43 (darr 7 to darr 65) Cmax harr

quand cela est possible

ANTI-ACIDES Anti-acides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminium drsquohydroxyde de magneacutesium ou de simeacutethicone Efavirenz (30 ml en dose unique400 mg en dose unique) Famotidine Efavirenz (40 mg en dose unique400 mg en dose unique)

Labsorption de leacutefavirenz nrsquoa eacuteteacute affecteacutee ni par les antiacides agrave base drsquohydroxyde drsquoaluminiumde magneacutesium ni par la famotidine

La co-administration de leacutefavirenz avec les meacutedicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter labsorption de leacutefavirenz

ANXIOLYTIQUES Lorazepam Efavirenz (2 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Lorazepam ASC uarr 7 (uarr 1 agrave uarr 14) Cmax uarr 16 (uarr 2 agrave uarr 32) Ces modifications nrsquoont pas eacuteteacute consideacutereacutees comme cliniquement significatives

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

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ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

49

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

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CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

57

Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

58

Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 16: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

ANTICOAGULANTS Warfarine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Les Un ajustement posologique de AceacutenocoumarolEfavirenz concentrations plasmatiques et les

effets de la warfarine ou de laceacutenocoumarol sont potentiellement augmenteacutes ou diminueacutes par lrsquoeacutefavirenz

la warfarine ou de laceacutenocoumarol peut ecirctre neacutecessaire

ANTICONVULSIVANTS Carbamazeacutepine Efavirenz (400 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Carbamazeacutepine ASC darr 27 (darr 20 agrave darr 33) Cmax darr 20 (darr 15 agrave darr 24) Cmin darr 35 (darr 24 agrave darr 44) Efavirenz ASC darr 36 (darr 32 agrave darr 40) Cmax darr 21 (darr 15 agrave darr 26) Cmin darr 47 (darr 41 agrave darr 53) (diminution des concentrations de carbamazeacutepine induction du CYP3A4 diminution des concentrations drsquoeacutefavirenz induction du CYP3A4 et du CYP2B6) A leacutetat drsquoeacutequilibre laire sous la courbe (ASC) la Cmax et la Cmin du meacutetabolite eacutepoxyde actif de la carbamazeacutepine sont demeureacutees inchangeacutees La coshyadministration de posologies plus eacuteleveacutees drsquoeacutefavirenz ou de carbamazeacutepine nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee

Aucune recommandation posologique ne peut ecirctre faite Un autre traitement anticonvulsivant devrait ecirctre envisageacute Les concentrations plasmatiques de carbamazeacutepine devront ecirctre surveilleacutees reacuteguliegraverement

Pheacutenytoiumlne Pheacutenobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non eacutetudieacutee Il peut y avoir une reacuteduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne de pheacutenobarbital ou drsquoautres meacutedicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lors de la co-administration avec leacutefavirenz

Lorsque leacutefavirenz est coshyadministreacute avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450 des controcircles reacuteguliers des concentrations drsquoanticonvulsivants devront ecirctre effectueacutes

Acide valproiumlque Efavirenz (250 mg deux fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune effet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique drsquoeacutefavirenz Des donneacutees limiteacutees suggegraverent qursquoil nrsquoy a pas drsquoeffet cliniquement significatif sur la pharmacocineacutetique de lacide valproiumlque

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz Les patients doivent ecirctre suivis pour le controcircle des crises drsquoeacutepilepsie

Vigabatrine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Aucune Aucun ajustement posologique Gabapentine Efavirenz interaction cliniquement significative

nrsquoest attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont eacutelimineacutees exclusivement sous forme inchangeacutee par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compeacutetition avec les mecircmes enzymes meacutetaboliques et voies drsquoeacutelimination que leacutefavirenz

nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

ANTIDEPRESSEURS Inhibiteurs seacutelectifs de recapture de la seacuterotonine (ISRSs) Sertraline Efavirenz (50 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Sertraline ASC darr 39 (darr 27 agrave darr 50) Cmax darr 29 (darr 15 agrave darr 40) Cmin darr 46 (darr 31 agrave darr 58) Efavirenz ASC harr Cmax uarr 11 (uarr 6 agrave uarr 16) Cmin harr (induction du CYP3A4)

Lrsquoaugmentation de la dose de sertraline doit ecirctre guideacutee par la reacuteponse clinique Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

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Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 17: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Paroxeacutetine Efavirenz (20 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

Fluoxeacutetine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee Puisque la fluoxeacutetine preacutesente un profil meacutetabolique similaire agrave la paroxeacutetine crsquoest agrave dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6 une absence drsquointeraction est eacutegalement attendue pour la fluoxeacutetine

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

NO REPINEPH RINE E T INH IBITE UR DE R ECAP TURE DE LA DO P AM INE BupropionEfavirenz [150 mg en dose unique (libeacuteration prolongeacutee)600 mg une fois par jour ]

Bupropion ASC darr 55 (darr 48 to darr 62) Cmax darr 34 (darr 21 to darr 47) Hydroxybupropion ASC harr Cmax uarr 50 (uarr 20 to uarr 80) (induction du CYP2B6)

Les augmentations posologiques de bupropion doivent ecirctre guideacutees par la reacuteponse clinique mais la posologie maximale recommandeacutee de bupropion ne doit pas ecirctre deacutepasseacutee Aucun ajustement posologique nest neacutecessaire pour leacutefavirenz

ANTI-HISTAMINIQUES Ceacutetirizine Efavirenz (10 mg en dose unique600 mg une fois par jour)

Ceacutetirizine ASC harr Cmax darr 24 (darr 18 agrave darr 30) Ces modifications ne sont pas consideacutereacutees comme cliniquement significatives Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

AGENTS CARDIOVASCULAIRES Inhibiteurs calciques Diltiazem Efavirenz (240 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC darr 69 (darr 55 agrave darr 79) Cmax darr 60 (darr 50 agrave darr 68) Cmin darr 63 (darr 44 agrave darr 75) Deacutesacetyl diltiazem ASC darr 75 (darr 59 agrave darr 84) Cmax darr 64 (darr 57 agrave darr 69) Cmin darr 62 (darr 44 agrave darr 75) N-monodesmeacutethyl diltiazem ASC darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Cmax darr 28 (darr 7 agrave darr 44) Cmin darr 37 (darr 17 agrave darr 52) Efavirenz ASC uarr 11 (uarr 5 agrave uarr 18) Cmax uarr 16 (uarr 6 agrave uarr 26) Cmin uarr 13 (uarr 1 agrave uarr 26) (induction du CYP3A4) Lrsquoaugmentation des paramegravetres pharmacocineacutetiques de leacutefavirenz nrsquoest pas consideacutereacutee comme cliniquement significative

Un ajustement posologique du diltiazem doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit du diltiazem) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Veacuterapamil Feacutelodipine Nifeacutedipine et Nicardipine

Interaction non eacutetudieacutee Quand leacutefavirenz est co-administreacute avec un inhibiteur calcique qui est un substrat de lenzyme CYP3A4 il existe un risque potentiel de reacuteduction de la concentration plasmatique de linhibiteur calcique

Un ajustement posologique des inhibiteurs calciques doit ecirctre guideacute par la reacuteponse clinique (se reacutefeacuterer au Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit de linhibiteur calcique)

50

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

51

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

62

b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

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B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

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- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 18: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

HYPOLIPEMIANTS Inhibiteurs de lHMG Co-A reacuteductase Atorvastatine Efavirenz (10 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Atorvastatine ASC darr 43 (darr 34 agrave darr 50) Cmax darr 12 (darr 1 agrave darr 26) 2-hydroxy atorvastatine ASC darr 35 (darr 13 agrave darr 40) Cmax darr 13 (darr 0 agrave darr 23) 4-hydroxy atorvastatine ASC darr 4 (darr 0 agrave darr 31) Cmax darr 47 (darr 9 agrave darr 51) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshy

reacuteductase sous forme active ASC darr 34 (darr 21 agrave darr 41) Cmax darr 20 (darr 2 agrave darr 26)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de latorvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de latorvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Pravastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Pravastatine ASC darr 40 (darr 26 agrave darr 57) Cmax darr 18 (darr 59 agrave uarr 12)

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la pravastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la pravastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Simvastatine Efavirenz (40 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Simvastatine ASC darr 69 (darr 62 agrave darr 73) Cmax darr 76 (darr 63 agrave darr 79) Simvastatine sous forme acide ASC darr 58 (darr 39 agrave darr 68) Cmax darr 51 (darr 32 agrave darr 58) Totaliteacute des inhibiteurs de lHMG CoAshyreacuteductase sous forme active ASC darr 60 (darr 52 agrave darr 68) Cmax darr 62 (darr 55 agrave darr 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de leacutefavirenz avec latorvastatine la pravastatine ou la simvastatine nrsquoa pas modifieacute lASC ou la Cmax de leacutefavirenz

Les taux de cholesteacuterol devront ecirctre surveilleacutes reacuteguliegraverement Un ajustement posologique de la simvastatine peut ecirctre neacutecessaire (voir le Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques de la simvastatine) Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour leacutefavirenz

Rosuvastatine Efavirenz Interaction non eacutetudieacutee La rosuvastatine est largement excreacuteteacutee par les feacuteces par conseacutequent aucune interaction avec leacutefavirenz nrsquoest attendue

Aucun ajustement posologique nrsquoest neacutecessaire pour ces meacutedicaments

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CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

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IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

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drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 19: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

CONTRACEPTIFS HORMONAUX Oral Ethinyloestradiol + Norgestimate Efavirenz (0035 mg + 025 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol ASC harr Cmax harr Cmin darr 8 (uarr 14 to darr 25) Norelgestromine (meacutetabolite actif) ASC darr 64 (darr 62 to darr 67) Cmax darr 46 (darr 39 to darr 52) Cmin darr 82 (darr 79 to darr 85) Leacutevonorgestrel (meacutetabolite actif) ASC darr 83 (darr 79 to darr 87) Cmax darr 80 (darr 77 to darr 83) Cmin darr 86 (darr 80 to darr 90) (induction du meacutetabolisme) Efavirenz aucune interaction cliniquement significative La signification clinique de ces effets nrsquoest pas connue

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Injection Aceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone Efavirenz (Dose unique de 150 mg drsquoADMP par voie IM)

Lors dune eacutetude dinteraction meacutedicamenteuse sur 3 mois aucune diffeacuterence significative des paramegravetres pharmacocineacutetiques de laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone na eacuteteacute observeacutee entre les sujets recevant un traitement antireacutetroviral contenant de leacutefavirenz et les sujets ne recevant pas de traitement antireacutetroviral Des reacutesultats comparables ont eacuteteacute observeacutes par drsquoautres investigateurs bien que les taux plasmatiques daceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone eacutetaient plus variables dans la deuxiegraveme eacutetude Dans les deux eacutetudes les taux plasmatiques de progesteacuterone sont resteacutes bas chez les sujets recevant leacutefavirenz et laceacutetate de meacutedroxyprogesteacuterone ce qui est compatible avec la suppression de lovulation

Etant donneacute que les donneacutees disponibles sont limiteacutees une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

Implant Etonogestrel Efavirenz Linteraction na pas eacuteteacute eacutetudieacutee Une diminution de lexposition agrave leacutetonogestrel est attendue (induction de CYP3A4) Il y a eu des notifications post-commercialisation occasionnelles drsquoeacutechecs agrave la contraception chez les patientes traiteacutees par letonogestrel et exposeacutees agrave leacutefavirenz

Une meacutethode de contraception meacutecanique fiable doit ecirctre utiliseacutee en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 46)

52

IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

62

b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

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- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 20: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppresseurs meacutetaboliseacutes par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine tacrolimus sirolimus) Efavirenz

Interaction non eacutetudieacutee La diminution de lexposition agrave limmunosuppresseur est possible (induction du CYP34) On ne srsquoattend pas agrave ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur lexposition agrave leacutefavirenz

Un ajustement posologique de limmunosuppresseur peut ecirctre neacutecessaire Il est recommandeacute de surveiller eacutetroitement les concentrations de limmunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqursquoagrave ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de linstauration ou de larrecirct du traitement avec leacutefavirenz

OPIACES Meacutethadone Efavirenz (Dose drsquoentretien 35-100 mg une fois par jour600 mg une fois par jour)

Meacutethadone ASC darr 52 (darr 33 agrave darr 66) Cmax darr 45 (darr 25 agrave darr 59) (induction du CYP3A4) Dans une eacutetude chez des toxicomanes infecteacutes par le VIH la coshyadministration drsquoeacutefavirenz et de meacutethadone a montreacute une diminution des concentrations plasmatiques de meacutethadone et des symptocircmes de sevrage aux opiaceacutes sont survenus La dose de meacutethadone a eacuteteacute augmenteacutee de 22 en moyenne pour atteacutenuer les symptocircmes de sevrage

Les patients doivent ecirctre surveilleacutes pour lapparition de symptocircmes de sevrage et leur dose de meacutethadone doit ecirctre augmenteacutee de faccedilon adapteacutee afin drsquoatteacutenuer ces symptocircmes

Bupreacutenorphinenaloxone Efavirenz

Bupreacutenorphine ASC darr 50 Norbupreacutenorphine ASC darr 71 Efavirenz Aucune interaction pharmacocineacutetique cliniquement siginificative

En deacutepit de la diminution des concentrations de bupreacutenorhpine aucun patient nrsquoa preacutesenteacute de syndrome de sevrage Un ajustement posologique de la bupreacutenorphine ou de leacutefavirenz peut ne pas ecirctre neacutecessaire quand ils sont co-administreacutes

a Intervalles de confiance agrave 90 sauf indication contraire b Intervalles de confiance agrave 95

Autres interactions Leacutefavirenz ne se lie pas aux reacutecepteurs des cannabinoiumldes Des reacutesultats fauxshypositifs pour le test des cannabinoiumldes dans les urines ont eacuteteacute rapporteacutes lors de certains deacutepistages chez les sujets infecteacutes et non-infecteacutes par le VIH et traiteacutes par leacutefavirenz Dans ces cas il est recommandeacute de proceacuteder agrave des tests de confirmation utilisant une meacutethode plus speacutecifique telle la chromatographie en phase gazeusespectromeacutetrie de masse

46 Fertiliteacute grossesse et allaitement

Femmes en acircge de procreacuteer

Voir ci-dessous et la rubrique 53 Leacutefavirenz ne doit pas ecirctre utiliseacute pendant la grossesse agrave moins que le tableau clinique de la patiente ne neacutecessite un tel traitement Les femmes en acircge de procreacuteer doivent effectuer un test de grossesse avant linitiation de leacutefavirenz

Contraception des hommes et des femmes

Une meacutethode de contraception meacutecanique doit toujours ecirctre utiliseacutee en association avec dautres meacutethodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal voir

53

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

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freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

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dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 21: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

rubrique 45) En raison de la longue demi-vie de leacutefavirenz il est recommandeacute drsquoutiliser des mesures contraceptives approprieacutees pendant 12 semaines apregraves larrecirct du traitement par leacutefavirenz

Grossesse

Il y a eu 7 cas reacutetrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural dont des meacuteningomyeacutelocegraveles tous chez des megraveres exposeacutees agrave des associations comprenant de leacutefavirenz (agrave lrsquoexclusion des comprimeacutes de lrsquoassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de lrsquoeacutefavirenz) au premier trimestre Deux cas suppleacutementaires (1 prospectif et 1 reacutetrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont eacuteteacute rapporteacutes avec lassociation meacutedicamenteuse fixe contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du fumarate de teacutenofovir disoproxil Une relation de causaliteacute de ces anomalies avec lutilisation de leacutefavirenz na pas eacuteteacute eacutetablie et le deacutenominateur nest pas connu Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premiegraveres semaines du deacuteveloppement feacutetal (peacuteriode de fermeture du tube neural) le risque potentiel concernerait les femmes exposeacutees agrave leacutefavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse

En juillet 2013 le registre des grossesses sous antireacutetroviraux a reacutepertorieacute des donneacutees prospectives de 904 grossesses exposeacutees agrave des associations comprenant eacutefavirenz au cours du premier trimestre de grossesse aboutissant agrave 766 naissances Une anomalie du tube neural a eacuteteacute rapporteacutee chez un enfant la freacutequence et le type des autres malformations eacutetaient comparables agrave ceux observeacutes chez les enfants exposeacutes agrave des associations ne comprenant pas deacutefavirenz ainsi que comparables agrave ceux observeacutes chez des teacutemoins HIV neacutegatifs Lincidence des anomalies du tube neural dans la population geacuteneacuterale se situe autour de 05-1 cas pour 1000 naissances

Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez les foetus de singes traiteacutes par leacutefavirenz (voir rubrique 53)

Allaitement

Lexcreacutetion de leacutefavirenz dans le lait maternel humain a eacuteteacute deacutemontreacutee Les informations portant sur les effets de leacutefavirenz chez les nouveaux-neacutes et les nourrissons sont insuffisantes Le risque chez le nourrisson ne peut ecirctre exclu Lallaitement doit ecirctre interrompu pendant le traitement par SUSTIVA Il est recommandeacute que les femmes infecteacutees par le VIH eacutevitent drsquoallaiter quelles que soient les circonstances afin drsquoeacuteviter de transmettre le VIH agrave leur nourrisson

Fertiliteacute

Leffet de leacutefavirenz sur la fertiliteacute des rats macircles ou femelles a eacuteteacute eacutevalueacute seulement agrave des doses atteignant des expositions meacutedicamenteuses systeacutemiques eacutequivalentes agrave ou en dessous de celles atteintes chez lhomme lors de ladministration de doses recommandeacutees deacutefavirenz Dans ces eacutetudes leacutefavirenz na pas affecteacute laccouplement et la feacuteconditeacute des rats macircles ou femelles (posologies jusquagrave 100 mgkgdeux fois par jour) et na affecteacute ni le sperme des rats macircles traiteacutes (posologies jusquagrave 200 mgdeux fois par jour) ni leurs petits Chez le rat la capaciteacute de reproduction des petits de megraveres traiteacutees par eacutefavirenz na pas eacuteteacute affecteacutee

47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines

Leacutefavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses des troubles de la concentration etou une somnolence Il est conseilleacute aux patients drsquoeacuteviter drsquoentreprendre des tacircches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou lutilisation de machines srsquoils preacutesentent ces symptocircmes

48 Effets indeacutesirables

Reacutesumeacute du profil de seacutecuriteacute demploi

Leacutefavirenz a eacuteteacute eacutetudieacute chez plus de 9 000 patients Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reccedilu 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour en association avec des IP etou des INTI dans le cadre

54

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

55

freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

56

dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

57

Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

58

Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 22: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes et de seacuteveacuteriteacute au moins modeacutereacutee ont eacuteteacute les suivants chez au moins 5 des patients eacuteruptions cutaneacutees (116) sensations vertigineuses (85) nauseacutees (80) ceacutephaleacutees (57) et fatigue (55) Les effets indeacutesirables les plus notoires observeacutes avec leacutefavirenz sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux deacutebutent habituellement peu de temps apregraves linitiation du traitement et se reacutesolvent geacuteneacuteralement apregraves les 2 agrave 4 premiegraveres semaines Des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres tels le syndrome de Stevens-Johnson et leacuterythegraveme multiforme des effets indeacutesirables psychiatriques dont la deacutepression seacutevegravere la mort par suicide un comportement similaire agrave une psychose et des convulsions ont eacuteteacute rapporteacutes chez certains patients traiteacutes par eacutefavirenz Ladministration de leacutefavirenz avec de la nourriture peut augmenter lexposition agrave leacutefavirenz et peut entraicircner une augmentation de la freacutequence des effets indeacutesirables (voir rubrique 44)

Le profil de toleacuterance agrave long terme des traitements comprenant de leacutefavirenz a eacuteteacute eacutevalueacute lors dun essai clinique controcircleacute (Etude 006) dans lequel les patients recevaient eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412 dureacutee meacutediane 180 semaines) eacutefavirenz + indinavir (n = 415 dureacutee meacutediane 102 semaines) ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401 dureacutee meacutediane 76 semaines) Dans cette eacutetude lanalyse des donneacutees portant sur lutilisation agrave long terme de leacutefavirenz nrsquoa pas reacuteveacuteleacute de nouveaux problegravemes de toleacuterance

Tableau reacutecapitulatif des effets indeacutesirables

Les effets indeacutesirables dintensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere eacutetant possiblement lieacutes au traitement (dapregraves le jugement de linvestigateur) et rapporteacutes au cours des essais cliniques eacutevaluant une association antireacutetrovirale comprenant de leacutefavirenz agrave la posologie recommandeacutee (n = 1 008) sont listeacutes cishydessous Les effets indeacutesirables observeacutes avec un traitement antireacutetroviral comportant de leacutefavirenz apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament sont eacutegalement listeacutes en italique La freacutequence est deacutefinie en utilisant la convention suivante tregraves freacutequent ( ge 110) freacutequent ( ge 1100 agrave lt 110) peu freacutequent (ge 11 000 agrave lt 1100) rare (ge 110 000 agrave lt 11 000) ou tregraves rare (lt 110 000)

Affections du systegraveme immunitaire peu freacutequent hypersensibiliteacute

Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition freacutequent hypertriglycerideacutemie

peu freacutequent hypercholesteroleacutemie

Affections psychiatriques freacutequent recircves anormaux anxieacuteteacute deacutepression

insomnie

peu freacutequent labiliteacute eacutemotionnelle comportement agressif confusion euphorie hallucination reacuteactions maniaques reacuteactions paranoiumldes psychosedagger tentative de suicide ideacutee suicidaire

rare deacutelireDagger neacutevroseDagger suicideDagger

Affections du systegraveme nerveux

55

freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

56

dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 23: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

freacutequent troubles de la coordination et de leacutequilibre dorigine ceacutereacutebelleusedagger troubles de la concentration (36 ) sensation vertigineuse (85 ) ceacutephaleacutee (57 ) somnolence (20 )

peu freacutequent agitation amneacutesie ataxie coordination anormale convulsions troubles de la penseacutee tremblementdagger

Affections oculaires peu freacutequent vision floue

Affections de loreille et du labyrinthe peu freacutequent acouphegravenesdagger vertige

Affections vasculaires freacutequent bouffeacutees congestivesdagger

Affections gastro-intestinales freacutequent douleurs abdominales diarrheacutees nauseacutees

vomissements

peu freacutequent pancreacuteatite

Affections heacutepatobiliaires freacutequent Augmentation de laspartate

aminotransfeacuterase (ASAT) augmentation de lalanine aminotransferase (ALAT) augmentation de la gammashyglutamyltransfeacuterase (GGT)

peu freacutequent heacutepatite aigueuml

rare insuffisance heacutepatiquedagger

Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute tregraves freacutequent eacuteruptions cutaneacutees (116 )

freacutequent prurit

peu freacutequent eacuterythegraveme multiforme syndrome de Stevens-Johnson

rare dermatites photo allergiquesdagger

Affections des organes de reproduction et du sein peu freacutequent gyneacutecomastie

Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site dadministration freacutequent fatigue

dagger Dagger voir rubrique Description de certains effets indeacutesirables pour plus de deacutetails

Description de certains effets indeacutesirables

Informations relatives agrave la surveillance apregraves commercialisation

56

dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

57

Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

58

Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 24: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament toutefois les freacutequences de survenue de ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute deacutetermineacutees agrave partir des donneacutees de 16 essais cliniques (n=3 969)

Dagger Ces effets indeacutesirables ont eacuteteacute identifieacutes au cours de la surveillance apregraves mise sur le marcheacute du meacutedicament mais ils nont pas eacuteteacute notifieacutes en tant queffets lieacutes au meacutedicament chez les patients traiteacutes par eacutefavirenz et inclus dans lrsquoun des 16 essais cliniques La cateacutegorie de freacutequence rare a eacuteteacute deacutefinie selon les recommandations europeacuteennes sur le Reacutesumeacute des Caracteristiques du Produit ldquoGuideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (version 2 Sept 2009) sur la base dune estimation de la limite supeacuterieure de lintervalle de confiance agrave 95 pour 0 eacuteveacutenement en prenant en compte le nombre de patients traiteacutes par leacutefavirenz au cours des essais cliniques (n=3 969)

Eruptions cutaneacutees

Au cours des eacutetudes cliniques 26 des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees contre 17 des patients des groupes teacutemoins Chez 18 des patients traiteacutes par eacutefavirenz les eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute consideacutereacutees comme lieacutees au traitement Moins de 1 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont preacutesenteacute des eacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres et 17 des patients ont interrompu le traitement en raison de ces eacuteruptions Lincidence des eacuterythegravemes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a eacuteteacute de 01 environ

Les eacuteruptions cutaneacutees sont geacuteneacuteralement de type maculo-papuleux beacutenin agrave modeacutereacute et apparaissent lors des deux premiegraveres semaines du traitement par leacutefavirenz Chez la plupart des patients ces eacuteruptions disparaissent au bout drsquoun mois malgreacute la poursuite de leacutefavirenz Il est possible de reacuteadministrer leacutefavirenz apregraves une interruption du traitement pour cause drsquoeacuteruption cutaneacutee Dans ce cas il est recommandeacute drsquoutiliser des antihistaminiques etou des corticosteacuteroiumldes approprieacutes

Le nombre de patients ayant reccedilu de leacutefavirenz apregraves avoir cesseacute drsquoutiliser drsquoautres antireacutetroviraux de la classe des INNTI est limiteacute Principalement baseacutes sur les donneacutees de cohortes reacutetrospectives extraites de la litteacuterature publieacutee les taux rapporteacutes deacuteruption cutaneacutee reacutecurrente suite agrave un changement de traitement de la nevirapine par leacutefavirenz variaient de 13 agrave 18 et sont comparables aux taux observeacutes chez les patients traiteacutes par leacutefavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 44)

Troubles psychiatriques

Des effets indeacutesirables graves de type psychiatrique ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par leacutefavirenz Dans des eacutetudes controcircleacutees la freacutequence des effets psychiatriques speacutecifiques graves sont deacutetailleacutes ci-apregraves

Traitement par eacutefavirenz Traitement controcircle (n=1 008) (n=635)

- deacutepression seacutevegravere 16 06 - ideacutee suicidaire 06 03 - tentative de suicide non fatale 04 0 - comportement agressif 04 03 - reacuteactions paranoiumldes 04 03 - reacuteactions maniaques 01 0

Les patients ayant des anteacuteceacutedents de troubles psychiatriques sont susceptibles de preacutesenter un risque accru de survenue de ces effets indeacutesirables de type psychiatrique avec une gamme de freacutequence variant de 03 pour les reacuteactions maniaques agrave 20 pour agrave la fois la deacutepression seacutevegravere et les ideacutees suicidaires Il a eacutegalement eacuteteacute rapporteacute lors de la surveillance apregraves la mise sur le marcheacute du meacutedicament des cas de deacutecegraves par suicides de deacutelires et de comportements de type psychotique

Symptocircmes affectant le systegraveme nerveux

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Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

58

Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

59

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 25: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Dans les essais cliniques controcircleacutes les effets indeacutesirables freacutequemment rapporteacutes comprennent entre autres vertiges insomnie somnolence troubles de la concentration et perturbation des recircves Des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave seacutevegravere ont eacuteteacute observeacutes chez 19 (dont 2 seacutevegraveres) des patients recevant de lefavirenz contre 9 (dont 1 seacutevegravere) des patients recevant des traitements teacutemoins Au cours des eacutetudes cliniques 2 des patients traiteacutes par eacutefavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptocircmes

Ces derniers apparaissent geacuteneacuteralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent apregraves 2 agrave 4 semaines Au cours dune eacutetude chez des sujets non infecteacutes par le VIH le deacutelai meacutedian de survenue dun symptocircme affectant le systegraveme nerveux est dune heure et sa dureacutee meacutediane de 3 heures Les symptocircmes neurologiques peuvent survenir plus freacutequemment lorsque leacutefavirenz est pris en association avec de la nourriture du fait dune possible augmentation des concentrations plasmatiques deacutefavirenz (voir rubrique 52) La prise au coucher semble ameacuteliorer la toleacuterance de ces symptocircmes et peut ecirctre recommandeacutee durant les premiegraveres semaines du traitement et chez les patients continuant agrave preacutesenter ces symptocircmes (voir rubrique 42) Il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute que la reacuteduction ou le fractionnement des doses apportaient un beacuteneacutefice quelconque

Lanalyse des donneacutees agrave long terme a montreacute quau-delagrave de 24 semaines de traitement les incidences dapparition de symptocircmes affectant le systegraveme nerveux chez les patients traiteacutes par de leacutefavirenz eacutetaient geacuteneacuteralement semblables agrave ceux du bras controcircle

Insuffisance heacutepatique

Quelques-unes des notifications dinsuffisance heacutepatique rapporteacutees suite agrave la mise sur le marcheacute du meacutedicament dont des cas chez des patients sans pathologie heacutepatique preacuteexistante ou sans autre facteur de risque identifiable ont eacuteteacute des heacutepatites fulminantes qui dans certains cas ont eacutevolueacute vers une greffe ou un deacutecegraves

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infecteacutes par le VIH et preacutesentant un deacuteficit immunitaire seacutevegravere au moment de linstauration du traitement par une association drsquoantireacutetroviraux une reacuteaction inflammatoire agrave des infections opportunistes asymptomatiques ou reacutesiduelles peut se produire Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont eacutegalement eacuteteacute rapporteacutees cependant le deacutelai drsquoapparition deacutecrit est plus variable et ces eacuteveacutenements peuvent survenir plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement (voir rubrique 44)

Lipodystrophie et anomalies meacutetaboliques

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes chez les patients infecteacutes par le VIH agrave une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie) incluant une perte du tissu adipeux sous-cutaneacute peacuteripheacuterique et facial une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et visceacuterale une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau reacutetro-cervical (bosse de bison)

Les traitements par association drsquoantireacutetroviraux ont eacuteteacute associeacutes agrave des anomalies meacutetaboliques telles que des hypertriglyceacuterideacutemie hypercholesteacuteroleacutemie reacutesistance agrave linsuline hyperglyceacutemie et hyperlactateacutemie (voir rubrique 44)

Osteacuteoneacutecrose

Des cas dosteacuteoneacutecrose ont eacuteteacute rapporteacutes en particulier chez des patients preacutesentant des facteurs de risque connus un stade avanceacute de la maladie lieacutee au VIH ou un traitement par association dantireacutetroviraux au long cours Leur freacutequence de survenue nrsquoest pas connue (voir rubrique 44)

Anomalies dans les tests biologiques

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Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

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Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 26: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Enzymes heacutepatiques des augmentations des ASAT et des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 1 008 patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz (5 agrave 8 apregraves traitement agrave long terme dans leacutetude 006) Des augmentations similaires ont eacuteteacute observeacutees chez les patients dans le bras controcircle (5 apregraves traitement agrave long terme) Des augmentations de la GGT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 4 de lensemble des patients traiteacutes par 600 mg drsquoeacutefavirenz et chez 15 agrave 2 des patients dans le bras controcircle (7 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et 3 des patients traiteacutes dans le bras controcircle apregraves traitement agrave long terme) Chez les patients recevant de leacutefavirenz les augmentations isoleacutees de la gamma-glutamyl-transfeacuterase sont susceptibles de refleacuteter une induction enzymatique Selon les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 1 des patients dans chaque bras de leacutetude ont interrompu leur traitement en raison de troubles heacutepatiques ou biliaires

Amylase lors drsquoeacutetudes cliniques dans un sous-groupe de 1 008 patients des augmentations asymptomatiques des taux damylase seacuterique supeacuterieures agrave une fois et demie la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees chez 10 des patients traiteacutes par leacutefavirenz et chez 6 des patients du groupe teacutemoin La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux drsquoamylase seacuterique est inconnue

Lipides Des augmentations du cholesteacuterol total de 10 - 20 ont eacuteteacute observeacutees chez certains volontaires non infecteacutes recevant de leacutefavirenz Au cours des eacutetudes cliniques chez des patients naiumlfs utilisant des traitements antireacutetroviraux comprenant de leacutefavirenz le cholesteacuterol total le HDLshycholesteacuterol et les triglyceacuterides ont augmenteacute apregraves 48 semaines de traitement (respectivement de 21shy31 23-34 et 23-49) La proportion de patients ayant un rapport cholesteacuterol total HDLshycholesteacuterol supeacuterieur agrave 5 eacutetait inchangeacutee Lamplitude des changements des valeurs lipidiques peut ecirctre influenceacutee par des facteurs tels que la dureacutee de traitement et drsquoautres composants du traitement antireacutetroviral

Population peacutediatrique

Chez les enfants les effets indeacutesirables ont eacuteteacute geacuteneacuteralement similaires agrave ceux des patients adultes Des eacuteruptions cutaneacutees ont eacuteteacute rapporteacutees plus freacutequemment chez les enfants (59 des 182 (32 ) traiteacutes par leacutefavirenz) et eacutetaient souvent plus seacutevegraveres que chez les adultes (une eacuteruption cutaneacutee seacutevegravere a eacuteteacute rapporteacutee chez 6 des 182 (33 ) des enfants) Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques approprieacutes peut ecirctre preacuteconiseacute avant le deacutebut du traitement par leacutefavirenz

Autres populations particuliegraveres

Enzymes heacutepatiques chez des patients co-infecteacutes par lheacutepatite B ou C dapregraves les donneacutees agrave long terme de leacutetude 006 137 patients dans les bras comprenant de leacutefavirenz (dureacutee meacutediane de traitement 68 semaines) et 84 patients dans le bras controcircle (dureacutee meacutediane 56 semaines) eacutetaient positifs lors du deacutepistage de lheacutepatite B (Antigegravene de surface positif) etou de lheacutepatite C (Anticorps anti-heacutepatite C positif) Parmi les patients co-infecteacutes dans leacutetude 006 des augmentations des ASAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 13 des patients traiteacutes par eacutefavirenz et chez 7 des patients dans le bras controcircle et des augmentations des ALAT au-delagrave de cinq fois la limite supeacuterieure des valeurs normales ont eacuteteacute observeacutees respectivement chez 20 et 7 des patients Parmi les patients co-infecteacutes 3 de ceux traiteacutes par eacutefavirenz et 2 de ceux du bras controcircle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies heacutepatiques (voir rubrique 44)

Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes

La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute deacuteclarent tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration ndash voir Annexe V

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49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 27: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

49 Surdosage

Certains patients ayant pris par meacutegarde 600 mg de SUSTIVA deux fois par jour ont signaleacute une intensification des symptocircmes affectant le systegraveme nerveux Un patient a eacuteprouveacute des contractions musculaires involontaires

Le traitement drsquoun surdosage par leacutefavirenz consiste agrave prendre des mesures drsquoassistance geacuteneacuterale avec surveillance des signes vitaux et observation de leacutetat clinique du patient Ladministration de charbon activeacute est susceptible de faciliter leacutelimination de la quantiteacute drsquoeacutefavirenz non absorbeacutee Leacutefavirenz nrsquoa pas drsquoantidote speacutecifique Leacutefavirenz eacutetant fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques il est peu probable qursquoune dialyse entraicircne une eacutelimination significative du produit dans le sang

5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques

Classe pharmacotheacuterapeutique Antiviraux agrave usage systeacutemique inhibiteurs non-nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Code ATC J05AG03

Meacutecanisme drsquoaction

Leacutefavirenz est un INNTI du VIH-1 Leacutefavirenz se lie directement agrave la transcriptase inverse du VIH-1 et nrsquoinhibe pas de maniegravere significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymeacuterases (α β γ ou δ)

Activiteacute antivirale

La concentration drsquoeacutefavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 agrave 95 des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques reacutesistant agrave la zidovudine varie in vitro entre 046 et 68 nM sur les ligneacutees cellulaires lymphoblastiques les cellules mononucleacuteeacutees circulantes et les cellules de la ligneacutee macrophagesmonocytes

Reacutesistance

Dans les cultures cellulaires lefficaciteacute de leacutefavirenz sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes aux points 48 108 179 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions drsquoacides amineacutes dans le gegravene de la proteacutease est similaire agrave celle observeacutee sur des souches de type sauvage Les substitutions simples ayant engendreacute la plus grande reacutesistance agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I reacutesistance de 17 agrave 22 fois supeacuterieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N reacutesistance de 18 agrave 33 fois supeacuterieure) Une perte de sensibiliteacute supeacuterieure agrave 100 fois a eacuteteacute observeacutee vis-agrave-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant drsquoautres substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse

Au cours drsquoessais cliniques associant leacutefavirenz agrave lindinavir ou agrave la zidovudine-lamivudine la mutation la plus freacutequente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients preacutesentant une remonteacutee significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N Cette mutation a eacuteteacute observeacutee chez 90 des patients recevant de leacutefavirenz avec un eacutechec virologique Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98 100 101 108 138 188 190 ou 225 ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees mais agrave des freacutequences moindres et elles ne se manifestaient souvent qursquoen association avec la mutation K103N Le scheacutema de reacutesistance agrave leacutefavirenz ducirc agrave des substitutions drsquoacides amineacutees dans la transcriptase inverse est indeacutependant des autres traitements antiviraux associeacutes agrave leacutefavirenz

Reacutesistance croiseacutee

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Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

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Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

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65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

173

Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 28: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Dans les cultures cellulaires les profils de reacutesistance croiseacutee de leacutefavirenz de la neacutevirapine et de la deacutelavirdine ont montreacute que la substitution K103N confegravere une perte de sensibiliteacute aux trois INNTI Deux des trois isolats cliniques reacutesistants agrave la deacutelavirdine examineacutes preacutesentaient une reacutesistance croiseacutee vis-agrave-vis de leacutefavirenz et contenaient la mutation K103N Un troisiegraveme isolat qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse nrsquoa pas preacutesenteacute de reacutesistance croiseacutee avec leacutefavirenz

Des isolats viraux de cellules mononucleacuteeacutees circulantes ont eacuteteacute preacuteleveacutes chez des patients participant agrave des eacutetudes cliniques avec leacutefavirenz et preacutesentant des signes drsquoeacutechec theacuterapeutique au traitement (rebond de leur charge virale) La sensibiliteacute de ces isolats aux INNTI a eacuteteacute eacutevalueacutee Treize isolats qui srsquoeacutetaient anteacuterieurement reacuteveacuteleacutes reacutesistants agrave leacutefavirenz se sont eacutegalement montreacutes reacutesistants agrave la neacutevirapine et la deacutelavirdine Cinq de ces isolats reacutesistants aux INNTI ont preacutesenteacute la mutation K103N ou la substitution valine agrave isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse En eacutechec du traitement par eacutefavirenz trois des isolats testeacutes sont resteacutes sensibles agrave leacutefavirenz dans les cultures cellulaires et sont eacutegalement resteacutes sensibles agrave la neacutevirapine et agrave la deacutelavirdine

La possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les IP est faible car ces moleacutecules font appel agrave des cibles enzymatiques diffeacuterentes De mecircme la possibiliteacute de reacutesistance croiseacutee entre leacutefavirenz et les INTI est faible en raison des diffeacuterents sites de liaison utiliseacutes sur la cible et des diffeacuterents meacutecanismes drsquoaction

Efficaciteacute clinique

Lrsquoeacutefavirenz nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacute dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees chez les patients agrave un stade avanceacute de la maladie notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont lt 50 cellulesmm3 ni chez les patients ayant eacuteteacute anteacuterieurement exposeacutes aux IP ou aux INNTI On possegravede une expeacuterience clinique limiteacutee des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre drsquoessais controcircleacutes

Lors de deux eacutetudes controcircleacutees (006 et ACTG 364) meneacutees pendant une peacuteriode drsquoun an environ ougrave leacutefavirenz eacutetait associeacute agrave des INTI etou agrave des IP on a observeacute chez les patients infecteacutes par le VIH une reacuteduction de la charge virale au-dessous de la limite de deacutetection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4 tant chez les patients nrsquoayant jamais reccedilu de traitement antireacutetroviral que chez les patients ayant deacutejagrave reccedilu des INTI Leacutetude 020 qui a dureacute 24 semaines a donneacute des reacutesultats similaires chez les patients anteacuterieurement traiteacutes par des INTI Dans ces eacutetudes la posologie de leacutefavirenz a eacuteteacute de 600 mg en une prise quotidienne La dose drsquoindinavir a eacuteteacute de 1 000 mg toutes les 8 heures en association agrave leacutefavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en labsence drsquoun traitement associeacute par leacutefavirenz La posologie du nelfinavir a eacuteteacute de 750 mg trois fois par jour Dans chacune des eacutetudes suivantes les INTI ont eacuteteacute administreacutes toutes les 12 heures agrave des doses standard

Leacutetude 006 est une eacutetude randomiseacutee ouverte comparant les associations eacutefavirenz + zidovudine + lamivudine ou eacutefavirenz + indinavir agrave lassociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients nayant jamais eacuteteacute traiteacutes par eacutefavirenz lamivudine inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et antiproteacuteases A la baseline le taux moyen de CD4 eacutetait de 341 cellulesmm3 et le taux moyen dARN-VIH plasmatique eacutetait de 60 250 copiesml Les reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006 sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient eacuteteacute inclus dans leacutetude depuis au moins 48 semaines sont preacutesenteacutes dans le Tableau 3 Dans lanalyse des taux de reacuteponse (Non Completer = Failure [NC = F]) les patients pour lesquels on ne dispose pas de donneacutees au moment de lanalyse sont consideacutereacutes comme des eacutechecs) les patients eacutetant sortis preacutematureacutement de leacutetude pour une raison quelconque ou ayant manqueacute une mesure de leur ARN-VIH plasmatique laquelle a eacuteteacute preacuteceacutedeacutee ou suivie drsquoune mesure supeacuterieure agrave la limite de deacutetection ont eacuteteacute consideacutereacutes comme ayant un taux drsquoARN-VIH supeacuterieure agrave 50 ou agrave 400 copiesml pour ce qui concerne les donneacutees manquantes

61

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

62

b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

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apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 29: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Tableau 3 Reacutesultats drsquoefficaciteacute de leacutetude 006

Traitementsd n

Taux de reacuteponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique

lt 400 copiesml (95 ICb)

lt 50 copiesml (95 ICb)

48 semaines 48 semaines

Meacutediane des variations par rapport agrave la valeur

de base des CD4 cellulesmm3

(ESMc) 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

EFV + IDV

IDV + ZDV + 3TC

202

206

206

67 (60 73)

54 (47 61)

45 (38 52)

62 (55 69)

48 (41 55)

40 (34 47)

187 (118) 177

(113) 153

(123) a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec b IC intervalle de confiance c ESM erreur standard de la meacutediane d EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir

Les reacutesultats agrave long terme de leacutetude 006 agrave 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement termineacute leacutetude) suggegraverent la durabiliteacute de la reacuteponse en terme de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 400 copiesml de proportion de patients ayant un taux dARN-VIH plasmatique lt 50 copiesml et en terme daugmentation moyenne par rapport agrave la baseline du taux de CD4

Les reacutesultats defficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020 sont preacutesenteacutes dans le Tableau 4 Leacutetude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Leacutetude 020 a inclus 327 patients qui ont eacuteteacute traiteacutes par des inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiproteacuteases ou des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse Les meacutedecins eacutetaient autoriseacutes agrave changer les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de linclusion dans leacutetude Les taux de reacuteponses ont eacuteteacute plus eacuteleveacutes chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse ont eacuteteacute modifieacutes

Tableau 4 Reacutesultats drsquoefficaciteacute des eacutetudes ACTG 364 et 020

Taux de reacuteponse (NC = Fa) Meacutediane des variations ARN-VIH plasmatique par rapport agrave la valeur

de base des CD4 Numeacutero de leacutetude n (95 ICc) (95 ICc) cellules (ESMd) Traitementsb mm3

Etude ACTG 364 lt 500 copiesml lt 50 copiesml 48 semaines EFV + NFV + INTIs 65 70 (59 82) --- --- 107 (179) EFV + INTIs 65 58 (46 70) --- --- 114 (210) NFV + INTIs 66 30 (19 42) --- --- 94 (136)

Etude 020 lt 400 copiesml lt 50 copiesml 24 semaines EFV + IDV + INTIs 157 60 (52 68) 49 (41 58) 104 (91) IDV + INTIs 170 51 (43 59) 38 (30 45) 77 (99)

a NC = F patients nayant pas termineacute leacutetude = Echec

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b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 30: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

b EFV eacutefavirenz ZDV zidovudine 3TC lamivudine IDV indinavir INTI inhibiteur nucleacuteosidique de la transcriptase inverse NFV nelfinavir c IC Intervalle de Confiance d ESM Erreur standard de la meacutediane --- non effectueacute

Population peacutediatrique

Lrsquoeacutetude AI266922 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs ou preacutetraiteacutes par un meacutedicament antireacutetroviral Trente-sept patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 6 ans (meacutediane 07 ans) ont eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 588 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 1144 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 132 semaines 27 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt 50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (2137) et de 46 (1737) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 215 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de lymphocytes CD4 a eacuteteacute de 6

Lrsquoeacutetude PACTG 1021 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et lrsquoemtricitabine chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviral Quarante-trois patients acircgeacutes de 3 mois agrave 21 ans (meacutediane 96 ans) eacutetaient traiteacutes avec SUSTIVA A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 48 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 367 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 18 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 181 semaines 16 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 77 (3343) et de 70 (3043) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 238 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 13

Lrsquoeacutetude PACTG 382 est une eacutetude en ouvert eacutevaluant la pharmacocineacutetique la seacutecuriteacute drsquoemploi la toleacuterance et lrsquoactiviteacute antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients peacutediatriques naiumlfs de traitement antireacutetroviraux et chez des patients peacutediatriques preacutetraiteacutes par un INTI Cent-deux patients peacutediatriques acircgeacutes de 3 mois agrave 16 ans (meacutediane 57 ans) on eacuteteacute traiteacutes avec SUSTIVA Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reccedilu un traitement antireacutetroviral anteacuterieur A linitiation du traitement le taux meacutedian drsquoARN VIH-1 plasmatique eacutetait de 457 log10 copiesmL le taux meacutedian de lymphocytes CD4 eacutetait de 755 cellulesmm3 et le pourcentage meacutedian de CD4 eacutetait de 30 La dureacutee meacutediane de traitement de lrsquoeacutetude eacutetait de 118 semaines 25 des patients ont arrecircteacute le traitement avant 48 semaines En analyse en ITT les pourcentages de patients avec un taux drsquoARN VIH lt 400 copiesmL et lt50 copiesmL agrave 48 semaines eacutetaient respectivement de 57 (58102) et de 43 (44102) Lrsquoaugmentation meacutediane des lymphocytes CD4 entre linitiation du traitement et la semaine 48 a eacuteteacute de 128 cellulesmm3 et lrsquoaugmentation meacutediane du pourcentage de CD4 a eacuteteacute de 5

52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques

Absorption

Cinq heures apregraves lingestion drsquoune dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg drsquoeacutefavirenz les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infecteacutes sont comprises entre 16 et 91 microM Laugmentation des doses donne lieu agrave une eacuteleacutevation de la Cmax et de laire sous la courbe pour les doses allant jusqursquoagrave 1 600 mg Cependant leacuteleacutevation de ces paramegravetres nrsquoest pas tout agrave fait proportionnelle ce qui suggegravere que labsorption est moindre avec des doses eacuteleveacutees Le deacutelai neacutecessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 agrave 5 heures) reste inchangeacute

63

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

64

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

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itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 31: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

apregraves des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent leacutetat drsquoeacutequilibre au bout de 6 agrave 7 jours

Chez les patients infecteacutes par le VIH les valeurs moyennes agrave leacutetat drsquoeacutequilibre de la Cmax de la Cmin et de laire sous la courbe sont lineacuteaires aux doses quotidiennes de 200 400 et 600 mg Chez 35 patients recevant 600 mg drsquoeacutefavirenz en prise quotidienne unique la valeur de la Cmax agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 129 plusmn 37 microM (29) [moyenne plusmn eacutecart-type ( coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin agrave leacutetat drsquoeacutequilibre eacutetait de 56 plusmn 32 microM (57) Quant agrave laire sous la courbe elle atteint 184 plusmn 73 μMmiddoth (40)

Effet de la nourriture

La biodisponibiliteacute drsquoune dose unique de 600 mg drsquoeacutefavirenz en geacutelules chez les volontaires non infecteacutes a augmenteacute de 22 et 17 respectivement apregraves un repas riche en graisses ou un repas normal par rapport agrave la biodisponibiliteacute drsquoune dose de 600 mg administreacutee agrave jeun (voir rubrique 44)

Biodisponibiliteacute du contenu des geacutelules meacutelangeacute aux aliments

Chez ladulte sain lASC de leacutefavirenz lorsqursquoil est administreacute sous la forme du contenu de 3 geacutelules doseacutees agrave 200 mg meacutelangeacute avec 2 cuillegraveres agrave cafeacute de certains aliments (compote de pomme geleacutee de raisin yaourt ou lait materniseacute) a rempli le critegravere de bioeacutequivalence pour lASC de la forme geacutelule intacte administreacutee agrave jeun

Distribution

Leacutefavirenz est fortement lieacute aux proteacuteines plasmatiques humaines (de 995 agrave 9975 environ) et surtout agrave lalbumine Chez les patients infecteacutes par le VIH-1 (n = 9) ayant reccedilu de 200 agrave 600 mg drsquoeacutefavirenz par jour pendant au moins un mois les concentrations dans le liquide ceacutephalorachidien sont comprises entre 026 et 119 (moyenne de 069) de la concentration plasmatique correspondante Cette proportion est environ trois fois supeacuterieure agrave la fraction plasmatique (libre) non lieacutee aux proteacuteines de leacutefavirenz

Biotransformation

Des eacutetudes chez lhomme et des eacutetudes in vitro sur des microsomes heacutepatiques humains ont montreacute que leacutefavirenz eacutetait principalement meacutetaboliseacute par le cytochrome P450 en meacutetabolites hydroxyleacutes avec glucuronoconjugaison ulteacuterieure de ces meacutetabolites Ces meacutetabolites sont inactifs contre le VIHshy1 Les eacutetudes in vitro suggegraverent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du meacutetabolisme de leacutefavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9 2C19 et 3A4 du cytochrome P450 Dans des eacutetudes in vitro leacutefavirenz nrsquoa pas inhibeacute lisoenzyme CYP2E1 et a inhibeacute les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 agrave des concentrations bien supeacuterieures agrave celles obtenues cliniquement

La concentration plasmatique drsquoeacutefavirenz peut ecirctre augmenteacutee chez les patients homozygotes G516T variante geacuteneacutetique de lisoenzyme CYP2B6 Les conseacutequences cliniques drsquoune telle association ne sont pas connues cependant la probabiliteacute drsquoune freacutequence et seacuteveacuteriteacute accrue des effets indeacutesirables lieacutes agrave leacutefavirenz ne peut ecirctre exclue

Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6 ce qui signifie qursquoil induit son propre meacutetabolisme ce qui peut ecirctre cliniquement significatif chez certains patients Chez les volontaires non infecteacutes ladministration reacuteiteacutereacutee de 200 agrave 400 mg par jour pendant 10 jours srsquoest traduite par une accumulation infeacuterieure agrave celle preacutevue (de 22 agrave 42 infeacuterieure) et des demi-vies drsquoeacutelimination plus courtes compareacutees agrave ladministration drsquoune dose unique (voir ci-dessous) Il a eacuteteacute montreacute que leacutefavirenz induit eacutegalement lUGT1A1 Les concentrations du raltegravir (un substrat de lUGT1A1) sont diminueacutees en preacutesence deacutefavirenz (voir rubrique 45 table 2) Bien que les donneacutees in vitro suggegraverent que leacutefavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19 il existe des rapports contradictoires agrave la

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fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

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entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

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65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

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Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

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ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

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A EacuteTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

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11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

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B NOTICE

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Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

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- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

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itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 32: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

fois daugmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de coshyadministration avec leacutefavirenz in vivo Leffet final de la co-administration nest pas clair

Elimination

Apregraves administration unique leacutefavirenz possegravede une demi-vie drsquoeacutelimination relativement longue drsquoau moins 52 heures tandis que la demi-vie drsquoeacutelimination est comprise entre 40 et 55 heures apregraves administration reacuteiteacutereacutee Environ 14 agrave 34 drsquoune dose drsquoeacutefavirenz radiomarqueacutee sont retrouveacutes dans les urines et moins de 1 de la dose drsquoeacutefavirenz est excreacuteteacute sous forme inchangeacutee dans les urines

Insuffisance heacutepatique

Dans une eacutetude de dose unique la demi-vie eacutetait deux fois plus importante chez le seul patient preacutesentant une insuffisance heacutepatique seacutevegravere (Child Pugh Classe C) ce qui suggegravere la possibiliteacute drsquoune accumulation bien supeacuterieure Une eacutetude agrave dose multiple na deacutemontreacute aucun effet significatif sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz chez des patients atteints dune insuffisance heacutepatique leacutegegravere (Child-Pugh Classe A) compareacutee aux controcircles Les donneacutees eacutetaient insuffisantes pour deacuteterminer si une insuffisance heacutepatique modeacutereacutee ou seacutevegravere (Child-Pugh Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocineacutetique de leacutefavirenz

Sexe population et acircge

Bien que des donneacutees limiteacutees suggegraverent que les femmes de mecircme que les patients drsquoorigine asiatique et des icircles pacifiques soient susceptibles drsquoavoir des taux drsquoeacutefavirenz supeacuterieurs ces derniers ne semblent pas preacutesenter une toleacuterance moindre agrave leacutefavirenz Les personnes acircgeacutees nrsquoont pas fait lobjet drsquoeacutetudes pharmacocineacutetiques

Population peacutediatrique

Les paramegravetres pharmacocineacutetiques de lrsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre chez les patients peacutediatriques ont eacuteteacute estimeacutes par un modegravele pharmacocineacutetique de population et sont reacutesumeacutes dans le tableau 5 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandeacutees

Tableau 5 Estimation des paramegravetres pharmacocineacutetiques drsquoeacutefavirenz agrave lrsquoeacutetat drsquoeacutequilibre (geacutelule entiegravere ou contenu de la geacutelule) chez les patients peacutediatriques infecteacutes par le VIH

Poids corporel Dose ASC(0-24) microMmiddoth moyenne

Cmax

microgmL moyenne Cmin

microgmL moyenne 35-5 kg 100 mg 22052 581 243 5-75 kg 150 mg 26262 707 271 75-10 kg 200 mg 28428 775 287 10-15 kg 200 mg 23814 654 232 15-20 kg 250 mg 23398 647 23 20-25 kg 300 mg 25756 704 255

25-325 kg 350 mg 26237 712 268 325-40 kg 400 mg 25979 696 269

gt40 kg 600 mg 25478 657 282

53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniques

Lrsquoeacutefavirenz ne srsquoest pas aveacutereacute mutagegravene ni clastogegravene dans les eacutetudes conventionnelles de geacutenotoxiciteacute

Chez les rats leacutefavirenz a induit des reacutesorptions fœtales Des malformations ont eacuteteacute observeacutees chez 3 des 20 fœtusnouveau-neacutes de femelles cynomolgus traiteacutees par eacutefavirenz ayant reccedilu des doses

65

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 33: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

entraicircnant des concentrations plasmatiques en eacutefavirenz similaires agrave celles observeacutees chez lhomme Une anenceacutephalie et une anophtalmie unilateacuterale avec hypertrophie secondaire de la langue ont eacuteteacute observeacutees chez un fœtus et une microphtalmie a eacuteteacute deacuteceleacutee chez un deuxiegraveme fœtus tandis qursquoun troisiegraveme a preacutesenteacute une division palatine Aucune malformation nrsquoa eacuteteacute observeacutee chez les foetus de rates et de lapines traiteacutees par leacutefavirenz

Une hyperplasie biliaire a eacuteteacute observeacutee chez des singes cynomolgus ayant reccedilu sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an une dose drsquoeacutefavirenz correspondant agrave des valeurs moyennes drsquoaire sous la courbe environ 2 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee Lhyperplasie biliaire a reacutegresseacute agrave larrecirct du traitement Une fibrose biliaire a eacuteteacute observeacutee chez les rats Des convulsions de courte dureacutee ont eacuteteacute observeacutees chez des singes recevant de leacutefavirenz sur des peacuteriodes supeacuterieures ou eacutegales agrave un an agrave des doses correspondant agrave des valeurs plasmatiques drsquoaire sous la courbe 4 agrave 13 fois supeacuterieures agrave celles observeacutees chez lhomme ayant reccedilu la dose recommandeacutee (voir rubriques 44 et 48)

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute ont montreacute une augmentation de la freacutequence de tumeurs heacutepatiques et pulmonaires chez les souris femelles mais pas chez les souris macircles Le meacutecanisme de deacuteveloppement des tumeurs et la pertinence clinique chez lhomme ne sont pas connus

Les eacutetudes de carcinogeacuteniciteacute chez les souris macircles les rats macircles et femelles se sont reacuteveacuteleacutees neacutegatives Bien que le potentiel carcinogegravene chez lhomme ne soit pas connu ces donneacutees suggegraverent que le beacuteneacutefice clinique attendu soit supeacuterieur au risque carcinogegravene

6 DONNEES PHARMACEUTIQUES

61 Liste des excipients

Corps de la geacutelule Laurylsulfate de sodium Lactose monohydrateacute Steacutearate de magneacutesium Carboxymeacutethylamidon sodique

Enveloppe de la geacutelule Geacutelatine Laurylsulfate sodique Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)

Encres dimpression Acide carminique de cochenille (E120) Carmin drsquoindigo (E132) Dioxyde de titane (E171)

62 Incompatibiliteacutes

Sans objet

63 Dureacutee de conservation

3 ans

64 Preacutecautions particuliegraveres de conservation

Pas de preacutecautions particuliegraveres de conservation

66

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

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itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

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Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 34: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieur

Flacons en polyeacutethylegravene haute densiteacute munis de bouchon en plastique avec fermeture de seacutecuriteacute enfant Chaque emballage contient 1 flacon de 30 geacutelules

66 Preacutecautions particuliegraveres pour lutilisation et la manipulation

Pas dexigences particuliegraveres pour leacutelimination

Utilisation dans la population peacutediatrique

Chez les patients acircgeacutes drsquoau moins 3 mois et pesant au moins 35 kg qui ne peuvent pas avaler les geacutelules le contenu de la geacutelule peut ecirctre administreacute avec une faible quantiteacute de nourriture (1-2 cuillegraveres agrave cafeacute) en utilisant la meacutethode de meacutelange du contenu de la geacutelule Les patients et les personnes administrant le meacutedicament doivent ouvrir soigneusement les geacutelules afin drsquoeacuteviter que le contenu de la geacutelule ne se renverse ou ne se disperse dans lair Il est recommandeacute de tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut drsquoenlever la coiffe du corps de la geacutelule et de meacutelanger le contenu de la geacutelule avec de la nourriture dans un petit reacutecipient Le meacutelange doit ecirctre administreacute degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Apregraves administration du meacutelange eacutefavirenz-nourriture une petite quantiteacute suppleacutementaire de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) doit ecirctre ajouteacutee dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelangeacutee afin de reacutecupeacuterer tout reacutesidu de meacutedicament puis administreacutee au patient Aucune nourriture suppleacutementaire ne doit ecirctre consommeacutee pendant au moins 2 heures apregraves ladministration de leacutefavirenz

7 TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002 - flacon

9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

Date de premiegravere autorisation 28 mai 1999 Date du dernier renouvellement 28 mai 2014

10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des formations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lAgence Europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

67

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

172

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 35: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

ANNEXE II

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

134

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 36: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsablede la libeacuteration des lots

Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Swords Laboratories TA Lawrence Laboratories Unit 12 Distribution Centre Shannon Free Zone Shannon Industrial Estate Co Clare Irlande

Aesica Queenborough Limited North Road Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni

Le nom et ladresse du fabricant responsable de la libeacuteration du lot concerneacute doivent figurer sur la notice du meacutedicament

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale restreinte (voir Annexe I Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit rubrique 42)

C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

bull Rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute (PSUR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute soumettra des rapports peacuteriodiques actualiseacutes de seacutecuriteacute pour ce produit conformeacutement aux exigences deacutefinies dans la liste des dates de reacutefeacuterence pour lUnion (liste EURD) preacutevue agrave larticle 107 quater paragraphe 7 de la directive 200183CE et publieacutee sur le portail web europeacuteen des meacutedicaments

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A LUTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

bull Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le Titulaire de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute reacutealisera les activiteacutes et interventions deacutecrites dans le PGR adopteacute et preacutesenteacute dans le Module 182 de lAutorisation de Mise sur le Marcheacute ainsi que toutes actualisations ulteacuterieures adopteacutees du PGR

De plus un PGR actualiseacute doit ecirctre soumis agrave la demande de lAgence europeacuteenne des meacutedicaments degraves lors que le systegraveme de gestion des risques est modifieacute notamment en cas de reacuteception de

nouvelles informations pouvant entraicircner un changement significatif du profil beacuteneacuteficerisque ou lorsquune eacutetapde importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie

135

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 37: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Lorsque les dates de soumission dun PSUR coicircncident avec lactualisation dun PGR les deux documents doivent ecirctre soumis en mecircme temps

136

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 38: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

ANNEXE III

EacuteTIQUETAGE ET NOTICE

137

A EacuteTIQUETAGE

138

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 39: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

A EacuteTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

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11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

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B NOTICE

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Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

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- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 40: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

TEXTE DE LEMBALLAGE EXTERIEUR ET DE LETIQUETAGE DES FLACONS

1 DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

2 COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque geacutelule contient 100 mg drsquoeacutefavirenz

3 LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients contient du lactose monohydrateacute (voir notice pour plus drsquoinformations)

4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 geacutelules

5 MODE ET VOIE(S) DlsquoADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation Voie orale

6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la porteacuteedes enfants

7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE

8 DATE DE PEREMPTION

EXP

9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU

141

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

168

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 41: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU199110002

13 NUMERO DU LOT

Lot

14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Meacutedicament soumis agrave prescription meacutedicale

15 INDICATIONS DUTILISATION

16 INFORMATIONS EN BRAILLE

SUSTIVA 100 mg

142

B NOTICE

153

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

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- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 42: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

B NOTICE

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Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

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- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

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Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

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Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

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Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 43: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Notice Information de lutilisateur

SUSTIVA 100 mg geacutelules eacutefavirenz

Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez dautres questions si vous avez un doute demandez plus drsquoinformations agrave votre

meacutedecin votre pharmacien ou votre infirmieregravere Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez jamais agrave dautres personnes Il

pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin agrave votre

pharmacien ou votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4

Que contient cette notice

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute 2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA 3 Comment prendre SUSTIVA 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels 5 Comment conserver SUSTIVA 6 Contenu de lemballage et autres informations

1 Quest-ce que SUSTIVA et dans quel cas est-il utiliseacute

SUSTIVA qui contient la substance active eacutefavirenz est un meacutedicament antireacutetroviral de la classe des inhibiteurs non nucleacuteosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Crsquoest un meacutedicament antireacutetroviral qui agit contre linfection par le virus de limmunodeacuteficience humaine (VIH-1) en reacuteduisant la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Il est utiliseacute par les adultes les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et plus et pesant au moins 35kg Votre meacutedecin vous a prescrit SUSTIVA parce que vous ecirctes infecteacute(e) par le VIH Pris en association avec drsquoautres meacutedicaments antireacutetroviraux SUSTIVA reacuteduit la quantiteacute de virus preacutesente dans le sang Cela renforcera votre systegraveme immunitaire et reacuteduira le risque de maladies lieacutees agrave linfection par le VIH

2 Quelles sont les informations agrave connaicirctre avant de prendre SUSTIVA

Ne prenez jamais SUSTIVA si vous ecirctes allergique agrave leacutefavirenz ou agrave lun des autres composants contenus dans ce

meacutedicament (mentionneacutes agrave la rubrique 6) Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien

si vous souffrez drsquoinsuffisance heacutepatique seacutevegravere

si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants - asteacutemizole ou terfeacutenadine (utiliseacutes pour traiter les symptocircmes allergiques) - beacutepridil (utiliseacute pour traiter les maladies cardiaques) - cisapride (utiliseacute pour traiter les brucirclures digestives) - alcaloiumldes de lergot de seigle (par exemple ergotamine dihydroergotamine ergonovine

et meacutethylergonovine) (utiliseacutes pour traiter des migraines et des algies vasculaires de la face)

- midazolam ou triazolam (utiliseacutes pour vous aider agrave dormir) - pimozide (utiliseacute pour traiter certains troubles mentaux)

166

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

167

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 44: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

- millepertuis (Hypericum perforatum) (remegravede agrave base de plantes utiliseacute dans la deacutepression ou lanxieacuteteacute)

Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin si vous prenez lun de ces meacutedicaments La prise de ces meacutedicaments en association avec SUSTIVA risque drsquoengendrer des effets indeacutesirables graves etou pouvant mettre votre vie en danger ou peut empecirccher SUSTIVA drsquoagir correctement

Avertissements et preacutecautions Adressez-vous agrave votre meacutedecin avant de prendre SUSTIVA

SUSTIVA doit ecirctre pris avec drsquoautres meacutedicaments agissant contre le virus VIH Si vous avez commenceacute un traitement agrave base de SUSTIVA parce que votre traitement actuel nrsquoeacutetait pas en mesure de preacutevenir la multiplication du virus il vous faudra prendre un autre meacutedicament que vous nrsquoavez jamais pris auparavant

Vous pouvez toujours transmettre le VIH mecircme en prenant ce meacutedicament bien que le risque soit reacuteduit par un traitement antireacutetroviral efficace Parlez avec votre meacutedecin des preacutecautions neacutecessaires pour eacuteviter drsquoinfecter drsquoautres personnes Ce meacutedicament ne permet pas de gueacuterir linfection par le VIH et vous pouvez continuer agrave preacutesenter des infections ou dautres maladies lieacutees au VIH

Pendant votre traitement par SUSTIVA vous devrez continuer agrave vous faire suivre par votre meacutedecin

Veuillez informer votre meacutedecin

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie mentale y compris de deacutepression ou de toxicomanie ou drsquoabus drsquoalcool Avertissez immeacutediatement votre meacutedecin si vous vous sentez deacuteprimeacute(e) si vous avez des ideacutees suicidaires ou si vous avez des penseacutees eacutetranges (voir rubrique 4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels)

- si vous avez des anteacuteceacutedents de convulsions (ou de crises drsquoeacutepilepsie) ou si vous ecirctes traiteacute(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazeacutepine pheacutenobarbital et pheacutenytoiumlne Si vous prenez lun de ces meacutedicaments votre meacutedecin devra peut-ecirctre mesurer la concentration du meacutedicament anticonvulsivant dans votre sang pour srsquoassurer que celle-ci nrsquoest pas affecteacutee par la prise de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

- si vous avez des anteacuteceacutedents de maladie du foie y compris une heacutepatite chronique active Les patients ayant une heacutepatite chronique B ou C et traiteacutes par association drsquoantireacutetroviraux preacutesentent un risque plus eacuteleveacute de problegravemes heacutepatiques graves et potentiellement fatals Votre meacutedecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre meacutedicament Si vous souffrez drsquoune maladie seacutevegravere du foie ne prenez jamais SUSTIVA (voir rubrique 2 Ne prenez jamais SUSTIVA)

Pendant votre traitement par SUSTIVA soyez attentif agrave la survenue de certains signes

- des sensations de vertiges une difficulteacute agrave dormir une somnolence une difficulteacute agrave se concentrer ou des recircves anormaux Ces effets indeacutesirables peuvent commencer au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement apregraves les deux agrave quatre premiegraveres semaines de traitement

- des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees Si vous constatez des signes drsquoeacuteruptions cutaneacutees seacutevegraveres avec des veacutesicules de la fiegravevre arrecirctez de prendre SUSTIVA et contactez immeacutediatement votre meacutedecin Si vous avez deacutejagrave eu une eacuteruption cutaneacutee en prenant un

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autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

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Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 45: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

autre INNTI vous pouvez preacutesenter un risque plus important drsquoavoir une eacuteruption cutaneacutee avec SUSTIVA

- tout signe drsquoinflammation ou drsquoinfection Chez certains patients preacutesentant une infection par le VIH agrave un stade avanceacute (SIDA) et des anteacuteceacutedents drsquoinfection opportuniste les signes et symptocircmes inflammatoires provenant drsquoinfections anteacuterieures peuvent survenir peu apregraves le deacutebut du traitement anti-VIH Ces symptocircmes seraient dus agrave une ameacutelioration de la reacuteponse immunitaire permettant agrave lorganisme de combattre les infections qui pouvaient ecirctre preacutesentes sans symptocircmes eacutevidents Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection veuillez en informer immeacutediatement votre meacutedecin En plus des infections opportunistes des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le systegraveme immunitaire srsquoattaque aux cellules saines de lrsquoorganisme) peuvent eacutegalement survenir apregraves le deacutebut de votre traitement anti-VIH Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois apregraves le deacutebut du traitement Si vous remarquez des symptocircmes drsquoinfection ou tout autre symptocircme comme une faiblesse musculaire une faiblesse commenccedilant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc des palpitations des tremblements ou une hyperactiviteacute veuillez en informer votre meacutedecin immeacutediatement pour voir si un traitement est neacutecessaire

- modifications au niveau de la graisse corporelle La redistribution laccumulation ou la perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de traitements antireacutetroviraux Indiquez agrave votre meacutedecin si vous remarquez une modification de votre graisse corporelle

- problegravemes osseux Certains patients prenant un traitement par association dantireacutetroviraux peuvent deacutevelopper une maladie des os appeleacutee osteacuteoneacutecrose (mort du tissu osseux par manque dirrigation sanguine de los) La dureacutee du traitement par association dantireacutetroviraux lutilisation de corticoiumldes la consommation drsquoalcool une immunosuppression seacutevegravere un indice de masse corporelle eacuteleveacute peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de deacuteveloppement de cette maladie Les signes dosteacuteoneacutecrose sont une raideur des articulations des douleurs (en particulier de la hanche du genou et de leacutepaule) et des difficulteacutes pour se mouvoir Si vous ressentez lun de ces symptocircmes veuillez en informer votre meacutedecin

Enfants et adolescents SUSTIVA nrsquoest pas recommandeacute chez les enfants acircgeacutes de moins de 3 mois ou pesant moins de 35 kg car il nrsquoa pas eacuteteacute suffisamment eacutetudieacute chez ces patients

Autres meacutedicaments et SUSTIVA Vous ne devez jamais prendre SUSTIVA avec certains meacutedicaments La liste de ceux-ci se trouve au paragraphe Ne prenez jamais SUSTIVA au deacutebut de la rubrique 2 Cela inclut certains meacutedicaments communs et certains remegravedes agrave base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraicircner des interactions graves

Informez votre meacutedecin pharmacien ou infirmieregravere si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament

SUSTIVA peut interagir avec drsquoautres meacutedicaments incluant des preacuteparations agrave base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba Ainsi les quantiteacutes de SUSTIVA ou drsquoautres meacutedicaments dans votre sang peuvent ecirctre modifieacutes Ceci peut empecirccher vos meacutedicaments drsquoagir correctement ou en aggraver les effets indeacutesirables Dans certains cas votre meacutedecin devra ajuster la dose ou veacuterifier vos concentrations sanguines Il est important drsquoindiquer agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien si vous prenez actuellement lun des meacutedicaments suivants

Autres meacutedicaments utiliseacutes pour linfection par le VIH - les inhibiteurs de proteacutease darunavir indinavir lopinavirritonavir ritonavir atazanavir

associeacute au ritonavir saquinavir ou fosampreacutenavirsaquinavir Votre meacutedecin pourra

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-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

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Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 46: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

-

envisager de vous donner un autre meacutedicament ou de changer la dose des inhibiteurs de proteacutease maraviroc

- le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir ne doit pas ecirctre pris avec SUSTIVA agrave moins decirctre recommandeacute par votre meacutedecin puisquil contient de leacutefavirenz le mecircme principe actif que SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter une infection par lheacutepatite C boceacutepreacutevir teacutelapreacutevir simeacutepreacutevir

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections bacteacuteriennes y compris la tuberculose et les infections lieacutees au SIDA du type Mycobacterium avium clarithromycine rifabutine rifampicine Votre meacutedecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre antibiotique De plus votre meacutedecin pourra envisager de vous donner une dose suppleacutementaire de SUSTIVA

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter les infections dues agrave des champignons (antifongiques) - voriconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang

et le voriconazole peut augmenter la concentration de SUSTIVA dans votre sang Si vous prenez ces deux meacutedicaments ensemble la dose de voriconazole doit ecirctre augmenteacutee et la dose drsquoeacutefavirenz doit ecirctre reacuteduite Il est neacutecessaire de consulter preacutealablement votre meacutedecin

--

itraconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration drsquoitraconazole dans votre sang posaconazole SUSTIVA peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter le paludisme - arteacutemetherlumeacutefantrine SUSTIVA peut faire baisser la concentration

drsquoarteacutemetherlumeacutefantrine dans votre sang - atovaquoneproguanil SUSTIVA peut faire baisser la concentration

datovaquoneproguanil dans votre sang

Meacutedicaments utiliseacutes pour traiter des convulsionscrises drsquoeacutepilepsie (anticonvulsivants) carbamazeacutepine pheacutenytoiumlne pheacutenobarbital SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de lanticonvulsivant dans votre sang La carbamazeacutepine peut compromettre lefficaciteacute de SUSTIVA Votre meacutedecin pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant diffeacuterent

Meacutedicaments utiliseacutes pour abaisser les graisses du sang (deacutenommeacutes aussi statines) atorvastatine pravastatine simvastatine SUSTIVA peut reacuteduire la quantiteacute de statines dans votre sang Votre meacutedecin veacuterifiera votre taux de cholesteacuterol et pourra envisager de changer la dose de votre statine si besoin

La meacutethadone un meacutedicament utiliseacute pour traiter la toxicomanie aux opiaceacutes votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de meacutethadone

La sertraline un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose de sertraline

Le bupropion (un meacutedicament utiliseacute pour traiter la deacutepression ou pour aider agrave arrecircter de fumer) votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dosage de bupropion

Le diltiazem ou meacutedicaments similaires (appeleacutes les inhibiteurs calciques qui sont des meacutedicaments geacuteneacuteralement utiliseacutes pour traiter lhypertension arteacuterielle ou des problegravemes cardiaques) lorsque vous commencez votre traitement par SUSTIVA votre meacutedecin devra peut-ecirctre changer votre dose drsquoinhibiteur calcique

169

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

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Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 47: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Immunosuppresseurs tels que cyclosporine sirolimus ou tacrolimus (meacutedicaments utiliseacutes pour la preacutevention du rejet des greffes drsquoorgane) Lorsque vous commencez ou vous arrecirctez de prendre SUSTIVA votre meacutedecin surveillera eacutetroitement vos concentrations plasmatiques drsquoimmunosuppresseur et devra peut-ecirctre changer sa dose

Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive une meacutethode contraceptive par injection (par exemple Depo-Provera) ou un implant contraceptif (Implanon) vous devez eacutegalement utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (voir Grossesse Allaitement et Fertiliteacute) SUSTIVA peut diminuer lefficaciteacute des contraceptifs hormonaux moins efficaces Des grossesses ont eacuteteacute rapporteacutees chez des femmes prenant SUSTIVA et utilisant un implant contraceptif cependant il na pas eacuteteacute deacutemontreacute que le traitement par SUSTIVA a eacuteteacute la cause de leacutechec de la contraception

La warfarine ou aceacutenocoumarol (meacutedicaments utiliseacutes pour reacuteduire la coagulation du sang) votre meacutedecin devra peut-ecirctre ajuster votre dose de warfarine

Des extraits de Ginkgo biloba (une preacuteparation agrave base de plantes)

SUSTIVA avec les aliments et les boissons La prise de SUSTIVA agrave jeun peut diminuer les effets indeacutesirables Le jus de pamplemousse doit ecirctre eacuteviteacute quand vous prenez SUSTIVA

Grossesse et allaitement Les femmes ne doivent pas deacutebuter une grossesse pendant le traitement par SUSTIVA ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement Votre meacutedecin peut exiger que vous fassiez un test de grossesse pour srsquoassurer que vous nrsquoecirctes pas enceinte avant de commencer le traitement par SUSTIVA

Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer pendant le traitement par SUSTIVA vous devez utiliser une meacutethode de contraception meacutecanique fiable (par exemple un preacuteservatif) associeacutee agrave drsquoautres meacutethodes contraceptives dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par exemple implants injections) Leacutefavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps apregraves larrecirct du traitement Crsquoest pourquoi vous devez continuer agrave utiliser des mesures contraceptives telles que celles citeacutees ci-dessus pendant 12 semaines apregraves avoir arrecircteacute de prendre SUSTIVA

Informez votre meacutedecin immeacutediatement si vous ecirctes enceinte ou si vous preacutevoyez de lecirctre Si vous ecirctes enceinte vous ne devez prendre SUSTIVA que si votre meacutedecin en accord avec vous deacutecide que ce traitement est absolument neacutecessaire Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament

Des malformations congeacutenitales graves ont eacuteteacute observeacutees chez des animaux agrave naicirctre et chez des beacutebeacutes de femmes traiteacutees par leacutefavirenz ou par une association meacutedicamenteuse contenant de lrsquoeacutefavirenz de lrsquoemtricitabine et du teacutenofovir pendant la grossesse Si vous avez pris SUSTIVA ou le comprimeacute dassociation contenant de leacutefavirenz de lemtricitabine et du teacutenofovir pendant votre grossesse votre meacutedecin peut vous prescrire des analyses sanguines reacuteguliegraveres et drsquoautres examens diagnostiques pour surveiller le deacuteveloppement de votre enfant

Vous ne devez pas allaiter votre beacutebeacute si vous prenez SUSTIVA

Conduite de veacutehicules et utilisation de machines SUSTIVA contient de leacutefavirenz et peut provoquer des vertiges des difficulteacutes de concentration et une somnolence Si vous vous sentez mal il est deacuteconseilleacute de conduire ou drsquoutiliser certains outils ou machines

SUSTIVA contient du lactose dans chaque dose journaliegravere de 600 mg

170

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

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6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

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Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

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BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

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Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

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Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 48: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Si votre meacutedecin vous a mis en garde au sujet drsquoune intoleacuterance agrave certains sucres veuillez le consulter avant de prendre ce meacutedicament

3 Comment prendre SUSTIVA

Veillez agrave toujours prendre ce meacutedicament en suivant exactement les indications de votre meacutedecin ou votre pharmacien Veacuterifiez aupregraves de votre meacutedecin ou pharmacien en cas de doute Votre meacutedecin vous informera de la posologie recommandeacutee

La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour La dose de SUSTIVA peut ecirctre augmenteacutee ou diminueacutee si vous prenez aussi drsquoautres

meacutedicaments (Voir Autres meacutedicaments et SUSTIVA) SUSTIVA doit ecirctre utiliseacute par voie orale Il est recommandeacute de prendre SUSTIVA agrave jeun de

preacutefeacuterence au coucher Cela pourrait rendre quelques effets indeacutesirables (par exemple vertiges somnolence) moins gecircnants En geacuteneacuteral on deacutefinit le terme agrave jeun comme 1 heure avant ou 2 heures apregraves un repas

Il est recommandeacute davaler la geacutelule en entier avec de leau SUSTIVA doit ecirctre pris tous les jours SUSTIVA ne doit jamais ecirctre utiliseacute seul pour traiter linfection au VIH SUSTIVA doit toujours

ecirctre associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH

Utilisation chez lenfant et chez ladolescent SUSTIVA 100 mg geacutelules peut ecirctre pris par les adolescents et les enfants acircgeacutes de 3 mois et

plus et pesant moins de 35 kg qui sont capables davaler les geacutelules Ouvrir la geacutelule et prendre le contenu avec une petite quantiteacute de nourriture peut ecirctre envisageacute chez les enfants qui ne peuvent avaler une geacutelule

Pour les enfants et les adolescents la dose est calculeacutee sur le poids corporel et doit ecirctre administreacutee en une seule prise quotidienne comme suit

Poids corporel

kg

SUSTIVA

Dose (mg)

Nombre de Geacutelules ou de Comprimeacutes et Dose agrave

Administrer

35 agrave lt 5 100 une geacutelule de 100 mg 5 agrave lt 75 150 une geacutelule de 100 mg + une

geacutelule de 50 mg 75 agrave lt 15 200 une geacutelule de 200 mg 15 agrave lt 20 250 une geacutelule de 200 mg + une

geacutelule de 50 mg 20 agrave lt 25 300 trois geacutelules de 100 mg

25 agrave lt 325 350 trois geacutelules de 100 mg + une geacutelule de 50 mg

325 agrave lt 40 400 deux geacutelules de 200 mg ge 40 600 un comprimeacute de 600 mg OU

trois geacutelules de 200 mg

Chez les enfants qui ne sont pas capables drsquoavaler les geacutelules le meacutedecin peut recommander louverture de la geacutelule et le meacutelange de son contenu avec une faible quantiteacute de nourriture (1shy2 cuillegraveres agrave cafeacute) (par exemple yaourt) Les geacutelules doivent ecirctre soigneusement ouvertes afin que leur contenu ne se renverse pas ou ne se disperse pas dans lair Tenir la geacutelule avec la coiffe vers le haut et enlever la coiffe du corps de la geacutelule Utiliser un petit reacutecipient pour le meacutelange Donner le meacutelange agrave lenfant degraves que possible mais pas plus de 30 minutes apregraves avoir effectueacute le meacutelange Srsquoassurer que lenfant mange tout le meacutelange de nourriture et du contenu de la geacutelule Ajouter une autre petite quantiteacute de nourriture (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) dans le reacutecipient vide utiliseacute pour le meacutelange et meacutelanger afin de srsquoassurer qursquoil ne reste plus de meacutedicament reacutesiduel dans le reacutecipient puis donner agrave

171

nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

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Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

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  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
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nouveau la quantiteacute totale agrave manger agrave lenfant Pendant 2 heures ne pas donner de nourriture suppleacutementaire agrave lenfant Le meacutedecin peut aussi recommander cette meacutethode pour la prise de SUSTIVA chez les adultes ne pouvant pas avaler les geacutelules

Indication pour la meacutethode drsquoouverture et de meacutelange du contenu de la geacutelule

1 Eacutevitez de donner la dose quotidienne de SUSTIVA dans lheure qui suit lrsquoallaitement ou un repas

2 Lavez et seacutechez vos mains avant et apregraves la preacuteparation du meacutelange du contenu de la geacutelule 3 Choisissez un aliment mou que lenfant aime Des exemples daliments mous sont la compote

de pommes la geleacutee de raisin le yaourt ou les preacuteparations pour nourrissons Dans une eacutetude de palatabiliteacute chez les adultes SUSTIVA meacutelangeacute avec de la geleacutee de raisin a obtenu le meilleur score drsquoappreacuteciation

4 Placez 1-2 cuillegraveres agrave cafeacute de nourriture dans un petit reacutecipient (illustration a)

5 Les geacutelules de SUSTIVA doivent ecirctre ouvertes avec preacutecaution au-dessus du reacutecipient alimentaire tel que deacutecrit dans les eacutetapes 6-7 de sorte que le contenu ne se renverse pas Avec vos mains sur le corps de la geacutelule maintenir la geacutelule avec la tecircte de la geacutelule vers le haut (voir illustration b)

7 Tirez doucement la tecircte de la geacutelule loin du corps de la geacutelule (illustration c)

8 Saupoudrer le contenu de la geacutelule sur la nourriture (illustration d)

9 Si la dose quotidienne comporte plus dune geacutelule suivre les eacutetapes 5-8 pour chaque geacutelule Ne pas ajouter plus de nourriture

10 Meacutelanger le contenu de la geacutelule et la nourriture ensemble (illustration e)

Les eacutetapes 11-14 doivent ecirctre reacutealiseacutees dans les 30 minutes apregraves le meacutelange 11 Donnez le meacutelange alimentaire et le contenu de la geacutelule agrave lenfant

en srsquoassurant quil ou elle mange la totaliteacute (illustration f)

12 Ajouter une autre petite quantiteacute (environ 2 cuillegraveres agrave cafeacute) de nourriture dans le reacutecipient vide

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(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

Deacuteclaration des effets indeacutesirables

174

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

175

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

176

Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 50: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

(illustration a) 13 Remuer pour srsquoassurer quil ny a pas de meacutedicament reacutesiduel restant dans le reacutecipient

(illustration e) 14 Veillez agrave ce que lrsquoenfant ait mangeacute la totaliteacute du meacutelange (illustration f) 15 Ne pas donner agrave lrsquoenfant de nourriture compleacutementaire dans les 2 heures qui suivent

Si vous avez pris plus de SUSTIVA que vous nauriez ducirc Si vous avez pris trop de SUSTIVA contactez votre meacutedecin ou le service drsquourgences le plus proche pour demander conseil Conservez le meacutedicament avec vous pour pouvoir deacutecrire facilement ce que vous avez pris

Si vous oubliez de prendre SUSTIVA Essayez de ne pas oublier de prendre vos geacutelules En cas drsquooubli prenez la prochaine dose le plus rapidement possible mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacutee de prendre Si vous avez besoin de conseils pour preacutevoir les meilleures heures de prises interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien

Si vous arrecirctez de prendre SUSTIVA Quand vous ecirctes sur le point de ne plus avoir de SUSTIVA consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci est tregraves important car toute interruption de ce traitement aussi bregraveve soit-elle risque de faire augmenter la quantiteacute de virus preacutesente dans lorganisme En outre les interruptions sont susceptibles de rendre le virus plus difficile agrave traiter

Si vous avez drsquoautres questions sur lutilisation de ce meacutedicament demandez plus drsquoinformations agrave votre meacutedecin agrave votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere

4 Quels sont les effets indeacutesirables eacuteventuels

Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible dentraicircner des effets indeacutesirables bien que tous les patients nrsquoy soient pas sujets Lors du traitement de linfection par le VIH il nrsquoest pas toujours possible de dire quels sont les effets indeacutesirables qui sont provoqueacutes par SUSTIVA ou par les autres meacutedicaments que vous prenez en mecircme temps ou par la maladie elle-mecircme

Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment rapporteacutes avec SUSTIVA associeacute agrave drsquoautres meacutedicaments anti-VIH sont les eacuteruptions cutaneacutees et les symptocircmes neurologiques

En cas drsquoeacuteruption cutaneacutee consultez votre meacutedecin car certaines de ces manifestations peuvent ecirctre graves Toutefois sachez que dans la plupart des cas ce symptocircme disparaicirct sans modification du traitement par SUSTIVA Les eacuteruptions cutaneacutees sont plus freacutequentes chez les enfants que chez les adultes traiteacutes par SUSTIVA

Les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux ont tendance agrave se deacuteclarer au deacutebut du traitement mais diminuent geacuteneacuteralement au bout de quelques semaines Dans une eacutetude les symptocircmes affectant le systegraveme nerveux sont apparus souvent entre 1 agrave 3 heures apregraves la prise du meacutedicament Si vous preacutesentez ces symptocircmes il se peut que votre meacutedecin vous conseille de prendre SUSTIVA au coucher et agrave jeun Certains patients preacutesentent des symptocircmes plus graves susceptibles drsquoaffecter leur humeur ou leur capaciteacute de concentration Certains patients ont fait des tentatives de suicide Ces problegravemes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont deacutejagrave preacutesenteacute des troubles mentaux Informez immeacutediatement votre meacutedecin de ces symptocircmes et de tout autre effet indeacutesirable ressenti pendant votre traitement par SUSTIVA

173

Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

preacutesentes (hallucinations) manies (un eacutetat mental caracteacuteriseacute par des peacuteriodes de suractiviteacute dexaltation ou dirritabiliteacute) paranoiumla ideacutees suicidaires

- sifflement bourdonnement ou autre bruit persistant dans les oreilles - tremblement (frisson) - bouffeacutees de chaleur Des analyses peuvent montrer - une augmentation du cholesteacuterol dans le sang

Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

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Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

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Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

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Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

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Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

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Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

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Preacutevenez votre meacutedecin si vous ressentez lun des effets indeacutesirables suivants

Tregraves freacutequents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10) - eacuteruptions cutaneacutees

Freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateurs sur 100) - recircves anormaux difficulteacutes de concentration vertiges ceacutephaleacutees difficulteacute agrave dormir

somnolence problegravemes de coordination et deacutequilibre - maux destomac diarrheacutees douleurs abdominales (nauseacutees) vomissements - deacutemangeaisons - fatigue - se sentir anxieux ou deacuteprimeacute Des analyses peuvent montrer - une augmentation des enzymes heacutepatiques dans le sang - une augmentation des triglyceacuterides (acides gras) dans le sang

Peu freacutequents (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 1000) - nervositeacute troubles de la meacutemoire confusion convulsions (crises deacutepilepsie) penseacutees anormales - vision floue - sensation de tournis ou de bascule (vertiges) - douleur de labdomen (ventre) provoqueacutee par linflammation du pancreacuteas - reacuteaction allergique (hypersensibiliteacute) pouvant causer des reacuteactions cutaneacutees seacutevegraveres (eacuterythegraveme

multiforme syndrome de Stevens-Johnson) - coloration jaune de la peau ou des yeux deacutemangeaisons ou douleur de labdomen (ventre)

provoqueacutee par une inflammation de foie - augmentation de la taille des seins chez lhomme - comportement coleacutereux sauts dhumeur voir ou entendre des choses qui ne sont pas reacuteellement

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Rare (affecte 1 agrave 10 utilisateur sur 10 000) - eacuteruption cutaneacutee eacutetendue avec deacutemangeaison provoqueacutee par une reacuteaction agrave la lumiegravere du soleil - une insuffisance heacutepatique eacutevoluant dans certains cas vers un deacutecegraves ou une greffe est

survenue sous traitement par leacutefavirenz La plupart des cas concernaient des patients deacutejagrave atteints dune maladie heacutepatique cependant il y a eu quelques cas de patients qui ne preacutesentaient pas initialement de maladie heacutepatique

- angoisses inexpliqueacutees non associeacutees agrave des hallucinations mais pouvant rendre difficiles la clarteacute et la sensibiliteacute de la penseacutee

- suicide

Lrsquoassociation de traitements antireacutetroviraux peut provoquer des modifications de laspect physique dues agrave des changements de la reacutepartition des graisses corporelles perte de la graisse des jambes des bras et du visage augmentation de la graisse dans labdomen (ventre) et les autres organes internes augmentation du volume des seins et deacutepocircts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison) La cause et les effets agrave long terme de ces deacutesordres sur la santeacute ne sont pas connus agrave ce jour

Les associations de traitements antireacutetroviraux peuvent eacutegalement entraicircner une augmentation de lacide lactique et du sucre dans le sang une augmentation de taux de graisse dans le sang (hyperlipideacutemie)et une reacutesistance agrave linsuline Votre meacutedecin vous prescrira des analyses afin de rechercher ces modifications

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dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

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France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Ιtalia SuomiFinland Bristol-Myers Squibb Srl MSD Finland Oy Tel +39 06 50 39 61 PuhTel +358 (0) 9 804650

infomsdfi

Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est

Autres sources dinformation

Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site internet de lrsquoAgence europeacuteenne du meacutedicament httpwwwemaeuropaeu

177

  • REacuteSUMEacute DES CARACTEacuteRISTIQUES DU PRODUIT
  • A FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
  • B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET DUTILISATION
  • C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
  • A EacuteTIQUETAGE
  • B NOTICE
Page 52: VIDALdocument-rcp.vidal.fr/a1/7908e680bf80469dba643b863561a1a1.pdf · 3. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT . SUSTIVA 100 mg, gélules . 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE . Chaque

Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin votre pharmacien ou agrave votre infirmieregravere Ceci sapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Vous pouvez eacutegalement deacuteclarer les effets indeacutesirables directement via le systegraveme national de deacuteclaration deacutecrit en Annexe V En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave fournir davantage drsquoinformations sur la seacutecuriteacute du meacutedicament

5 Comment conserver SUSTIVA

Tenir ce meacutedicament hors de la vue et de la porteacutee des enfants

Ne pas utiliser ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption mentionneacutee sur le flacon et sur lemballage exteacuterieur apregraves EXP La date drsquoexpiration fait reacutefeacuterence au dernier jour du mois

Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-leacutegout ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez agrave votre pharmacien ce qursquoil faut faire des meacutedicaments inutiliseacutes Ces mesures permettront de proteacuteger lenvironnement

6 Contenu de lemballage et autres informations

Ce que contient SUSTIVA Chaque geacutelule de SUSTIVA contient 100 mg de principe actif eacutefavirenz Les autres composants de la poudre contenue dans la geacutelule sont laurylsulfate sodique lactose

monohydrateacute steacutearate de magneacutesium et carboxymeacutethylamidon sodique Lenveloppe de la geacutelule contient geacutelatine laurylsulfate sodique dioxyde de titane (E171) et

dioxyde de silicium Les geacutelules sont imprimeacutees avec des encres contenant de lacide carminique de cochenille

(E120) du carmin dindigo (E132) et du dioxyde de titane (E171)

Qursquoest-ce que SUSTIVA et contenu de lemballage exteacuterieur SUSTIVA 100 mg geacutelules sont preacutesenteacutees en flacons de 30 geacutelules

Titulaire de lAutorisation de mise sur le marcheacute Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni

Fabricant Bristol-Myers Squibb Srl Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Italie

Pour toute information compleacutementaire concernant ce meacutedicament veuillez prendre contact avec le repreacutesentant local du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute

BelgiqueBelgieumlBelgien Lietuva MSD Belgium BVBASPRL UAB Merck Sharp amp Dohme TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) Tel +370 5 278 02 47 dpoc_beluxmerckcom msd_lietuvamerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

Oumlsterreich Merck Sharp amp Dohme GesmbH Tel +43 (0) 1 26 044 msd-medizinmerckcom

Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

Romacircnia Merck Sharp amp Dohme Romania SRL Tel + 4021 529 29 00 msdromaniamerckcom

Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

Slovenskaacute republika Merck Sharp amp Dohme s r o Tel +421 2 58282010 dpoc_czechslovak merckcom

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Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

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България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел +359 2 819 3737 info-msdbgmerckcom

Českaacute republika Merck Sharp amp Dohme sro Tel +420 233 010 111 dpoc_czechslovak merckcom

Danmark MSD Danmark ApS Tlf +45 44 82 40 00 dkmailmerckcom

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH amp CO KGaA Tel +49 89 121 42-0

Eesti Merck Sharp amp Dohme OUuml Tel +372 6144 200 msdeestimerckcom

Eλλάδα MSD ΑΦΒΕΕ Τηλ + 30-210 98 97 300 dpoc_greecemerckcom

Espantildea Bristol-Myers Squibb SA Tel +34 91 456 53 00

France Bristol-Myers Squibb Sarl Teacutel +33 (0) 810 410 500

Hrvatska Merck Sharp amp Dohme doo Tel + 385 1 6611 333 croatia_infomerckcom

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +353 (1 800) 749 749

Iacutesland Vistor hf Siacutemi +354 535 7000

LuxembourgLuxemburg MSD Belgium BVBASPRL TeacutelTel 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_beluxmerckcom

Magyarorszaacuteg MSD Pharma Hungary Kft Tel +361 888 53 00 hungary_msdmerckcom

Malta Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Tel 8007 4433 (+356 99917558) malta_infomerckcom

Nederland Merck Sharp amp Dohme BV Tel 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfonlmerckcom

Norge MSD (Norge) AS Tlf +47 32 20 73 00 msdnorgemsdno

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Polska MSD Polska Sp z oo Tel +48 22 549 51 00 msdpolskamerckcom

Portugal Merck Sharp amp Dohme Lda Tel +351 21 4465700 clicmerckcom

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Slovenija Merck Sharp amp Dohme inovativna zdravila doo Tel + 386 1 5204201 msd_sloveniamerckcom

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Κύπρος Sverige Merck Sharp amp Dohme Cyprus Limited Merck Sharp amp Dohme (Sweden) AB Τηλ 80000 673 (+357 22866700) Tel +46 (0)77 5700488 cyprus_infomerckcom medicinskinfomerckcom

Latvija United Kingdom SIA Merck Sharp amp Dohme Latvija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel +371 67364 224 Tel +44 (0800) 731 1736 msd_lvmerckcom

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