Thrombose et cancer

Z. Tazi Mezalek Université Mohammed V Médecine interne / Hématologie Hôpital Ibn Sina – Rabat

DCI : Aspen, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Sanofi.

Thrombose et cancer / conséquences

Morbidité accrue

Mortalité accrue

Risque hémorragique

HTAP et CPC

Traitement anti-cancéreux

différé

Surcoûts

Risque de récidive thrombotique

x 3

x 4

x 2-3

x 2.7

x 6-7

Farge et al. Thromb Res 2010 / Falanga & Zacharski. Ann Oncol 2005

Monreal et al. J Thromb Haemost 2006 / Nobles et al. J Cancer 2010

MTEV et décès au cours du cancer

0 20 40 60 80 100 120140 160 180 0.00

0.20

0.40

1.00

0.80

0.60

DVT/PE and Malignant Disease

Malignant Disease

DVT/PE Only

Nonmalignant Disease

Days

Prob

ability o

f Death

Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285

Probabilité décès chez 46.848 pts non cancéreux vs 7.238 cancéreux

x 3

MTEV symptomatique dans les 3 mois précédant 35.539 patients / 6.075 cancer Décès par EP : 3.0% (Kr) vs 1.0% (p<0.001).

MTEV mortalité et Cancer La vrai vie / registre RIETE

G. Gussoni et al. Thromb Res 2013

RR 3

RR 5.2

MTEV FR indépendant décès

Chew et al. J Clin Oncol 2007

90 % vs 75%

Khorana et al. Thrombosis Res 2010

MTEV 2ème cause de mortalité en cas de cancer

4 bases de données (UK) 1997 et 2006

↑↑ incidence de la MTEV chez les patients ayant un Kr

Walker Eur J Cancer 2013

MTEV et Cancer : augmentation de l’incidence

Patients avec cancer

Patients sans cancer

TVP/EP retrouvée à l'autopsie chez 50% des patients cancéreux

Découverte fortuite d’EP lors de scanners thoraciques « de contrôle »

Etude rétrospective de 581 patients

3.4% d'EP

Prévalence plus élevée de Kr 64.7% vs. 35.3%, (p < 0.05)

Etude prospective de 385 patients Kr

2.6% d'EP

Falanga & Zacharski. Ann Oncol 2005;

O'Connell et al. J Clin Oncol 2008;

Sun et al. Lung Cancer 2010

Menapace et al. Thromb Haemost 2011

Incidence MTEV et cancer sous-estimé

Hyper coagulabilité et cancer

Bick RL et al. NEJM 2003 / Falanga and Rickles et al. Hematology, 2007

Moussa et al. Thromb Haemost 2006

Effet anti- métastatique des HBPM sur le mélanome pulmonaire expérimental (souris B16)

MTEV et cancer / chronologie Optimisation de la prise en charge

Prévention de l’ETE En cas de chirurgie

Hospitalisation médicale

En ambulatoire

Particularités du traitement curatif Traitement anticoagulant initial

Traitement anticoagulant au « long cours »

Récidives sous traitement AC

MTEV et cancer – facteurs de risque

MTEV et cancer – facteurs de risque

• Etude MEGA : cas controle • n=3220 patients avec 1er MTEV vs. n=2131 controles • Kr patients = OR 7x risque de MTEV vs. non-Kr patients

0

10

20

30

40

50

Hem

atolo

gic

al

Lu

ng

Gas

troin

test

inal

Bre

ast

Dis

tan

t

met

asta

ses

0 t

o 3

mo

nth

s

3 t

o 1

2 m

on

ths

1 t

o 3

yea

rs

5 t

o 1

0 y

ears

> 1

5 y

ears

Ad

just

ed o

dds

rati

o

Type de cancer Time since cancer diagnosis

28

22.2 20.3

4.9

19.8

53.5

14.3

2.6 1.1 3.

6

Blom et. al. JAMA 2005

MTEV et cancer – facteurs de risque

Khorana et al. Cancer 2007

x 6.5

x 2-3

x 3

x 5-6

x 1.3

x 10

x 5

Thromboprophylaxie primaire et cancer

2012

RR de MTEV symptomatique HBPM vs placebo

RR : 0.62 CI 0.41-0.93

Thromboprophylaxie primaire par HBPM et cancer

n=1150 n=321 n=123

JC Agnelli et al. Lancet Onco 2009 / Icli F, et al. J Surg Oncol. 2007 / Maraveyas MH, et al. J Clin Oncol 2007

?

?

?

1150 patients ambulatoires Kr poumon, tube digestif, pancréas, sein, ovaire, Randomisation : nadroparine 3800 IU vs placebo 4 mois de traitement

TVP : 2.0% HBPM vs 3.9% controles

RR : 0.49 / p=0.02

JC Agnelli et al. Lancet Onco 2009 Verso et al. Int Emerg Med 2012

Ajout de gemcitabine et/ou platine

PROTECHT

MTEV et chimiothérapie : la vrai vie

United States IMPACT health care claims database

Patients avec tumeurs solides qui démarrent une chimiothérapie (n=27.000)

Janvier 2005 - Décembre 2008.

Taux de MTEV à 3 et 12 mois :

7.3% et 13.5%

GH. Lyman et al. The Oncologist 2013

Chiffres des groupes placebo des études PROTECHT

7.3% et 13.5%

FR thrombotiques au cours du cancer Spécifiques à la cellule cancéreuse

172 cancer colon / 40 ont développés une MTEV (23.3%)

KRAS status (muté vs. type wild) 37.8% ont une mutation KRAS

Indépendant du -Score de Khorana -Prise du Bevacizumab

S. Ades et al. JTH 2015

Evolution du risque thrombotique en cas de cancer personnalisation du risque

MTEV et cancer / chronologie optimisation de la prise en charge

Prévention de l’ETE En cas de chirurgie

Hospitalisation médicale

En ambulatoire

Particularités du traitement curatif Traitement anticoagulant initial

Traitement anticoagulant au « long cours »

Récidives sous traitement AC

P. Prandoni et al. Blood 2002

x 3 x 2

Traitement de la MTEV en présence d’un cancer Echec des AVK

Patients sous traitement conventionnels

Traitement de la MTEV en présence d’un cancer

Ce qu’il ne faut plus faire AVK Difficultés de maintenir INR fixe (TTR : 45%)

Anorexie / vomissements

Interactions médicamenteuses

Interruptions fréquentes du TTT : thrombopénies / chirurgies ….

Ce qu’il faut faire : court terme / moyen terme

Questions en suspens Que faire en cas de récidive

EP découverte fortuite

Thromboses de KT

Outils disponibles HBPM / HNF Anti-vitamine K …… Fondaparinux Anticoagulants Oraux Directs Filtre cave

HBPM vs AVK et TVP en cas de cancer

CATCH

CLOT - Récidives MTEV - AVK vs HBPM

Lee et al. New Engl J Med 2003.

0

5

10

15

20

25

Days Post Randomization

0 30 60 90 120 150 180 210

Pro

babili

ty o

f R

ecurr

ent

VT

E, %

dalteparin, 9%

VKA, 17%

risk reduction = 52%

HR 0.48 (95% CI 0.30, 0.77)

log-rank p = 0.002

HBPM vs AVK et TVP en cas de cancer

Study Design TTT (Mois)

N Recurrent VTE (%)

Bleeding (%)

Death (%)

CLOT Trial (Lee 2003)

Dalteparin OAC (TTR 43%)

6 336 336

9 17

6 4

39 41

CANTHENOX (Meyer 2002)

Enoxaparin OAC (TTR 47%)

3 67 71

11 21

7 16

11 23

LITE (Hull 2003)

Tinzaparin OAC

3 80 87

6 11

6 8

23 22

CATCH (Lee 2015)

Tinzaparin OAC (TTR 48%)

6 449 451

7.2 10.5

2.7 2.4

34.7 32.2

0.002

0.09

0.03

0.03

NS

NS

NS

NS

NS

NS NS NS

RR (95% CI)

Posh F. et al. Thromb Res 2015

HBPM : meilleure option thérapeutique de la MTEV chez le cancéreux

1.07 [0.52-2.19] Saignement majeur

RISQUE IDEM

Suivi prospectif de 627 patients (92 avec cancer)

Traitement : 60% HBPM / 40% AVK

Kr = FR de décès indépendant / HR 5.6, p <0.001.

La survie cumulée :

41.7% (HBPM) vs 19.6% (AVK) (p=0.022)

Récidives MTEV chez le cancéreux AVK vs HBPM / la vrai vie

S. Zhang, et al. Thrombosis Res 2015

0.1 10 1.0

EINSTEIN

HOKUSAI

RECOVER

AMPLIFY

total

AOD enox/AVK RR [CI95%]

Carrier et al. Thromb Res 2014 / van der Hulle T, et al. J Thromb Haemost 2014

AOD et METV si cancer : méta-analyse

Récidive ETE

0.1 10 1.0

EINSTEIN

HOKUSAI

RECOVER

AMPLIFY

total

6/232 8/198

4/109 7/99

10/173 12/102

3/81 5/78

25/595 32/537

0.78 [0.42 ; 1.44]

0.64 [0.23 ; 1.81]

0.52 [0.16 ; 1.72]

0.78 [0.35 ; 1.76]

0.58 [0.14 ; 2.34]

0.66 [0.39 ; 1.11]

0.63 [0.22 ; 1.79]

1.51 [0.37 ; 6.17]

0.82 [0.28 ; 2.36]

0.46 [0.09 ; 2.44]

6/232 8/196

5/109 3/99

6/159 7/152

2/87 4/80

19/587 22/527

AOD enox/VKA Hgie majeure

10 1.0

0.66 [0.39 ; 1.11]

Rec ETE 25/595 32/537

0.52 [0.36 ; 0.74] 41/604 78/574

AOD AVK RR [CI95%]

Carrier et al. Thromb Res 2014;134:1214-9.

HBPM AVK

0.78 [0.42 ; 1.44] 19/587 22/527

0.1 10 1.0

1.06 [0.50 ; 2.23] 37/576 32/544

0.1

5.9 %

13.6 %

4.2 %

5.9 %

Hgie majeure AOD AVK

HBPM AVK

AOD et METV si cancer : méta-analyse

Fréquence 1 à 5 % de TVKTC symptomatique 27 à 66 % de TVKTC si phlébographie

Délai de survenue 30 à 60 % 1ère semaine / 60 à 90% 1er mois ≈100% 6 à 8 semaines

Complications Embolie pulmonaire

12 à 25 % selon les études Potentiellement mortelle (15%)

Syndrome post phlébitique Œdème / Cyanose / Douleur

Thrombose de KT de chimiothérapie

FDR “associés” :

> 1 essai d’insertion => OR=5.5 (95% CI, 1.2 to 24.6)

ATCD de KT => OR=3.8 (95% CI, 1.4 to 10.4)

Insertion à gauche => OR=3.5 (95% CI, 1.6 to 7.5)

Veine Cave Sup => OR=2.7 (95% CI, 1.1 to 6.6)

Bras vs Thorax => OR=8.1 (95%CI, 3.5 to 19.1)

Lee et al, J Clin Oncol 2006

Thrombose de KT de chimiothérapie

Anticoagulant en prophylaxie primaire de thrombose de KT chez le patient cancéreux

12 RTC / 2823 patients

HBPM (AVK exclus) vs contrôle réduction des thromboses symptomatiques de KT de 50%

Chopra V et al. Lancet 2013

0.48 [0.27-0.86]

Récidives MTEV

pas de sur risque hémorragique

anticoag vs contrôles

0.61 [0.42-0.86]

0.48 [0.27-0.86]

Groupe Marocain Thrombose et Cancer - GMTC

Assemblée Générale constitutive le 29 Janvier 2016

Présents Bureau

• Z. Tazi Mezalek Zoubida Présidente

• H. Errihani 1er Vice Président

• L. Barrou Lahoucine 2ème Vice Président

• Z. Belkhadir Secrétaire générale

• R. Mohcine Secrétaire générale adjoint

• M. Ichou Mohammed Trésorier

• K. Doghmi Trésorier adjoint

• AR. El Adib 1er Accesseur

• K. Serraj Khalid 2ème assesseur

Assemblée Générale constitutive le 29 Janvier 2016

Présidents d’honneur

• R. Bekkali Rachid : Président de la FLSC

• H. Maaouni : Président du CNOM

• M. Adnaoui : Doyen de la FMPR et président de la F3S

Membres d’honneur :

• I. Elalamy : Hémato-biologie – Tenon - Paris

• A. Azzouzi : Doyen de la FMPO Membres associés désignés

• A. Chaib (Cardiologie)

• N. Benchekroun (Radiothérapie)

• N. Messaouidi (Hémato-biologie)

• L. Essadouni (Médecine Interne)

• W. Bono (Médecine Interne)

Groupe Marocain Thrombose et Cancer - GMTC

Les objectifs non limitatifs du GMTC se présentent comme suit : - Contribuer à l’amélioration de la prise en charge des patients cancéreux.

- Promouvoir l’information et la formation des soignants prenant en charge les patients ayant une maladie néoplasique.

- Etre un lieu d’échange et d’approfondissement sur des sujets relatifs à l'association entre la pathologie thrombotique et néoplasique.

- Mener des actions de sensibilisation à la prévention et au diagnostic des pathologies vasculaire en cas de cancer au niveau du grand public.

- Nouer des contacts avec d’autres Fédérations, Associations et Sociétés Savantes en vue de définir et développer les échanges de bonnes pratiques en la matière.

- Créer et diffuser tout support permettant de véhiculer l’information pour les patients et le personnel soignant (bulletins d’information, périodiques, séminaires, journées d’étude, etc.)

- Organiser des manifestations d’ordre scientifique, caritatif ou social pour les soignants et les patients en cancérologie.

- Entreprendre toute action de nature à répondre à ces objectifs. A ce titre elle use de tous les moyens légaux dont notamment, l’organisation de réunions, séminaires, congrès, conférences, cycles d’études, missions à l’étranger, ainsi que l’édition de revues, d’ouvrages, de brochures, de travaux de recherche, etc.

Axes de travail

• Intégration des Sociétés Savantes intéressées par le thème

• Révision des recommandations marocaines 2013

• Adoption des recommandations par l’ANAM

• « Institutionnalisation » d’une journée annuelle (1 semaine après l’ASCO)

Groupe Marocain Thrombose et Cancer - GMTC

RECOMMANDATIONS DE PRISE EN CHARGE

DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE

CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCERS

ACTUALISATION

9 Juillet 2016

1ère annonce

Journée du Groupe Marocain Thrombose et Cancer

Modèle de risque de MTEV / chimiothérapie score Korahna

Patients Risk score

1. lieu du cancer

a) très haut risque (estomac / pancréas) 2

b) risque élevé (poumon, lymphome, gynécologique, vessie) 1

2. plaquettes pre chimiothérapie >350,000/mm3 1

3. hémoglobine < 10 g/dL ou EPO 1

4. leucocytes pre chimiotherapie >11,000 /mm3 1

5. BMI > 35 kg/m2 1

Khorana et al Blood 2008

Risque élevé si score 3 7% TVP

Validation du modèle Khorana

Risk Low (0) Intermediate(1-2) High(>3)

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

Rat

e of

VT

E o

ver

2.5

mo

s (%

)

n=734 n=1627 n=340

0.8%

1.8%

7.1%

Development cohort

0.3%

2.0%

6.7%

Validation cohort

n=374 n=842 n=149

Khorana AA et al. JTH Suppl Abs O-T-002

6-mo cumulative VTE rates:

Patients, n Events, %

Score ≥5 30 35%

Score 4 51 20.3%

Score 3 130 10.3%

Score 2 218 3.5%

Score 1 190 4.4%

Score 0 200 1.0%

• D-dimer et P-selectin en plus du score de Khorana

Ay et al Blood 2010.

Modèle de risque de MTEV / chimiothérapie score Korahna / Vienne

Khorana Model Validation

Suivi prospectif de 819 patients

Pancreas

Statistics for each study MH risk ratio and 95% CI

MH risk Lower Upper

ratio limit limit p-Value

FAMOUS 0.77 0.21 2.84 0.70

TOPIC-1 1.01 0.36 2.81 0.99

TOPIC-2 0.53 0.25 1.11 0.09

PRODIGE 0.66 0.29 1.49 0.32

PROTECHT 0.50 0.22 1.13 0.10

SIDERAS 0.82 0.23 2.94 0.76

0.64 0.44 0.94 0.02

CONKO004 0.35 0.16 0.75 0.01

FRAGEM 0.37 0.17 0.81 0.01

0.36 0.20 0.62 <.001

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

LMWH Control

Other Cancers

Kuderer et al. ASH 2009.

Prophylaxie par anticoagulants chez patients ambulatoires recevant une chimiothérapie

Prevention de la MTEV

Cancer et FR de MTEV

« la vrai vie »

Cohorte cancer chimiotherapie (n=17,284)

Incidence MTEV 6 mois 12.6%

Kohrana et al. Cancer 2013

CCI : Charlson Comorbidity Index score

Anticoagulant en prophylaxie primaire de thrombose de KT chez le patient cancéreux

12 RTC / 2823 patients

HBPM (AVK exclus) vs contrôle réduction des thromboses symptomatiques de KT de 50%

Akl ER et al. 2014

HBPM vs contrôles

0.48 [0.27-0.86]

Récidives MTEV

pas de sur risque hémorragique

Akl et al Cochrane Database Syst Rev 2014

0.50 [0.35-0.71]

Récidives MTEV

HBPM : meilleure option thérapeutique de la MTEV chez le cancéreux

HBPM vs AVK

1.07 [0.52-2.19]

Saignement majeur

Le cancer est le FR indépendant le plus puissant associé à la mortalité

MTEV mortalité et Cancer La vrai vie / registre RIETE

G. Gussoni et al. Thromb Res 2013

x 3.6